ابیراترون استات

سرطان پروستات مقاوم به اخته متاستاتیک:

• قرص ابیراترون استات 1000 میلی گرم خوراکی یک بار در روز با پردنیزون 5 میلی گرم خوراکی دو بار در روز. (2.1) سرطان پروستات حساس به اخته متاستاتیک:
• قرص ابیراترون استات 1000 میلی گرم خوراکی یک بار در روز با پردنیزون 5 میلی گرم خوراکی یک بار در روز. ( 2.2 ) بیمارانی که قرص آبراترون استات دریافت می کنند باید یک آنالوگ هورمون آزاد کننده گنادوتروپین (GnRH) را نیز به طور همزمان دریافت کنند یا باید ارکیکتومی دوطرفه داشته باشند. قرص ابیراترون استات باید به صورت تک دوز یک بار در روز با معده خالی مصرف شود. 2 ساعت قبل و 1 ساعت بعد از مصرف قرص ابیراترون استات غذا نخورید. قرص ها باید به طور کامل با آب بلعیده شوند. قرص ها را خرد یا نجوید. (2.3) اصلاح دوز:
• برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​پایه (کلاس Child-Pugh)، دوز شروع قرص ابیراترون استات را به 250 میلی گرم یک بار در روز کاهش دهید. (2.4)
• برای بیمارانی که در طول درمان دچار سمیت کبدی می‌شوند، قرص‌های ابیراترون استات را تا زمان بهبودی نگه دارید. درمان مجدد ممکن است با دوز کاهش یافته شروع شود. در صورت بروز سمیت شدید کبدی در بیماران، مصرف قرص های ابیراترون استات باید قطع شود. (2.4)

2.1 دوز توصیه شده برای CRPC متاستاتیک دوز توصیه شده ابیراترون استات 1000 میلی گرم (دو قرص 500 میلی گرمی یا چهار قرص 250 میلی گرمی) خوراکی یک بار در روز با پردنیزون 5 میلی گرم خوراکی دو بار در روز است.

2.2 دوز توصیه شده برای متاستاتیک CSPC پرخطر دوز توصیه شده آبیراترون استات 1000 میلی گرم (دو قرص 500 میلی گرمی یا چهار قرص 250 میلی گرمی) خوراکی یک بار در روز همراه با پردنیزون 5 میلی گرم خوراکی یک بار در روز است.

2.3 دستورالعمل‌های مهم تجویز بیمارانی که قرص‌های ابیراترون استات دریافت می‌کنند باید آنالوگ هورمون آزادکننده گنادوتروپین (GnRH) را به طور همزمان دریافت کنند یا باید ارکیکتومی دوطرفه داشته باشند. قرص ابیراترون استات باید به صورت تک دوز یک بار در روز با معده خالی مصرف شود. 2 ساعت قبل و 1 ساعت بعد از مصرف قرص ابیراترون استات غذا نخورید. قرص ها باید به طور کامل با آب بلعیده شوند. قرص ها را خرد یا نجوید.

2.4 دستورالعمل های تغییر دوز در نارسایی کبدی و سمیت کبدی نارسایی کبدی در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی در ابتدا (کلاس Child-Pugh کلاس B)، دوز توصیه شده قرص abiraterone acetate را به 250 میلی گرم یک بار در روز کاهش دهید. در بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی قبل از شروع درمان، ALT، AST و بیلی روبین را هر هفته در ماه اول، هر دو هفته یکبار برای دو ماه بعد از درمان و پس از آن هر ماه یکبار کنترل کنید. اگر افزایش ALT و/یا AST بیش از 5 برابر حد بالای نرمال (ULN) یا بیلی روبین کل بیش از 3 × ULN در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط کبدی در ابتدا رخ داد، مصرف قرص آبیراترون استات را قطع کنید و بیماران را مجدداً با قرص‌های آبراترون استات درمان نکنید. فارماکولوژی (12.3)]. در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) از قرص های ابیراترون استات استفاده نکنید. سمیت کبدی برای بیمارانی که در طول درمان با قرص آبراترون استات (ALT و/یا AST بیشتر از 5×ULN یا بیلی روبین کل بیشتر از 3×ULN) دچار مسمومیت کبدی می شوند، درمان با قرص آبراترون استات را قطع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. درمان ممکن است با دوز کاهش یافته 750 میلی گرم یک بار در روز پس از بازگشت تست های عملکرد کبد به سطح پایه بیمار یا به AST و ALT کمتر یا مساوی 2.5 × ULN و بیلی روبین کل کمتر یا مساوی 1.5 × ULN شروع شود. برای بیمارانی که درمان را از سر می گیرند، ترانس آمینازها و بیلی روبین سرم را حداقل هر دو هفته یکبار به مدت سه ماه و پس از آن هر ماه یکبار کنترل کنید. اگر سمیت کبدی با دوز 750 میلی گرم یک بار در روز عود کرد، درمان مجدد ممکن است با دوز کاهش یافته 500 میلی گرم یک بار در روز پس از بازگشت تست های عملکرد کبد به خط پایه بیمار یا به AST و ALT کمتر یا مساوی 2.5×ULN و بیلی روبین کل کمتر یا مساوی 1×ULN5 شروع شود. اگر سمیت کبدی با دوز کاهش یافته 500 میلی گرم یک بار در روز عود کرد، درمان با قرص آبراترون استات را قطع کنید. برای بیمارانی که افزایش همزمان ALT بیش از 3 × ULN و بیلی روبین تام بیش از 2 × ULN در صورت عدم وجود انسداد صفرا یا سایر علل مسبب افزایش همزمان دارند، به طور دائم مصرف قرص آبراترون استات را قطع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید (5.3).

2.5 دستورالعمل های اصلاح دوز برای القا کننده های قوی CYP3A4 از القا کننده های قوی CYP3A4 (مانند فنی توئین، کاربامازپین، ریفامپین، ریفابوتین، ریفاپنتین، فنوباربیتال) در طول درمان با آبیراترون استات اجتناب کنید. اگر باید یک القاکننده قوی CYP3A4 به طور همزمان تجویز شود، دفعات دوز قرص آبراترون استات را فقط در طول دوره مصرف همزمان به دو بار در روز افزایش دهید (به عنوان مثال، از 1000 میلی گرم یک بار در روز به 1000 میلی گرم دو بار در روز). در صورت قطع مصرف همزمان القاکننده قوی CYP3A4، دوز را به دوز و فرکانس قبلی کاهش دهید [به تداخلات دارویی (7.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• مازاد مینرالوکورتیکوئید: بیماران مبتلا به بیماری قلبی عروقی را از نزدیک تحت نظر بگیرید. کنترل فشار خون بالا و اصلاح هیپوکالمی قبل از درمان. فشار خون، پتاسیم سرم و علائم احتباس مایعات را حداقل ماهانه کنترل کنید. (5.1)
• نارسایی قشر آدرنال: علائم و نشانه‌های نارسایی قشر آدرنال را بررسی کنید. افزایش دوز کورتیکواستروئیدها ممکن است قبل، در طول و بعد از موقعیت های استرس زا نشان داده شود. (5.2)
• سمیت کبدی: می تواند شدید و کشنده باشد. عملکرد کبد را کنترل کنید و طبق توصیه، دوز آبیراترون استات را تغییر دهید، قطع یا قطع کنید. (5.3)
• افزایش شکستگی و مرگ و میر در ترکیب با دی کلرید رادیوم Ra 223: استفاده از آبیراترون استات به اضافه پردنیزون/پردنیزولون در ترکیب با رادیوم Ra 223 دی کلرید توصیه نمی شود. (5.4)
• سمیت جنینی: ابیراترون استات می تواند باعث آسیب جنین شود. به مردان دارای شریک زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که از روش های پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. (5.5، 8.1، 8.3)
• هیپوگلیسمی: هیپوگلیسمی شدید در بیماران مبتلا به دیابت از قبل موجود که از داروهای حاوی تیازولیدین دیون ها (از جمله پیوگلیتازون) یا رپاگلینید استفاده می کنند، گزارش شده است. گلوکز خون را در بیماران مبتلا به دیابت کنترل کنید و بررسی کنید که آیا اصلاح دوز داروی ضد دیابت مورد نیاز است یا خیر. (5.6)

5.1 هیپوکالمی، احتباس مایعات و واکنش های نامطلوب قلبی عروقی ناشی از مصرف بیش از حد آبیراترون استات مینرالوکورتیکوئید ممکن است باعث افزایش فشار خون، هیپوکالمی و احتباس مایعات در نتیجه افزایش سطوح مینرالوکورتیکوئید ناشی از مهار CYP17 شود [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید (12). حداقل یک بار در ماه بیماران را از نظر فشار خون بالا، هیپوکالمی و احتباس مایعات کنترل کنید. کنترل فشار خون بالا و اصلاح هیپوکالمی قبل و در طول درمان با آبیراترون استات. در داده‌های ترکیبی از 4 کارآزمایی کنترل‌شده با دارونما با استفاده از پردنیزون 5 میلی‌گرم دو بار در روز همراه با 1000 میلی‌گرم استات استات آبیراترون، در 4 درصد از بیماران در بازوی abiraterone acetate و 2 درصد از بیماران در بازوی دارونما، هیپوکالمی درجه 3 تا 4 مشاهده شد. درجات 3 تا 4 فشار خون بالا در 2% از بیماران در هر بازو و درجه 3 تا 4 احتباس مایعات در 1% از بیماران در هر بازو مشاهده شد. در LATITUDE (یک کارآزمایی بالینی تصادفی کنترل شده با پلاسبو، چند مرکزی)، که از پردنیزون 5 میلی گرم روزانه در ترکیب با 1000 میلی گرم استات استات روزانه استفاده می کرد، در 10 درصد از بیماران در بازوی آبراترون استات هیپوکالمی درجه 3-4 و 1 درصد از بیماران در بازوی دارونما درجه 2-4 با فشار خون بالا مشاهده شد. بازوی abiraterone acetate و 10% بیماران در بازوی دارونما احتباس مایعات درجات 3-4 در 1٪ از بیماران در هر بازو رخ داده است [به واکنش های جانبی (6) مراجعه کنید]. بیمارانی را که ممکن است به دلیل افزایش فشار خون، هیپوکالمی یا احتباس مایعات، از جمله بیماران مبتلا به نارسایی قلبی، انفارکتوس اخیر میوکارد، بیماری قلبی عروقی، یا آریتمی بطنی، بیماری های زمینه ای آنها را تحت نظر داشته باشید. در تجربه پس از بازاریابی، طولانی شدن QT و Torsades de Pointes در بیمارانی که در حین مصرف آبیراترون استات دچار هیپوکالمی می شوند، مشاهده شده است. ایمنی آبیراترون استات در بیماران مبتلا به کسر جهشی بطن چپ ˂50% یا نارسایی قلبی کلاس III یا IV انجمن قلب نیویورک (NYHA) (در COU-AA-301) یا کلاس II تا IV NYHA (در COU-AA-302 و LATITUDE) از این بیماران مستثنی نشده است، زیرا مطالعات بالینی از این بیماران مستثنی نشده است. (14)].

5.2 نارسایی قشر آدرنال نارسایی غده فوق کلیوی در 0.3 درصد از 2230 بیمار مصرف کننده ابیراترون استات و در 0.1 درصد از 1763 بیمار مصرف کننده دارونما در داده های ترکیبی 5 مطالعه بالینی تصادفی شده و کنترل شده با دارونما رخ داد. نارسایی قشر آدرنال در بیمارانی که آبیراترون استات را همراه با پردنیزون دریافت می کردند، به دنبال قطع مصرف روزانه استروئیدها و/یا با عفونت یا استرس همزمان گزارش شد. بیماران را از نظر علائم و نشانه های نارسایی قشر آدرنال، به ویژه اگر بیماران از پردنیزولون کنار گذاشته شده باشند، دوز پردنیزون کاهش یافته یا استرس غیرمعمولی را تجربه کنند، تحت نظر بگیرید. علائم و نشانه‌های نارسایی قشر آدرنال ممکن است با واکنش‌های نامطلوب مرتبط با مینرالوکورتیکوئید اضافی که در بیماران تحت درمان با آبیراترون استات مشاهده می‌شود، پنهان شود. در صورت وجود اندیکاسیون بالینی، آزمایشات مناسب را برای تأیید تشخیص نارسایی قشر آدرنال انجام دهید. افزایش دوز کورتیکواستروئیدها ممکن است قبل، در طول و بعد از موقعیت های استرس زا نشان داده شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

5.3 سمیت کبدی در تجربه پس از بازاریابی، سمیت شدید کبدی مرتبط با آبراترون استات، از جمله هپاتیت برق آسا، نارسایی حاد کبدی و مرگ و میر وجود داشته است [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. در داده‌های ترکیبی 5 کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده، افزایش درجه 3 تا 4 ALT یا AST (حداقل 5 × ULN) در 6٪ از 2230 بیمار که آبیراترون استات دریافت کرده‌اند، معمولاً در طول 3 ماه اول پس از شروع درمان گزارش شده است. بیمارانی که ALT یا AST پایه آنها افزایش یافته بود، نسبت به بیمارانی که با مقادیر طبیعی شروع می‌شدند، احتمال بیشتری داشت که افزایش تست کبدی را تجربه کنند. قطع درمان به دلیل افزایش ALT و AST یا عملکرد غیرطبیعی کبدی در 1.1٪ از 2230 بیمار مصرف کننده ابیراترون استات رخ داد. در این کارآزمایی‌های بالینی، هیچ مورد مرگ و میر به وضوح مرتبط با آبراترون استات به دلیل رویدادهای سمیت کبدی گزارش نشد. سطوح ترانس آمینازهای سرم (ALT و AST) و بیلی روبین را قبل از شروع درمان با آبراترون استات، هر دو هفته یکبار برای سه ماه اول درمان و پس از آن هر ماه اندازه گیری کنید. در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی در ابتدا که دوز 250 میلی گرمی آبیراترون استات کاهش یافته است، ALT، AST و بیلی روبین را قبل از شروع درمان، هر هفته در ماه اول، هر دو هفته برای دو ماه بعد از درمان و پس از آن هر ماه اندازه گیری کنید. در صورت بروز علائم بالینی یا علائم حاکی از سمیت کبدی، بیلی روبین تام، AST و ALT سرم را به سرعت اندازه گیری کنید. افزایش AST، ALT یا بیلی روبین از سطح پایه بیمار باید باعث نظارت بیشتر شود. اگر در هر زمان AST یا ALT بیش از پنج برابر ULN یا بیلی روبین بیش از سه برابر ULN افزایش یافت، درمان با آبیراترون استات را قطع کنید و عملکرد کبد را به دقت کنترل کنید. درمان مجدد با آبیراترون استات در سطح دوز کاهش یافته ممکن است تنها پس از بازگشت تست های عملکرد کبد به خط پایه بیمار یا AST و ALT کمتر یا مساوی 2.5 × ULN و بیلی روبین کل کمتر یا مساوی 1.5 × ULN انجام شود [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. در بیمارانی که افزایش همزمان ALT بیش از 3 × ULN و بیلی روبین تام بیش از 2 × ULN دارند، در صورت عدم وجود انسداد صفراوی یا سایر علل مسئول افزایش همزمان، به طور دائم قطع کنید [دوز و تجویز (2.4) را ببینید]. بی خطر بودن درمان مجدد آبراترون استات در بیمارانی که AST یا ALT بیشتر یا مساوی ULN 20 و/یا بیلی روبین بیشتر یا مساوی 10 ULN دارند ناشناخته است.

5.4 افزایش شکستگی و مرگ و میر در ترکیب با رادیوم Ra 223 دی کلرید Abiraterone acetate به اضافه پردنیزون/پردنیزولون برای استفاده در ترکیب با رادیوم Ra 223 دی کلرید خارج از آزمایشات بالینی توصیه نمی شود. اثربخشی بالینی و ایمنی شروع همزمان آبیراترون استات به اضافه پردنیزون/پردنیزولون و رادیوم Ra 223 دی کلراید در یک مطالعه تصادفی چند مرکزی کنترل شده با دارونما (کارآزمایی ERA-223) در 806 بیمار مبتلا به سرطان بدون علامت یا دارای وضعیت خفیف با علائم پروکست مورد ارزیابی قرار گرفت. این مطالعه بر اساس توصیه کمیته نظارت بر داده های مستقل، زود کور شد. در تجزیه و تحلیل اولیه، افزایش بروز شکستگی (28.6٪ در مقابل 11.4٪) و مرگ و میر (38.5٪ در مقابل 35.5٪) در بیمارانی که آبیراترون استات به همراه پردنیزون / پردنیزولون را در ترکیب با رادیوم Ra 223 دی کلرید دریافت کردند، در مقایسه با بیمارانی که دارونما پره‌ایرونینی‌سولون استاتن به علاوه دارونما دریافت کردند.

5.5 سمیت جنینی- جنینی ایمنی و اثربخشی آبیراترون استات در زنان ثابت نشده است. بر اساس مطالعات تولیدمثلی حیوانی و مکانیسم اثر، آبیراترون استات می تواند باعث آسیب به جنین و از دست دادن بارداری در صورت تجویز به یک ماده باردار شود. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، تجویز خوراکی آبراترون استات به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی، اثرات نامطلوب رشدی را در مواجهه‌های مادر تقریباً 0.03 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان (AUC) در دوز توصیه شده ایجاد کرد. به مردان دارای شرکای زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با آبیراترون استات و به مدت 3 هفته پس از آخرین دوز آبیراترون استات از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید]. Abiraterone acetate نباید توسط زنانی که باردار هستند یا ممکن است باردار شوند استفاده شود [نگاه کنید به نحوه عرضه/نگهداری و نگهداری (16)].

5.6 هیپوگلیسمی هیپوگلیسمی شدید در هنگام تجویز آبیراترون استات به بیماران مبتلا به دیابت از قبل که داروهای حاوی تیازولیدین دیون ها (از جمله پیوگلیتازون) یا رپاگلینید را دریافت می کردند، گزارش شده است [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. قند خون را در بیماران دیابتی در طول و بعد از قطع درمان با آبیراترون استات کنترل کنید. بررسی کنید که آیا دوز داروی ضد دیابت باید تنظیم شود تا خطر هیپوگلیسمی به حداقل برسد.

موارد زیر در سایر بخش های برچسب گذاری با جزئیات بیشتر مورد بحث قرار می گیرند:

• هیپوکالمی، احتباس مایعات و واکنش های نامطلوب قلبی عروقی ناشی از مصرف بیش از حد مینرالوکورتیکوئید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].
• نارسایی قشر آدرنال [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].
• سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].
• افزایش شکستگی ها و مرگ و میر در ترکیب با دی کلرید رادیوم Ra 223 [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. شایع ترین عوارض جانبی (≥ 10%) عبارتند از: خستگی، آرترالژی، فشار خون بالا، حالت تهوع، ادم، هیپوکالمی، گرگرفتگی، اسهال، استفراغ، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، سرفه و سردرد. (6.1) شایع ترین ناهنجاری های آزمایشگاهی (بیش از 20%) کم خونی، افزایش آلکالین فسفاتاز، هیپرتری گلیسریدمی، لنفوپنی، کلسترول خون، هیپرگلیسمی و هیپوکالمی است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Northstar Rx LLC به شماره 1-800-206-7821 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. دو کارآزمایی بالینی تصادفی کنترل شده با دارونما و چند مرکزی (COU-AA-301 و COU-AA-302) بیمارانی را که دارای CRPC متاستاتیک بودند که در آن آبیراترون استات به صورت خوراکی با دوز 1000 میلی گرم در روز همراه با پردنیزون 5 میلی گرم دو بار در روز در بازوهای درمان فعال تجویز می شد، وارد مطالعه شدند. دارونما به همراه پردنیزون 5 میلی گرم دو بار در روز به بیماران در بازوی کنترل داده شد. سومین کارآزمایی بالینی تصادفی کنترل شده با پلاسبو و چند مرکزی (LATITUDE) بیمارانی را که دارای CSPC پرخطر متاستاتیک بودند که در آن آبیراترون استات با دوز 1000 میلی گرم در روز همراه با پردنیزون 5 میلی گرم یک بار در روز تجویز شد، ثبت نام کرد. دارونما به بیماران در بازوی کنترل داده شد. علاوه بر این، دو کارآزمایی تصادفی‌سازی‌شده و کنترل‌شده با دارونما در بیماران مبتلا به CRPC متاستاتیک انجام شد. داده‌های ایمنی جمع‌آوری‌شده از 2230 بیمار در 5 کارآزمایی تصادفی‌سازی‌شده و کنترل‌شده، مبنای داده‌های ارائه‌شده در هشدارها و اقدامات احتیاطی، واکنش‌های جانبی درجه 1 تا 4 و ناهنجاری‌های آزمایشگاهی درجه 1 تا 4 است. در همه کارآزمایی‌ها، یک آنالوگ هورمون آزادکننده گنادوتروپین (GnRH) یا ارکیکتومی قبلی در هر دو بازو مورد نیاز بود. در داده‌های تلفیقی، میانگین مدت درمان 11 ماه (0.1، 43) برای بیماران تحت درمان با abiraterone acetate و 7.2 ماه (0.1، 43) برای بیماران تحت درمان با دارونما بود. شایع‌ترین عوارض جانبی (≥10%) که بیشتر (بیش از 2%) در بازوی آبراترون استات رخ داد، خستگی، آرترالژی، فشار خون بالا، تهوع، ادم، هیپوکالمی، گرگرفتگی، اسهال، استفراغ، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، سرفه و سردرد بود. شایع ترین ناهنجاری های آزمایشگاهی (بیش از 20٪) که بیشتر (≥2٪) در بازوی آبراترون استات رخ داد، کم خونی، افزایش آلکالین فسفاتاز، هیپرتری گلیسریدمی، لنفوپنی، کلسترول خون، هیپرگلیسمی و هیپوکالمی بود. عوارض جانبی درجه 3 تا 4 برای 53 درصد از بیماران در بازوی آبراترون استات و 46 درصد از بیماران در گروه دارونما گزارش شد. قطع درمان در 14% از بیماران در بازوی abiraterone acetate و 13% از بیماران در گروه دارونما گزارش شد. عوارض جانبی شایع (≥1%) که منجر به قطع مصرف آبیراترون استات و پردنیزون شد، سمیت کبدی و اختلالات قلبی بود. مرگ و میر مرتبط با عوارض جانبی اورژانسی در درمان برای 7.5٪ از بیماران در بازوی abiraterone acetate و 6.6٪ از بیماران در گروه دارونما گزارش شد. از بین بیمارانی که در بازوی abiraterone acetate بودند، شایع ترین علت مرگ پیشرفت بیماری (3.3%) بود. سایر علل گزارش شده مرگ در بیش از 5 بیمار شامل ذات الریه، ایست قلبی-تنفسی، مرگ (بدون اطلاعات اضافی)، و وخامت کلی سلامت جسمانی بود. COU-AA-301: CRPC متاستاتیک به دنبال شیمی درمانی COU-AA-301 1195 بیمار مبتلا به CRPC متاستاتیک را که قبلاً شیمی درمانی دوستاکسل دریافت کرده بودند، وارد مطالعه کرد. اگر AST و/یا ALT ≥2.5 × ULN در غیاب متاستازهای کبدی، بیماران واجد شرایط نبودند. بیماران مبتلا به متاستازهای کبدی در صورتی که AST و/یا ALT > 5 × ULN بود، حذف شدند. جدول 1 واکنش‌های نامطلوب روی بازوی آبراترون استات در COU-AA-301 را نشان می‌دهد که با افزایش مطلق ≥2٪ در فرکانس در مقایسه با دارونما یا رویدادهای مورد علاقه خاص رخ داده است. میانگین مدت درمان با آبیراترون استات با پردنیزون 8 ماه بود. جدول 1: عوارض جانبی ناشی از Abiraterone Acetate در COU-AA-301 Abiraterone Acetate با پردنیزون (N=791) دارونما با پردنیزون (N=394) واکنش نامطلوب سیستم/ارگان همه درجات 1 % درجه 3 تا 4 % همه درجات % درجه 3 تا 4 % اختلالات مفصلی/کلاهی مفصلی برای عضلات مفصلی 2 30 4.2 23 4.1 ناراحتی عضلانی 3 26 3 23 2.3 اختلالات عمومی ادم 4 27 1.9 18 0.8 عروقی اختلالات گرگرفتگی 19 0.3 17 0.3 پرفشاری خون 8.5 1.3 6.9 0.3 اختلالات گوارشی اسهال 18 0.6 14 1.3 سوء هاضمه 6.1 0 3.3 0 عفونت ها و آلودگی ها 12.1 عفونت دستگاه ادراری 12.1. عفونت دستگاه تنفسی 5.4 0 2.5 0 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن سرفه 11 0 7.6 0 اختلالات کلیوی و ادراری تکرر ادرار 7.2 0.3 5.1 0.3 شب ادراری 6.2 0 4.1 0 صدمه، مسمومیت و عوارض رویه شکستگی 5 5.9 1.4 2.3 0 اختلالات قلبی آریتمی 6 7.2 1.1 4.6 1 درد قفسه سینه یا ناراحتی قفسه سینه 7 3.8 0.5 2.8 0 نارسایی قلبی 10.3 درجه 18.2 مطابق با CTCAE نسخه 3.0. 2. شامل اصطلاحات آرتریت، آرترالژی، تورم مفاصل و سفتی مفاصل است. 3. شامل عبارات اسپاسم عضلانی، درد عضلانی اسکلتی، میالژی، ناراحتی اسکلتی عضلانی، و سفتی عضلانی اسکلتی است. 4. شامل اصطلاحات Edema، Edema peripheral، Pitting edema و Generalized edema است. 5. شامل تمام شکستگی ها به استثنای شکستگی پاتولوژیک می شود. 6. شامل عبارات آریتمی، تاکی کاردی، فیبریلاسیون دهلیزی، تاکی کاردی فوق بطنی، تاکی کاردی دهلیزی، تاکی کاردی بطنی، فلوتر دهلیزی، برادی کاردی، بلوک کامل دهلیزی، اختلال هدایت، و برادی آریتمی است. 7. شامل اصطلاحات آنژین صدری، درد قفسه سینه و آنژین ناپایدار است. انفارکتوس میوکارد یا ایسکمی در گروه دارونما بیشتر از بازوی آبراترون استات رخ داد (به ترتیب 1.3% در مقابل 1.1%). 8. شامل عبارات نارسایی قلبی، نارسایی احتقانی قلبی، اختلال عملکرد بطن چپ، شوک کاردیوژنیک، کاردیومگالی، کاردیومیوپاتی و کسر جهشی کاهش یافته است. جدول 2 ناهنجاری های آزمایشگاهی مورد علاقه COU-AA-301 را نشان می دهد. جدول 2: ناهنجاری های آزمایشگاهی مورد علاقه در COU-AA-301 Abiraterone Acetate با پردنیزون (N=791) دارونما با پردنیزون (N=394) ناهنجاری آزمایشگاهی همه درجات (%) درجه 3 تا 4 (%) همه درجات (%) درجه 3 تا 4 (%) درجه 3 تا 4 (%) هیپرتری گلیسیریدمی 3.104 بالا. 36 1.5 هیپوکالمی 28 5.3 20 1 هیپوفسفاتمی 24 7.2 16 5.8 ALT بالا 11 1.4 10 0.8 بیلی روبین کل بالا 6.6 0.1 4.6 0 COU-AA-302: CRPC متاستاتیک قبل از شیمی درمانی، COU-AA-302 1088 بیمار مبتلا به CRPC متاستاتیک را که قبلاً شیمی درمانی سیتوتوکسیک دریافت نکرده بودند، وارد مطالعه کرد. اگر AST و/یا ALT ≥2.5 × ULN بیماران واجد شرایط نبودند و اگر متاستازهای کبدی داشتند از مطالعه خارج شدند. جدول 3 واکنش های نامطلوب بر روی بازوی آبراترون استات در COU-AA-302 را نشان می دهد که در ≥5٪ از بیماران با افزایش مطلق ≥2٪ در فرکانس در مقایسه با دارونما رخ داد. میانگین مدت درمان با آبیراترون استات با پردنیزون 13.8 ماه بود. جدول 3: عوارض جانبی در ≥5٪ از بیماران در بازوی Abiraterone Acetate در COU-AA-302 Abiraterone acetate با پردنیزون (N=542) دارونما با پردنیزون (N=540) واکنش نامطلوب طبقه سیستم/ارگان همه درجات 1٪ درجه 3 تا 4٪ چربی عمومی درجه 9 تا 4 2.2 34 1.7 ادم 2 25 0.4 21 1.1 پیرکسی 8.7 0.6 5.9 0.2 اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند مفصل تورم/ناراحتی 3 30 2 25 2 درد کشاله ران 6.6 0.4 4.1 0.7 اختلالات گوارشی یبوست 23 0.4 19 0.6 اسهال 22 0.9 18 0.9 0.9 سوء هاضمه 11 2 2 اختلالات عروقی 0.5 18 0 فشار خون بالا 22 3.9 13 3 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن سرفه 17 0 14 0.2 تنگی نفس 12 2.4 9.6 0.9 اختلالات روانپزشکی بی خوابی 14 0.2 11 0 صدمات رویه ای و رویه ای عوارض کوفتگی 13 0 9.1 0 سقوط 5.9 0 3.3 0 عفونت و هجوم عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 13 0 8 0 نازوفارنژیت 11 0 8.1 0 اختلالات کلیوی و ادراری هماچوری 10 1.0 1.3 اختلالات بافت زیر پوستی 6.6. 0 3.7 0 1. عوارض جانبی بر اساس نسخه 3.0 CTCAE درجه بندی شده است. 2. شامل عبارات Edema peripheral، Pitting edema و Generalized edema است. 3. شامل اصطلاحات آرتریت، آرترالژی، تورم مفاصل و سفتی مفاصل است. جدول 4 ناهنجاری‌های آزمایشگاهی را نشان می‌دهد که در بیش از 15٪ بیماران و بیشتر (بیش از 5٪) در بازوی abiraterone acetate در مقایسه با دارونما در COU-AA-302 رخ داده است. جدول 4: ناهنجاری های آزمایشگاهی در> 15% بیماران در بازوی Abiraterone Acetate COU-AA-302 Abiraterone acetate با پردنیزون (N=542) دارونما با پردنیزون (N=540) ناهنجاری آزمایشگاهی درجه 1 تا 4% درجه 3 تا 4% درجه 3 تا 4% Hemphomata1% 38 8.7 32 7.4 شیمی هیپرگلیسمی 1 57 6.5 51 5.2 ALT بالا 42 6.1 29 0.7 AST بالا 37 3.1 29 1.1 هیپرناترمی 33 0.4 25 0.2 هیپوکالمی 17 2.8 10 1.7 1. بر اساس خونگیری های غیر ناشتا LATITUDE: بیماران مبتلا به متاستاتیک پرخطر CSPC LATITUDE 1199 بیمار مبتلا به CSPC متاستاتیک و پرخطر تازه تشخیص داده شده را که قبلاً chem سیتوتوکسیک دریافت نکرده بودند ثبت نام کردند. بیماران اگر AST و/یا ALT ≥2.5 × ULN یا متاستازهای کبدی داشتند، واجد شرایط نبودند. همه بیماران در طول کارآزمایی آنالوگ های GnRH دریافت کردند یا ارکیکتومی دوطرفه قبلی داشتند. میانگین مدت درمان با آبیراترون استات و پردنیزون 24 ماه بود. جدول 5 واکنش های نامطلوب روی بازوی آبراترون استات را نشان می دهد که در 5% از بیماران با افزایش ≥2% مطلق در فرکانس در مقایسه با کسانی که در بازوی دارونما بودند رخ داد. جدول 5: عوارض جانبی در ≥5٪ از بیماران در بازوی abiraterone acetate در LATITUDE 1 Abiraterone acetate با پردنیزون (N=597) دارونماها (N=602) واکنش نامطلوب طبقه سیستم/ارگان همه درجات 2٪ درجه 3 تا 4٪ همه درجات 3 تا 4٪ اختلالات فشار خون بالا 0 13 10 گرگرفتگی 15 0 13 0.2 اختلالات متابولیسم و تغذیه هیپوکالمی 20 10 3.7 1.3 بررسی آلانین آمینوترانسفراز افزایش یافت 3 16 5.5 13 1.3 آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش یافت 3 15 4.4 11 1.5 عفونت و هجوم عفونت دستگاه ادراری 7 1 3.7 0.8 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 6.7 0.2 4.7 4.7 اختلال دردناک 0.2. 5 0.2 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن سرفه 4 6.5 0 3.2 0 1 همه بیماران آگونیست GnRH دریافت می کردند یا تحت ارکیکتومی 2 عوارض جانبی طبقه بندی شده بر اساس نسخه 4.0 CTCAE 3 به عنوان یک عارضه یا واکنش نامطلوب گزارش شده است 4 شامل سرفه، سرفه تولیدی، سندرم سرفه راه هوایی فوقانی جدول 6 ناهنجاری های آزمایشگاهی را نشان می دهد که در> 15 درصد از بیماران، و بیشتر (> 5 درصد) در بازوی ابیراترون استات در مقایسه با دارونماها رخ داده است. جدول 6: ناهنجاری های آزمایشگاهی در> 15 درصد بیماران در استات ابیراترون بازوی LATITUDE Abiraterone acetate با پردنیزون (N=597) دارونماها (N=602) ناهنجاری آزمایشگاهی درجه 1 تا 4 درصد درجه 3 تا 4 درصد درجه 1 تا 4 درصد درجه 1 تا 4 درصد ههولوژی 14 1.8 شیمی هیپوکالمی 30 9.6 6.7 1.3 افزایش ALT 46 6.4 45 1.3 افزایش بیلی روبین کل 16 0.2 6.2 0.2 مضرات قلبی عروقی واکنش‌ها در داده‌های ترکیبی 5 مطالعه بالینی تصادفی‌سازی‌شده و کنترل‌شده با دارونما، نارسایی قلبی در بیمارانی که در بازوی Abiraterone استات استفاده می‌کردند در مقایسه با بیمارانی که در بازوی دارونما استفاده می‌کردند، شایع‌تر بود (2.6% در مقابل 0.9%). نارسایی قلبی درجه 3 تا 4 در 1.3 درصد از بیمارانی که آبیراترون استات مصرف می کردند رخ داد و منجر به 5 قطع درمان و 4 مرگ شد. نارسایی قلبی درجه 3 تا 4 در 0.2٪ از بیمارانی که دارونما مصرف می کردند رخ داد. هیچ قطع درمان و دو مورد مرگ به دلیل نارسایی قلبی در گروه دارونما وجود نداشت. در همان داده های ترکیبی، اکثر آریتمی ها درجه 1 یا 2 بودند. یک مرگ مرتبط با آریتمی و سه بیمار با مرگ ناگهانی در بازوهای ابیراترون استات و پنج مورد مرگ در گروه دارونما وجود داشت. 7 مرگ (0.3%) به دلیل ایست قلبی تنفسی در بازوهای Abiraterone acetate و 2 (0.1%) مرگ در گروه دارونما وجود داشت. ایسکمی میوکارد یا انفارکتوس میوکارد منجر به مرگ در 3 بیمار در بازوهای دارونما و 3 مورد مرگ در بازوهای آبیراترون استات شد.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی اضافی زیر در طی استفاده پس از تایید آبیراترون استات با پردنیزون شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: پنومونیت غیر عفونی. اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: میوپاتی، از جمله رابدومیولیز. اختلالات کبدی صفراوی: هپاتیت برق آسا، از جمله نارسایی حاد کبدی و مرگ. اختلالات قلبی: طولانی شدن QT و Torsades de Pointes (در بیمارانی که دچار هیپوکالمی یا بیماری های قلبی عروقی زمینه ای بودند مشاهده شد). اختلالات سیستم ایمنی - حساسیت بیش از حد: واکنش های آنافیلاکتیک (واکنش های آلرژیک شدید که شامل، اما نه محدود به اشکال در بلع یا تنفس، تورم صورت، لب ها، زبان یا گلو، یا بثورات خارش دار (کهیر) می شود.

12.1 مکانیسم اثر آبیراترون استات در داخل بدن به آبیراترون، یک مهارکننده بیوسنتز آندروژن، تبدیل می شود که 17 α-هیدروکسیلاز/C17،20- لیاز (CYP17) را مهار می کند. این آنزیم در بافت های تومور بیضه، آدرنال و پروستات بیان می شود و برای بیوسنتز آندروژن مورد نیاز است. CYP17 دو واکنش متوالی را کاتالیز می کند: 1) تبدیل پرگننولون و پروژسترون به مشتقات 17α هیدروکسی آنها توسط فعالیت 17α هیدروکسیلاز و 2) تشکیل بعدی دهیدرواپی آندروسترون (DHEA) و آندروستندیون به ترتیب با فعالیت C17، 20-lyase. DHEA و آندروستندیون آندروژن هستند و پیش ساز تستوسترون هستند. مهار CYP17 توسط آبراترون همچنین می تواند منجر به افزایش تولید مینرالوکورتیکوئید توسط غده فوق کلیوی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. سرطان پروستات حساس به آندروژن به درمانی پاسخ می دهد که سطح آندروژن را کاهش می دهد. درمان‌های محرومیت از آندروژن، مانند درمان با آگونیست‌های GnRH یا ارکیکتومی، تولید آندروژن را در بیضه‌ها کاهش می‌دهند، اما بر تولید آندروژن توسط آدرنال یا تومور تأثیری نمی‌گذارند. Abiraterone acetate باعث کاهش تستوسترون سرم و سایر آندروژن ها در بیماران در کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما شد. نظارت بر تأثیر آبیراترون استات بر سطح تستوسترون سرم ضروری نیست. تغییرات در سطوح آنتی ژن اختصاصی پروستات (PSA) سرم ممکن است مشاهده شود، اما نشان داده نشده است که با مزایای بالینی در بیماران فردی مرتبط باشد.

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب در یک کارآزمایی چند مرکزی، برچسب باز و تک بازویی، 33 بیمار مبتلا به CRPC متاستاتیک آبیراترون استات را به صورت خوراکی با دوز 1000 میلی گرم یک بار در روز حداقل 1 ساعت قبل یا 2 ساعت بعد از غذا در ترکیب با پردنیزون دو بار در روز یا 5 میلی گرم پردنیزون دریافت کردند. ارزیابی‌ها تا سیکل 2 روز 2 هیچ تغییر زیادی در فاصله QTc (یعنی بیش از 20 میلی‌ثانیه) نسبت به پایه نشان ندادند. با این حال، افزایش اندک در فاصله QTc (یعنی کمتر از 10 میلی‌ثانیه) به دلیل آبیراترون استات به دلیل محدودیت‌های طراحی مطالعه قابل حذف نیست.

12.3 فارماکوکینتیک پس از تجویز آبیراترون استات، فارماکوکینتیک آبراترون در افراد سالم و در بیماران مبتلا به CRPC متاستاتیک مورد مطالعه قرار گرفته است. در داخل بدن، آبیراترون استات به آبیراترون تبدیل می شود. در مطالعات بالینی، غلظت آبیراترون استات پلاسما کمتر از سطوح قابل تشخیص (<0.2 نانوگرم در میلی لیتر) در 99 درصد از نمونه های آنالیز شده بود. جذب پس از تجویز خوراکی آبیراترون استات در بیماران مبتلا به CRPC متاستاتیک، میانگین زمان رسیدن به حداکثر غلظت آبراترون پلاسما 2 ساعت است. تجمع Abiraterone در حالت پایدار مشاهده می شود، با قرار گرفتن در معرض 2 برابر بیشتر (AUC حالت پایدار) در مقایسه با یک دوز 1000 میلی گرمی آبیراترون استات. در دوز 1000 میلی گرم روزانه در بیماران مبتلا به CRPC متاستاتیک، مقادیر حالت پایدار (میانگین ± انحراف معیار) C max 178 ± 226 نانوگرم در میلی لیتر و AUC 639 ± 993 نانوگرم در ساعت در میلی لیتر بود. هیچ انحراف عمده ای از تناسب دوز در محدوده دوز 250 میلی گرم تا 1000 میلی گرم مشاهده نشد. با این حال، زمانی که دوز از 1000 به 2000 میلی گرم دوبرابر شد، قرار گرفتن در معرض به طور قابل توجهی افزایش پیدا نکرد (8٪ افزایش در میانگین AUC). اثر غذا قرار گرفتن در معرض سیستمیک آبیراترون زمانی افزایش می یابد که آبیراترون استات همراه با غذا تجویز شود. در افراد سالم، آبیراترون C max و AUC 0 تا ∞ تقریباً 7 و 5 برابر بیشتر بود، زمانی که یک دوز آبیراترون استات با یک وعده غذایی کم‌چرب (7٪ چربی، 300 کالری) و تقریباً 17 و 10 برابر یک دوز استات منفرد تجویز شد. وعده غذایی پرچرب (57 درصد چربی، 825 کالری) در مقایسه با روزه یک شبه. AUC 0 تا ∞ Abiraterone تقریباً 7 برابر یا 1.6 برابر بیشتر بود، زمانی که یک دوز منفرد از Abiraterone استات 2 ساعت بعد یا 1 ساعت قبل از یک وعده غذایی با چربی متوسط ​​(25٪ چربی، 491 کالری) در مقایسه با ناشتایی یک شبه تجویز شد. مواجهه سیستمیک با abiraterone در بیماران مبتلا به CRPC متاستاتیک، پس از دوز مکرر Abiraterone استات مشابه بود، زمانی که Abiraterone استات با وعده های غذایی کم چرب به مدت 7 روز مصرف می شد و در مقایسه با زمانی که حداقل 2 ساعت بعد از غذا و حداقل 1 روز برای غذا مصرف می شد، تقریباً 2 برابر افزایش یافت. با توجه به تنوع نرمال در محتوا و ترکیب وعده‌های غذایی، مصرف قرص‌های ابیراترون استات همراه با وعده‌های غذایی، این پتانسیل را دارد که منجر به افزایش و بسیار متغیر قرار گرفتن در معرض غذا شود. توزیع Abiraterone به پروتئین های پلاسمای انسانی، آلبومین و گلیکوپروتئین آلفا-1 اسید بسیار متصل است (> 99%). حجم ظاهری توزیع حالت ثابت (میانگین ± انحراف معیار) 13358 ± 19669 لیتر است. حذف در بیماران مبتلا به CRPC متاستاتیک، میانگین نیمه عمر نهایی آبیراترون در پلاسما (میانگین ± SD) 5 ± 12 ساعت است. متابولیسم پس از تجویز خوراکی 14 سی-ابیراترون استات به صورت کپسول، آبیراترون استات به آبیراترون (متابولیت فعال) هیدرولیز می شود. این تبدیل احتمالاً از طریق فعالیت استراز است (استرازها شناسایی نشده اند) و CYP واسطه نیست. دو متابولیت اصلی در گردش آبیراترون در پلاسمای انسان عبارتند از آبیراترون سولفات (غیرفعال) و اکسید N-ابیراترون سولفات (غیر فعال) که هر کدام حدود 43 درصد از مواجهه را تشکیل می دهند. CYP3A4 و SULT2A1 آنزیم هایی هستند که در تشکیل سولفات N-oxide Abiraterone و SULT2A1 در تشکیل سولفات abiraterone نقش دارند. دفع پس از تجویز خوراکی 14 C-abiraterone acetate، تقریباً 88٪ از دوز رادیواکتیو در مدفوع و تقریباً 5٪ در ادرار بازیابی می شود. ترکیبات اصلی موجود در مدفوع عبارتند از ابیراترون استات و آبراترون بدون تغییر (به ترتیب تقریباً 55% و 22% از دوز تجویز شده). جمعیت‌های خاص بیماران مبتلا به نارسایی کبدی فارماکوکینتیک آبیراترون در افراد دارای اختلال کبدی خفیف (N=8) یا متوسط ​​(N=8) (به ترتیب Child-Pugh Class A و B) و در 8 فرد سالم با عملکرد کبدی طبیعی مورد بررسی قرار گرفت. مواجهه سیستمیک با آبیراترون پس از یک دوز خوراکی 1000 میلی گرمی که در شرایط ناشتا داده شد تقریباً 1.1 برابر و 3.6 برابر در افراد با نارسایی خفیف و متوسط ​​کبدی اولیه افزایش یافت. میانگین نیمه عمر آبیراترون در افراد با نارسایی خفیف کبدی به حدود 18 ساعت و در افراد با نارسایی متوسط ​​کبدی تا حدود 19 ساعت افزایش می یابد. در کارآزمایی دیگری، فارماکوکینتیک abiraterone در افراد مبتلا به نارسایی شدید کبدی (N=8) پایه اولیه (کلاس C Child-Pugh) و در 8 فرد سالم با عملکرد کبدی طبیعی مورد بررسی قرار گرفت. قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) Abiraterone تقریباً 7 برابر در افراد با نارسایی شدید کبدی در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد افزایش یافت. علاوه بر این، میانگین اتصال پروتئین در گروه نارسایی شدید کبدی در مقایسه با گروه عملکرد طبیعی کبد کمتر بود، که منجر به افزایش دو برابری کسر داروی آزاد در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی شد. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک abiraterone در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله نهایی (ESRD) در یک برنامه همودیالیز پایدار (N = 8) و در افراد کنترل همسان با عملکرد کلیوی طبیعی (N = 8) مورد بررسی قرار گرفت. در گروه ESRD کارآزمایی، یک دوز 1000 میلی‌گرمی آبراترون استات در شرایط ناشتا 1 ساعت پس از دیالیز داده شد و نمونه‌هایی برای آنالیز فارماکوکینتیک تا 96 ساعت پس از دوز جمع‌آوری شد. مواجهه سیستمیک با آبراترون پس از یک دوز خوراکی 1000 میلی گرمی در افراد مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله پایانی تحت دیالیز در مقایسه با افراد با عملکرد کلیوی طبیعی افزایشی نداشت. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی اثر سایر داروها بر القاء کننده های قوی CYP3A4 آبیراترون استات: در یک مطالعه برهمکنش فارماکوکینتیک بالینی روی افراد سالم که از قبل با یک القاکننده قوی CYP3A4 (ریفامپین، 600 میلی‌گرم در روز به مدت 6 روز) به‌دنبال آن یک دوز منفرد 1000 میلی‌گرم آبیراترون استات از قبل تحت درمان قرار گرفته بودند، میانگین AUC ∞ پلاسما آبیراترون به میزان 55 درصد کاهش یافت. مهارکننده های قوی CYP3A4: مصرف همزمان کتوکونازول، یک مهارکننده قوی CYP3A4، هیچ اثر بالینی معنی‌داری بر فارماکوکینتیک آبیراترون نداشت. اثر آبیراترون استات بر سایر داروها، سوبستراهای CYP2D6: Cmax و AUC دکسترومتورفان (سوبسترای CYP2D6) هنگامی که دکسترومتورفان 30 میلی گرم با 1000 میلی گرم آبیراترون استات (به اضافه پردنیزون 5 میلی گرم دو بار در روز) داده شد، به ترتیب 2.8 و 2.9 برابر افزایش یافت. AUC برای دکسترورفان، متابولیت فعال دکسترومتورفان، تقریباً 1.3 برابر افزایش یافت. بسترهای CYP1A2: هنگامی که آبیراترون استات 1000 میلی گرم روزانه (به اضافه پردنیزون 5 میلی گرم دو بار در روز) با یک دوز واحد 100 میلی گرم تئوفیلین (سوبسترای CYP1A2) تجویز شد، هیچ افزایشی در مواجهه سیستمیک با تئوفیلین مشاهده نشد. سوبستراهای CYP2C8: AUC پیوگلیتازون (سوبسترای CYP2C8) زمانی که پیوگلیتازون به افراد سالم با یک دوز 1000 میلی گرمی استات استات 1000 میلی گرمی آبیراترون داده شد تا 46 درصد افزایش یافت. مطالعات آزمایشگاهی آنزیم‌های سیتوکروم P450 (CYP): ابیراترون سوبسترای CYP3A4 است و پتانسیل مهار CYP1A2، CYP2D6، CYP2C8 و تا حدی CYP2C9، CYP2C19 و CYP3A4/5 را دارد. سیستم های حمل و نقل: مطالعات آزمایشگاهی نشان می‌دهد که در غلظت‌های مرتبط بالینی، آبراترون استات و آبیراترون سوبستراهای P-گلیکوپروتئین (P-gp) نیستند و آبیراترون استات یک مهارکننده P-gp است. در شرایط آزمایشگاهی، آبیراترون و متابولیت های اصلی آن، ناقل جذب کبدی OATP1B1 را مهار می کنند. هیچ داده بالینی برای تأیید تعامل مبتنی بر ناقل وجود ندارد.

پس از تجویز آبیراترون استات، فارماکوکینتیک آبراترون در افراد سالم و در بیماران مبتلا به CRPC متاستاتیک مورد مطالعه قرار گرفته است. در داخل بدن، آبیراترون استات به آبیراترون تبدیل می شود. در مطالعات بالینی، غلظت آبیراترون استات پلاسما کمتر از سطوح قابل تشخیص (<0.2 نانوگرم در میلی لیتر) در 99 درصد از نمونه های آنالیز شده بود. جذب پس از تجویز خوراکی آبیراترون استات در بیماران مبتلا به CRPC متاستاتیک، میانگین زمان رسیدن به حداکثر غلظت آبراترون پلاسما 2 ساعت است. تجمع Abiraterone در حالت پایدار مشاهده می شود، با قرار گرفتن در معرض 2 برابر بیشتر (AUC حالت پایدار) در مقایسه با یک دوز 1000 میلی گرمی آبیراترون استات. در دوز 1000 میلی گرم روزانه در بیماران مبتلا به CRPC متاستاتیک، مقادیر حالت پایدار (میانگین ± انحراف معیار) C max 178 ± 226 نانوگرم در میلی لیتر و AUC 639 ± 993 نانوگرم در ساعت در میلی لیتر بود. هیچ انحراف عمده ای از تناسب دوز در محدوده دوز 250 میلی گرم تا 1000 میلی گرم مشاهده نشد. با این حال، زمانی که دوز از 1000 به 2000 میلی گرم دوبرابر شد، قرار گرفتن در معرض به طور قابل توجهی افزایش پیدا نکرد (8٪ افزایش در میانگین AUC). اثر غذا قرار گرفتن در معرض سیستمیک آبیراترون زمانی افزایش می یابد که آبیراترون استات همراه با غذا تجویز شود. در افراد سالم، آبیراترون C max و AUC 0 تا ∞ تقریباً 7 و 5 برابر بیشتر بود، زمانی که یک دوز آبیراترون استات با یک وعده غذایی کم‌چرب (7٪ چربی، 300 کالری) و تقریباً 17 و 10 برابر یک دوز استات منفرد تجویز شد. وعده غذایی پرچرب (57 درصد چربی، 825 کالری) در مقایسه با روزه یک شبه. AUC 0 تا ∞ Abiraterone تقریباً 7 برابر یا 1.6 برابر بیشتر بود، زمانی که یک دوز منفرد از Abiraterone استات 2 ساعت بعد یا 1 ساعت قبل از یک وعده غذایی با چربی متوسط ​​(25٪ چربی، 491 کالری) در مقایسه با ناشتایی یک شبه تجویز شد. مواجهه سیستمیک با abiraterone در بیماران مبتلا به CRPC متاستاتیک، پس از دوز مکرر Abiraterone استات مشابه بود، زمانی که Abiraterone استات با وعده های غذایی کم چرب به مدت 7 روز مصرف می شد و در مقایسه با زمانی که حداقل 2 ساعت بعد از غذا و حداقل 1 روز برای غذا مصرف می شد، تقریباً 2 برابر افزایش یافت. با توجه به تنوع نرمال در محتوا و ترکیب وعده‌های غذایی، مصرف قرص‌های ابیراترون استات همراه با وعده‌های غذایی، این پتانسیل را دارد که منجر به افزایش و بسیار متغیر قرار گرفتن در معرض غذا شود. توزیع Abiraterone به پروتئین های پلاسمای انسانی، آلبومین و گلیکوپروتئین آلفا-1 اسید بسیار متصل است (> 99%). حجم ظاهری توزیع حالت ثابت (میانگین ± انحراف معیار) 13358 ± 19669 لیتر است. حذف در بیماران مبتلا به CRPC متاستاتیک، میانگین نیمه عمر نهایی آبیراترون در پلاسما (میانگین ± SD) 5 ± 12 ساعت است. متابولیسم پس از تجویز خوراکی 14 سی-ابیراترون استات به صورت کپسول، آبیراترون استات به آبیراترون (متابولیت فعال) هیدرولیز می شود. این تبدیل احتمالاً از طریق فعالیت استراز است (استرازها شناسایی نشده اند) و CYP واسطه نیست. دو متابولیت اصلی در گردش آبیراترون در پلاسمای انسان عبارتند از آبیراترون سولفات (غیرفعال) و اکسید N-ابیراترون سولفات (غیر فعال) که هر کدام حدود 43 درصد از مواجهه را تشکیل می دهند. CYP3A4 و SULT2A1 آنزیم هایی هستند که در تشکیل سولفات N-oxide Abiraterone و SULT2A1 در تشکیل سولفات abiraterone نقش دارند. دفع پس از تجویز خوراکی 14 C-abiraterone acetate، تقریباً 88٪ از دوز رادیواکتیو در مدفوع و تقریباً 5٪ در ادرار بازیابی می شود. ترکیبات اصلی موجود در مدفوع عبارتند از ابیراترون استات و آبراترون بدون تغییر (به ترتیب تقریباً 55% و 22% از دوز تجویز شده). جمعیت‌های خاص بیماران مبتلا به نارسایی کبدی فارماکوکینتیک آبیراترون در افراد دارای اختلال کبدی خفیف (N=8) یا متوسط ​​(N=8) (به ترتیب Child-Pugh Class A و B) و در 8 فرد سالم با عملکرد کبدی طبیعی مورد بررسی قرار گرفت. مواجهه سیستمیک با آبیراترون پس از یک دوز خوراکی 1000 میلی گرمی که در شرایط ناشتا داده شد تقریباً 1.1 برابر و 3.6 برابر در افراد با نارسایی خفیف و متوسط ​​کبدی اولیه افزایش یافت. میانگین نیمه عمر آبیراترون در افراد با نارسایی خفیف کبدی به حدود 18 ساعت و در افراد با نارسایی متوسط ​​کبدی تا حدود 19 ساعت افزایش می یابد. در کارآزمایی دیگری، فارماکوکینتیک abiraterone در افراد مبتلا به نارسایی شدید کبدی (N=8) پایه اولیه (کلاس C Child-Pugh) و در 8 فرد سالم با عملکرد کبدی طبیعی مورد بررسی قرار گرفت. قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) Abiraterone تقریباً 7 برابر در افراد با نارسایی شدید کبدی در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد افزایش یافت. علاوه بر این، میانگین اتصال پروتئین در گروه نارسایی شدید کبدی در مقایسه با گروه عملکرد طبیعی کبد کمتر بود، که منجر به افزایش دو برابری کسر داروی آزاد در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی شد. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک abiraterone در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله نهایی (ESRD) در یک برنامه همودیالیز پایدار (N = 8) و در افراد کنترل همسان با عملکرد کلیوی طبیعی (N = 8) مورد بررسی قرار گرفت. در گروه ESRD کارآزمایی، یک دوز 1000 میلی‌گرمی آبراترون استات در شرایط ناشتا 1 ساعت پس از دیالیز داده شد و نمونه‌هایی برای آنالیز فارماکوکینتیک تا 96 ساعت پس از دوز جمع‌آوری شد. مواجهه سیستمیک با آبراترون پس از یک دوز خوراکی 1000 میلی گرمی در افراد مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله پایانی تحت دیالیز در مقایسه با افراد با عملکرد کلیوی طبیعی افزایشی نداشت. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی اثر سایر داروها بر القاء کننده های قوی CYP3A4 آبیراترون استات: در یک مطالعه برهمکنش فارماکوکینتیک بالینی روی افراد سالم که از قبل با یک القاکننده قوی CYP3A4 (ریفامپین، 600 میلی‌گرم در روز به مدت 6 روز) به‌دنبال آن یک دوز منفرد 1000 میلی‌گرم آبیراترون استات از قبل تحت درمان قرار گرفته بودند، میانگین AUC ∞ پلاسما آبیراترون به میزان 55 درصد کاهش یافت. مهارکننده های قوی CYP3A4: مصرف همزمان کتوکونازول، یک مهارکننده قوی CYP3A4، هیچ اثر بالینی معنی‌داری بر فارماکوکینتیک آبیراترون نداشت. اثر آبیراترون استات بر سایر داروها، سوبستراهای CYP2D6: Cmax و AUC دکسترومتورفان (سوبسترای CYP2D6) هنگامی که دکسترومتورفان 30 میلی گرم با 1000 میلی گرم آبیراترون استات (به اضافه پردنیزون 5 میلی گرم دو بار در روز) داده شد، به ترتیب 2.8 و 2.9 برابر افزایش یافت. AUC برای دکسترورفان، متابولیت فعال دکسترومتورفان، تقریباً 1.3 برابر افزایش یافت. بسترهای CYP1A2: هنگامی که آبیراترون استات 1000 میلی گرم روزانه (به اضافه پردنیزون 5 میلی گرم دو بار در روز) با یک دوز واحد 100 میلی گرم تئوفیلین (سوبسترای CYP1A2) تجویز شد، هیچ افزایشی در مواجهه سیستمیک با تئوفیلین مشاهده نشد. سوبستراهای CYP2C8: AUC پیوگلیتازون (سوبسترای CYP2C8) زمانی که پیوگلیتازون به افراد سالم با یک دوز 1000 میلی گرمی استات استات 1000 میلی گرمی آبیراترون داده شد تا 46 درصد افزایش یافت. مطالعات آزمایشگاهی آنزیم‌های سیتوکروم P450 (CYP): ابیراترون سوبسترای CYP3A4 است و پتانسیل مهار CYP1A2، CYP2D6، CYP2C8 و تا حدی CYP2C9، CYP2C19 و CYP3A4/5 را دارد. سیستم های حمل و نقل: مطالعات آزمایشگاهی نشان می‌دهد که در غلظت‌های مرتبط بالینی، آبراترون استات و آبیراترون سوبستراهای P-گلیکوپروتئین (P-gp) نیستند و آبیراترون استات یک مهارکننده P-gp است. در شرایط آزمایشگاهی، آبیراترون و متابولیت های اصلی آن، ناقل جذب کبدی OATP1B1 را مهار می کنند. هیچ داده بالینی برای تأیید تعامل مبتنی بر ناقل وجود ندارد.