بنژیدروکدون و استامینوفن

APADAZ باید فقط توسط متخصصان مراقبت های بهداشتی که در مورد استفاده از مواد افیونی و نحوه کاهش خطرات مرتبط با آن آگاه هستند، تجویز شود. (2.1) از کمترین دوز مؤثر برای کوتاه ترین مدت زمان مطابق با اهداف درمانی فردی بیمار استفاده کنید. برای بیمارانی که دوزهای پایین‌تر در آنها مؤثر نیست و مزایای مورد انتظار استفاده از دوز بالاتر از اپیوئیدها به وضوح بیشتر از خطرات قابل توجه است، تیتراسیون را به دوزهای بالاتر APADAZ رزرو کنید. (2.1، 5) بسیاری از شرایط درد حاد (به عنوان مثال، دردی که با تعدادی از روش های جراحی یا آسیب های اسکلتی عضلانی حاد رخ می دهد) به بیش از چند روز مسکن نیاز ندارند. دستورالعمل های بالینی در مورد تجویز مواد افیونی برای برخی از شرایط درد حاد در دسترس است. (2.1) رژیم دوز را برای هر بیمار به صورت جداگانه با در نظر گرفتن علت زمینه ای و شدت درد بیمار، درمان و پاسخ مسکن قبلی و عوامل خطر اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده شروع کنید. (2.1، 5.1) دپرسیون تنفسی می تواند در هر زمانی در طول درمان با مواد افیونی رخ دهد، به ویژه هنگامی که شروع و پس از آن دوز با APADAZ افزایش می یابد. این خطر را هنگام انتخاب دوز اولیه و هنگام تنظیم دوز در نظر بگیرید. (2.1، 5.2) در مورد در دسترس بودن نالوکسان با بیمار و مراقب صحبت کنید و نیاز هر بیمار را برای دسترسی به نالوکسان، هم هنگام شروع و هم در تجدید درمان با APADAZ ارزیابی کنید. تجویز نالوکسان را بر اساس عوامل خطر بیمار برای اوردوز در نظر بگیرید (2.2، 5.1، 5.3، 5.7). درمان با آپاداز را با 1 یا 2 قرص هر 4 تا 6 ساعت در صورت نیاز برای درد و با کمترین دوز لازم برای رسیدن به بی‌دردی کافی آغاز کنید. دوز را بر اساس پاسخ هر بیمار به دوز اولیه APADAZ تیتر کنید. مقدار مصرف نباید بیش از 12 قرص در یک دوره 24 ساعته باشد. (2.5) به اطلاعات کامل نسخه برای تبدیل از هیدروکودون بی تارترات/استامینوفن مراجعه کنید. (2.4) در بیماران وابسته به جسمی به طور ناگهانی APADAZ را قطع نکنید زیرا قطع سریع مسکن های مخدر منجر به علائم جدی ترک، درد کنترل نشده و خودکشی شده است. ( 2.6 , 5.16 )

2.1 دستورالعمل های مهم دوز و تجویز APADAZ باید فقط توسط متخصصان مراقبت های بهداشتی که در مورد استفاده از مواد افیونی و نحوه کاهش خطرات مرتبط با آن آگاه هستند تجویز شود. از کمترین دوز موثر برای کوتاه ترین مدت زمان مطابق با اهداف درمانی فردی بیمار استفاده کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید]. از آنجایی که خطر مصرف بیش از حد با افزایش دوز مواد افیونی افزایش می‌یابد، تیتراسیون به دوزهای بالاتر APADAZ برای بیمارانی که دوزهای پایین‌تر در آن‌ها به اندازه کافی مؤثر نیست و مزایای مورد انتظار استفاده از دوز بالاتر مواد افیونی در آنها به وضوح بیشتر از خطرات قابل توجه است، رزرو کنید. دوز کل آپاداز و هر فرآورده همزمان حاوی استامینوفن نباید از 4000 میلی گرم استامینوفن در یک دوره 24 ساعته تجاوز کند. بسیاری از شرایط درد حاد (به عنوان مثال، دردی که با تعدادی از روش‌های جراحی یا آسیب‌های اسکلتی عضلانی حاد رخ می‌دهد) بیش از چند روز به یک مسکن مخدر نیاز ندارند. دستورالعمل های بالینی در مورد تجویز مواد افیونی برای برخی از شرایط درد حاد در دسترس است. در دوز و مدت زمان مورد نیاز برای مدیریت درد به اندازه کافی درد، به دلیل درد و عوامل فردی بیمار، تنوع وجود دارد. رژیم دوز را برای هر بیمار جداگانه شروع کنید، با در نظر گرفتن علت زمینه‌ای بیمار و شدت درد، درمان و پاسخ مسکن قبلی، و عوامل خطر برای اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. دپرسیون تنفسی می تواند در هر زمانی در طول درمان با مواد افیونی رخ دهد، به ویژه هنگامی که شروع و دوز بعدی با آپاداز افزایش می یابد. این خطر را هنگام انتخاب دوز اولیه و هنگام تنظیم دوز در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

2.2 دسترسی بیمار به نالوکسان برای درمان اورژانسی مصرف بیش از حد مواد افیونی در مورد در دسترس بودن نالوکسان برای درمان اورژانسی مصرف بیش از حد مواد افیونی با بیمار و مراقب خود بحث کنید و نیاز بالقوه برای دسترسی به نالوکسان را در هنگام شروع و تجدید درمان با APADAZ ارزیابی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید] (5.3). بیماران و مراقبان را در مورد راه‌های مختلف دریافت نالوکسان که طبق الزامات یا دستورالعمل‌های دولتی تجویز و توزیع نالوکسان مجاز است (مثلاً با نسخه، مستقیماً از داروساز، یا به عنوان بخشی از یک برنامه مبتنی بر جامعه) آگاه کنید. تجویز نالوکسان را بر اساس عوامل خطر بیمار برای مصرف بیش از حد، مانند مصرف همزمان داروهای مضعف CNS، سابقه اختلال مصرف مواد افیونی یا مصرف بیش از حد مواد افیونی در نظر بگیرید. وجود عوامل خطر برای مصرف بیش از حد نباید از مدیریت مناسب درد در هر بیمار ممانعت کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2، 5.3) مراجعه کنید]. اگر بیمار اعضای خانواده (از جمله کودکان) یا سایر تماس های نزدیک در معرض خطر بلع تصادفی یا مصرف بیش از حد است، تجویز نالوکسان را در نظر بگیرید.

2.3 دوز اولیه استفاده از APADAZ به عنوان اولین ضد درد اپیوئیدی شروع درمان با APADAZ با 1 تا 2 قرص هر 4 تا 6 ساعت در صورت نیاز برای درد، در کمترین دوز لازم برای دستیابی به بی دردی کافی. دوز را بر اساس پاسخ هر بیمار به دوز اولیه APADAZ تیتر کنید. مقدار مصرف نباید بیش از 12 قرص در یک دوره 24 ساعته باشد.

2.4 تبدیل از سایر مواد افیونی به APADAZ تنوع بین بیماران در قدرت داروهای مخدر و فرمولاسیون های اوپیوئیدی وجود دارد. بنابراین، هنگام تعیین دوز کل روزانه آپاداز، یک رویکرد محافظه کارانه توصیه می شود. دست کم گرفتن دوز 24 ساعته آپاداز بیمار نسبت به بیش از حد تخمین زدن دوز 24 ساعته آپاداز و مدیریت واکنش نامطلوب ناشی از مصرف بیش از حد، ایمن تر است. تبدیل هیدروکودون بی تارتارات/استامینوفن به APADAZ بیماران را می توان از هیدروکودون بی تارترات/استامینوفن با رهش فوری به رژیم دوز آپاداز همانطور که در جدول 1 نشان داده شده است تبدیل کرد. جدول 1. تبدیل هیدروکودون بی تارترات/استامینوفن به APADAZ. دوز هیدروکدون بی تارتارات (میلی گرم) معادل APADAZ (میلی گرم بنژیدروکدون) 5 4.08 7.5 6.12 10 8.16 2.5 تیتراسیون و حفظ درمان APADAZ را به صورت جداگانه به دوزی که واکنش نامطلوب را به حداقل برساند، تیتر کنید. بیماران دریافت کننده APADAZ را برای ارزیابی حفظ کنترل درد، علائم و نشانه های ترک مواد افیونی و سایر واکنش های نامطلوب، و همچنین برای ارزیابی مجدد برای ایجاد اعتیاد، سوء استفاده، یا سوء استفاده مجدد مورد ارزیابی قرار دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.16) مراجعه کنید]. ارتباط مکرر بین تجویز کننده، سایر اعضای تیم مراقبت های بهداشتی، بیمار، و مراقب/خانواده در طول دوره های تغییر نیازهای مسکن، از جمله تیتراسیون اولیه، مهم است. اگر سطح درد پس از تثبیت دوز افزایش یافت، قبل از افزایش دوز APADAZ، سعی کنید منبع افزایش درد را شناسایی کنید. اگر پس از افزایش دوز، عوارض جانبی غیرقابل قبول مرتبط با مواد افیونی مشاهده شد (از جمله افزایش درد پس از افزایش دوز)، کاهش دوز را در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید]. دوز را برای به دست آوردن تعادل مناسب بین مدیریت درد و عوارض جانبی مرتبط با مواد افیونی تنظیم کنید. دوز کل APADAZ و هر فرآورده همزمان حاوی استامینوفن نباید از 4000 میلی گرم استامینوفن در یک دوره 24 ساعته تجاوز کند.

2.6 کاهش ایمن یا قطع APADAZ در بیمارانی که ممکن است از نظر فیزیکی به مواد افیونی وابسته باشند، به طور ناگهانی APADAZ را قطع نکنید. قطع سریع مسکن‌های افیونی در بیمارانی که از نظر فیزیکی به مواد افیونی وابسته هستند منجر به علائم جدی ترک، درد کنترل‌نشده و خودکشی شده است. قطع سریع دارو همچنین با تلاش برای یافتن منابع دیگر مسکن های مخدر همراه است که ممکن است با جستجوی مواد مخدر برای سوء مصرف اشتباه گرفته شود. بیماران همچنین ممکن است سعی کنند درد یا علائم ترک خود را با مواد افیونی غیرقانونی مانند هروئین و سایر مواد درمان کنند. هنگامی که تصمیمی برای کاهش دوز یا قطع درمان در یک بیمار وابسته به مواد افیونی که APADAZ مصرف می‌کند، گرفته می‌شود، عوامل مختلفی باید در نظر گرفته شود، از جمله کل دوز روزانه اپیوئید (از جمله APADAZ) که بیمار مصرف کرده است، مدت درمان، نوع درد تحت درمان، و ویژگی‌های فیزیکی و روانی بیمار. حصول اطمینان از مراقبت مداوم از بیمار و توافق بر سر برنامه و برنامه پیگیری مناسب به طوری که اهداف و انتظارات بیمار و ارائه دهنده روشن و واقع بینانه باشد، مهم است. هنگامی که داروهای ضد درد اپیوئیدی به دلیل مشکوک به اختلال مصرف مواد قطع می شوند، بیمار را ارزیابی و درمان کنید یا برای ارزیابی و درمان اختلال مصرف مواد مراجعه کنید. درمان باید شامل رویکردهای مبتنی بر شواهد باشد، مانند درمان با کمک دارو برای اختلال مصرف مواد افیونی. بیماران پیچیده با درد همراه و اختلالات مصرف مواد ممکن است از ارجاع به متخصص سود ببرند. هیچ برنامه استانداردی برای کاهش مواد افیونی وجود ندارد که برای همه بیماران مناسب باشد. عملکرد بالینی خوب یک برنامه خاص بیمار را برای کاهش تدریجی دوز مواد افیونی دیکته می کند. برای بیمارانی که از APADAZ استفاده می کنند و از نظر فیزیکی وابسته به مواد افیونی هستند، کاهش را با یک افزایش کوچک به اندازه کافی (به عنوان مثال، بیش از 10٪ تا 25٪ از کل دوز روزانه) برای جلوگیری از علائم ترک شروع کنید، و کاهش دوز را با فاصله هر 2 تا 4 هفته ادامه دهید. بیمارانی که برای دوره های زمانی کوتاه تری از مواد افیونی استفاده کرده اند ممکن است کاهش سریع تری را تحمل کنند. ممکن است لازم باشد که دوزهای قوت کمتری به بیمار داده شود تا یک کاهش موفقیت آمیز انجام شود. برای مدیریت درد و علائم ترک، در صورت بروز، بیمار را مرتباً ارزیابی کنید. علائم رایج ترک شامل بی قراری، اشک ریزش، رینوره، خمیازه کشیدن، تعریق، لرز، میالژی و میدریازیس است. علائم و نشانه های دیگری نیز ممکن است ایجاد شود، از جمله تحریک پذیری، اضطراب، کمردرد، درد مفاصل، ضعف، گرفتگی شکم، بی خوابی، حالت تهوع، بی اشتهایی، استفراغ، اسهال، یا افزایش فشار خون، تعداد تنفس یا ضربان قلب. در صورت بروز علائم ترک، ممکن است لازم باشد که تاپر را برای مدتی مکث کنید یا دوز ضددرد اپیوئیدی را به دوز قبلی افزایش دهید و سپس با کاهش آهسته‌تری ادامه دهید. علاوه بر این، بیماران را از نظر هرگونه تغییر در خلق و خو، ظهور افکار خودکشی یا استفاده از مواد دیگر ارزیابی کنید. هنگام مدیریت بیمارانی که مسکن های مخدر مصرف می کنند، به ویژه آنهایی که برای مدت طولانی تحت درمان قرار گرفته اند، و/یا با دوزهای بالا برای درد مزمن، اطمینان حاصل کنید که یک رویکرد چندوجهی برای مدیریت درد، از جمله حمایت از سلامت روان (در صورت نیاز)، قبل از شروع یک کاهش درد ضددرد اپیوئیدی وجود دارد. یک رویکرد چندوجهی برای مدیریت درد ممکن است درمان درد مزمن را بهینه کند، و همچنین به کاهش موفقیت آمیز مسکن مخدر کمک کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.16)، سوء مصرف دارو و وابستگی (9.3) مراجعه کنید].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی پردردی و آلوداینیا ناشی از مواد افیونی: پردردی ناشی از مواد افیونی (OIH) زمانی رخ می دهد که یک مسکن مخدر به طور متناقضی باعث افزایش درد یا افزایش حساسیت به درد شود. در صورت مشکوک بودن به OIH، کاهش مناسب دوز مسکن فعلی یا چرخش مواد افیونی را به دقت در نظر بگیرید. (5.8) افسردگي تنفسي تهديد كننده حيات در بيماران مبتلا به بيماري مزمن ريوي يا در بيماران مسن، كاككتيك يا ناتوان: به طور منظم به ويژه در زمان شروع و تيتراژ، از نزديك ارزيابي كنيد. (5.8) نارسایی آدرنال: در صورت تشخیص، با جایگزینی فیزیولوژیک کورتیکواستروئیدها درمان کنید و بیمار را از مواد افیونی جدا کنید. (5.9) هیپوتانسیون شدید: در طول شروع و تیتراژ دوز به طور منظم ارزیابی شود. از مصرف آپاداز در بیماران مبتلا به شوک گردش خون خودداری کنید. (5.10) خطرات استفاده در بیماران با افزایش فشار داخل جمجمه، تومورهای مغزی، آسیب به سر، یا اختلال هوشیاری: از نظر آرام‌بخشی و افسردگی تنفسی نظارت کنید. از مصرف آپاداز در بیماران با اختلال هوشیاری یا کما خودداری کنید. (5.12) واکنش های جدی پوستی: در اولین ظاهر بثورات پوستی و در صورت بروز علائم مرتبط با آلرژی یا حساسیت مفرط، مصرف آپاداز را بلافاصله قطع کنید. در بیماران مبتلا به حساسیت به استامینوفن مصرف نشود. (5.18)

5.1 اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده APADAZ حاوی بنژیدروکدون است، یک ماده کنترل شده در جدول II. به عنوان یک ماده افیونی، APADAZ کاربران را در معرض خطرات اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده قرار می دهد [به سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر (9) مراجعه کنید. اگرچه خطر اعتیاد در هر فردی ناشناخته است، اما می تواند در بیمارانی که به طور مناسب آپاداز تجویز می شود، رخ دهد. اعتیاد می تواند در دوزهای توصیه شده و در صورت سوء استفاده یا سوء استفاده از دارو رخ دهد. قبل از تجویز آپاداز، خطر اعتیاد، سوء مصرف یا سوء مصرف هر بیمار را برای اعتیاد به مواد افیونی ارزیابی کنید و همه بیماران دریافت کننده آپاداز را برای ایجاد این رفتارها و شرایط دوباره ارزیابی کنید. خطرات در بیماران با سابقه شخصی یا خانوادگی سوء مصرف مواد (از جمله سوء مصرف مواد مخدر یا الکل یا اعتیاد) یا بیماری روانی (مانند افسردگی اساسی) افزایش می یابد. با این حال، پتانسیل این خطرات نباید از مدیریت صحیح درد در هر بیمار ممانعت کند. برای بیماران در معرض خطر ممکن است مواد افیونی مانند APADAZ تجویز شود، اما استفاده در چنین بیمارانی نیاز به مشاوره شدید در مورد خطرات و استفاده صحیح از APADAZ همراه با ارزیابی مجدد مکرر برای علائم اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده دارد. تجویز نالوکسان را برای درمان اورژانسی مصرف بیش از حد مواد افیونی در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. مواد افیونی برای استفاده غیرپزشکی جستجو می شوند و در معرض انحراف از استفاده قانونی تجویز شده هستند. این خطرات را هنگام تجویز یا تجویز APADAZ در نظر بگیرید. راهبردهای کاهش این خطرات شامل تجویز دارو در کمترین مقدار مناسب و توصیه به بیمار برای نگهداری دقیق دارو در طول دوره درمان و دفع صحیح داروی استفاده نشده است. برای اطلاع از نحوه جلوگیری و تشخیص سوء استفاده یا انحراف از این محصول، با هیئت صدور مجوز حرفه ای ایالتی یا مرجع مواد تحت کنترل دولتی تماس بگیرید.

5.2 افسردگي تنفسي تهديد كننده حيات، افسردگي تنفسي شديد، تهديد كننده يا كشنده حتي در صورت استفاده از مواد افيوني گزارش شده است. افسردگی تنفسی، اگر فورا تشخیص داده نشود و درمان نشود، ممکن است منجر به ایست تنفسی و مرگ شود. مدیریت افسردگی تنفسی بسته به وضعیت بالینی بیمار ممکن است شامل مشاهده دقیق، اقدامات حمایتی و استفاده از آنتاگونیست های مواد افیونی باشد [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید]. احتباس دی اکسید کربن (CO 2) ناشی از دپرسیون تنفسی ناشی از مواد افیونی می تواند اثرات آرام بخش مواد افیونی را تشدید کند. در حالی که دپرسیون تنفسی جدی، تهدید کننده زندگی یا کشنده می تواند در هر زمانی در طول استفاده از آپاداز رخ دهد، این خطر در طول شروع درمان یا پس از افزایش دوز آپاداز بیشتر است. برای کاهش خطر ابتلا به افسردگی تنفسی، دوز و تیتراسیون مناسب APADAZ ضروری است [به دوز و نحوه تجویز (2) مراجعه کنید]. تخمین بیش از حد دوز APADAZ در هنگام تبدیل بیماران از یک فرآورده مخدر دیگر می تواند منجر به اوردوز کشنده با اولین دوز شود. مصرف تصادفی حتی یک دوز آپاداز، به ویژه توسط کودکان، می تواند منجر به افسردگی تنفسی و مرگ ناشی از مصرف بیش از حد هیدروکودون شود. به بیماران و مراقبان در مورد نحوه تشخیص افسردگی تنفسی آموزش دهید و بر اهمیت تماس با 911 یا دریافت فوری کمک پزشکی اورژانسی در صورت مصرف بیش از حد شناخته شده یا مشکوک تاکید کنید. مواد افیونی می توانند باعث اختلالات تنفسی مرتبط با خواب از جمله آپنه مرکزی خواب (CSA) و هیپوکسمی مرتبط با خواب شوند. مصرف مواد افیونی خطر ابتلا به CSA را به صورت وابسته به دوز افزایش می دهد. در بیمارانی که با CSA مراجعه می‌کنند، کاهش دوز مواد افیونی را با استفاده از بهترین روش‌ها برای کاهش اپیوئیدها در نظر بگیرید [دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید]. دسترسی بیمار به نالوکسان برای درمان اورژانسی مصرف بیش از حد مواد افیونی در مورد در دسترس بودن نالوکسان برای درمان اورژانسی مصرف بیش از حد مواد افیونی با بیمار و مراقب خود بحث کنید و نیاز بالقوه برای دسترسی به نالوکسان را چه در زمان شروع و چه در تجدید درمان با APADAZ ارزیابی کنید. بیماران و مراقبان را در مورد راه‌های مختلف دریافت نالوکسان که طبق الزامات یا دستورالعمل‌های دولتی تجویز و توزیع نالوکسان مجاز است (مثلاً با نسخه، مستقیماً از داروساز، یا به عنوان بخشی از یک برنامه مبتنی بر جامعه) آگاه کنید. به بیماران و مراقبان در مورد نحوه تشخیص افسردگی تنفسی آموزش دهید و بر اهمیت تماس با 911 یا دریافت کمک پزشکی اورژانسی، حتی اگر نالوکسان تجویز می شود، تأکید کنید. تجویز نالوکسان را بر اساس عوامل خطر بیمار برای مصرف بیش از حد، مانند مصرف همزمان داروهای مضعف CNS، سابقه اختلال مصرف مواد افیونی یا مصرف بیش از حد مواد افیونی در نظر بگیرید. وجود عوامل خطر برای مصرف بیش از حد نباید مانع از مدیریت صحیح درد در هر بیمار خاص شود. همچنین اگر بیمار اعضای خانواده (از جمله کودکان) یا سایر تماس های نزدیک در معرض خطر بلع تصادفی یا مصرف بیش از حد است، نالوکسان را تجویز کنید. اگر نالوکسان تجویز می شود، به بیماران و مراقبان در مورد نحوه درمان با نالوکسان آموزش دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.7)، مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید.

5.3 خطرات ناشی از مصرف همزمان با بنزودیازپین‌ها یا سایر مضعف‌کننده‌های CNS آرام‌بخشی عمیق، افسردگی تنفسی، کما و مرگ ممکن است در اثر مصرف همزمان APADAZ با بنزودیازپین‌ها و/یا سایر داروهای مضعف CNS، از جمله الکل (مانند داروهای غیر بنزودیازپین، آرام‌بخش‌های غیر بنزودیازپین، آرام‌بخش‌های عضلانی/اکسی‌آزپین) ایجاد شود. شل کننده ها، داروهای بیهوشی عمومی، داروهای ضد روان پریشی، سایر مواد افیونی). به دلیل این خطرات، تجویز همزمان این داروها را برای استفاده در بیمارانی که گزینه های درمانی جایگزین برای آنها ناکافی است، رزرو کنید. مطالعات مشاهده‌ای نشان داده‌اند که مصرف همزمان مسکن‌های اپیوئیدی و بنزودیازپین‌ها خطر مرگ و میر ناشی از مصرف دارو را در مقایسه با استفاده از مسکن‌های مخدر به تنهایی افزایش می‌دهد. به دلیل خواص دارویی مشابه، منطقی است که خطر مشابهی را با استفاده همزمان از سایر داروهای مضعف CNS با داروهای ضد درد اپیوئیدی انتظار داشته باشیم [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. اگر تصمیم به تجویز بنزودیازپین یا سایر داروهای مضعف CNS به همراه مسکن مخدر گرفته شده است، کمترین دوز موثر و حداقل مدت زمان مصرف همزمان را تجویز کنید. در بیمارانی که قبلاً مسکن اپیوئیدی دریافت می‌کنند، دوز اولیه بنزودیازپین یا سایر داروهای مضعف CNS را کمتر از آنچه در غیاب یک اپیوئید نشان داده شده است تجویز کنید و بر اساس پاسخ بالینی آن را تیتر کنید. اگر در بيماري كه قبلاً بنزوديازپين يا ساير داروهاي مضعف CNS مصرف مي‌كند، داروي ضددرد شبه افيوني شروع شود، دوز اوليه كمتري از مسكن اپيوييدي را تجويز كنيد و بر اساس پاسخ باليني آن را تيتر كنيد. بیماران و مراقبان را از این تعامل بالقوه آگاه کنید و آنها را در مورد علائم و نشانه های افسردگی تنفسی (از جمله آرام بخش) آموزش دهید. اگر مصرف همزمان ضروری است، تجویز نالوکسان را برای درمان اضطراری مصرف بیش از حد مواد افیونی در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)، مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید]. به بیماران و مراقبان در مورد خطرات افسردگی تنفسی و آرامبخشی هنگام استفاده از APADAZ با بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS (از جمله الکل و داروهای غیرقانونی) توصیه کنید. به بیماران توصیه کنید تا زمانی که اثرات مصرف همزمان بنزودیازپین یا سایر داروهای مضعف CNS مشخص نشده است، از رانندگی یا کار با ماشین آلات سنگین خودداری کنند. بیماران را از نظر خطر اختلالات مصرف مواد، از جمله سوء مصرف و سوء مصرف مواد افیونی، غربالگری کنید و به آنها در مورد خطر مصرف بیش از حد و مرگ مرتبط با استفاده از داروهای مضعف CNS اضافی از جمله الکل و داروهای غیرقانونی هشدار دهید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید.

5.4 سندرم ترک مواد افیونی نوزادان استفاده از APADAZ برای مدت طولانی در دوران بارداری می تواند منجر به ترک اعتیاد در نوزاد شود. سندرم ترک مواد افیونی نوزادان، بر خلاف سندرم ترک مواد افیونی در بزرگسالان، در صورت عدم شناسایی و درمان ممکن است تهدید کننده زندگی باشد و نیاز به مدیریت بر اساس پروتکل های توسعه یافته توسط متخصصان نوزادان دارد. نوزادان را از نظر علائم سندرم ترک مواد افیونی نوزادان مشاهده کنید و بر اساس آن مدیریت کنید. به زنان باردار که برای مدت طولانی از مواد افیونی استفاده می کنند، در مورد خطر سندرم ترک مواد افیونی نوزادی توصیه کنید و اطمینان حاصل کنید که درمان مناسب در دسترس خواهد بود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

5.5 استراتژی ارزیابی و کاهش خطر ضددرد مواد افیونی (REMS) برای اطمینان از اینکه مزایای مسکن های مخدر بر خطرات اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده بیشتر است، سازمان غذا و دارو (FDA) به یک استراتژی ارزیابی و کاهش خطر (REMS) برای این محصولات نیاز دارد. بر اساس الزامات REMS، شرکت‌های دارویی دارای محصولات ضددرد اپیوئیدی تایید شده باید برنامه‌های آموزشی مطابق با REMS را در اختیار ارائه‌دهندگان مراقبت‌های بهداشتی قرار دهند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی به شدت تشویق می شوند تا همه موارد زیر را انجام دهند: یک برنامه آموزشی مطابق با REMS ارائه شده توسط یک ارائه دهنده معتبر آموزش مداوم (CE) یا برنامه آموزشی دیگری که شامل تمام عناصر طرح آموزشی FDA برای ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی درگیر در مدیریت یا حمایت از بیماران مبتلا به درد است را تکمیل کنید. در مورد استفاده ایمن، خطرات جدی، و نگهداری و دفع مناسب مسکن های مخدر با بیماران و/یا مراقبان آنها هر بار که این داروها تجویز می شوند، بحث کنید. راهنمای مشاوره بیمار (PCG) را می توانید در این لینک دریافت کنید: www.fda.gov/OpioidAnalgesicREMSPCG به بیماران و مراقبان آنها بر اهمیت خواندن راهنمای دارویی که هر بار که مسکن مخدری برای آنها تجویز می شود از داروساز خود دریافت می کنند تأکید کنید. استفاده از ابزارهای دیگر را برای بهبود ایمنی بیمار، خانواده و جامعه در نظر بگیرید، مانند توافق نامه های بیمار و تجویز کننده که مسئولیت های بیمار و تجویز کننده را تقویت می کند. برای به دست آوردن اطلاعات بیشتر در مورد ضددرد اپیوئیدی REMS و لیستی از REMS CME/CE معتبر، با شماره 1-800-503-0784 تماس بگیرید یا به www.opioidanalgesicrems.com وارد شوید. طرح FDA را می توان در www.fda.gov/OpioidAnalgesicREMSBlueprint یافت.

5.6 خطرات مصرف همزمان یا قطع سیتوکروم P450 مهارکننده‌ها و محرک‌های CYP3A4 مصرف همزمان APADAZ با مهارکننده‌های CYP3A4، مانند آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولید (به عنوان مثال، اریترومایسین)، آزول-ضد قارچ‌آز، و آزول‌ها (ضد قارچ‌ها، و قارچ‌های ضد قارچی). مهارکننده ها (به عنوان مثال، ریتوناویر)، ممکن است غلظت هیدروکودون در پلاسما را افزایش دهند و عوارض جانبی مواد مخدر را طولانی کنند، که ممکن است باعث شود. افسردگی تنفسی بالقوه کشنده [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)]، به ویژه زمانی که یک مهارکننده پس از دستیابی به دوز پایدار APADAZ اضافه شود. به طور مشابه، قطع یک القاء کننده CYP3A4، مانند ریفامپین، کاربامازپین، و فنی توئین، در بیماران تحت درمان با APADAZ ممکن است غلظت هیدروکودون پلاسما را افزایش دهد و عوارض جانبی مواد مخدر را طولانی کند. هنگام استفاده از APADAZ با مهارکننده های CYP3A4 یا قطع القاء کننده های CYP3A4 در بیماران تحت درمان با APADAZ، بیماران را از نزدیک در فواصل زمانی مکرر ارزیابی کنید و کاهش دوز APADAZ را تا زمانی که اثرات دارویی پایدار حاصل شود در نظر بگیرید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. مصرف همزمان APADAZ با القاء کننده های CYP3A4 یا قطع یک مهار کننده CYP3A4 می تواند غلظت هیدروکودون در پلاسما را کاهش دهد، اثربخشی مواد افیونی را کاهش دهد یا احتمالاً منجر به سندرم ترک در بیمار مبتلا به وابستگی فیزیکی به هیدروکودون شود. هنگام استفاده از APADAZ با القاء کننده های CYP3A4 یا قطع مصرف مهارکننده های CYP3A4، بیماران را از نزدیک در فواصل زمانی مکرر ارزیابی کنید و در صورت نیاز برای حفظ بی دردی کافی یا در صورت بروز علائم ترک مواد افیونی، دوز مواد مخدر را افزایش دهید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

5.7 سمیت کبدی استامینوفن APADAZ حاوی استامینوفن است. استامینوفن با مواردی از نارسایی حاد کبد همراه بوده است که در مواقعی منجر به پیوند کبد و مرگ می شود. بیشتر موارد آسیب کبدی با استفاده از استامینوفن در دوزهای بیش از 4000 میلی گرم در روز همراه است و اغلب شامل بیش از یک محصول حاوی استامینوفن است [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید]. مصرف بیش از حد استامینوفن ممکن است عمدی برای آسیب رساندن به خود یا غیرعمدی باشد زیرا بیماران سعی می کنند تسکین درد بیشتری داشته باشند یا ناآگاهانه سایر محصولات حاوی استامینوفن را مصرف کنند. خطر نارسایی حاد کبد در افراد مبتلا به بیماری زمینه ای کبدی و در افرادی که در حین مصرف استامینوفن الکل مصرف می کنند، بیشتر است. به بیماران دستور دهید که به دنبال "استامینوفن" یا "APAP" روی برچسب بسته بندی باشند و از بیش از یک محصول حاوی استامینوفن استفاده نکنند. به بیماران آموزش دهید که بلافاصله پس از مصرف بیش از 4000 میلی گرم استامینوفن در روز، حتی اگر احساس خوبی دارند، به پزشک مراجعه کنند.

5.8 پردردی ناشی از مواد افیونی و آلودینیا پردردی ناشی از مواد افیونی (OIH) زمانی رخ می دهد که یک مسکن مخدر به طور متناقضی باعث افزایش درد یا افزایش حساسیت به درد شود. این شرایط با تحمل متفاوت است، که نیاز به افزایش دوز مواد افیونی برای حفظ یک اثر تعریف شده است [به وابستگی (9.3) مراجعه کنید]. علائم OIH عبارتند از (اما ممکن است محدود به آن نباشد) افزایش سطح درد با افزایش دوز مواد افیونی، کاهش سطح درد پس از کاهش دوز مواد افیونی، یا درد ناشی از محرک های معمولی غیر دردناک (آلوداینیا). این علائم تنها در صورتی ممکن است OIH را نشان دهند که هیچ مدرکی دال بر پیشرفت بیماری زمینه ای، تحمل به مواد افیونی، ترک مواد افیونی یا رفتار اعتیادآور وجود نداشته باشد. موارد OIH گزارش شده است، هم با استفاده کوتاه مدت و هم طولانی مدت از مسکن های مخدر. اگرچه مکانیسم OIH به طور کامل شناخته نشده است، مسیرهای بیوشیمیایی متعددی دخیل هستند. ادبیات پزشکی وجود یک معقول بیولوژیکی قوی بین مسکن های مخدر و OIH و آلوداینیا را نشان می دهد. اگر بیمار مشکوک به تجربه OIH است، به دقت کاهش دوز ضددرد یا چرخش اپیوئیدی فعلی را به دقت در نظر بگیرید (به طور ایمن بیمار را به یک گروه دیگر مواد افیونی تغییر دهید) [به دوز و تجویز (2.6)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.16) مراجعه کنید.

5.9 افسردگي تنفسي تهديد كننده حيات در بيماران مبتلا به بيماري مزمن ريوي يا در بيماران مسن، كاككتيك يا ناتوان استفاده از APADAZ در بيماران مبتلا به آسم برونشيال حاد يا شديد در محيط بدون نظارت يا در غياب تجهيزات احيا منع مصرف دارد. بیماران مبتلا به بیماری مزمن ریوی: بیماران تحت درمان با APADAZ با بیماری مزمن انسدادی ریه یا کورپولمونال، و کسانی که دارای ذخیره تنفسی قابل ملاحظه ای کاهش یافته، هیپوکسی، هیپرکاپنیا، یا دپرسیون تنفسی از قبل موجود هستند، حتی در دوزهای توصیه شده از APADAZ و هشدارها را ببینید. بیماران مسن، کشکتیک یا ناتوان: افسردگی تنفسی تهدید کننده زندگی بیشتر در بیماران مسن، کشکتیک یا ناتوان رخ می دهد، زیرا ممکن است در مقایسه با بیماران جوانتر و سالم تر، فارماکوکینتیک یا کلیرانس آنها تغییر کرده باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. به طور منظم چنین بیمارانی را ارزیابی کنید، به ویژه در هنگام شروع و تیتراسیون APADAZ و زمانی که APADAZ همزمان با سایر داروهایی که تنفس را کاهش می دهند تجویز می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. روش دیگر، استفاده از مسکن های غیر مخدر در این بیماران را در نظر بگیرید.

5.10 نارسایی آدرنال مواردی از نارسایی آدرنال با مصرف مواد افیونی گزارش شده است که اغلب پس از مصرف بیش از یک ماه می باشد. تظاهر نارسایی آدرنال ممکن است شامل علائم و نشانه های غیر اختصاصی از جمله تهوع، استفراغ، بی اشتهایی، خستگی، ضعف، سرگیجه و فشار خون پایین باشد. در صورت مشکوک بودن به نارسایی آدرنال، در اسرع وقت با آزمایش های تشخیصی، تشخیص را تایید کنید. اگر نارسایی آدرنال تشخیص داده شد، با دوزهای جایگزین فیزیولوژیک کورتیکواستروئیدها درمان کنید. بیمار را از مواد افیونی جدا کنید تا عملکرد آدرنال بهبود یابد و درمان کورتیکواستروئید را تا بهبود عملکرد آدرنال ادامه دهید. سایر مواد افیونی ممکن است آزمایش شوند زیرا برخی موارد استفاده از یک مخدر دیگر را بدون عود نارسایی آدرنال گزارش کرده اند. اطلاعات موجود هیچ گونه افیونی خاصی را که بیشتر با نارسایی آدرنال مرتبط است شناسایی نمی کند.

5.11 هیپوتانسیون شدید APADAZ ممکن است باعث افت فشار خون شدید از جمله افت فشار خون ارتواستاتیک و سنکوپ در بیماران سرپایی شود. در بیمارانی که توانایی آنها برای حفظ فشار خون قبلاً به دلیل کاهش حجم خون یا تجویز همزمان برخی داروهای مضعف CNS (مانند فنوتیازین ها یا بیهوشی های عمومی) به خطر افتاده است، افزایش می یابد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. پس از شروع یا تیتر کردن دوز آپاداز، این بیماران را به طور منظم از نظر علائم افت فشار خون ارزیابی کنید. در بیماران مبتلا به شوک گردش خون، APADAZ ممکن است باعث اتساع عروق شود که می تواند برون ده قلبی و فشار خون را بیشتر کاهش دهد. از مصرف آپاداز در بیماران مبتلا به شوک گردش خون خودداری کنید.

5.12 خطرات استفاده در بیماران با افزایش فشار داخل جمجمه، تومورهای مغزی، آسیب به سر، یا اختلال هوشیاری در بیمارانی که ممکن است مستعد اثرات داخل جمجمه ای احتباس CO 2 باشند (مثلاً کسانی که شواهدی از افزایش فشار داخل جمجمه یا تومورهای مغزی مجدد دارند، ممکن است باعث کاهش بیشتر فشار داخل جمجمه یا تومورهای مجدد مغزی شود. افزایش فشار داخل جمجمه این بیماران را از نظر علائم آرامبخشی و افسردگی تنفسی، به ویژه در هنگام شروع درمان با آپاداز، تحت نظر بگیرید. مواد افیونی همچنین ممکن است سیر بالینی را در بیمار مبتلا به آسیب سر پنهان کند. از مصرف آپاداز در بیماران با اختلال هوشیاری یا کما خودداری کنید.

5.13 خطرات استفاده در بیماران مبتلا به بیماری های گوارشی APADAZ در بیماران مبتلا به انسداد شناخته شده یا مشکوک دستگاه گوارش، از جمله ایلئوس فلج، منع مصرف دارد. هیدروکودون از APADAZ ممکن است باعث اسپاسم اسفنکتر اودی شود. مواد افیونی ممکن است باعث افزایش آمیلاز سرم شوند. بیماران مبتلا به بیماری مجاری صفراوی، از جمله پانکراتیت حاد را برای تشدید علائم به طور منظم ارزیابی کنید.

5.14 حساسیت مفرط/آنافیلاکسی گزارش هایی پس از بازاریابی از حساسیت مفرط و آنافیلاکسی مرتبط با استفاده از استامینوفن گزارش شده است. علائم بالینی شامل تورم صورت، دهان و گلو، دیسترس تنفسی، کهیر، بثورات پوستی، خارش و استفراغ بود. گزارش‌های نادری از آنافیلاکسی تهدیدکننده حیات که نیاز به مراقبت‌های پزشکی اورژانسی دارد، وجود دارد. به بیماران دستور دهید که فورا مصرف قرص آپاداز را قطع کنند و در صورت مشاهده این علائم به مراقبت های پزشکی مراجعه کنند. برای بیماران مبتلا به حساسیت به استامینوفن از تجویز قرص آپاداز خودداری کنید.

5.15 افزایش خطر تشنج در بیماران مبتلا به اختلالات تشنج هیدروکودون از APADAZ ممکن است دفعات تشنج را در بیماران مبتلا به اختلالات تشنج افزایش دهد و ممکن است خطر بروز تشنج در سایر محیط های بالینی مرتبط با تشنج را افزایش دهد. بیماران با سابقه اختلالات تشنج را به طور منظم از نظر کنترل تشنج در طول درمان با آپاداز ارزیابی کنید.

5.16 قطع مصرف APADAZ را به طور ناگهانی در بیمارانی که از نظر فیزیکی وابسته به مواد افیونی هستند، قطع نکنید. هنگام قطع مصرف آپاداز در یک بیمار وابسته به جسم، به تدریج دوز را کاهش دهید. کاهش سریع APADAZ در یک بیمار وابسته به مواد افیونی ممکن است به سندرم ترک و بازگشت درد منجر شود [به دوز و نحوه تجویز (2.6)، سوء مصرف و وابستگی به دارو (9.3) مراجعه کنید. علاوه بر این، از استفاده از آگونیست/آنتاگونیست مختلط (مانند پنتازوسین، نالبوفین و بوتورفانول) یا آگونیست های جزئی (مانند بوپرنورفین) در بیمارانی که یک مسکن آگونیست کامل اوپیوئیدی، از جمله APADAZ دریافت می کنند، خودداری کنید. در این بیماران، داروهای ضددرد آگونیست/آنتاگونیست و آگونیست جزئی ممکن است اثر ضد درد را کاهش دهند و/یا علائم ترک را تسریع کنند. [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

5.17 خطرات ناشی از رانندگی و کار با ماشین آلات APADAZ ممکن است توانایی های ذهنی یا فیزیکی مورد نیاز برای انجام فعالیت های بالقوه خطرناک مانند رانندگی ماشین یا کار با ماشین آلات را مختل کند. به بیماران هشدار دهید که از رانندگی یا کار با ماشین آلات خطرناک خودداری کنند، مگر اینکه نسبت به اثرات APADAZ تحمل کنند و بدانند که چگونه به دارو واکنش نشان خواهند داد.

5.18 واکنش‌های جدی پوستی به ندرت، استامینوفن ممکن است باعث واکنش‌های جدی پوستی مانند پوسچولوز اگزانتوماتوز عمومی حاد (AGEP)، سندرم استیونز-جانسون (SJS) و نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN) شود که می‌تواند کشنده باشد. بیماران را در مورد علائم واکنش های جدی پوستی آگاه کنید و در اولین ظاهر بثورات پوستی یا هر نشانه دیگری از حساسیت مفرط مصرف را قطع کنید.

جدول 2. تداخلات دارویی مهم بالینی با آپاداز. تاثیر بالینی مهارکننده‌های CYP3A4 و 2D6: استفاده همزمان از مهارکننده‌های APADAZ و CYP3A4 می‌تواند غلظت پلاسمایی هیدروکودون را افزایش دهد و در نتیجه اثرات اوپیوئیدی افزایش یا طولانی‌تر شود. این اثرات می‌تواند با استفاده همزمان از APADAZ و مهارکننده‌های CYP2D6 و CYP3A4 آشکارتر شود، به‌ویژه زمانی که یک مهارکننده پس از دستیابی به دوز پایدار APADAZ اضافه شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. پس از قطع یک مهارکننده CYP3A4، با کاهش اثرات مهارکننده، غلظت هیدروکودون در پلاسما کاهش می‌یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید] که منجر به کاهش اثربخشی مواد افیونی یا سندرم ترک در بیمارانی می‌شود که وابستگی فیزیکی به هیدروکودون پیدا کرده‌اند. مداخله: در صورت نیاز به مصرف همزمان، کاهش دوز APADAZ را تا زمانی که اثرات دارویی پایدار حاصل شود در نظر بگیرید. بیماران را در فواصل زمانی مکرر از نظر دپرسیون تنفسی و آرامبخشی ارزیابی کنید. اگر یک مهارکننده CYP3A4 قطع شد، دوز APADAZ را تا زمانی که اثرات دارویی پایدار حاصل شود افزایش دهید. علائم ترک مواد افیونی را ارزیابی کنید. مثال ها: آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولید (مانند اریترومایسین)، عوامل ضد قارچی آزول (مانند کتوکونازول)، مهارکننده‌های پروتئاز (مانند ریتوناویر) و غیره. تأثیر بالینی القاکننده‌های CYP3A4: استفاده همزمان از القا کننده های APADAZ و CYP3A4 می تواند غلظت هیدروکودون در پلاسمایی را کاهش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، و منجر به کاهش اثربخشی یا شروع سندرم ترک در بیمارانی می شود که وابستگی فیزیکی به هیدروکودون ایجاد کرده اند. پس از قطع یک القاء کننده CYP3A4، با کاهش اثرات القا کننده، غلظت هیدروکودون در پلاسما افزایش می یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که می تواند اثرات درمانی و واکنش های جانبی را افزایش یا طولانی کند و ممکن است باعث افسردگی جدی تنفسی شود. مداخله: اگر مصرف همزمان ضروری است، دوز APADAZ را تا زمانی که اثرات دارویی پایدار حاصل شود افزایش دهید [دوز و نحوه تجویز (2) را ببینید]. علائم ترک مواد افیونی را ارزیابی کنید. اگر القا کننده CYP3A4 قطع شد، کاهش دوز APADAZ را در نظر بگیرید و بیماران را در فواصل زمانی مکرر از نظر علائم دپرسیون تنفسی و آرامبخش ارزیابی کنید. مثال ها: ریفامپین، کاربامازپین، فنی توئین و غیره. بنزودیازپین‌ها و سایر داروهای مضعف سیستم عصبی مرکزی (CNS) تأثیر بالینی: به دلیل اثر دارویی افزایشی، مصرف همزمان بنزودیازپین‌ها یا سایر داروهای مضعف CNS، از جمله الکل، خطر افت فشار خون، افسردگی شدید تنفسی، را افزایش می‌دهد. مداخله: تجویز همزمان این داروها را برای استفاده در بیمارانی که گزینه های درمانی جایگزین برای آنها ناکافی است، رزرو کنید. دوزها و مدت زمان را به حداقل مورد نیاز محدود کنید. بیماران و مراقبان را از این تعامل بالقوه آگاه کنید و آنها را در مورد علائم و نشانه های افسردگی تنفسی (از جمله آرام بخش) آموزش دهید. اگر مصرف همزمان ضروری است، تجویز نالوکسان را برای درمان اضطراری مصرف بیش از حد مواد افیونی در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.3، 5.7) مراجعه کنید]. به عنوان مثال: بنزودیازپین ها و سایر آرام بخش ها/ خواب آورها، ضد اضطراب ها، آرام بخش ها، شل کننده های عضلانی، داروهای بیهوشی عمومی، داروهای ضد روان پریشی، سایر مواد افیونی، الکل. اثرات بالینی داروهای سروتونرژیک: مصرف همزمان مواد افیونی با سایر داروهایی که بر سیستم انتقال دهنده عصبی سروتونرژیک تأثیر می گذارند منجر به سندرم سروتونین شده است. مداخله: اگر مصرف همزمان ضروری است، بیمار را به طور مکرر بررسی کنید، به ویژه در زمان شروع درمان و تنظیم دوز. در صورت مشکوک بودن به سندرم سروتونین، APADAZ را قطع کنید. مثال ها: مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs)، مهارکننده‌های بازجذب سروتونین و نوراپی نفرین (SNRIs)، ضد افسردگی‌های سه حلقه‌ای (TCAs)، تریپتان‌ها، آنتاگونیست‌های گیرنده 5-HT3، داروهایی که بر سیستم انتقال‌دهنده عصبی سروتونین تأثیر می‌گذارند (به عنوان مثال، ترامادولادون عضلانی خاص، ترامادولادازپین، عضلانی خاص) سیکلوبنزاپرین، متاکسالون)، مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAO) (آنهایی که برای درمان اختلالات روانپزشکی و همچنین سایرین، مانند لینزولید و متیلن بلو وریدی در نظر گرفته شده اند). اثرات بالینی مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAOI): تداخلات MAOI با مواد افیونی ممکن است به صورت سندرم سروتونین یا سمیت مواد افیونی (مانند افسردگی تنفسی، کما) ظاهر شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. اگر استفاده فوری از مواد افیونی ضروری است، از دوزهای آزمایشی و تیتراسیون مکرر دوزهای کوچک برای درمان درد استفاده کنید و در عین حال فشار خون و علائم و نشانه های CNS و افسردگی تنفسی را از نزدیک تحت نظر داشته باشید. مداخله: استفاده از APADAZ برای بیمارانی که MAOI مصرف می کنند یا در عرض 14 روز پس از قطع این درمان توصیه نمی شود. مثال ها: فنلزین، ترانیل سیپرومین، لینزولید ترکیبی آگونیست/آنتاگونیست و آگونیست جزئی ضددردهای اپیوئیدی تأثیر بالینی: ممکن است اثر ضد درد APADAZ را کاهش دهد و/یا علائم ترک را تسریع کند. مداخله: از مصرف همزمان خودداری شود. مثال‌ها: بوتورفانول، نالبوفین، پنتازوسین، بوپرنورفین شل‌کننده‌های عضلانی تأثیر بالینی: هیدروکودون ممکن است عملکرد مسدود کننده عصبی عضلانی شل کننده های عضلانی اسکلتی را افزایش دهد و درجه ای از افسردگی تنفسی را افزایش دهد. مداخله: از آنجایی که افسردگی تنفسی ممکن است بیشتر از حد انتظار باشد، در صورت لزوم دوز APADAZ و/یا شل کننده عضلانی را کاهش دهید. با توجه به خطر ابتلا به افسردگی تنفسی با استفاده همزمان از شل کننده های عضلانی اسکلتی و مواد افیونی، تجویز نالوکسان را برای درمان اضطراری مصرف بیش از حد مواد افیونی در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3، 5.7) مراجعه کنید]. مثال‌ها: اثر بالینی دیورتیک‌های سیکلوبنزاپرین، متاکسالون: مواد افیونی می توانند اثربخشی دیورتیک ها را با تحریک ترشح هورمون ضد ادرار کاهش دهند. مداخله: بیماران را از نظر علائم کاهش ادرار و/یا اثرات بر فشار خون ارزیابی کنید و در صورت نیاز دوز دیورتیک را افزایش دهید. اثرات بالینی داروهای آنتی کولینرژیک: مصرف همزمان داروهای آنتی کولینرژیک ممکن است خطر احتباس ادرار و/یا یبوست شدید را افزایش دهد که ممکن است منجر به ایلئوس فلج شود. مداخله: هنگام استفاده همزمان از APADAZ با داروهای آنتی کولینرژیک، بیماران را از نظر علائم احتباس ادرار یا کاهش تحرک معده ارزیابی کنید. داروهای سروتونرژیک: مصرف همزمان ممکن است منجر به سندرم سروتونین شود. در صورت مشکوک بودن به سندرم سروتونین، APADAZ را قطع کنید. (7) ضددردهای افیونی آگونیست/آنتاگونیست مختلط و آگونیست جزئی: از مصرف با آپاداز خودداری کنید زیرا ممکن است اثر ضددردی APADAZ را کاهش دهند یا علائم ترک را تسریع کنند. (7) مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAOIs): می توانند اثرات هیدروکودون را تقویت کنند. از مصرف همزمان در بیمارانی که MAOI دریافت می کنند یا در عرض 14 روز پس از قطع درمان با MAOI خودداری کنید. (7)

9.1 ماده کنترل شده APADAZ حاوی بنژیدروکدون است، یک ماده کنترل شده در جدول II.

9.2 سوء استفاده APADAZ حاوی بنژیدروکدون است، ماده ای با پتانسیل بالا برای سوء استفاده و سوء استفاده، که می تواند منجر به ایجاد اختلال مصرف مواد، از جمله اعتیاد شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. استفاده نادرست عبارت است از استفاده عمدی، برای اهداف درمانی، از یک دارو توسط یک فرد به روشی غیر از تجویز یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی یا افرادی که برای آنها تجویز نشده است. سوء استفاده عبارت است از استفاده عمدی و غیر درمانی از یک دارو، حتی یک بار، برای اثرات روانی یا فیزیولوژیکی مطلوب آن. اعتیاد به مواد مخدر مجموعه ای از پدیده های رفتاری، شناختی و فیزیولوژیکی است که ممکن است شامل میل شدید به مصرف دارو، مشکلات در کنترل مصرف آن (مثلاً ادامه مصرف مواد مخدر علیرغم پیامدهای مضر، اولویت دادن به مصرف مواد مخدر نسبت به سایر فعالیت ها و تعهدات) و تحمل یا وابستگی فیزیکی احتمالی باشد. استفاده نادرست و سوء استفاده از APADAZ خطر مصرف بیش از حد را افزایش می دهد که ممکن است منجر به افسردگی سیستم عصبی مرکزی و تنفسی، افت فشار خون، تشنج و مرگ شود. این خطر با مصرف همزمان APADAZ با الکل و/یا سایر داروهای مضعف CNS افزایش می یابد. سوء مصرف و اعتیاد به مواد افیونی در برخی افراد ممکن است با تحمل همزمان و علائم وابستگی فیزیکی همراه نباشد. علاوه بر این، سوء مصرف مواد افیونی می تواند در غیاب اعتیاد رخ دهد. همه بیماران تحت درمان با مواد افیونی نیاز به ارزیابی مجدد دقیق و مکرر از نظر علائم سوء استفاده، سوء مصرف و اعتیاد دارند، زیرا استفاده از محصولات ضد درد اپیوئیدی خطر اعتیاد را حتی در صورت استفاده پزشکی مناسب دارد. بیمارانی که در معرض خطر بالای سوءمصرف آپاداز قرار دارند شامل کسانی هستند که سابقه مصرف طولانی مدت هر گونه مواد افیونی، از جمله محصولات حاوی بنژیدروکدون، کسانی که سابقه سوءمصرف مواد مخدر یا الکل دارند، یا کسانی که از آپاداز در ترکیب با سایر داروهای سوء مصرف شده استفاده می کنند. رفتار «مصرف مواد» در افراد مبتلا به اختلالات مصرف مواد بسیار رایج است. تاکتیک‌های جستجوی مواد مخدر شامل تماس‌های اضطراری یا ملاقات‌ها در نزدیکی پایان ساعات اداری، امتناع از انجام معاینه، آزمایش یا ارجاع مناسب، «از دست دادن» مکرر نسخه‌ها، دستکاری در نسخه‌ها، و عدم تمایل به ارائه سوابق پزشکی قبلی یا اطلاعات تماس برای سایر ارائه‌دهندگان مراقبت‌های بهداشتی درمانی است. "خرید دکتر" (بازدید از چندین نسخه برای دریافت نسخه های اضافی) در بین افرادی که مواد مخدر مصرف می کنند و افراد مبتلا به اختلال مصرف مواد رایج است. اشتغال ذهنی برای دستیابی به تسکین درد کافی می تواند رفتار مناسبی در بیمار با کنترل ناکافی درد باشد. آپاداز، مانند سایر مواد افیونی، می تواند برای استفاده غیرپزشکی به کانال های توزیع غیرقانونی هدایت شود. اکیداً توصیه می‌شود که ثبت دقیق اطلاعات تجویز، از جمله مقدار، دفعات، و درخواست‌های تمدید، همانطور که در قوانین ایالتی و فدرال الزامی است. ارزیابی مناسب بیمار، شیوه های مناسب تجویز، ارزیابی مجدد دوره ای درمان، و توزیع و نگهداری مناسب اقدامات مناسبی هستند که به محدود کردن سوء مصرف داروهای مخدر کمک می کنند. خطرات خاص سوء استفاده از آپاداز سوء استفاده از آپاداز خطر مصرف بیش از حد و مرگ را به همراه دارد. این خطر با مصرف همزمان APADAZ با الکل و/یا سایر داروهای مضعف CNS افزایش می یابد. APADAZ فقط برای استفاده خوراکی تایید شده است. با سوء مصرف داخل وریدی، مواد غیرفعال موجود در APADAZ می تواند منجر به نکروز بافت موضعی، عفونت، گرانولوم ریوی، آمبولی و مرگ و افزایش خطر اندوکاردیت و آسیب دریچه ای قلب شود. سوء مصرف تزریقی مواد مخدر معمولاً با انتقال بیماری های عفونی مانند هپاتیت و HIV مرتبط است. مطالعات بازدارنده سوء استفاده در شرایط آزمایشگاهی و مطالعات بالقوه سوء استفاده انسانی که APADAZ را با یک کنترل قرص هیدروکودون/استامینوفن با رهش فوری مقایسه می‌کند، برای ارزیابی ویژگی‌های بازدارنده سوء استفاده احتمالی APADAZ انجام شد. آزمایش در شرایط آزمایشگاهی مطالعات دستکاری فیزیکی و شیمیایی آزمایشگاهی برای ارزیابی توانایی روش‌های مختلف برای استخراج و تبدیل بنژیدروکدون به هیدروکودون به منظور آماده‌سازی APADAZ برای سوء استفاده از طریق داخل وریدی یا سیگار کشیدن انجام شد. راندمان استخراج بنژیدروکدون از APADAZ در مقایسه با کارایی استخراج هیدروکودون از کنترل غیرقابل سوء استفاده هیدروکودون/استامینوفن مشابه بود. تبدیل بیشتر (هیدرولیز) بنژیدروکدون به هیدروکودون در شرایط آزمایشگاهی فرآیند دشواری است. به طور کلی، این مطالعات هیچ مزیتی را برای APADAZ نسبت به کنترل هیدروکودون/استامینوفن نشان ندادند. مطالعه بالقوه سوء استفاده بالینی دهان در یک مطالعه خوراکی، تک مرکزی، تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با فعال و دارونما، 7 دوره، متقاطع، مطالعه بالقوه سوء استفاده انسانی، 71 مصرف کننده تفریحی مواد افیونی به صورت تصادفی در مرحله درمان قرار گرفتند. 62 نفر مطالعه را تکمیل کردند. گروه های درمانی شامل APADAZ (4، 8 و 12 قرص، هر کدام حاوی 6.12 میلی گرم بنژیدروکدون و 325 میلی گرم استامینوفن)، هیدروکودون/استامینوفن (4، 8 و 12 قرص، هر کدام حاوی 4.54 میلی گرم هیدروکودون و 325 میلی گرم استامینوفن) بود. نقاط قوت دوز مربوطه برای APADAZ و هیدروکودون/استامینوفن حاوی مقادیر معادل هیدروکودون بود. میزان (Cmax) و میزان (آخرین AUC، AUC inf) قرار گرفتن در معرض هیدروکودون پس از تجویز APADAZ با هیدروکودون/استامینوفن در هر 3 دوز قابل مقایسه بود. بین APADAZ و کنترل هیدروکودون/استامینوفن برای نقطه پایانی از پیش تعیین شده حداکثر امتیاز (Emax) برای Drug Liking VAS یا نقاط پایانی ثانویه Emax برای High VAS و Take Drug Again VAS تفاوت آماری معنی‌داری وجود نداشت. نتایج این یافته را تأیید نمی کند که می توان انتظار داشت APADAZ از سوء استفاده از طریق راه خوراکی جلوگیری کند. مطالعه بالقوه سوء استفاده بالینی داخل بینی در یک مطالعه بالقوه سوء استفاده از انسان، تک مرکزی، تصادفی، دوسوکور، دو ساختگی، دو قسمتی، 46 مصرف کننده تفریحی مواد افیونی به صورت تصادفی در مرحله درمان قرار گرفتند. 42 نفر مطالعه را تکمیل کردند. پنج بازوی درمانی شامل APADAZ له شده و خوراکی داخل بینی (2 قرص، هر کدام حاوی 6.12 میلی گرم بنژیدروکدون و 325 میلی گرم استامینوفن)، له شده داخل بینی و خوراکی هیدروکودون/استامینوفن (2 قرص، هر کدام حاوی 4.54 میلی گرم هیدروکودون و 325 میلی گرم پودر هیدروکودون و 325 میلی گرم استامینوفن است. نقاط قوت دوز مربوطه برای APADAZ و هیدروکودون/استامینوفن حاوی مقادیر معادل هیدروکودون بود. داده های فارماکوکینتیک نشان داد که قرار گرفتن در معرض هیدروکودون به طور کلی (AUC آخرین، AUC inf و C max) بین APADAZ خرد شده داخل بینی و هیدروکودون/استامینوفن خرد شده داخل بینی قابل مقایسه بود. این تیمارها همچنین با قرار گرفتن در معرض تجمعی هیدروکودون در نقاط زمانی 4، 8 و 24 ساعت (AUC 0-4، AUC 0-8، AUC 0-24) قابل مقایسه بودند. در طی 2 ساعت اول پس از مصرف (AUC 0-0.5، AUC 0-1 و AUC 0-2)، قرار گرفتن در معرض تجمعی هیدروکودون به دنبال APADAZ داخل بینی در مقایسه با هیدروکودون/استامینوفن داخل بینی کمتر بود. بین APADAZ و کنترل هیدروکودون/استامینوفن که برای نقطه پایانی از پیش تعیین شده، حداکثر تأثیر بر VAS دوست داشتنی دارو (Emax) و نقاط پایانی ثانویه E max برای High VAS و Take Drug Again VAS، تفاوت‌های عددی کوچک اما از نظر آماری معنی‌داری وجود نداشت. جدول 3: خلاصه آمار حداکثر امتیازات (E max ) در مورد علاقه به دارو، مصرف زیاد و مصرف مجدد دارو، به دنبال تجویز داخل بینی APADAZ، هیدروکدون/APAP و مقیاس دارونما VAS (100 امتیاز) داخل بینی (n=42) APADAZ Crushed Hydrorushedne (محدوده) 75.9 (2.3) 74.0 (50-100) 79.0 (2.7) 80.0 (50-100) 53.0 (1.2) 51.0 (50-85) بالا** میانگین (SE) میانه (محدوده) 61.8 (4.6) 68.5 (0-100) 59.1 (5.1) 67.5 (0-100) 8.8 (3.8) 0.0 (0-100) مصرف مجدد دارو* میانگین (SE) میانه (محدوده) 69.5 (3.9) (3.0) (7.0-61.0) 81.5 (0-100) 48.2 (2.2) 50.0 (0-100) * مقیاس دوقطبی (0 = حداکثر پاسخ منفی، 50 = پاسخ خنثی، 100 = حداکثر پاسخ مثبت) ** مقیاس تک قطبی (0 = حداکثر پاسخ منفی، 100 = حداکثر Drug تجزیه و تحلیل پاسخ مثبت) علاقه بر اساس تجزیه و تحلیل منطقه زیر منحنی اثر (AUE) برای نیم ساعت، ساعت و 2 ساعت اول پس از دوز، تفاوت های عددی کمی بین APADAZ داخل بینی و هیدروکودون/استامینوفن داخل بینی نشان داد. با این حال، هیچ تفاوتی بین این دو درمان با توجه به افزایش تجمعی تجربه شده در طی 2 ساعت اول پس از مصرف با استفاده از آنالیزهای مشابه AUE وجود نداشت. هیچ داده‌ای وجود ندارد که نشان دهد تفاوت‌های کوچک در تجربه اولیه دوست‌داشتن دارو در 2 ساعت اول، یافته‌های بالینی مرتبط با اثرات بازدارنده سوء مصرف احتمالی است، به‌ویژه در زمینه تحلیل‌های Emax برای دوست‌داشتن دارو، مصرف دوباره دارو، و زیاد که اثر بازدارنده را پشتیبانی نمی‌کنند، وجود ندارد. بر اساس نتایج کلی، نمی توان انتظار داشت که APADAZ از سوء استفاده از طریق راه تزریق داخل بینی جلوگیری کند. خلاصه مطالعات آزمایشگاهی که دستکاری و استخراج فیزیکی را به منظور آماده سازی APADAZ برای سوء استفاده از طریق داخل وریدی یا سیگار ارزیابی کردند، مزیتی برای APADAZ نسبت به کنترل هیدروکودون/استامینوفن پیدا نکردند. نتایج مطالعات بالقوه سوء مصرف خوراکی و داخل بینی از یافته‌ای حمایت نمی‌کند که انتظار می‌رود APADAZ از طریق راه‌های تجویز خوراکی یا بینی از سوء استفاده جلوگیری کند.

9.3 وابستگی هم تحمل و هم وابستگی فیزیکی می توانند در طول استفاده از درمان با مواد افیونی ایجاد شوند. تحمل یک حالت فیزیولوژیکی است که با کاهش پاسخ به یک دارو پس از تجویز مکرر مشخص می شود (یعنی دوز بالاتری از یک دارو برای ایجاد همان اثری که زمانی با دوز پایین تر به دست می آمد مورد نیاز است). وابستگی فیزیکی حالتی است که در نتیجه سازگاری فیزیولوژیکی در پاسخ به مصرف مکرر دارو ایجاد می شود و با علائم و نشانه های ترک پس از قطع ناگهانی یا کاهش قابل توجه دوز دارو نمایان می شود. قطع مصرف ممکن است از طریق تجویز داروهایی با فعالیت آنتاگونیست مواد افیونی (مانند نالوکسان)، مسکن های آگونیست/آنتاگونیست مختلط (مانند پنتازوسین، بوتورفانول، نالبوفین) یا آگونیست های جزئی (مانند بوپرنورفین) تسریع شود. وابستگی فیزیکی ممکن است تا پس از چند روز تا چند هفته ادامه مصرف به میزان قابل توجهی از نظر بالینی رخ ندهد. در بیمارانی که از نظر فیزیکی به مواد افیونی وابسته هستند، به طور ناگهانی مصرف APADAZ را قطع نکنید. کاهش سریع APADAZ در یک بیمار وابسته به مواد افیونی ممکن است منجر به علائم جدی ترک، درد کنترل نشده و خودکشی شود. قطع سریع دارو همچنین با تلاش برای یافتن منابع دیگر مسکن های مخدر همراه است که ممکن است با جستجوی مواد مخدر برای سوء مصرف اشتباه گرفته شود. هنگام قطع مصرف آپاداز، به تدریج دوز را با استفاده از یک برنامه خاص بیمار که موارد زیر را در نظر می گیرد کاهش دهید: دوز آپاداز که بیمار مصرف کرده است، مدت زمان درمان و ویژگی های فیزیکی و روانی بیمار. برای بهبود احتمال کاهش موفقیت آمیز و به حداقل رساندن علائم ترک، مهم است که برنامه کاهش مواد افیونی توسط بیمار توافق شود. در بیمارانی که مواد افیونی را برای مدت طولانی در دوزهای بالا مصرف می کنند، اطمینان حاصل کنید که یک رویکرد چندوجهی برای مدیریت درد، از جمله حمایت از سلامت روان (در صورت نیاز)، قبل از شروع یک داروی ضددرد اپیوئیدی وجود دارد [به دوز و نحوه تجویز (2.6)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.16) مراجعه کنید. نوزادانی که از مادرانی که از نظر جسمی به مواد افیونی وابسته هستند به دنیا می آیند همچنین از نظر جسمی وابسته خواهند بود و ممکن است مشکلات تنفسی و علائم ترک را نشان دهند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

بارداری: ممکن است به جنین آسیب برساند. (8.1)

8.1 خلاصه خطر بارداری استفاده از مسکن های مخدر برای مدت طولانی در دوران بارداری ممکن است باعث سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. هیچ اطلاعات انسانی در مورد استفاده از هیدروکودون یا APADAZ در دوران بارداری برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو وجود ندارد. با این حال، ترک مواد افیونی نوزادان و سایر عوارض جانبی در دوران بارداری و زایمان ممکن است با استفاده از APADAZ رخ دهد [به ملاحظات بالینی مراجعه کنید]. مطالعات منتشر شده در مورد مصرف خوراکی استامینوفن در دوران بارداری ارتباطی با ناهنجاری های مادرزادی عمده گزارش نکرده است. هیچ مطالعه سم شناسی تولید مثلی یا رشدی در حیوانات با بنژیدروکدون یا ترکیبی از بنژیدروکدون و استامینوفن انجام نشده است. مطالعات تولیدمثلی و رشدی در موش‌ها و موش‌ها از متون منتشر شده، عوارض جانبی را در دوزهای بالینی مرتبط با استامینوفن شناسایی کردند. درمان موش‌های باردار با دوزهای استامینوفن تقریباً برابر با حداکثر دوز روزانه انسان (MHDD) شواهدی از سمیت جنینی و افزایش تغییرات استخوانی در جنین‌ها را نشان داد. در مطالعه دیگری، نکروز در کبد و کلیه موش‌های باردار و جنین در دوزهای تقریباً برابر با MHDD مشاهده شد. در موش‌ها و موش‌های تحت درمان با استامینوفن در دوزهایی در محدوده دوز بالینی، اثرات نامطلوب تجمعی بر ظرفیت تولید مثل گزارش شد. در موش‌ها، کاهش تعداد نوزادان جفت جفت‌گیری والدین و همچنین تاخیر در رشد، اسپرم غیرعادی در فرزندان آنها و کاهش وزن هنگام تولد در نسل بعدی مشاهده شد. در موش‌ها، باروری ماده به دنبال مواجهه درون رحمی با استامینوفن کاهش یافت [به داده‌ها مراجعه کنید]. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی استفاده از مسکن های مخدر برای مدت طولانی در دوران بارداری برای مقاصد پزشکی یا غیرپزشکی می تواند منجر به وابستگی فیزیکی در نوزادان و سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزاد در مدت کوتاهی پس از تولد شود. سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان به صورت تحریک پذیری، بیش فعالی و الگوی خواب غیرطبیعی، گریه بلند، لرزش، استفراغ، اسهال و عدم افزایش وزن ظاهر می شود. شروع، مدت و شدت سندرم ترک مواد افیونی نوزادان بر اساس مواد افیونی خاص مورد استفاده، مدت زمان مصرف، زمان و میزان آخرین مصرف مادر، و میزان دفع دارو توسط نوزاد متفاوت است. نوزادان را از نظر علائم سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان مشاهده کنید و بر اساس آن درمان کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. اپیوئیدهای زایمان یا زایمان از جفت عبور می کنند و ممکن است باعث افسردگی تنفسی و اثرات روانی - فیزیولوژیکی در نوزادان شوند. یک آنتاگونیست مواد افیونی، مانند نالوکسان، باید برای معکوس کردن افسردگی تنفسی ناشی از مواد افیونی در نوزاد در دسترس باشد. APADAZ برای استفاده در زنان باردار در حین یا بلافاصله قبل از زایمان، زمانی که سایر تکنیک های ضد درد مناسب تر هستند، توصیه نمی شود. مسکن های اپیوئیدی، از جمله APADAZ، می توانند زایمان را از طریق اقداماتی که به طور موقت قدرت، مدت و دفعات انقباضات رحمی را کاهش می دهند، طولانی کنند. با این حال، این اثر سازگار نیست و ممکن است با افزایش نرخ اتساع دهانه رحم، که تمایل به کوتاه کردن زایمان را دارد، جبران شود. نوزادانی را که در هنگام زایمان در معرض داروهای ضددرد اپیوئیدی قرار گرفته اند از نظر علائم آرامبخشی بیش از حد و افسردگی تنفسی تحت نظر بگیرید. داده های انسانی استامینوفن: داده‌های منتشر شده از یک مطالعه کوهورت آینده‌نگر مبتنی بر جمعیت و یک مطالعه مورد شاهدی مبتنی بر جمعیت، ارتباط واضحی با استامینوفن خوراکی و نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین در هنگام استفاده از استامینوفن در دوران بارداری گزارش نمی‌کنند. با این حال، این مطالعات به دلیل محدودیت‌های روش‌شناختی از جمله سوگیری یادآوری نمی‌توانند به طور قطع عدم وجود خطر را ثابت کنند. داده های حیوانی هیچ مطالعه سم شناسی تولید مثلی یا رشدی با بنژیدروکدون یا ترکیبی از بنژیدروکدون و استامینوفن انجام نشد. داده های زیر بر اساس یافته های مطالعات انجام شده با استامینوفن به تنهایی است. مطالعات بر روی موش‌های باردار که استامینوفن خوراکی را در طول اندام‌زایی در دوزهای حداکثر 0.88 (MHDD) 3.9 گرم در روز دریافت کردند، شواهدی از سمیت جنینی (کاهش وزن و طول جنین) و افزایش وابسته به دوز در تغییرات استخوانی (کاهش تغییرات استخوانی) را نشان داد. فرزندان هیچ شواهدی از ناهنجاری های خارجی، احشایی یا اسکلتی نداشتند. هنگامی که موش های باردار استامینوفن خوراکی را در طول دوران بارداری با دوزهای 1.2 برابر MHDD (بر اساس مقایسه سطح بدن) دریافت کردند، مناطقی از نکروز در کبد و کلیه موش های باردار و جنین رخ داد. بر اساس مقایسه سطح بدن، این اثرات در حیواناتی که استامینوفن خوراکی با دوزهای 0.3 برابر MHDD دریافت کردند، رخ نداد. در یک مطالعه اصلاحی مداوم، موش‌های باردار 0.25، 0.5 یا 1.0 درصد استامینوفن را از طریق رژیم غذایی (357، 715، یا 1430 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) دریافت کردند. این دوزها بر اساس مقایسه سطح بدن به ترتیب تقریباً 0.45، 0.89 و 1.78 برابر MHDD هستند. کاهش وابسته به دوز در وزن بدن فرزندان چهارم و پنجم جفت جفت گیری تحت درمان در طول شیردهی و پس از از شیر گرفتن در تمام دوزها رخ داد. حیوانات در گروه دوز بالا تعداد کمتری از نوزادان در هر جفت جفت گیری، فرزندان نر با افزایش درصد اسپرم غیرطبیعی، و کاهش وزن هنگام تولد در نوزادان نسل بعدی داشتند.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیدروکودون در شیر انسان وجود دارد. یک مطالعه منتشر شده در دوران شیردهی، غلظت متغیر هیدروکودون و هیدرومورفون (یک متابولیت فعال) را در شیر مادر با تجویز هیدروکودون به مادران شیرده در اوایل دوره پس از زایمان گزارش می کند. این مطالعه شیردهی، نوزادان شیرده را از نظر عوارض جانبی احتمالی ارزیابی نکرد. پتانسیل آرام بخشی و افسردگی تنفسی ناشی از قرار گرفتن نوزاد در معرض هیدروکودون و متابولیت های آن در شیر مادر وجود دارد. استامینوفن پس از مصرف خوراکی به مقدار کم در شیر انسان وجود دارد. بر اساس داده های بیش از 15 مادر شیرده، دوز محاسبه شده روزانه استامینوفن برای نوزادان تقریباً 1 تا 2 درصد دوز مادر است. یک گزارش کاملاً مستند از بثورات در نوزادی که با شیر مادر تغذیه می‌شد وجود دارد که با قطع مصرف استامینوفن توسط مادر برطرف شد و با شروع مجدد مصرف استامینوفن عود کرد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به APADAZ و هر گونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از APADAZ یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. ملاحظات بالینی نوزادانی را که از طریق شیر مادر در معرض APADAZ قرار می گیرند از نظر آرامبخشی بیش از حد و افسردگی تنفسی تحت نظر بگیرید. علائم ترک می تواند در نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می شوند، زمانی که تجویز یک ضد درد اپیوئیدی توسط مادر متوقف می شود، یا زمانی که شیردهی متوقف می شود، رخ می دهد.

8.3 زنان و مردان ناباروری بالقوه باروری استفاده از مواد افیونی برای مدت طولانی ممکن است باعث کاهش باروری در زنان و مردان بالقوه باروری شود. مشخص نیست که آیا این اثرات روی باروری برگشت پذیر هستند [به واکنش های نامطلوب (6.2)، فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. مطالعات حیوانی منتشر شده گزارش می دهد که درمان خوراکی استامینوفن حیوانات نر با دوزهای 1.2 برابر MHDD و بیشتر (بر اساس مقایسه سطح بدن) منجر به کاهش وزن بیضه، کاهش اسپرماتوژنز، کاهش باروری و کاهش مکان های کاشت در ماده ها با دوزهای مشابه می شود. مطالعات حیوانی منتشر شده اضافی نشان می دهد که قرار گرفتن در معرض استامینوفن در رحم بر ظرفیت تولید مثل فرزندان نر و ماده در مواجهه های بالینی مرتبط تأثیر منفی می گذارد [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران کودکان زیر 18 سال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان بیماران مسن (65 سال یا بالاتر) ممکن است حساسیت بیشتری به هیدروکودون داشته باشند. به طور کلی، هنگام انتخاب دوز برای یک بیمار مسن احتیاط کنید، که معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد، کلیه، یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است. افسردگی تنفسی خطر اصلی برای بیماران مسن تحت درمان با مواد افیونی است و پس از تجویز دوزهای اولیه بالا در بیمارانی که به مواد افیونی متحمل نبودند یا زمانی که مواد افیونی با سایر عواملی که تنفس را کاهش می دهند تجویز می شد، رخ می دهد. دوز APADAZ را در بیماران سالمند به آرامی تیتر کنید و مرتباً بیمار را از نظر علائم افسردگی تنفسی مجدداً ارزیابی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. شناخته شده است که هیدروکودون و استامینوفن به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شوند و خطر عوارض جانبی به این دارو ممکن است در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی بیشتر باشد. از آنجایی که در بیماران مسن احتمال کاهش عملکرد کلیوی بیشتر است، در انتخاب دوز باید دقت شود و ممکن است ارزیابی منظم عملکرد کلیه مفید باشد.

8.6 نارسایی کبدی اثر نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک APADAZ مشخص نشده است. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی ممکن است غلظت پلاسمایی بالاتری نسبت به بیماران با عملکرد طبیعی داشته باشند. از دوز اولیه کم APADAZ در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی یا بیماری فعال کبدی استفاده کنید و به طور منظم عوارض جانبی مانند افسردگی تنفسی و سمیت کبدی را ارزیابی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3، 5.6) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کلیوی اثر نارسایی کلیوی بر فارماکوکینتیک APADAZ مشخص نشده است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی ممکن است غلظت پلاسمایی بالاتری نسبت به بیماران با عملکرد طبیعی داشته باشند. از دوز اولیه APADAZ در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی استفاده کنید و به طور منظم عوارض جانبی مانند افسردگی تنفسی را ارزیابی کنید.

خلاصه خطر استفاده از مسکن های مخدر برای مدت طولانی در دوران بارداری ممکن است باعث سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. هیچ اطلاعات انسانی در مورد استفاده از هیدروکودون یا APADAZ در دوران بارداری برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو وجود ندارد. با این حال، ترک مواد افیونی نوزادان و سایر عوارض جانبی در دوران بارداری و زایمان ممکن است با استفاده از APADAZ رخ دهد [به ملاحظات بالینی مراجعه کنید]. مطالعات منتشر شده در مورد مصرف خوراکی استامینوفن در دوران بارداری ارتباطی با ناهنجاری های مادرزادی عمده گزارش نکرده است. هیچ مطالعه سم شناسی تولید مثلی یا رشدی در حیوانات با بنژیدروکدون یا ترکیبی از بنژیدروکدون و استامینوفن انجام نشده است. مطالعات تولیدمثلی و رشدی در موش‌ها و موش‌ها از متون منتشر شده، عوارض جانبی را در دوزهای بالینی مرتبط با استامینوفن شناسایی کردند. درمان موش‌های باردار با دوزهای استامینوفن تقریباً برابر با حداکثر دوز روزانه انسان (MHDD) شواهدی از سمیت جنینی و افزایش تغییرات استخوانی در جنین‌ها را نشان داد. در مطالعه دیگری، نکروز در کبد و کلیه موش‌های باردار و جنین در دوزهای تقریباً برابر با MHDD مشاهده شد. در موش‌ها و موش‌های تحت درمان با استامینوفن در دوزهایی در محدوده دوز بالینی، اثرات نامطلوب تجمعی بر ظرفیت تولید مثل گزارش شد. در موش‌ها، کاهش تعداد نوزادان جفت جفت‌گیری والدین و همچنین تاخیر در رشد، اسپرم غیرعادی در فرزندان آنها و کاهش وزن هنگام تولد در نسل بعدی مشاهده شد. در موش‌ها، باروری ماده به دنبال مواجهه درون رحمی با استامینوفن کاهش یافت [به داده‌ها مراجعه کنید]. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی استفاده از مسکن های مخدر برای مدت طولانی در دوران بارداری برای مقاصد پزشکی یا غیرپزشکی می تواند منجر به وابستگی فیزیکی در نوزادان و سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزاد در مدت کوتاهی پس از تولد شود. سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان به صورت تحریک پذیری، بیش فعالی و الگوی خواب غیرطبیعی، گریه بلند، لرزش، استفراغ، اسهال و عدم افزایش وزن ظاهر می شود. شروع، مدت و شدت سندرم ترک مواد افیونی نوزادان بر اساس مواد افیونی خاص مورد استفاده، مدت زمان مصرف، زمان و میزان آخرین مصرف مادر، و میزان دفع دارو توسط نوزاد متفاوت است. نوزادان را از نظر علائم سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان مشاهده کنید و بر اساس آن درمان کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. اپیوئیدهای زایمان یا زایمان از جفت عبور می کنند و ممکن است باعث افسردگی تنفسی و اثرات روانی - فیزیولوژیکی در نوزادان شوند. یک آنتاگونیست مواد افیونی، مانند نالوکسان، باید برای معکوس کردن افسردگی تنفسی ناشی از مواد افیونی در نوزاد در دسترس باشد. APADAZ برای استفاده در زنان باردار در حین یا بلافاصله قبل از زایمان، زمانی که سایر تکنیک های ضد درد مناسب تر هستند، توصیه نمی شود. مسکن های اپیوئیدی، از جمله APADAZ، می توانند زایمان را از طریق اقداماتی که به طور موقت قدرت، مدت و دفعات انقباضات رحمی را کاهش می دهند، طولانی کنند. با این حال، این اثر سازگار نیست و ممکن است با افزایش نرخ اتساع دهانه رحم، که تمایل به کوتاه کردن زایمان را دارد، جبران شود. نوزادانی را که در هنگام زایمان در معرض داروهای ضددرد اپیوئیدی قرار گرفته اند از نظر علائم آرامبخشی بیش از حد و افسردگی تنفسی تحت نظر بگیرید. داده های انسانی استامینوفن: داده‌های منتشر شده از یک مطالعه کوهورت آینده‌نگر مبتنی بر جمعیت و یک مطالعه مورد شاهدی مبتنی بر جمعیت، ارتباط واضحی با استامینوفن خوراکی و نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین در هنگام استفاده از استامینوفن در دوران بارداری گزارش نمی‌کنند. با این حال، این مطالعات به دلیل محدودیت‌های روش‌شناختی از جمله سوگیری یادآوری نمی‌توانند به طور قطع عدم وجود خطر را ثابت کنند. داده های حیوانی هیچ مطالعه سم شناسی تولید مثلی یا رشدی با بنژیدروکدون یا ترکیبی از بنژیدروکدون و استامینوفن انجام نشد. داده های زیر بر اساس یافته های مطالعات انجام شده با استامینوفن به تنهایی است. مطالعات بر روی موش‌های باردار که استامینوفن خوراکی را در طول اندام‌زایی در دوزهای حداکثر 0.88 (MHDD) 3.9 گرم در روز دریافت کردند، شواهدی از سمیت جنینی (کاهش وزن و طول جنین) و افزایش وابسته به دوز در تغییرات استخوانی (کاهش تغییرات استخوانی) را نشان داد. فرزندان هیچ شواهدی از ناهنجاری های خارجی، احشایی یا اسکلتی نداشتند. هنگامی که موش های باردار استامینوفن خوراکی را در طول دوران بارداری با دوزهای 1.2 برابر MHDD (بر اساس مقایسه سطح بدن) دریافت کردند، مناطقی از نکروز در کبد و کلیه موش های باردار و جنین رخ داد. بر اساس مقایسه سطح بدن، این اثرات در حیواناتی که استامینوفن خوراکی با دوزهای 0.3 برابر MHDD دریافت کردند، رخ نداد. در یک مطالعه اصلاحی مداوم، موش‌های باردار 0.25، 0.5 یا 1.0 درصد استامینوفن را از طریق رژیم غذایی (357، 715، یا 1430 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) دریافت کردند. این دوزها بر اساس مقایسه سطح بدن به ترتیب تقریباً 0.45، 0.89 و 1.78 برابر MHDD هستند. کاهش وابسته به دوز در وزن بدن فرزندان چهارم و پنجم جفت جفت گیری تحت درمان در طول شیردهی و پس از از شیر گرفتن در تمام دوزها رخ داد. حیوانات در گروه دوز بالا تعداد کمتری از نوزادان در هر جفت جفت گیری، فرزندان نر با افزایش درصد اسپرم غیرطبیعی، و کاهش وزن هنگام تولد در نوزادان نسل بعدی داشتند.

12.1 مکانیسم اثر بنژیدروکدون بنژیدروکدون پیش داروی هیدروکودون است. هیدروکودون هیدروکودون یک آگونیست کامل اپیوئیدی با گزینش نسبی برای گیرنده مو-افیونی است، اگرچه می تواند در دوزهای بالاتر با سایر گیرنده های اوپیوئیدی تداخل داشته باشد. اثر درمانی اصلی هیدروکودون بی دردی است. مانند تمام آگونیست های افیونی کامل، هیچ اثر سقفی برای بی دردی با هیدروکودون وجود ندارد. از نظر بالینی، دوز برای ایجاد بی‌دردی کافی تعیین می‌شود و ممکن است با واکنش‌های جانبی، از جمله افسردگی تنفسی و CNS، محدود شود. مکانیسم دقیق اثر ضد درد ناشناخته است. با این حال، گیرنده‌های خاص اوپیوئیدی CNS برای ترکیبات درون‌زا با فعالیت شبه افیونی در سراسر مغز و نخاع شناسایی شده‌اند و تصور می‌شود که در اثرات ضددردی این دارو نقش دارند. استامینوفن استامینوفن یک مسکن غیر مخدر و غیر سالیسیلات است. مکان و مکانیسم اثر ضد درد استامینوفن مشخص نشده است، اما تصور می شود که عمدتاً شامل اعمال مرکزی است.

12.2 Pharmacodynamics Hydrocodone Effects on the Central Nervous System Hydrocodone produces respiratory depression by direct action on brain stem respiratory centers. The respiratory depression involves a reduction in the responsiveness of the brain stem respiratory centers to both increases in carbon dioxide tension and electrical stimulation. Hydrocodone causes miosis, even in total darkness. Pinpoint pupils are a sign of opioid overdose but are not pathognomonic (e.g., pontine lesions of hemorrhagic or ischemic origins may produce similar findings). Marked mydriasis rather than miosis may be seen with hypoxia in overdose situations. Effects on the Gastrointestinal Tract and Other Smooth Muscle Hydrocodone causes a reduction in motility associated with an increase in smooth muscle tone in the antrum of the stomach and duodenum. Digestion of food in the small intestine is delayed and propulsive contractions are decreased. Propulsive peristaltic waves in the colon are decreased, while tone may be increased to the point of spasm, resulting in constipation. Other opioid-induced effects may include a reduction in biliary and pancreatic secretions, spasm of sphincter of Oddi, and transient elevations in serum amylase. Effects on the Cardiovascular System Hydrocodone produces peripheral vasodilation which may result in orthostatic hypotension or syncope. Manifestations of histamine release and/or peripheral vasodilation may include pruritus, flushing, red eyes, sweating, and/or orthostatic hypotension. Caution must be used in hypovolemic patients, such as those suffering acute myocardial infarction, because hydrocodone may cause or further aggravate their hypotension. Caution must also be used in patients with cor pulmonale who have received therapeutic doses of opioids. Effects on the Endocrine System Opioids inhibit the secretion of adrenocorticotropic hormone (ACTH), cortisol, and luteinizing hormone (LH) in humans [see Adverse Reactions ( 6.2 )] . They also stimulate prolactin, growth hormone (GH) secretion, and pancreatic secretion of insulin and glucagon. Use of opioids for an extended period of time may influence the hypothalamic-pituitary-gonadal axis, leading to androgen deficiency that may manifest as low libido, impotence, erectile dysfunction, amenorrhea, or infertility. The causal role of opioids in the clinical syndrome of hypogonadism is unknown because the various medical, physical, lifestyle, and psychological stressors that may influence gonadal hormone levels have not been adequately controlled for in studies conducted to date. Patients presenting with symptoms of androgen deficiency should undergo laboratory evaluation [see Adverse Reactions ( 6.2 )] . Effects on the Immune System Opioids have been shown to have a variety of effects on components of the immune system in in vitro and animal models. The clinical significance of these findings is unknown. Overall, the effects of opioids appear to be modestly immunosuppressive. Concentration–Efficacy Relationships The minimum effective analgesic concentration will vary widely among patients, especially among patients who have been previously treated with opioid agonists. The minimum effective analgesic concentration of hydrocodone for any individual patient may increase over time due to an increase in pain, the development of a new pain syndrome, and/or the development of analgesic tolerance [see Dosage and Administration ( 2.1 , 2.5 )] . Concentration–Adverse Reaction Relationships There is a relationship between increasing hydrocodone plasma concentration and increasing frequency of dose-related opioid adverse reactions such as nausea, vomiting, CNS effects, and respiratory depression. In opioid-tolerant patients, the situation may be altered by the development of tolerance to opioid-related adverse reactions [see Dosage and Administration ( 2.1 , 2.3 , 2.5 )] .

12.3 Pharmacokinetics APADAZ has met the bioequivalence criteria for hydrocodone AUC and C max to other immediate-release hydrocodone combination products. Benzhydrocodone was not detectable in plasma after oral administration in clinical studies, indicating that exposure to benzhydrocodone was minimal and transient. Steady state with APADAZ is attained within 24 to 36 hours of dosing. The systemic exposure to hydrocodone from APADAZ increases linearly after administration of single and multiple doses of 2 tablets of APADAZ. Absorption Single-Dose Studies In 2 comparative bioavailability studies following oral administration of single dose to healthy subjects under fasted conditions, 6.12 mg/325 mg APADAZ tablet met the bioequivalence criteria for hydrocodone AUC and C max to immediate-release tablet of 7.5 mg hydrocodone/200 mg ibuprofen (N = 28); and the bioequivalence criteria for acetaminophen AUC and C max to immediate-release tablet of 37.5 mg tramadol/325 mg acetaminophen (N = 27). In a comparative bioavailability study following oral administration of single dose under fasted conditions in 24 healthy subjects comparing 6.12 mg/325 mg APADAZ to immediate-release tablet of 7.5 mg hydrocodone/325 mg acetaminophen, APADAZ met the bioequivalence criteria for hydrocodone C max and AUC; and met the bioequivalence criteria for acetaminophen AUC, with comparable acetaminophen C max . In a study to assess the effect of food on the bioavailability and pharmacokinetics of APADAZ in 38 healthy subjects compared to fasted conditions, co-administration of APADAZ with a high-fat, high-calorie meal showed a slight decrease in the rate but no change in the extent of hydrocodone absorption; and no difference in rate and extent of acetaminophen absorption. The effect of a high-fat, high-calorie meal on pharmacokinetics is similar between APADAZ and immediate-release tablet of 7.5 mg hydrocodone/325 mg acetaminophen. APADAZ can be administered without regard to food. The PK parameters for hydrocodone and acetaminophen after oral administration of APADAZ tablet, 6.12 mg /325 mg under fasted and fed conditions are shown in Table 4 below. Table 4. PK parameters of hydrocodone and acetaminophen after oral administration of APADAZ tablet, 6.12 mg /325 mg under fasted and fed conditions. Parameter* Fed Fasted Hydrocodone C max (ng/mL) 16.04 ± 3.60 (40) 19.18 ± 4.84 (38) T max (h) 2.50 (40) [0.50–4.00] 1.25 (38) [0.50–3.00] AUC inf (h

• ng/mL) 130.91 ± 29.45 (40) 125.73 ± 36.78 (38) t ½ (h) 4.53 ± 0.70 (40) 4.33 ± 0.67 (38) Acetaminophen C max (μg/mL) 3.34 ± 1.01 (39) 4.05 ± 1.30 (38) T max (h) 1.50 (39) [0.50–4.00] 1.00 (38) [0.50–3.00] AUC inf (h
• μg/mL) 15.0 ± 3.53 (36) 14.7 ± 3.87 (36) t ½ (h) 5.64 ± 1.58 (36) 4.78 ± 1.30 (36) * Arithmetic mean ± standard deviation (N) except T max for which the median (N) [Range] is reported Multiple-Dose Study A multiple-dose study in 24 healthy subjects showed no measurable exposure to benzhydrocodone, when 2 tablets of APADAZ, 6.12 /325 mg, was administered orally every 4 hours for a total of 13 doses. Steady state for hydrocodone and acetaminophen was achieved after 24 hours and between 24 and 36 hours, respectively. The accumulation ratios for hydrocodone C max and AUC values were 1.85-fold and 2.03-fold, respectively. The accumulation ratios for acetaminophen C max and AUC values were 1.38-fold and 1.80-fold, respectively. Elimination Hydrocodone is eliminated primarily from the kidneys. Elimination of acetaminophen is principally by liver metabolism and subsequent renal excretion of metabolites. Metabolism Benzhydrocodone is a prodrug of hydrocodone and is converted to active hydrocodone by enzymes in the intestinal tract. Hydrocodone exhibits a complex pattern of metabolism, including O-demethylation, N-demethylation, and 6-keto reduction to the corresponding 6-α-and 6-β-hydroxy metabolites. Hydromorphone, a potent opioid, is formed from the O-demethylation of hydrocodone and contributes to the total analgesic effect of hydrocodone. The O- and N- demethylation processes are mediated by separate P-450 isoenzymes: CYP2D6 and CYP3A4, respectively [see Drug Interactions ( 7 )] . Acetaminophen is primarily metabolized in the liver by first-order kinetics and involves three principal separate pathways: a) conjugation with glucuronide; b) conjugation with sulfate; and c) oxidation via the cytochrome, P450-dependent, mixed-function oxidase enzyme pathway to form a reactive intermediate metabolite, which conjugates with glutathione and is then further metabolized to form cysteine and mercapturic acid conjugates. The principal cytochrome P450 isoenzyme involved appears to be CYP2E1, with CYP1A2 and CYP3A4 as additional pathways. In adults, the majority of acetaminophen is conjugated with glucuronic acid and, to a lesser extent, with sulfate. These glucuronide-, sulfate-, and glutathione-derived metabolites lack biologic activity. In premature infants, newborns, and young infants, the sulfate conjugate predominates. Excretion Hydrocodone and its metabolites are eliminated primarily in the kidneys, with a mean plasma half-life of 4.5 hours. The half-life of acetaminophen is about 2 to 3 hours in adults. It is somewhat shorter in children and somewhat longer in neonates and in cirrhotic patients. Acetaminophen is eliminated from the body primarily by formation of glucuronide and sulfate conjugates in a dose-dependent manner. Less than 9% of acetaminophen is excreted unchanged in the urine. Specific Populations Age For hydrocodone, no significant pharmacokinetic differences based on age have been demonstrated. For APAP, a population pharmacokinetic analysis of data obtained from a clinical trial in patients with chronic pain treated with immediate-release tablets of 7.5 mg hydrocodone/325 mg acetaminophen, which included 55 patients between 65 and 75 years of age and 19 patients over 75 years of age, showed no significant changes in the pharmacokinetics of acetaminophen in elderly patients with normal renal and hepatic function [see Use in Specific Populations ( 8.5 )] . Sex For hydrocodone, no significant pharmacokinetic differences based on gender have been demonstrated. Renal Impairment The effect of renal insufficiency on the pharmacokinetics of APADAZ has not been determined [see Use in Specific Populations ( 8.7 )] . Hepatic Impairment Because acetaminophen is extensively metabolized by the liver, the use of APADAZ in patients with severe hepatic impairment or severe active liver disease is contraindicated. The pharmacokinetics and tolerability of APADAZ in patients with impaired hepatic function have not been studied [see Contraindications ( 4 ), Use in Specific Populations ( 8.6 )] .

APADAZ has met the bioequivalence criteria for hydrocodone AUC and C max to other immediate-release hydrocodone combination products. Benzhydrocodone was not detectable in plasma after oral administration in clinical studies, indicating that exposure to benzhydrocodone was minimal and transient. Steady state with APADAZ is attained within 24 to 36 hours of dosing. The systemic exposure to hydrocodone from APADAZ increases linearly after administration of single and multiple doses of 2 tablets of APADAZ. Absorption Single-Dose Studies In 2 comparative bioavailability studies following oral administration of single dose to healthy subjects under fasted conditions, 6.12 mg/325 mg APADAZ tablet met the bioequivalence criteria for hydrocodone AUC and C max to immediate-release tablet of 7.5 mg hydrocodone/200 mg ibuprofen (N = 28); and the bioequivalence criteria for acetaminophen AUC and C max to immediate-release tablet of 37.5 mg tramadol/325 mg acetaminophen (N = 27). In a comparative bioavailability study following oral administration of single dose under fasted conditions in 24 healthy subjects comparing 6.12 mg/325 mg APADAZ to immediate-release tablet of 7.5 mg hydrocodone/325 mg acetaminophen, APADAZ met the bioequivalence criteria for hydrocodone C max and AUC; and met the bioequivalence criteria for acetaminophen AUC, with comparable acetaminophen C max . In a study to assess the effect of food on the bioavailability and pharmacokinetics of APADAZ in 38 healthy subjects compared to fasted conditions, co-administration of APADAZ with a high-fat, high-calorie meal showed a slight decrease in the rate but no change in the extent of hydrocodone absorption; and no difference in rate and extent of acetaminophen absorption. The effect of a high-fat, high-calorie meal on pharmacokinetics is similar between APADAZ and immediate-release tablet of 7.5 mg hydrocodone/325 mg acetaminophen. APADAZ can be administered without regard to food. The PK parameters for hydrocodone and acetaminophen after oral administration of APADAZ tablet, 6.12 mg /325 mg under fasted and fed conditions are shown in Table 4 below. Table 4. PK parameters of hydrocodone and acetaminophen after oral administration of APADAZ tablet, 6.12 mg /325 mg under fasted and fed conditions. Parameter* Fed Fasted Hydrocodone C max (ng/mL) 16.04 ± 3.60 (40) 19.18 ± 4.84 (38) T max (h) 2.50 (40) [0.50–4.00] 1.25 (38) [0.50–3.00] AUC inf (h

• ng/mL) 130.91 ± 29.45 (40) 125.73 ± 36.78 (38) t ½ (h) 4.53 ± 0.70 (40) 4.33 ± 0.67 (38) Acetaminophen C max (μg/mL) 3.34 ± 1.01 (39) 4.05 ± 1.30 (38) T max (h) 1.50 (39) [0.50–4.00] 1.00 (38) [0.50–3.00] AUC inf (h
• μg/mL) 15.0 ± 3.53 (36) 14.7 ± 3.87 (36) t ½ (h) 5.64 ± 1.58 (36) 4.78 ± 1.30 (36) * Arithmetic mean ± standard deviation (N) except T max for which the median (N) [Range] is reported Multiple-Dose Study A multiple-dose study in 24 healthy subjects showed no measurable exposure to benzhydrocodone, when 2 tablets of APADAZ, 6.12 /325 mg, was administered orally every 4 hours for a total of 13 doses. Steady state for hydrocodone and acetaminophen was achieved after 24 hours and between 24 and 36 hours, respectively. The accumulation ratios for hydrocodone C max and AUC values were 1.85-fold and 2.03-fold, respectively. The accumulation ratios for acetaminophen C max and AUC values were 1.38-fold and 1.80-fold, respectively. Elimination Hydrocodone is eliminated primarily from the kidneys. Elimination of acetaminophen is principally by liver metabolism and subsequent renal excretion of metabolites. Metabolism Benzhydrocodone is a prodrug of hydrocodone and is converted to active hydrocodone by enzymes in the intestinal tract. Hydrocodone exhibits a complex pattern of metabolism, including O-demethylation, N-demethylation, and 6-keto reduction to the corresponding 6-α-and 6-β-hydroxy metabolites. Hydromorphone, a potent opioid, is formed from the O-demethylation of hydrocodone and contributes to the total analgesic effect of hydrocodone. The O- and N- demethylation processes are mediated by separate P-450 isoenzymes: CYP2D6 and CYP3A4, respectively [see Drug Interactions ( 7 )] . Acetaminophen is primarily metabolized in the liver by first-order kinetics and involves three principal separate pathways: a) conjugation with glucuronide; b) conjugation with sulfate; and c) oxidation via the cytochrome, P450-dependent, mixed-function oxidase enzyme pathway to form a reactive intermediate metabolite, which conjugates with glutathione and is then further metabolized to form cysteine and mercapturic acid conjugates. The principal cytochrome P450 isoenzyme involved appears to be CYP2E1, with CYP1A2 and CYP3A4 as additional pathways. In adults, the majority of acetaminophen is conjugated with glucuronic acid and, to a lesser extent, with sulfate. These glucuronide-, sulfate-, and glutathione-derived metabolites lack biologic activity. In premature infants, newborns, and young infants, the sulfate conjugate predominates. Excretion Hydrocodone and its metabolites are eliminated primarily in the kidneys, with a mean plasma half-life of 4.5 hours. The half-life of acetaminophen is about 2 to 3 hours in adults. It is somewhat shorter in children and somewhat longer in neonates and in cirrhotic patients. Acetaminophen is eliminated from the body primarily by formation of glucuronide and sulfate conjugates in a dose-dependent manner. Less than 9% of acetaminophen is excreted unchanged in the urine. Specific Populations Age For hydrocodone, no significant pharmacokinetic differences based on age have been demonstrated. For APAP, a population pharmacokinetic analysis of data obtained from a clinical trial in patients with chronic pain treated with immediate-release tablets of 7.5 mg hydrocodone/325 mg acetaminophen, which included 55 patients between 65 and 75 years of age and 19 patients over 75 years of age, showed no significant changes in the pharmacokinetics of acetaminophen in elderly patients with normal renal and hepatic function [see Use in Specific Populations ( 8.5 )] . Sex For hydrocodone, no significant pharmacokinetic differences based on gender have been demonstrated. Renal Impairment The effect of renal insufficiency on the pharmacokinetics of APADAZ has not been determined [see Use in Specific Populations ( 8.7 )] . Hepatic Impairment Because acetaminophen is extensively metabolized by the liver, the use of APADAZ in patients with severe hepatic impairment or severe active liver disease is contraindicated. The pharmacokinetics and tolerability of APADAZ in patients with impaired hepatic function have not been studied [see Contraindications ( 4 ), Use in Specific Populations ( 8.6 )] .

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling ( Medication Guide ). Storage and Disposal: Because of the risks associated with accidental ingestion, misuse, and abuse, advise patients to store APADAZ securely, out of sight and reach of children, and in a location not accessible by others, including visitors to the home. Inform patients that leaving APADAZ unsecured can pose a deadly risk to others in the home [see Warnings and Precautions ( 5.1 , 5.2 ), Drug Abuse and Dependence ( 9.2 )] . Advise patients and caregivers that when medicines are no longer needed, they should be disposed of promptly. Expired, unwanted, or unused APADAZ should be disposed of by flushing the unused medication down the toilet if a drug take-back option is not readily available. Inform patients that they can visit www.fda.gov/drugdisposal for a complete list of medicines recommended for disposal by flushing, as well as additional information on disposal of unused medicines. Addiction, Abuse, and Misuse Inform patients that the use of APADAZ, even when taken as recommended, can result in addiction, abuse, and misuse, which can lead to overdose and death [see Warnings and Precautions ( 5.1 )] . Instruct patients not to share APADAZ with others and to take steps to protect APADAZ from theft or misuse. Life-Threatening Respiratory Depression Inform patients of the risk of life-threatening respiratory depression, including information that the risk is greatest when starting APADAZ or when the dosage is increased, and that it can occur even at recommended dosages. Educate patients and caregivers on how to recognize respiratory depression and emphasize the importance of calling 911 or getting emergency medical help right away in the event of a known or suspected overdose [see Warnings and Precautions ( 5.3 )] . Accidental Ingestion Inform patients that accidental ingestion, especially by children, may result in respiratory depression or death [see Warnings and Precautions ( 5.3 )] . Interactions with Benzodiazepines and Other CNS Depressants Inform patients that potentially fatal additive effects may occur if APADAZ is used with benzodiazepines or other CNS depressants, including alcohol, and not to use these unless supervised by a healthcare provider [see Warnings and Precautions ( 5.7 ) , Drug Interactions ( 7 )] . Patient Access to Naloxone for the Emergency Treatment of Opioid Overdose Discuss with the patient and caregiver the availability of naloxone for the emergency treatment of opioid overdose, both when initiating and renewing treatment with APADAZ. Inform patients and caregivers about the various ways to obtain naloxone as permitted by individual state naloxone dispensing and prescribing requirements or guidelines (e.g., by prescription, directly from a pharmacist, or as part of a community-based program) [see Dosage and Administration ( 2.2 ), Warnings and Precautions ( 5.2 )] . Educate patients and caregivers on how to recognize the signs and symptoms of an overdose. Explain to patients and caregivers that naloxone’s effects are temporary, and that they must call 911 or get emergency medical help right away in all cases of known or suspected opioid overdose, even if naloxone is administered [see Overdosage ( 10 )] . If naloxone is prescribed, also advise patients and caregivers: How to treat with naloxone in the event of an opioid overdose To tell family and friends about their naloxone and to keep it in a place where family and friends can access it in an emergency To read the Patient Information (or other educational material) that will come with their naloxone. Emphasize the importance of doing this before an opioid emergency happens, so the patient and caregiver will know what to do. Maximum Daily Acetaminophen Use Advise patients not to take more than 4,000 milligrams of acetaminophen per day and call their healthcare provider if they have taken more than the recommended dose. Advise patients not to take APADAZ in combination with other tramadol or acetaminophen-containing products, including over-the-counter preparations [(see Warnings and Precautions ( 5.6 )]. Hyperalgesia and Allodynia Inform patients and caregivers not to increase opioid dosage without first consulting a clinician. Advise patients to seek medical attention if they experience symptoms of hyperalgesia, including worsening pain, increased sensitivity to pain, or new pain [see Warnings and Precautions ( 5.8 ), Adverse Reactions ( 6.2 )]. Serotonin Syndrome Inform patients that opioids could cause a rare but potentially life-threatening condition called serotonin syndrome resulting from concomitant administration of serotonergic drugs. Warn patients of the symptoms of serotonin syndrome and to seek medical attention right away if symptoms develop. Instruct patients to inform their healthcare providers if they are taking, or plan to take serotonergic medications [see Drug Interactions ( 7 )] . MAOI Interaction Inform patients to avoid taking APADAZ while using any drugs that inhibit monoamine oxidase. Patients should not start MAOIs while taking APADAZ [see Drug Interactions ( 7 )] . Important Administration Instructions Instruct patients how to properly take APADAZ [see Dosage and Administration ( 2 ), Warnings and Precautions ( 5 )] . Do not take more than 4,000 milligrams of acetaminophen per day. Call your healthcare provider if you took more than the recommended dose. Use APADAZ exactly as prescribed to reduce the risk of life-threatening adverse reactions (e.g., respiratory depression). Important Discontinuation Instructions In order to avoid developing withdrawal symptoms, instruct patients not to discontinue APADAZ without first discussing a tapering plan with the prescriber [see Dosage and Administration ( 2.6 )] . Driving or Operating Heavy Machinery Inform patients that APADAZ may impair the ability to perform potentially hazardous activities such as driving a car or operating heavy machinery. Advise patients not to perform such tasks until they know how they will react to the medication [see Warnings and Precautions ( 5.17 )] . Constipation Advise patients of the potential for severe constipation, including management instructions and when to seek medical attention [see Adverse Reactions ( 6 )] . Adrenal Insufficiency Inform patients that opioids could cause adrenal insufficiency, a potentially life-threatening condition. Adrenal insufficiency may present with non-specific symptoms and signs such as nausea, vomiting, anorexia, fatigue, weakness, dizziness, and low blood pressure. Advise patients to seek medical attention if they experience a constellation of these symptoms [see Warnings and Precautions ( 5.9 )] . Hypotension Inform patients that APADAZ may cause orthostatic hypotension and syncope. Instruct patients how to recognize symptoms of low blood pressure and how to reduce the risk of serious consequences should hypotension occur (e.g., sit or lie down, carefully rise from a sitting or lying position) [see Warnings and Precautions ( 5.10 )] . Anaphylaxis Inform patients that anaphylaxis have been reported with ingredients contained in APADAZ. Advise patients how to recognize such a reaction and when to seek medical attention [see Contraindications ( 4 ), Warnings and Precautions ( 5.13 ), Adverse Reactions ( 6 )]. Pregnancy Neonatal Opioid Withdrawal Syndrome Inform female patients of reproductive potential that use of APADAZ for an extended period of time during pregnancy can result in neonatal opioid withdrawal syndrome, which may be life-threatening if not recognized and treated [see Warnings and Precautions ( 5.4 ), Use in Specific Populations ( 8.1 )]. Embryo-Fetal Toxicity Inform female patients of reproductive potential that APADAZ can cause fetal harm and to inform their healthcare provider of a known or suspected pregnancy [see Use in Specific Populations ( 8.1 )]. Lactation Advise nursing mothers to carefully observe infants for increased sleepiness (more than usual), breathing difficulties, or limpness. Instruct nursing mothers to seek immediate medical care if they notice these signs [see Use in Specific Populations ( 8.2 )] . Infertility Inform patients that use of opioids for an extended period of time may cause reduced fertility. It is not known whether these effects on fertility are reversible [see Use in Specific Populations ( 8.3 )]. Serious Skin Reactions Advise patients to stop APADAZ immediately if they develop any type of rash and to contact their healthcare provider as soon as possible [see Warnings and Precautions ( 5.11 ) ] . Manufactured for: Zevra Therapeutics, Inc. 1180 Celebration Blvd., Ste 103 Celebration, FL 34747 Manufacturer’s Code: 70040 Item ID#: 6398/05 Rev. 11/2024 Made in U.S.A Zevra logo