بنزنیدازول — دارونامه

نمای کلی

ماده موثره: بنزنیدازول
راه مصرف: شفاهی
تاریخ برچسب: 2026-08-27

موارد مصرف

قرص بنزنیدازول در کودکان 2 تا 12 ساله برای درمان بیماری شاگاس (تریپانوزومیازیس آمریکایی) ناشی از تریپانوزوما کروزی نشان داده شده است. این اندیکاسیون بر اساس تعداد بیماران تحت درمان که آنتی بادی ایمونوگلوبولین G (IgG) در برابر آنتی ژن های نوترکیب T. cruzi منفی شدند، تایید شده است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. ادامه تأیید برای این اندیکاسیون ممکن است منوط به تأیید و شرح مزایای بالینی در کارآزمایی‌های تأییدی باشد. قرص بنزنیدازول، یک ضد میکروبی نیترویمیدازول، در کودکان 2 تا 12 ساله برای درمان بیماری شاگاس (تریپانوزومیازیس آمریکایی)، ناشی از تریپانوزوما کروزی (1) اندیکاسیون دارد. این اندیکاسیون بر اساس تعداد بیماران تحت درمان که آنتی بادی ایمونوگلوبولین G (IgG) علیه آنتی ژن های نوترکیب T. cruzi منفی شدند، تحت تایید تسریع شده تایید شده است. ادامه تأیید برای این نشانه ممکن است منوط به تأیید و شرح مزایای بالینی در کارآزمایی‌های تأییدی باشد (1، 14).

دوز و روش مصرف

بیماران اطفال 2 تا 12 ساله: دوز کل روزانه 5 میلی گرم بر کیلوگرم تا 8 میلی گرم بر کیلوگرم است که به صورت خوراکی در دو دوز منقسم با فاصله تقریباً 12 ساعت به مدت 60 روز تجویز می شود (2.2). برای دستورالعمل های مهم تجویز، اطلاعات کامل تجویز را ببینید (2.1، 2.3، 2.4).

2.1 دستورالعمل های تجویز مهم قرص بنزنیدازول (12.5 میلی گرم و 100 میلی گرم) برای مصرف خوراکی است و ممکن است با یا بدون غذا مصرف شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. قرص‌های بنزنیدازول بر اساس وزن بدن (کیلوگرم) دوز می‌شوند [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید]. قرص بنزنیدازول 100 میلی گرم، قرص هایی با امتیاز عملکردی هستند که می توانند در خطوط امتیازدهی شده به نصف (50 میلی گرم) یا یک چهارم (25 میلی گرم) تقسیم شوند تا دوزهای کمتر از 100 میلی گرم را ارائه کنند [دستورالعمل مصرف را ببینید]. قرص های بنزنیدازول 12.5 میلی گرم و 100 میلی گرم را می توان به عنوان یک روش تجویز جایگزین به دوغاب تبدیل کرد [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید].

2.2 دوز توصیه شده در بیماران اطفال (سنین 2 تا 12 سال) مجموع دوز روزانه برای بیماران کودکان 2 تا 12 ساله 5 میلی گرم بر کیلوگرم تا 8 میلی گرم بر کیلوگرم است که به صورت خوراکی در دو دوز منقسم به فاصله تقریبی 12 ساعت و به مدت 601 روز تجویز می شود (به T مراجعه کنید). جدول 1: دوز توصیه شده قرص بنزنیدازول در بیماران اطفال (2 تا 12 سال) محدوده وزن بدن (کیلوگرم) دوز (میلی گرم) تعداد قرص بنزنیدازول 12.5 میلی گرم تعداد قرص بنزنیدازول 100 میلی گرم 100 میلی گرم مدت زمان و فراوانی 5 میلی گرم از قرص 10 میلی گرم قرص دو بار در روز با فاصله تقریباً 12 ساعت به مدت 60 روز تجویز می شود. 15 کیلوگرم تا کمتر از 20 کیلوگرم 62.5 میلی گرم 5 قرص 20 کیلوگرم تا کمتر از 30 کیلوگرم 75 میلی گرم 6 قرص ¾ قرص 30 کیلوگرم تا کمتر از 40 کیلوگرم 100 میلی گرم 1 قرص 40 کیلوگرم تا کمتر از 60 کیلوگرم 150 میلی گرم 1 ½ قرص 1 ½ قرص 20 میلی گرم تا کمتر از 60 کیلوگرم. شروع قرص بنزنیدازول قبل از درمان با قرص بنزنیدازول، آزمایش بارداری در زنان دارای پتانسیل باروری انجام دهید. جمعیت های خاص (8.3)].

2.4 تهیه دوغاب به عنوان یک روش جایگزین تجویز الف. تهیه دوغاب با استفاده از قرص بنزنیدازول 12.5 میلی گرم برای جمعیت کودکان با وزن بدن کمتر از 30 کیلوگرم. (جدول 2 را ببینید). دوغاب قرص 12.5 میلی گرمی به روش زیر تهیه می شود: جدول 2: تهیه و تجویز دوغاب با استفاده از قرص بنزنیدازول 12.5 میلی گرم برای کودکان با وزن بدن کمتر از 30 کیلوگرم، دوز تجویز شده از قرص بنزنیدازول 12.5 میلی گرم را در یک فنجان قرار دهید. حجم مشخص شده آب را به ازای هر تعداد قرص 12.5 میلی گرمی مطابق شکل زیر اضافه کنید. محدوده وزن بدن (کیلوگرم) دوز (میلی گرم) تعداد قرص بنزنیدازول 12.5 میلی گرم مقدار آب برای تهیه دوغاب کمتر از 15 کیلوگرم 50 میلی گرم 4 قرص 40 میلی لیتر 15 کیلوگرم تا کمتر از 20 کیلوگرم 62.5 میلی گرم 5 قرص 50 میلی گرم کیلوگرم 5 قرص 50 میلی گرم 50 میلی گرم کمتر از 50 میلی گرم میلی لیتر اجازه دهید قرص ها در یک دوره تقریباً 2-1 دقیقه در فنجان متلاشی شوند. محتویات فنجان را به آرامی تکان دهید تا مخلوط شوند. محتویات فنجان (دوغاب قرص با آب) را بلافاصله بنوشید. فنجان را با 10 میلی لیتر آب اضافی بشویید و کل آن را بنوشید. ب. تهیه دوغاب با استفاده از قرص بنزنیدازول 100 میلی گرم برای جمعیت کودکان با وزن بدن (30 کیلوگرم یا بیشتر) قرص بنزنیدازول 100 میلی گرم را می توان به دوغاب در حجم مشخصی از آب برای جمعیت کودکان با وزن بدن 30 کیلوگرم یا بیشتر تبدیل کرد (جدول 3 را ببینید). دوغاب قرص 100 میلی گرمی به شرح زیر تهیه می شود: جدول 3: تهیه و تجویز دوغاب با استفاده از قرص بنزنیدازول 100 میلی گرم برای کودکان با وزن بدن 30 کیلوگرم یا بیشتر، دوز تجویز شده از قرص بنزنیدازول 100 میلی گرمی را در یک فنجان قرار دهید. حجم مشخص شده آب را به ازای هر تعداد قرص 100 میلی گرمی مطابق شکل زیر اضافه کنید. محدوده وزن بدن (کیلوگرم) دوز (میلی گرم) تعداد قرص بنزنیدازول 100 میلی گرم مقدار آب برای تهیه دوغاب 30 کیلوگرم تا کمتر از 40 کیلوگرم 100 میلی گرم 1 قرص 80 میلی لیتر 40 کیلوگرم تا کمتر از 60 کیلوگرم 150 میلی گرم 20 میلی گرم 1 ½ لیتر قرص بزرگتر از 120 قرص 160 میلی لیتر اجازه دهید قرص(ها) در یک دوره تقریباً 1 تا 2 دقیقه در فنجان متلاشی شود. محتویات فنجان را به آرامی تکان دهید تا مخلوط شوند. محتویات فنجان (دوغاب قرص(ها) با آب) را بلافاصله بنوشید. فنجان را با اضافه کردن 80 میلی لیتر آب بشویید و کل آن را بنوشید. این شستشو را با 80 میلی لیتر آب تکرار کنید و دوباره بنوشید.

اشکال و قدرت‌های دارویی

قرص بنزنیدازول به صورت قرص های 100 و 12.5 میلی گرمی موجود است. قرص‌های 100 میلی‌گرمی سفید گرد هستند و از نظر عملکردی دو بار به صورت ضربدری در هر دو طرف علامت‌گذاری شده‌اند و علامت E در یک طرف هر قسمت چهارم نشان داده شده است. قرص های سفید 12.5 میلی گرمی گرد و بدون علامت هستند و در یک طرف آن علامت E نشان داده شده است. قرص: 100 میلی گرم (از نظر عملکردی) (3). قرص: 12.5 میلی گرم (3).

موارد منع مصرف

سابقه واکنش حساسیت مفرط به بنزنیدازول یا سایر مشتقات نیترویمیدازول (4.1).
مصرف دی سولفیرام در دو هفته گذشته (4.2).
بیماران مبتلا به سندرم کوکاین (4.3، 6.2).

4.1 حساسیت مفرط قرص بنزنیدازول در بیماران با سابقه واکنش حساسیت مفرط به بنزنیدازول یا سایر مشتقات نیترویمیدازول منع مصرف دارد. واکنش‌ها شامل واکنش‌های شدید پوست و بافت نرم است [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید].

4.2 قرص دی سولفیرام بنزنیدازول در بیمارانی که در دو هفته گذشته دی سولفیرام مصرف کرده اند منع مصرف دارد. در بیمارانی که از بنزنیدازول و دی سولفیرام به طور همزمان استفاده می کنند، ممکن است واکنش های روان پریشی رخ دهد [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

4.3 بیماران مبتلا به سندرم کوکاین قرص بنزنیدازول در بیماران مبتلا به سندرم کوکاین منع مصرف دارد. سمیت کبدی برگشت ناپذیر شدید/نارسایی حاد کبد با پیامدهای کشنده پس از شروع مترونیدازول، یکی دیگر از داروهای نیتروئیمیدازول، که از نظر ساختاری با بنزنیدازول در بیماران مبتلا به سندرم کوکاین مرتبط است، گزارش شده است [به عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید].

هشدارها و احتیاط‌ها

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی خطر بالقوه برای سمیت ژنی و سرطان زایی (5.1). مسمومیت جنینی- جنینی: می تواند به جنین آسیب برساند. آزمایش بارداری برای زنان دارای پتانسیل باروری توصیه می شود. به زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطر بالقوه برای جنین و استفاده از پیشگیری موثر از بارداری توصیه کنید (2.3، 5.2، 8.1، 8.3). واکنش های حساسیت پوستی با بنزنیدازول گزارش شده است. در صورت بروز واکنش های پوستی، با علائم اضافی درگیری سیستمیک مانند لنفادنوپاتی، تب و/یا پورپورا، قطع درمان توصیه می شود (5.3). درمان با قرص بنزنیدازول به طور بالقوه می تواند باعث پارستزی یا علائم نوروپاتی محیطی شود. در مواردی که علائم عصبی رخ می دهد، قطع فوری درمان توصیه می شود (5.4). تظاهرات هماتولوژیک افسردگی مغز استخوان، مانند نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی، کم خونی و لکوپنی وجود داشته است (5.5).

5.1 پتانسیل برای سمیت ژنی و سرطان زایی سمیت ژنی سمیت ژنی بنزنیدازول در انسان، در شرایط آزمایشگاهی در چندین گونه باکتری و سیستم سلولی پستانداران، و in vivo در جوندگان نشان داده شده است [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. مطالعه ای که اثر سیتوژنتیک بنزنیدازول را در بیماران اطفال از 11 ماه تا 11 سال ارزیابی کرد (ایمنی و اثربخشی قرص بنزنیدازول در بیماران کمتر از 2 سال ثابت نشده است) مبتلا به بیماری شاگاس افزایش دو برابری در انحرافات کروموزومی را نشان داد. در بیماران اطفال مبتلا به بیماری شاگاس که تحت درمان با بنزنیدازول قرار گرفتند، میانگین بروز لنفوسیت های اینترفاز میکرو هسته ای در 20 بیمار نسبت به مقادیر قبل از دوز 2 برابر افزایش یافت. در همین مطالعه، میانگین بروز ناهنجاری های کروموزومی در 10 بیمار نیز در مقایسه با مقادیر قبل از دوز 2 برابر افزایش یافت. سرطان‌زایی سرطان‌زایی در موش‌ها و موش‌هایی که به‌طور مزمن با عوامل نیترومیدازول درمان شده‌اند مشاهده شده است که از نظر ساختاری شبیه بنزنیدازول هستند. داده های مشابهی برای بنزنیدازول گزارش نشده است [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. مشخص نیست که آیا بنزنیدازول با سرطان زایی در انسان مرتبط است یا خیر.

5.2 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس یافته های مطالعات حیوانی، قرص بنزنیدازول می تواند باعث آسیب جنین در هنگام تجویز به زن باردار شود. در مطالعات تولید مثل حیوانی، بنزنیدازول تجویز خوراکی به موش‌های باردار و خرگوش در طول اندام‌زایی با ناهنجاری‌های جنینی در دوزهای تقریباً 1 تا 3 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده انسانی (MRHD) در موش‌ها (آناسارکا، آنوفتالمی، و/یا میکروفتالمی) و دوزهای تقریباً 1 برابر MHD 3 در خرگوش‌ها همراه بود. نقص). در موش‌ها، کاهش وزن مادر و اندازه بستر کوچک‌تر با دوز تقریباً 3 برابر MRHD رخ داد. در خرگوش‌ها، کاهش وزن مادر و سقط جنین در 2/20 ماده با دوزی تقریباً برابر با MHRD رخ داد [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.1) مراجعه کنید]. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. آزمایش بارداری برای زنان دارای پتانسیل باروری توصیه می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با قرص بنزنیدازول و به مدت 5 روز پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

5.3 واکنش های پوستی با حساسیت بیش از حد اختلالات جدی پوستی و زیر جلدی از جمله پوسچولوز اگزانتماتوز عمومی حاد (AGEP)، نکرولیز سمی اپیدرمی (TEN)، اریتم مولتی فرم و واکنش دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) با بنزنیدازول گزارش شده است. در اولین شواهد این واکنش های جدی جلدی، درمان را قطع کنید [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. واکنش‌های پوستی گسترده مانند راش (ماکولوپاپولار، ماکول‌های خارش دار، اگزما، جوش‌های پوستی، اریتماتوز، ژنرالیزه و درماتیت آلرژیک، درماتیت لایه‌بردار) نیز گزارش شده است. بیشتر موارد پس از تقریباً 10 روز درمان با بنزنیدازول رخ داده است. اکثر بثورات با قطع درمان برطرف می شوند. در صورت بروز واکنش های پوستی با علائم اضافی یا علائم درگیری سیستمیک مانند لنفادنوپاتی، تب و/یا پورپورا، قطع درمان توصیه می شود.

5.4 اثرات سیستم عصبی مرکزی و محیطی درمان با قرص بنزنیدازول می تواند باعث پارستزی یا علائم نوروپاتی محیطی شود که ممکن است چند ماه طول بکشد تا برطرف شود. سردرد و سرگیجه گزارش شده است. در مواردی که علائم عصبی رخ می دهد، قطع فوری درمان توصیه می شود. در بیشتر موارد، علائم در اواخر دوره درمان بروز می کند.

5.5 تظاهرات هماتولوژیک افسردگی مغز استخوان گزارش هایی از تظاهرات هماتولوژیک افسردگی مغز استخوان، مانند نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی، کم خونی و لکوپنی وجود دارد که پس از قطع درمان برطرف شد [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. بیمارانی که تظاهرات هماتولوژیک افسردگی مغز استخوان دارند باید قرص بنزنیدازول را فقط تحت نظارت دقیق پزشکی مصرف کنند. شمارش کامل خون را کنترل کنید. شمارش کل و افتراقی لکوسیت ها قبل، حین و بعد از درمان توصیه می شود.

تداخلات دارویی

7.1 دی سولفیرام واکنش های روان پریشی در بیمارانی که به طور همزمان از داروهای دی سولفیرام و نیترویمیدازول استفاده می کنند (از نظر ساختاری مربوط به بنزنیدازول، اما نه با بنزنیدازول) گزارش شده است. قرص بنزنیدازول نباید به بیمارانی که در دو هفته گذشته دی سولفیرام مصرف کرده اند داده شود [به موارد منع مصرف (4.2) مراجعه کنید].

7.2 الکل و محصولات حاوی پروپیلن گلیکول مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که بنزنیدازول، در غلظت های 0.03 میکرومولار تا 100 میکرومولار، فعالیت آنزیمی الکل دهیدروژناز انسانی (ALDH) را مهار نمی کند. انتظار نمی رود که قرص بنزنیدازول باعث بیزاری از الکل یا واکنشی شبیه دی سولفیرام در نتیجه مصرف اتانول شود.

عوارض جانبی

واکنش‌های جانبی جدی و مهم زیر در سایر بخش‌های برچسب‌گذاری با جزئیات بیشتر مورد بحث قرار گرفته‌اند: پتانسیل برای سمیت ژنتیکی، سرطان زایی، و جهش زایی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)] واکنش های پوستی حساسیت بیش از حد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] اثرات سیستم عصبی مرکزی و محیطی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی مربوط به Bomatology of Henry5. افسردگی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] شایع ترین عوارض جانبی مشاهده شده درد شکم، بثورات، کاهش وزن، سردرد، تهوع، استفراغ، نوتروپنی، کهیر، خارش، ائوزینوفیلی، کاهش اشتها (6.1). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Exeltis USA، Inc. به شماره 1-877-324-9349 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی بالینی از آنجا که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. بنزنیدازول در دو کارآزمایی تصادفی شده، دوسوکور، کنترل شده با دارونما (کارآزمایی 1 1 و کارآزمایی 2 2 ) و یک کارآزمایی کنترل نشده (کارآزمایی 3 3) مورد ارزیابی قرار گرفت. کارآزمایی 1 در کودکان 6 تا 12 ساله مبتلا به بیماری مزمن شاگاس در آرژانتین انجام شد. شکل مزمن نامشخص شامل بیمارانی است که شواهد سرولوژیک T. عفونت کروزی بدون علائم بیماری قلبی یا گوارشی. در مجموع 106 بیمار برای دریافت بنزنیدازول (5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز دو بار در روز به مدت 60 روز؛ N=55) یا دارونما (N=51) تصادفی شدند و به مدت 4 سال پیگیری شدند. کارآزمایی 2 در کودکان 7 تا 12 ساله مبتلا به بیماری مزمن شاگاس در برزیل انجام شد. در مجموع 129 بیمار برای دریافت بنزنیدازول (7.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز دو بار در روز به مدت 60 روز؛ N = 64) یا دارونما (N = 65) تصادفی شدند و به مدت 3 سال پیگیری شدند. کارآزمایی 3 یک مطالعه کنترل نشده در کودکان 2 تا 12 ساله مبتلا به بیماری شاگاس نامشخص مزمن بود. در مجموع 37 بیمار اطفال مبتلا به بیماری شاگاس در این مطالعه ایمنی و فارماکوکینتیک وارد مطالعه شدند. بیماران با بنزنیدازول 5 تا 8 میلی گرم بر کیلوگرم در روز دو بار در روز به مدت 60 روز تحت درمان قرار گرفتند. عوارض جانبی منجر به قطع در کارآزمایی 1، بنزنیدازول به دلیل یک واکنش جانبی در 5/55 (9٪) از بیماران قطع شد. برخی از بیماران بیش از یک واکنش نامطلوب داشتند که منجر به قطع درمان شد. عوارض جانبی شامل درد شکمی، تهوع، استفراغ، بثورات پوستی، کاهش اشتها، سردرد و افزایش ترانس آمینازها بود. عوارض جانبی رایج در بیماران اطفال شایع ترین واکنش های جانبی گزارش شده در بیماران اطفال تحت درمان با بنزنیدازول در کارآزمایی 1، درد شکم (25%)، بثورات پوستی (16%)، کاهش وزن (13%) و سردرد (7%) بود. جدول 4 عوارض جانبی را که به میزان 1٪ یا بیشتر در بیماران اطفال مبتلا به بیماری شاگاس در سنین 6 تا 12 سال در کارآزمایی 1 رخ می دهد فهرست می کند. جدول 4: عوارض جانبی رخ داده در بیماران اطفال مبتلا به بیماری شاگاس در سنین 6 تا 12 سال در کارآزمایی 1 سیستم بدن واکنش نامطلوب بنزنیدازول (N=55) N (%) دارونما (N=51) N (%) درد معده و روده 14 (25 We3) 4 استفاده (7) (5) 1 (2) استفراغ 3 (5) 0 اسهال 2 (4) 0 کاهش اشتها 3 (5) 0 پوست و بافت زیر جلدی راش 9 (16) 0 متابولیسم / آزمایشگاهی ترانس آمینازها افزایش یافت 3 (5) 0 اختلالات سیستم عصبی سرگیجه 2 (4) 2 (4) نوروپاتی محیطی 1 (2) 0 لرزش 1 (2) 0 در کارآزمایی 2، ضایعات پوستی در 7 بیمار از 64 (11٪) کودکان تحت درمان با بنزنیدازول و 6 بیمار دریافت کننده داروی بنزینیدازول گزارش شد. عوارض جانبی گزارش شده در کمتر از 5 درصد از بیماران تحت درمان با بنزنیدازول شامل تهوع، بی اشتهایی، سردرد، درد شکم و آرترالژی بود. در یک زیرمجموعه از 19 بیمار کودک 2 تا 6 ساله تحت درمان با بنزنیدازول در کارآزمایی 3، 6 بیمار (32٪) عوارض جانبی زیر را داشتند: راش، لکوپنی، کهیر، ائوزینوفیلی، کاهش اشتها، و نوتروپنی. این عوارض جانبی مشابه آنهایی بود که در کل جمعیت 37 بیمار مشاهده شد.

6.2 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده از سایر فرمولاسیون های بنزینیدازول در خارج از ایالات متحده یا سایر عوامل نیتروئیمیدازول شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. سایر فرمولاسیون های بنزنیدازول: جدول 5: عوارض جانبی گزارش شده در ادبیات منتشر شده سیستم بدن واکنش های نامطلوب پوستی جوش های پوستی ماکولو-پاپولار پلاک های اریتماتوز بثورات پوستی، بثورات ژنرالیزه، بثورات خارش اریتماتوز فوران های تاول لایه برداری پوست درماتیت لایه بردار سمی واکنش اپیدرمی مولتی اپیدرمی نکرووفیلیزیس و علائم سیستمیک (DRESS) عصبی (مرکزی و سیستم عصبی محیطی) پارستزی هیپوستزی سردرد بی خوابی تشنج ناتوانی در تمرکز فراموشی، گیجی موقت، درد موقت معده و روده اپی گاستر خشکی دهان آئوزیا اختلالات کبدی صفراوی هپاتیت هپاتیت سمی هپاتیت هپاتیت سمی اسکلتی درد عضلانی عضلانی مفاصل تب استنی خستگی لنفاوی ادم عمومی ادم پلک ادم در اندام‌ها لنفادنوپاتی مغز استخوان ترومبوسیتوپنی گرانولوسیتوپنی آگرانولوسیتوز متابولیسم / افزایش آزمایشگاهی آلکالین فسفاتاز افزایش بیلی‌روبین مترونیدازول، یکی دیگر از Nitroimidazole، سمیت کبدی برگشت ناپذیر/نارسایی حاد کبدی، از جمله مواردی با پیامدهای کشنده با شروع بسیار سریع پس از شروع مصرف سیستمیک مترونیدازول، یکی دیگر از عوامل نیترویمیدازول که از نظر ساختاری با بنزنیدازول مرتبط است، در بیماران مبتلا به سندرم Cockayne (تاخیر از شروع دارو تا علائم نارسایی کبد به مدت کوتاه 2 روز) گزارش شده است [به موارد منع مصرف مراجعه کنید (4.3)].

مصرف در گروه‌های خاص

شیردهی: شیردهی توصیه نمی شود (8.2).

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس یافته های مطالعات حیوانی، قرص بنزنیدازول ممکن است باعث آسیب به جنین در هنگام تجویز به زن باردار شود. گزارش‌های منتشر شده پس از بازاریابی در مورد مصرف بنزنیدازول در دوران بارداری برای اطلاع از خطر پیامدهای نامطلوب مرتبط با بارداری در ارتباط با دارو کافی نیست. خطرات مرتبط با بیماری شاگاس برای جنین وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات رشد جنینی- جنینی، بنزنیدازول تجویز خوراکی به موش‌های باردار و خرگوش در طول اندام‌زایی با ناهنجاری‌های جنینی در دوزهای تقریباً 1-3 برابر MRHD در موش‌ها (آناسارکا، آنوفتالمی، و/یا میکروفتالمی) و دوزهای تقریباً 0.3 برابر 10-0 MRHD در موش‌های صحرایی همراه بود. در موش‌های باردار که بنزنیدازول در دوران بارداری و شیردهی مصرف کردند، اثرات آن در فرزندان نسل اول شامل کاهش باروری در نرها و کاهش تعداد جنین‌ها و جنین‌های زنده در زنان باردار با دوز مادری معادل تقریباً 1.5 برابر MRHD بود (به داده‌ها مراجعه کنید). به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری داده های منتشر شده از مطالعات مورد شاهدی و مشاهده ای در مورد بیماری مزمن شاگاس در دوران بارداری در یافته های آنها متناقض است. برخی از مطالعات افزایش خطر از دست دادن بارداری، نارس بودن و مرگ و میر نوزادان را در زنان باردار مبتلا به بیماری مزمن شاگاس نشان دادند در حالی که مطالعات دیگر این یافته ها را نشان ندادند. بیماری مزمن شاگاس معمولاً تهدید کننده زندگی نیست. از آنجایی که یافته های بارداری متناقض است، درمان بیماری مزمن شاگاس در دوران بارداری به دلیل خطر سمیت جنینی- جنینی از قرص بنزنیدازول توصیه نمی شود. بیماری حاد علامت دار شاگاس در زنان باردار نادر است. با این حال، علائم ممکن است جدی یا تهدید کننده زندگی باشد. گزارش هایی از زنان باردار با علائم تهدید کننده زندگی مرتبط با بیماری حاد شاگاس که با بنزنیدازول درمان شده اند، گزارش شده است. اگر زن باردار با بیماری حاد علامت دار شاگاس مراجعه کند، خطرات در مقابل فواید درمان با قرص بنزنیدازول برای مادر و جنین باید به صورت موردی ارزیابی شود. داده‌های حیوانی در یک مطالعه سمیت جنینی در موش‌های باردار، بنزنیدازول در دوزهای خوراکی 15، 50 و 150 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول اندام‌زایی (روزهای 6 تا 17 بارداری) تجویز شد و دوز بالا با کاهش وزن مادر، کاهش وزن جنین، کاهش وزن جنین همراه بود. بنزنیدازول همچنین با بروز کم ناهنجاری‌های جنینی از جمله آناسارکا در یک جنین با دوز 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و ناهنجاری‌های آناسارکا و چشم (آنوفتالمی و میکروفتالمی) در 5 جنین در 5 لیتر با دوز بالای 150 میلی‌گرم بر کیلوگرم، 3 بار در روز و 3 بار در روز همراه بود. به ترتیب، MRHD بر اساس مقایسه سطح کل بدن). هیچ سمیت مادری در دوز بنزنیدازول 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریبا برابر با MRHD بر اساس مقایسه سطح بدن) مشاهده نشد، و هیچ سمیت جنینی در دوز 15 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریبا معادل 0.3 برابر سطح MRHD بر اساس مقایسه کل بدن) مشاهده نشد. در یک مطالعه جنینی- جنینی بر روی خرگوش‌های باردار، بنزنیدازول به‌صورت خوراکی (گاواژ) در دوزهای 2.5، 7.5 و 25 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول اندام‌زایی (روزهای 6 تا 19 بارداری) با سمیت مادر در دوز بالا و کاهش افزایش وزن در ماده‌ها و کاهش مصرف مواد غذایی همراه بود. بنزنیدازول همچنین با بروز کم ناهنجاری‌های جنینی از جمله نقص دیواره بین بطنی در 2 جنین در 2 لیتر با دوز 7.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و در 1 جنین با دوز 25 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً معادل 0.3 برابر سطح کل بدن و 1 برابر سطح کل بدن) همراه بود. دوزهای بنزنیدازول که با سمیت مادر و جنین مرتبط نبود در این مطالعه به ترتیب 7.5 و 2.5 mg/kg/day بود که بر اساس مقایسه سطح کل بدن به ترتیب معادل تقریباً 0.3 و 0.1 برابر MRHD هستند. در یک مطالعه قبل از زایمان بر روی موش‌ها، نوزادان نسل اول (F 1) متولد شده در سدها، 15، 50 و 75 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز بنزنیدازول از روز 6 بارداری تا روز 20 شیردهی دریافت کردند، رفتار طبیعی قبل از شیرگیری، رشد فیزیکی و عملکردی، یافته‌های عصبی تولیدمثلی را نشان دادند. با این حال، داده‌های سزارین برای زنان باردار نسل اول (F 1) در گروه با دوز بالا شامل از دست دادن قابل توجهی بالاتر قبل از لانه‌گزینی و مقادیر میانگین پایین‌تر برای تعداد اجسام زرد، تعداد لانه‌گزینی و تعداد جنین‌های زنده بود. همچنین، بیضه‌های کوچک و/یا اپیدیدیمیدها به ترتیب در 20/1 و 20/2 نر نسل اول در گروه‌های با دوز متوسط و بالا مشاهده شد و دو حیوان مبتلا نتوانستند جفت‌گیری یا القای بارداری انجام دهند. با این حال، مقادیر میانگین برای عملکرد جفت گیری، شاخص باروری، وزن بیضه ها، تعداد اسپرم بیضه ها و اپیدیدیمیدها، و تحرک و پیشرفت اسپرم اپیدیدیم در هیچ یک از نرهای F 1 در گروه های درمان با بنزنیدازول تغییر نکرد. تعداد جنین های زنده نسل دوم (F2) که در سدهای F 1 متولد شدند در گروه با دوز بالا کاهش یافت. دوز بنزنیدازول که با عوارض جانبی همراه نبود mg/kg/day 50 در نظر گرفته شد که تقریباً برابر با MRHD بر اساس مقایسه سطح کل بدن است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی مقالات منتشر شده محدود بر اساس نمونه گیری از شیر مادر گزارش می دهد که بنزنیدازول در شیر مادر در دوزهای 5.5 تا 17 درصد از دوز تنظیم شده با وزن مادر و نسبت شیر به پلاسما بین 0.3-2.79 وجود دارد. هیچ گزارشی مبنی بر اثرات نامطلوب بر روی شیرخوار تغذیه شده با شیر مادر و هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات بنزنیدازول بر تولید شیر وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی و انتقال بیماری شاگاس، به بیماران توصیه کنید که در طول درمان با قرص بنزنیدازول، شیردهی توصیه نمی شود.

8.3 تست بارداری پتانسیل باروری در زنان و مردان تست بارداری برای زنان دارای پتانسیل باروری توصیه می شود. پیشگیری از بارداری زنان قرص بنزنیدازول می تواند باعث آسیب به جنین در هنگام تجویز به یک زن باردار شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با قرص بنزنیدازول و به مدت 5 روز پس از دوز نهایی از روش های پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند. ناباروری مردان بر اساس یافته های موش صحرایی، قرص بنزنیدازول ممکن است باروری را در نرهای بالقوه باروری مختل کند. در موش ها، اثرات بر باروری 22 هفته پس از دوز برگشت پذیر بود. با این حال، اثرات آن در انسان ناشناخته است [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی قرص بنزنیدازول در بیماران کودکان 2 تا 12 ساله برای درمان بیماری شاگاس ثابت شده است. استفاده در بیماران اطفال 2 تا 12 ساله در دو کارآزمایی کافی و به خوبی کنترل شده در بیماران کودکان 6 تا 12 ساله با اطلاعات ایمنی و فارماکوکینتیک اضافی از بیماران کودکان 2 تا 6 ساله [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.2)، عوارض جانبی (6.1 مطالعات)] (1.1) ایجاد شد. ایمنی و اثربخشی در کودکان زیر 2 سال و بالای 12 سال ثابت نشده است.

8.6 نارسایی کبدی استفاده از قرص بنزنیدازول در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی ارزیابی نشده است.

8.7 نارسایی کلیوی استفاده از قرص بنزنیدازول در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی ارزیابی نشده است.

بارداری

خلاصه خطر بر اساس یافته های مطالعات حیوانی، قرص بنزنیدازول ممکن است باعث آسیب به جنین در هنگام تجویز به زن باردار شود. گزارش‌های منتشر شده پس از بازاریابی در مورد مصرف بنزنیدازول در دوران بارداری برای اطلاع از خطر پیامدهای نامطلوب مرتبط با بارداری در ارتباط با دارو کافی نیست. خطرات مرتبط با بیماری شاگاس برای جنین وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات رشد جنینی- جنینی، بنزنیدازول تجویز خوراکی به موش‌های باردار و خرگوش در طول اندام‌زایی با ناهنجاری‌های جنینی در دوزهای تقریباً 1-3 برابر MRHD در موش‌ها (آناسارکا، آنوفتالمی، و/یا میکروفتالمی) و دوزهای تقریباً 0.3 برابر 10-0 MRHD در موش‌های صحرایی همراه بود. در موش‌های باردار که بنزنیدازول در دوران بارداری و شیردهی مصرف کردند، اثرات آن در فرزندان نسل اول شامل کاهش باروری در نرها و کاهش تعداد جنین‌ها و جنین‌های زنده در زنان باردار با دوز مادری معادل تقریباً 1.5 برابر MRHD بود (به داده‌ها مراجعه کنید). به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری داده های منتشر شده از مطالعات مورد شاهدی و مشاهده ای در مورد بیماری مزمن شاگاس در دوران بارداری در یافته های آنها متناقض است. برخی از مطالعات افزایش خطر از دست دادن بارداری، نارس بودن و مرگ و میر نوزادان را در زنان باردار مبتلا به بیماری مزمن شاگاس نشان دادند در حالی که مطالعات دیگر این یافته ها را نشان ندادند. بیماری مزمن شاگاس معمولاً تهدید کننده زندگی نیست. از آنجایی که یافته های بارداری متناقض است، درمان بیماری مزمن شاگاس در دوران بارداری به دلیل خطر سمیت جنینی- جنینی از قرص بنزنیدازول توصیه نمی شود. بیماری حاد علامت دار شاگاس در زنان باردار نادر است. با این حال، علائم ممکن است جدی یا تهدید کننده زندگی باشد. گزارش هایی از زنان باردار با علائم تهدید کننده زندگی مرتبط با بیماری حاد شاگاس که با بنزنیدازول درمان شده اند، گزارش شده است. اگر زن باردار با بیماری حاد علامت دار شاگاس مراجعه کند، خطرات در مقابل فواید درمان با قرص بنزنیدازول برای مادر و جنین باید به صورت موردی ارزیابی شود. داده‌های حیوانی در یک مطالعه سمیت جنینی در موش‌های باردار، بنزنیدازول در دوزهای خوراکی 15، 50 و 150 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول اندام‌زایی (روزهای 6 تا 17 بارداری) تجویز شد و دوز بالا با کاهش وزن مادر، کاهش وزن جنین، کاهش وزن جنین همراه بود. بنزنیدازول همچنین با بروز کم ناهنجاری‌های جنینی از جمله آناسارکا در یک جنین با دوز 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و ناهنجاری‌های آناسارکا و چشم (آنوفتالمی و میکروفتالمی) در 5 جنین در 5 لیتر با دوز بالای 150 میلی‌گرم بر کیلوگرم، 3 بار در روز و 3 بار در روز همراه بود. به ترتیب، MRHD بر اساس مقایسه سطح کل بدن). هیچ سمیت مادری در دوز بنزنیدازول 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریبا برابر با MRHD بر اساس مقایسه سطح بدن) مشاهده نشد، و هیچ سمیت جنینی در دوز 15 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریبا معادل 0.3 برابر سطح MRHD بر اساس مقایسه کل بدن) مشاهده نشد. در یک مطالعه جنینی- جنینی بر روی خرگوش‌های باردار، بنزنیدازول به‌صورت خوراکی (گاواژ) در دوزهای 2.5، 7.5 و 25 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول اندام‌زایی (روزهای 6 تا 19 بارداری) با سمیت مادر در دوز بالا و کاهش افزایش وزن در ماده‌ها و کاهش مصرف مواد غذایی همراه بود. بنزنیدازول همچنین با بروز کم ناهنجاری‌های جنینی از جمله نقص دیواره بین بطنی در 2 جنین در 2 لیتر با دوز 7.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و در 1 جنین با دوز 25 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً معادل 0.3 برابر سطح کل بدن و 1 برابر سطح کل بدن) همراه بود. دوزهای بنزنیدازول که با سمیت مادر و جنین مرتبط نبود در این مطالعه به ترتیب 7.5 و 2.5 mg/kg/day بود که بر اساس مقایسه سطح کل بدن به ترتیب معادل تقریباً 0.3 و 0.1 برابر MRHD هستند. در یک مطالعه قبل از زایمان بر روی موش‌ها، نوزادان نسل اول (F 1) متولد شده در سدها، 15، 50 و 75 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز بنزنیدازول از روز 6 بارداری تا روز 20 شیردهی دریافت کردند، رفتار طبیعی قبل از شیرگیری، رشد فیزیکی و عملکردی، یافته‌های عصبی تولیدمثلی را نشان دادند. با این حال، داده‌های سزارین برای زنان باردار نسل اول (F 1) در گروه با دوز بالا شامل از دست دادن قابل توجهی بالاتر قبل از لانه‌گزینی و مقادیر میانگین پایین‌تر برای تعداد اجسام زرد، تعداد لانه‌گزینی و تعداد جنین‌های زنده بود. همچنین، بیضه‌های کوچک و/یا اپیدیدیمیدها به ترتیب در 20/1 و 20/2 نر نسل اول در گروه‌های با دوز متوسط و بالا مشاهده شد و دو حیوان مبتلا نتوانستند جفت‌گیری یا القای بارداری انجام دهند. با این حال، مقادیر میانگین برای عملکرد جفت گیری، شاخص باروری، وزن بیضه ها، تعداد اسپرم بیضه ها و اپیدیدیمیدها، و تحرک و پیشرفت اسپرم اپیدیدیم در هیچ یک از نرهای F 1 در گروه های درمان با بنزنیدازول تغییر نکرد. تعداد جنین های زنده نسل دوم (F2) که در سدهای F 1 متولد شدند در گروه با دوز بالا کاهش یافت. دوز بنزنیدازول که با عوارض جانبی همراه نبود mg/kg/day 50 در نظر گرفته شد که تقریباً برابر با MRHD بر اساس مقایسه سطح کل بدن است.

مصرف در کودکان

ایمنی و اثربخشی قرص بنزنیدازول در کودکان 2 تا 12 ساله برای درمان بیماری شاگاس ثابت شده است. استفاده در بیماران اطفال 2 تا 12 ساله در دو کارآزمایی کافی و به خوبی کنترل شده در بیماران کودکان 6 تا 12 ساله با اطلاعات ایمنی و فارماکوکینتیک اضافی از بیماران کودکان 2 تا 6 ساله [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.2)، عوارض جانبی (6.1 مطالعات)] (1.1) ایجاد شد. ایمنی و اثربخشی در کودکان زیر 2 سال و بالای 12 سال ثابت نشده است.

توضیحات

قرص بنزنیدازول حاوی بنزنیدازول، یک ضد میکروبی نیترویمیدازول است. نام شیمیایی بنزنیدازول N-benzyl-2-(2-nitro-1H-imidazol-1-yl) استامید است. فرمول تجربی C 12 H 12 N 4 O 3 و وزن مولکولی 260.246 گرم بر مول است. فرمول ساختاری این است: شکل 1: ساختار بنزنیدازول بنزنیدازول پودری متمایل به زرد و تقریباً کریستالی است که عملاً در آب نامحلول است، در استون و اتانول کمی حل می شود و کمی در متانول حل می شود. قرص بنزنیدازول یک قرص گرد سفید رنگ است که هر کدام حاوی 12.5 میلی گرم یا 100 میلی گرم بنزنیدازول برای مصرف خوراکی است. قرص های 100 میلی گرمی سفید گرد هستند و از نظر عملکردی دو بار به صورت ضربدری در هر دو طرف با علامت "E" در یک طرف هر یک چهارم علامت گذاری شده اند. قرص‌های 12.5 میلی‌گرمی سفید گرد و بدون علامت با علامت E در یک طرف هستند. مواد غیر فعال به شرح زیر است: استئارات منیزیم، NF. سلولز میکروکریستالی، NF؛ لاکتوز مونوهیدرات، NF؛ نشاسته ذرت پیش ژلاتینه، NF؛ و سدیم کراسکارملوز، NF. ساختار

فارماکولوژی بالینی

12.1 مکانیسم اثر بنزنیدازول یک داروی ضد میکروبی نیترویمیدازول است [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

12.2 فارماکودینامیک فارماکودینامیک بنزنیدازول ناشناخته است.

12.3 فارماکوکینتیک جذب جذب بنزنیدازول از سه فرآورده مختلف 100 میلی گرمی بنزنیدازول زمانی که به عنوان یک دوز واحد تحت شرایط ناشتا در داوطلبان سالم بالغ تجویز می شد قابل مقایسه بود (جدول 6). جدول 6: خلاصه ای از پارامترهای فارماکوکینتیک بنزنیدازول (PK) به دنبال یک دوز خوراکی 100 میلی گرم بنزنیدازول در شرایط ناشتا در بزرگسالان داوطلب سالم. آماده سازی برای 100 میلی گرم بنزنیدازول دوز خوراکی یک قرص بنزنیدازول 100 میلی گرم گرفته شده کامل دوغاب تهیه شده با یک دوغاب قرص بنزنیدازول 100 میلی گرم تهیه شده با هشت قرص بنزنیدازول 12.5 میلی گرم پارامتر پارامتر Mean (SD) Mean (SD) Mean.2.5 Mean (mSD) A (محدوده) تأثیر غذای بنزنیدازول Cmax و AUC تحت تأثیر تجویز قرص بنزنیدازول 100 میلی گرمی همراه با یک وعده غذایی پرچرب و پرکالری (تقریباً 1034 کیلو کالری کل، 67 کیلو کالری از چربی، 42 کیلو کالری از کربوهیدرات ها، 59 کیلوکالری از پروتئین های سالم در مقایسه با افراد بزرگسال ناشتا) قرار نگرفت. غلظت سرمی بنزنیدازول در 3.2 ساعت (1-10 ساعت) پس از تجویز قرص بنزنیدازول 100 میلی گرم پس از یک وعده غذایی پرچرب و پرکالری و در 2.0 ساعت (0.5-4 ساعت) در شرایط ناشتا به اوج خود رسید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز مراجعه کنید (2.1)]. توزیع اتصال پروتئین تقریباً 44 تا 60 درصد گزارش شده است. میانگین نسبت های رادیواکتیویته خون: پلاسما، از 0.63 تا 1.10، نشان می دهد که توزیع ترجیحی بنزنیدازول در گلبول های قرمز وجود ندارد. حجم ظاهری توزیع بنزنیدازول تقریباً 45 لیتر است. دفع نیمه عمر دفع بنزنیدازول تقریباً 13 ساعت در داوطلبان سالم پس از مصرف تک دوز است. کلیرانس کل ظاهری بنزنیدازول حدود 2.3 لیتر در ساعت است. متابولیسم در پلاسما، داروی مادر بنزنیدازول فراوان ترین جزء است که تقریباً 80 درصد از کل مواجهه با دارو را تشکیل می دهد و هیچ متابولیت اصلی در گردش شناسایی نشد. نشان داده شده است که مسیر متابولیسم بنزنیدازول اولیه کاهش نیترو و به دنبال آن گلوکورونیداسیون است. دفع پس از تجویز خوراکی 100 میلی گرم بنزنیدازول نشاندار شده با رادیواکتیو، حدود 68% و 21% از رادیواکتیویته به ترتیب در ادرار (6% از کل دوز به عنوان داروی اصلی بدون تغییر) و مدفوع (داروی اصلی بدون تغییر شناسایی نشده) بازیابی می شود. جمعیت های خاص اثر جنسیت، نژاد، نارسایی کلیوی، یا نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک بنزنیدازول ناشناخته است. مطالعات تداخل دارویی مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که بنزنیدازول یک سوبسترای P-gp است و آنزیم‌های سیتوکروم P450 1A2، 2B6 و 3A4 را در غلظت‌های تا 100 میکرومولار القا نمی‌کند.

12.4 میکروبیولوژی مکانیسم عمل بنزنیدازول سنتز DNA، RNA و پروتئین ها را در انگل T. cruzi مهار می کند. مطالعات نشان می دهد که بنزنیدازول توسط یک آنزیم نیترو ردوکتاز نوع I (NTR) T. cruzi کاهش می یابد که یک سری واسطه های کوتاه مدت تولید می کند که ممکن است باعث آسیب به چندین ماکرومولکول از جمله DNA شود. با این حال، در سلول‌های پستانداران، بنزنیدازول با کاهش گروه نیترو به یک گروه آمینه توسط آنزیم NTR نوع II متابولیزه می‌شود. مکانیسم دقیق اثر مشخص نیست. فعالیت ضد میکروبی بنزنیدازول در برابر هر سه مرحله، تریپوماستیگوت، آماستیگوت و اپیماستیگوت T. cruzi فعال است. با این حال، حساسیت T. سویه های کروزی به بنزنیدازول، از مناطق جغرافیایی مختلف، ممکن است متفاوت باشد. مطالعات مقاومت در شرایط آزمایشگاهی و در موش های آلوده به T. cruzi پتانسیل ایجاد مقاومت به بنزنیدازول را نشان می دهد. به نظر می رسد مکانیسم های مقاومت دارویی چند عاملی باشد. این مکانیسم ها شامل کاهش فعالیت به دلیل جهش در ژن نیترو ردوکتاز (TcNTR) است. مکانیسم‌های دیگر شامل فعالیت جریان بالاتر به دلیل بیان بیش از حد ژن‌های TcPGP 1 و TcPGP 2 است که p-گلیکوپروتئین و همچنین ژن‌های TcABCG1 را رمزگذاری می‌کنند که حامل‌های کاست اتصال ATP را کد می‌کنند. همچنین، برخی از مطالعات بیان بیش از حد ژن‌های دیگر TcFeSOD-A و TcCyP19 را گزارش کردند که به ترتیب سوپراکسید دیسموتاز و سیکلوفیلین را کد می‌کنند، که عملکرد بیولوژیکی متنوعی دارند و ممکن است به بقای انگل کمک کنند. با این حال، ارتباط بالینی این یافته ها مشخص نیست.

مکانیسم اثر

بنزنیدازول یک داروی ضد میکروبی نیترویمیدازول است [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

فارماکودینامیک

فارماکودینامیک بنزنیدازول ناشناخته است.

فارماکوکینتیک

جذب جذب بنزنیدازول از سه فرآورده مختلف 100 میلی گرمی بنزنیدازول زمانی که به صورت تک دوز تحت شرایط ناشتا در داوطلبان سالم بالغ تجویز می شد، قابل مقایسه بود (جدول 6). جدول 6: خلاصه پارامترهای فارماکوکینتیک بنزنیدازول (PK) به دنبال یک دوز خوراکی 100 میلی گرم بنزنیدازول در شرایط ناشتا در بزرگسالان داوطلب سالم. آماده سازی برای 100 میلی گرم بنزنیدازول دوز خوراکی یک قرص بنزنیدازول 100 میلی گرم گرفته شده کامل دوغاب تهیه شده با یک دوغاب قرص بنزنیدازول 100 میلی گرم تهیه شده با هشت قرص بنزنیدازول 12.5 میلی گرم پارامتر پارامتر Mean (SD) Mean (SD) Mean.2.5 Mean (mSD) A (محدوده) تأثیر غذای بنزنیدازول Cmax و AUC تحت تأثیر تجویز قرص بنزنیدازول 100 میلی گرمی همراه با یک وعده غذایی پرچرب و پرکالری (تقریباً 1034 کیلو کالری کل، 67 کیلو کالری از چربی، 42 کیلو کالری از کربوهیدرات ها، 59 کیلوکالری از پروتئین های سالم در مقایسه با افراد بزرگسال ناشتا) قرار نگرفت. غلظت سرمی بنزنیدازول در 3.2 ساعت (1-10 ساعت) پس از تجویز قرص بنزنیدازول 100 میلی گرم پس از یک وعده غذایی پرچرب و پرکالری و در 2.0 ساعت (0.5-4 ساعت) در شرایط ناشتا به اوج خود رسید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز مراجعه کنید (2.1)]. توزیع اتصال پروتئین تقریباً 44 تا 60 درصد گزارش شده است. میانگین نسبت های رادیواکتیویته خون: پلاسما، از 0.63 تا 1.10، نشان می دهد که توزیع ترجیحی بنزنیدازول در گلبول های قرمز وجود ندارد. حجم ظاهری توزیع بنزنیدازول تقریباً 45 لیتر است. دفع نیمه عمر دفع بنزنیدازول تقریباً 13 ساعت در داوطلبان سالم پس از مصرف تک دوز است. کلیرانس کل ظاهری بنزنیدازول حدود 2.3 لیتر در ساعت است. متابولیسم در پلاسما، داروی مادر بنزنیدازول فراوان ترین جزء است که تقریباً 80 درصد از کل مواجهه با دارو را تشکیل می دهد و هیچ متابولیت اصلی در گردش شناسایی نشد. نشان داده شده است که مسیر متابولیسم بنزنیدازول اولیه کاهش نیترو و به دنبال آن گلوکورونیداسیون است. دفع پس از تجویز خوراکی 100 میلی گرم بنزنیدازول نشاندار شده با رادیواکتیو، حدود 68% و 21% از رادیواکتیویته به ترتیب در ادرار (6% از کل دوز به عنوان داروی اصلی بدون تغییر) و مدفوع (داروی اصلی بدون تغییر شناسایی نشده) بازیابی می شود. جمعیت های خاص اثر جنسیت، نژاد، نارسایی کلیوی، یا نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک بنزنیدازول ناشناخته است. مطالعات تداخل دارویی مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که بنزنیدازول یک سوبسترای P-gp است و آنزیم‌های سیتوکروم P450 1A2، 2B6 و 3A4 را در غلظت‌های تا 100 میکرومولار القا نمی‌کند.

سرطان‌زایی، جهش‌زایی و باروری

جهش زایی، اختلال در باروری سرطان زایی مطالعات طولانی مدت سرطان زایی برای بنزنیدازول انجام نشده است. گزارش شده است که نیترویمیدازول‌ها که ساختار شیمیایی مشابهی با بنزنیدازول دارند در موش‌ها و موش‌ها سرطان‌زا هستند. سمیت ژنتیکی سمیت ژنی بنزنیدازول در شرایط آزمایشگاهی در چندین گونه باکتری و سیستم سلولی پستانداران و در داخل بدن در پستانداران نشان داده شده است. بنزنیدازول در چندین سویه از S. typhimurium (TA 100، 102 1535، 1537، 1538، 97، 98 99 53 و UTH8414)، E.coli و K. pneumoniae جهش زا بود. بنزنیدازول در چندین سنجش سلولی پستانداران آزمایشگاهی از جمله سنجش انحراف کروموزومی در لنفوسیت‌های انسانی و در سنجش‌های تبادل کروماتید خواهر در لنفوسیت‌های انسانی و سلول‌های هپاتیت G2 انسانی ژنوتوکسیک بود. در داخل بدن، بنزنیدازول برای سمیت ژنی در سنجش میکرونوکلئوس مغز استخوان موش، در سنجش میکرونوکلئوس گلبول قرمز موش و انسان، در سنجش سر اسپرم غیرطبیعی موش و در سنجش لنفوسیت خون محیطی انسان نشان داده شد. با این حال در سایر مطالعات میکرونوکلئوس روی موش و موش، دوزهای خوراکی بنزنیدازول باعث افزایش قابل توجهی در فراوانی انحرافات کروموزومی در سلول‌های مغز استخوان یا ریزهسته‌ها در سلول‌های خون محیطی نشد. اختلال باروری در یک مطالعه 6 ماهه مزمن با دوز مکرر با موش‌های صحرایی Wistar، نشان داده شد که بنزنیدازول باعث ایجاد آتروفی وابسته به دوز بیضه و اپیدیدیم در دوز 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً معادل 0.6 برابر MRHD بر اساس کل سطح بدن) می‌شود. آسپرمی در موش‌های مبتلا نیز مشهود بود، اما باروری در این مطالعه بررسی نشد. دوز بنزنیدازول که با عوارض جانبی همراه نبود در این مطالعه 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (5 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز) در مردان در نظر گرفته شد که تقریباً 0.2 برابر MRHD بر اساس مقایسه سطح کل بدن است. در سایر گزارشات، بنزنیدازول باعث آتروفی بیضه و مهار اسپرماتوژنز در موش‌ها و موش‌های بالغ و بالغ می‌شود. در یک مطالعه باروری نر، بنزنیدازول از طریق تجویز خوراکی (گاواژ) در دوزهای روزانه 10، 30 و 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به موش های صحرایی نر نژاد ویستار از 10 هفته قبل از جفت گیری، از طریق جفت گیری، و به مدت دو هفته پس از جفت گیری در مجموع 14 هفته تجویز شد. در پایان دوره دوز، وزن بیضه و اپیدیدیم و درصد اسپرم طبیعی در مردان با دوز متوسط و بالا نسبت به مقادیر کنترل کاهش یافت. همچنین تغییر عملکرد غدد جنسی، رفتار جفت‌گیری و کاهش باروری مرتبط با تغییرات مورفولوژیکی و عملکردی اسپرم و تغییرات بافت‌شناسی در بیضه‌ها و اپیدیدیمیدها در مردان با دوز بالا مشاهده شد. با این حال، پس از یک دوره 22 هفته ای بدون درمان، بهبودی تقریباً کامل با باروری کاملاً بازسازی شده در مقایسه با مقادیر کنترل مشاهده شد. پس از دوره 22 هفته ای بدون درمان، اثرات باقیمانده مرتبط با بنزنیدازول شامل کاهش وزن بیضه و اپیدیدیم (کاهش 10 تا 22 درصد در وزن مطلق) در مقایسه با مقادیر کنترل در دوز بالای بنزنیدازول 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (معادل تقریباً 2 برابر سطح کل بدن بر اساس مقایسه MRHD) بود. دوز بنزنیدازول که در آن هیچ اثر نامطلوبی مشاهده نشد، mg/kg/day 10 بود که بر اساس مقایسه سطح کل بدن، معادل تقریباً 0.2 برابر MRHD است. در یک مطالعه باروری ماده، بنزنیدازول به صورت گاواژ خوراکی به موش‌های ماده ویستار در دوزهای ۱۵، ۵۰ و ۱۵۰ میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز برای یک دوره ۲ هفته‌ای قبل از جفت‌گیری، در طول جفت‌گیری و تا روز ۷ بارداری تجویز شد. دوز بالا با افزایش گذرا وزن بدن و مصرف غذا همراه بود. هیچ اثر مرتبط با بنزنیدازول بر عملکرد جفت گیری یا باروری و هیچ تغییر نامطلوب ماکروسکوپی یا وزن اندام تولید مثلی وجود نداشت. با این حال، کاهش بیشتر پس از کاشت با اندازه بستر زنده کمتر در دوز بالای mg/kg/day 150 (معادل تقریباً 3 برابر MRHD بر اساس مقایسه سطح کل بدن) مشاهده شد. دوز بنزنیدازول که با عوارض جانبی همراه نبود برای این مطالعه mg/kg/day 50 در نظر گرفته شد که تقریباً معادل MRHD بر اساس مقایسه سطح کل بدن است.

اطلاعات برای بیماران

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید برچسب بیمار مورد تایید FDA (دستورالعمل استفاده) را مطالعه کند. مسمومیت جنینی- جنینی به زنان باردار و زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که قرار گرفتن در معرض قرص بنزنیدازول در دوران بارداری می تواند به جنین آسیب برساند. به زنان توصیه کنید که به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود در مورد حاملگی شناخته شده یا مشکوک اطلاع دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در حین مصرف قرص بنزنیدازول و 5 روز پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید]. شیردهی به زنان توصیه کنید در طول درمان با قرص بنزنیدازول شیر ندهند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید]. ناباروری به مردان بالقوه باروری توصیه کنید که قرص بنزنیدازول ممکن است باروری را مختل کند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.3) و سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. دستورالعمل های تجویزی مهم به بیماران و والدین/مراقبان بیماران اطفال که قرص بنزنیدازول مصرف می کنند توصیه کنید که:

قرص بنزنیدازول 100 میلی گرم، قرص هایی با امتیاز عملکردی هستند که می توانند در خطوط امتیازدهی شده به نصف (50 میلی گرم) یا یک چهارم (25 میلی گرم) تقسیم شوند تا دوزهای کمتر از 100 میلی گرم را ارائه دهند.
قرص های بنزنیدازول 12.5 میلی گرم و 100 میلی گرم (کامل یا تقسیم شده) را می توان در حجم مشخصی از آب برای جمعیت کودکان به دوغاب تبدیل کرد [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. واکنش های پوستی با حساسیت بیش از حد به بیماران توصیه کنید که با قرص بنزنیدازول ممکن است واکنش های پوستی جدی رخ دهد. در صورت بروز واکنش های پوستی که با علائم اضافی درگیری سیستمیک مانند لنفادنوپاتی، تب و/یا پورپورا تظاهر می کند، قطع درمان ضروری است. اثرات سیستم عصبی مرکزی و محیطی به بیماران توصیه کنید که درمان به طور بالقوه می تواند باعث پارستزی یا علائم نوروپاتی محیطی شود. در مواردی که علائم عصبی رخ می دهد، قطع فوری درمان توصیه می شود. تظاهرات هماتولوژیک افسردگی مغز استخوان به بیماران توصیه کنید که تظاهرات هماتولوژیک افسردگی مغز استخوان مانند کم خونی و لکوپنی وجود داشته است که برگشت پذیر هستند و پس از قطع درمان عادی می شوند. ساخته شده برای Chemo Research، S.L. مادرید، اسپانیا تولید شده توسط Laboratorios Liconsa S.A. Guadalajara, Spain توزیع شده توسط: Exeltis USA, Inc. Florham Park, NJ 07932 exeltis

شرایط نگهداری

در دمای اتاق کنترل شده 20 تا 25 درجه سانتیگراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری شود. گشت و گذار در دمای 15 درجه سانتی گراد تا 30 درجه سانتی گراد (59 درجه فارنهایت تا 86 درجه فارنهایت) مجاز است [به دمای اتاق کنترل شده USP مراجعه کنید]. بطری را محکم بسته نگه دارید و از رطوبت محافظت کنید.