آبروسیتینیب

• برای آزمایش، ارزیابی‌ها و روش‌های توصیه‌شده قبل از شروع CIBINQO، اطلاعات کامل تجویز را ببینید. (2.1)
• دوز توصیه شده 100 میلی گرم خوراکی یک بار در روز است. (2.2)
• 200 میلی گرم خوراکی یک بار در روز برای بیمارانی که به 100 میلی گرم یک بار در روز پاسخ نمی دهند توصیه می شود. (2.2)
• نارسایی کلیوی متوسط: 50 میلی گرم یک بار در روز یا 100 میلی گرم یک بار در روز برای بیمارانی که به 50 میلی گرم یک بار در روز پاسخ نمی دهند. (2.3)
• متابولیزه کننده ضعیف CYP2C19: 50 میلی گرم یک بار در روز یا 100 میلی گرم یک بار در روز برای بیمارانی که به 50 میلی گرم یک بار در روز پاسخ نمی دهند. (2.4)
• برای تغییرات دوز برای برخی از عوارض جانبی، به اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید. (2.6)

2.1 آزمایشات، ارزیابی‌ها و روش‌های توصیه‌شده قبل از شروع درمان، آزمایش‌ها و ارزیابی‌های زیر را قبل از شروع CIBINQO انجام دهید:

• ارزیابی عفونت سل (TB) - شروع CIBINQO در بیماران مبتلا به سل فعال توصیه نمی شود. برای بیماران مبتلا به سل نهفته یا کسانی که تست سل نهفته منفی دارند و در معرض خطر بالای ابتلا به سل هستند، درمان پیشگیرانه برای سل نهفته را قبل از شروع CIBINQO شروع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].
• غربالگری هپاتیت ویروسی مطابق با دستورالعمل های بالینی - شروع CIBINQO در بیماران مبتلا به هپاتیت B یا هپاتیت C فعال توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].
• شمارش کامل خون (CBC) – شروع CIBINQO در بیمارانی که تعداد پلاکت کمتر از 150000/mm 3، تعداد مطلق لنفوسیت کمتر از 500/mm 3، تعداد نوتروفیل مطلق کمتر از 1000/mm 3، یا مقدار هموگلوبین کمتر از 8 g/dL . قبل از شروع CIBINQO، هر گونه واکسیناسیون لازم، از جمله واکسیناسیون تبخال زوستر را مطابق با دستورالعمل های ایمن سازی فعلی تکمیل کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید].

2.2 دوز توصیه شده دوز توصیه شده 100 میلی گرم یک بار در روز است. اگر پاسخ کافی با CIBINQO 100 میلی گرم یک بار در روز حاصل نشد، دوز را به 200 میلی گرم یک بار در روز افزایش دهید. اگر پاسخ کافی با 200 میلی گرم یک بار در روز حاصل نشد، CIBINQO را قطع کنید. برای حفظ پاسخ از کمترین دوز مؤثر استفاده کنید. CIBINQO را می توان با یا بدون کورتیکواستروئیدهای موضعی استفاده کرد. اگر یک نوبت فراموش شد، دوز را در اسرع وقت تجویز کنید، مگر اینکه کمتر از 12 ساعت قبل از نوبت بعدی باشد، در این صورت، دوز فراموش شده را نادیده بگیرید. پس از آن، دوز را در زمان برنامه ریزی شده منظم از سر بگیرید.

2.3 دوز توصیه شده در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا نارسایی کبدی نارسایی کلیوی توصیه های دوز CIBINQO برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی در جدول 1 ارائه شده است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف و متوسط، اگر پاسخ کافی با دوز اولیه حاصل نشد، دوز CIBINQO را می توان دو برابر کرد. جدول 1. دوز توصیه شده در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی مرحله نارسایی کلیوی فیلتراسیون گلومرولی تخمینی (eGFR) نرخ فیلتراسیون گلومرولی با فرمول اصلاح رژیم غذایی در بیماری کلیوی (MDRD) برآورد شد. دوز توصیه شده خفیف 60 - 89 میلی‌لیتر در دقیقه CIBINQO 100 میلی‌گرم یک بار در روز متوسط ​​30 تا 59 میلی‌لیتر در دقیقه CIBINQO 50 میلی‌گرم یک بار در روز نارسایی شدید کلیوی و مرحله نهایی بیماری کلیوی شامل بیماران تحت درمان جایگزین کلیه می‌شود. 15-29 میلی لیتر در دقیقه برای استفاده توصیه نمی شود مرحله نهایی بیماری کلیوی (ESRD) <15 میلی لیتر در دقیقه نارسایی کبدی CIBINQO برای استفاده در بیماران با نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) توصیه نمی شود. دوز توصیه شده در بیماران با نارسایی کبدی خفیف (Child-Pugh A) یا متوسط ​​(Child-Pugh B) مانند بیماران با عملکرد طبیعی کبد است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

2.4 دوز توصیه شده در متابولایزرهای ضعیف CYP2C19 در بیمارانی که متابولیزه کننده های ضعیف CYP2C19 هستند، دوز توصیه شده CIBINQO 50 میلی گرم یک بار در روز است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.8) و فارماکولوژی بالینی (12.5) مراجعه کنید. اگر با CIBINQO 50 میلی گرم یک بار در روز پاسخ کافی حاصل نشد، دوز را به 100 میلی گرم یک بار در روز افزایش دهید. در صورت مشاهده پاسخ ناکافی پس از افزایش دوز به 100 میلی گرم یک بار در روز، درمان را قطع کنید.

2.5 تغییرات دوز برای مهارکننده‌های قوی CYP2C19 در بیمارانی که همزمان از مهارکننده‌های قوی سیتوکروم P450 (CYP) 2C19 استفاده می‌کنند، دوز CIBINQO را به 50 میلی‌گرم یک‌بار در روز کاهش دهید [به تداخلات دارویی (7.3) و Clinical (7.3) مراجعه کنید. اگر پاسخ کافی با CIBINQO 50 میلی گرم در روز حاصل نشد، دوز را به 100 میلی گرم یک بار در روز افزایش دهید. در صورت مشاهده پاسخ ناکافی پس از افزایش دوز به 100 میلی گرم یک بار در روز، درمان را قطع کنید. در بیمارانی که از مهارکننده های متوسط ​​CYP2C19 استفاده می کنند، نیازی به تغییر دوز نیست.

2.6 قطع درمان به دلیل عفونت های جدی یا واکنش های نامطلوب هماتولوژیک عفونت های جدی یا فرصت طلب اگر بیمار دچار عفونت جدی یا فرصت طلب شد، CIBINQO را قطع کرده و عفونت را کنترل کنید. خطرات و مزایای درمان با CIBINQO باید قبل از شروع مجدد درمان با CIBINQO به دقت در نظر گرفته شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. ناهنجاری های خونی توصیه ها برای قطع CIBINQO برای ناهنجاری های هماتولوژیک در جدول 2 خلاصه شده است. ANC=تعداد مطلق نوتروفیل. CBC=شمارش کامل خون. توصیه اندازه گیری آزمایشگاهی هموگلوبین Hb=هموگلوبین تعداد پلاکت <50000/mm 3 CIBINQO را قطع کنید و CBC را تا >100000/mm دنبال کنید. <1000/mm 3 اگر ANC کمتر از 1000 سلول در میلی متر 3 باشد و ممکن است درمان به طور موقت قطع شود. هنگامی که ANC بالاتر از این مقدار مقدار Hb <8 گرم در دسی لیتر برگردد، اگر Hb کمتر از 8 گرم در دسی لیتر باشد، درمان باید به طور موقت متوقف شود و ممکن است پس از بازگشت هموگلوبین بالاتر از این مقدار، ارزیابی های CBC در ابتدا، 4 هفته پس از شروع درمان و 4 هفته پس از افزایش دوز CIBINQO توصیه می شود. ارزیابی‌های آزمایشگاهی ممکن است برای بیماران تحت درمان مزمن CIBINQO که دچار ناهنجاری‌های خونی می‌شوند گسترش یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید].

2.7 دستورالعمل های تجویز CIBINQO را با یا بدون غذا تقریباً در زمان معینی هر روز تجویز کنید. قرص CIBINQO را به طور کامل با آب قورت دهید. قرص CIBINQO را له نکنید، خرد نکنید یا نجوید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• هیپوگلیسمی در بیماران مبتلا به دیابت: افزایش نظارت بر قند خون را در نظر بگیرید. به بیماران دیابتی توصیه کنید در صورت بروز علائم و نشانه های هیپوگلیسمی به پزشک خود اطلاع دهند. (5.6)
• ناهنجاری های آزمایشگاهی: به دلیل تغییرات احتمالی در پلاکت ها، لنفوسیت ها و لیپیدها، نظارت آزمایشگاهی توصیه می شود. (5.7)
• ایمن سازی: از استفاده از واکسن های زنده بلافاصله قبل، در طول و بلافاصله پس از درمان با CIBINQO خودداری کنید. (5.8)

5.1 عفونت های جدی شایع ترین عفونت های جدی گزارش شده در مطالعات بالینی با CIBINQO برای درماتیت آتوپیک، هرپس سیمپلکس، هرپس زوستر و ذات الریه بود [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. عفونت‌های جدی که منجر به بستری شدن در بیمارستان یا مرگ می‌شود، از جمله سل و عفونت‌های باکتریایی، قارچی مهاجم، ویروسی و سایر عفونت‌های فرصت‌طلب، در بیمارانی که از مهارکننده‌های JAK استفاده می‌شوند برای درمان شرایط التهابی رخ داده است. از مصرف CIBINQO در بیماران مبتلا به عفونت فعال و جدی از جمله عفونت های موضعی خودداری کنید. قبل از شروع CIBINQO در بیماران، خطرات و مزایای درمان را در نظر بگیرید:

• با عفونت مزمن یا عود کننده
• که در معرض سل قرار گرفته اند
• با سابقه یک عفونت جدی یا فرصت طلب
• کسانی که در مناطقی با سل اندمیک یا قارچ های بومی سکونت یا سفر کرده اند
• با شرایط زمینه‌ای که ممکن است آنها را مستعد عفونت کند، بیماران را از نظر بروز علائم و نشانه‌های عفونت در طول و بعد از درمان با CIBINQO از نزدیک تحت نظر بگیرید. اگر بیمار دچار عفونت جدی یا فرصت طلب شد، CIBINQO را قطع کنید. آزمایشات تشخیصی کامل و درمان ضد میکروبی مناسب را آغاز کنید. خطرات و مزایای درمان با CIBINQO باید قبل از شروع مجدد درمان با CIBINQO به دقت در نظر گرفته شود. سل قبل از شروع درمان با CIBINQO بیماران را از نظر سل ارزیابی و آزمایش کنید و غربالگری سالانه بیماران در مناطق بسیار آندمیک برای سل را در نظر بگیرید. CIBINQO برای استفاده در بیماران مبتلا به سل فعال توصیه نمی شود. برای بیماران با تشخیص جدید سل نهفته یا سل نهفته قبلی درمان نشده، یا برای بیمارانی که آزمایش سل نهفته آنها منفی است اما در معرض خطر بالای عفونت سل هستند، قبل از شروع CIBINQO درمان پیشگیرانه برای سل نهفته را شروع کنید. بیماران را از نظر بروز علائم و نشانه های سل، از جمله بیمارانی که قبل از شروع درمان برای عفونت نهفته سل منفی بودند، تحت نظر بگیرید. فعال‌سازی مجدد ویروسی فعال‌سازی مجدد ویروسی، از جمله فعال‌سازی مجدد ویروس هرپس (به عنوان مثال، هرپس زوستر، هرپس سیمپلکس)، در کارآزمایی‌های بالینی با CIBINQO گزارش شده است [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. اگر بیمار مبتلا به هرپس زوستر شد، CIBINQO را تا زمان برطرف شدن آن قطع کنید. فعال شدن مجدد ویروس هپاتیت B (HBV) در بیماران دریافت کننده مهارکننده های JAK گزارش شده است. قبل از شروع درمان، غربالگری هپاتیت ویروسی را مطابق با دستورالعمل‌های بالینی انجام دهید و در طول درمان با CIBINQO از نظر فعال‌سازی مجدد نظارت کنید. CIBINQO برای استفاده در بیماران مبتلا به هپاتیت B فعال یا هپاتیت C توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به HBV غیر فعال را برای بیان DNA HBV در طول درمان با CIBINQO تحت نظر بگیرید. اگر DNA HBV در طول درمان با CIBINQO شناسایی شد، با متخصص کبد مشورت کنید.

5.2 مرگ و میر در یک کارآزمایی ایمنی بزرگ، تصادفی و پس از بازاریابی از یک مهارکننده JAK دیگر در بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید (RA) 50 ساله و بالاتر با حداقل یک عامل خطر قلبی عروقی، نرخ بالاتری از مرگ و میر ناشی از همه علل، از جمله مرگ ناگهانی قلبی عروقی، در افراد تحت درمان با JAKNF در افراد تحت درمان با JAKNF، مشاهده شد. CIBINQO برای استفاده در بیماران مبتلا به RA تایید نشده است. قبل از شروع یا ادامه درمان با CIBINQO، مزایا و خطرات را برای هر بیمار در نظر بگیرید.

5.3 بدخیمی و اختلالات لنفوپرولیفراتیو بدخیمی ها، از جمله سرطان پوست غیر ملانومی (NMSC)، در کارآزمایی های بالینی با CIBINQO برای درماتیت آتوپیک مشاهده شد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. انجام معاینه پوستی دوره ای برای بیمارانی که در معرض خطر ابتلا به سرطان پوست هستند. قرار گرفتن در معرض نور خورشید و اشعه ماوراء بنفش باید با پوشیدن لباس های محافظ و استفاده از کرم های ضد آفتاب با طیف وسیع محدود شود. بدخیمی ها، از جمله لنفوم، در بیماران دریافت کننده مهارکننده های JAK که برای درمان شرایط التهابی استفاده می شوند، رخ داده است. در یک کارآزمایی ایمنی بزرگ، تصادفی و پس از بازاریابی از یک مهارکننده JAK دیگر در افراد مبتلا به RA، نرخ بالاتری از بدخیمی‌ها (به استثنای سرطان پوست غیرملانومی (NMSC)) در افراد تحت درمان با مهارکننده JAK در مقایسه با افرادی که با مسدودکننده‌های TNF درمان شدند، مشاهده شد. CIBINQO برای استفاده در RA تایید نشده است. نرخ بالاتری از لنفوم در افراد تحت درمان با مهار کننده JAK در مقایسه با افرادی که با مسدود کننده های TNF درمان شده بودند مشاهده شد. نرخ بالاتری از سرطان ریه در افراد سیگاری فعلی یا گذشته تحت درمان با مهارکننده JAK در مقایسه با کسانی که با مسدود کننده های TNF درمان شده بودند مشاهده شد. در این کارآزمایی، سیگاری‌های فعلی یا گذشته خطر بیشتری برای بدخیمی‌های کلی داشتند. قبل از شروع یا ادامه درمان با CIBINQO، مزایا و خطرات را برای هر بیمار در نظر بگیرید، به ویژه در بیماران مبتلا به بدخیمی شناخته شده (به غیر از NMSC که با موفقیت درمان شده است)، بیمارانی که در هنگام درمان دچار بدخیمی می شوند و بیمارانی که در حال حاضر یا گذشته سیگاری هستند.

5.4 حوادث نامطلوب قلبی عروقی در کارآزمایی های بالینی CIBINQO برای درماتیت آتوپیک، عوارض جانبی قلبی عروقی عمده گزارش شده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در یک کارآزمایی ایمنی بزرگ، تصادفی و پس از بازاریابی از یک مهارکننده دیگر JAK در افراد مبتلا به RA 50 سال و بالاتر با حداقل یک عامل خطر قلبی عروقی، نرخ بالاتری از عوارض جانبی عمده قلبی عروقی (MACE) تعریف شده به عنوان مرگ قلبی عروقی، انفارکتوس غیر کشنده میوکارد (MI) و موارد غیر کشنده JAK با موارد غیر کشنده با JAK مقایسه شد. مسدود کننده های TNF CIBINQO برای استفاده در RA تایید نشده است. بیمارانی که در حال حاضر یا گذشته سیگار می‌کشند، در معرض خطر بیشتری هستند. قبل از شروع یا ادامه درمان با CIBINQO، مزایا و خطرات را برای هر بیمار در نظر بگیرید، به ویژه در بیمارانی که در حال حاضر یا گذشته سیگاری هستند و بیمارانی که سایر عوامل خطر قلبی عروقی دارند. بیماران باید در مورد علائم حوادث جدی قلبی عروقی و اقداماتی که در صورت بروز آنها باید انجام دهند، مطلع شوند. در بیمارانی که سکته قلبی یا سکته مغزی را تجربه کرده اند، مصرف CIBINQO را قطع کنید.

5.5 ترومبوز ترومبوز وریدی عمقی (DVT) و آمبولی ریه (PE) در افراد دریافت کننده CIBINQO در کارآزمایی های بالینی برای درماتیت آتوپیک مشاهده شد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. ترومبوز، از جمله DVT، PE، و ترومبوز شریانی در بیمارانی که مهارکننده‌های JAK را برای درمان شرایط التهابی دریافت می‌کنند، گزارش شده است. بسیاری از این عوارض جانبی جدی و برخی منجر به مرگ می‌شدند. در یک کارآزمایی ایمنی بزرگ، تصادفی و پس از بازاریابی از یک مهارکننده JAK دیگر در افراد مبتلا به RA 50 سال و بالاتر با حداقل یک عامل خطر قلبی عروقی، نرخ بالاتر ترومبوز کلی، DVT و PE در مقایسه با افرادی که با مسدود کننده‌های TNF درمان شدند، مشاهده شد. CIBINQO برای استفاده در RA تایید نشده است. از CIBINQO در بیمارانی که ممکن است در معرض افزایش خطر ترومبوز باشند، خودداری کنید. در صورت بروز علائم ترومبوز، CIBINQO را قطع کرده و بیماران را به طور مناسب ارزیابی و درمان کنید.

5.6 هیپوگلیسمی در بیماران مبتلا به دیابت هیپوگلیسمی، از جمله هیپوگلیسمی شدید، به دنبال شروع مصرف مهارکننده های JAK در بیماران دیابتی گزارش شده است. در طول درمان با CIBINQO، افزایش نظارت بر گلوکز خون در بیماران دیابتی را در نظر بگیرید. به بیماران دیابتی توصیه کنید در صورت بروز علائم یا نشانه های هیپوگلیسمی به پزشک خود اطلاع دهند.

5.7 ناهنجاری های آزمایشگاهی ناهنجاری های هماتولوژیک درمان با CIBINQO با افزایش بروز ترومبوسیتوپنی و لنفوپنی همراه بود [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. قبل از شروع CIBINQO، CBC را انجام دهید [دوز و تجویز (2.1) را ببینید]. ارزیابی CBC در 4 هفته پس از شروع و 4 هفته پس از افزایش دوز CIBINQO توصیه می شود. قطع درمان با CIBINQO برای برخی از ناهنجاری های آزمایشگاهی مورد نیاز است [دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید]. افزایش لیپید افزایش وابسته به دوز در پارامترهای چربی خون در افراد تحت درمان با CIBINQO گزارش شد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. پارامترهای لیپیدی باید تقریباً 4 هفته پس از شروع درمان با CIBINQO ارزیابی شود و پس از آن بیماران باید طبق دستورالعمل های بالینی برای هیپرلیپیدمی مدیریت شوند. تأثیر این افزایش پارامترهای لیپید بر عوارض قلبی عروقی و مرگ و میر مشخص نشده است.

5.8 ایمن سازی ها قبل از شروع CIBINQO، تمام واکسیناسیون های مناسب سن را طبق دستورالعمل های ایمن سازی فعلی، از جمله واکسیناسیون های پیشگیری کننده تبخال زوستر، تکمیل کنید. بلافاصله قبل، در طول و بلافاصله پس از درمان با CIBINQO از واکسیناسیون با واکسن های زنده خودداری کنید.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است:

• عفونت های جدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• مرگ و میر [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• بدخیمی و اختلالات لنفوپرولیفراتیو [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• رویدادهای نامطلوب قلبی عروقی اصلی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• ترومبوز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• ناهنجاری های آزمایشگاهی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید] شایع ترین عوارض جانبی (≥1٪ با CIBINQO 100 میلی گرم) عبارتند از: نازوفارنژیت، تهوع، سردرد، هرپس سیمپلکس، افزایش کراتین فسفوکیناز خون، سرگیجه، عفونت ادراری، عفونت ادراری، درد، خستگی تماس با فشار خون بالا، آنفولانزا، گاستروانتریت و درماتیت. (6.1) شایع ترین عوارض جانبی (≥1٪ با CIBINQO 200 میلی گرم و بیشتر از CIBINQO 100 میلی گرم) تهوع، سردرد، هرپس سیمپلکس، افزایش کراتین کیناز خون، سرگیجه، عفونت مجاری ادراری، آکنه، استفراغ، درد معده و روده، درد شکم، درد شکمی، زوستر و ترومبوسیتوپنی. (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با شرکت Pfizer تماس بگیرید. در 1-800-438-1985 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی CIBINQO در چهار کارآزمایی بالینی تصادفی شده و کنترل شده با دارونما (2 تک درمانی، 1 درمان ترکیبی با کورتیکواستروئید موضعی و 1 در محدوده دوز) [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید] و یک کارآزمایی طولانی مدت در افراد مبتلا به درماتیت آتوپیک متوسط ​​تا شدید (AD) مورد ارزیابی قرار گرفت. در مجموع 1623 فرد مبتلا به درماتیت آتوپیک متوسط ​​تا شدید در این کارآزمایی‌های بالینی با CIBINQO تحت درمان قرار گرفتند که نشان‌دهنده 1428 سال مواجهه بیمار بود. 634 نفر با حداقل 1 سال قرار گرفتن در معرض CIBINQO بودند. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با پلاسبو، در مجموع 1198 نفر در معرض CIBINQO قرار گرفتند که 608 نفر CIBINQO 100 میلی‌گرم یک بار در روز و 590 نفر CIBINQO 200 میلی‌گرم یک‌بار در روز تا 16 هفته دریافت کردند. میانگین سنی آزمودنی ها 0/33 سال، 124 نفر (1/8%) 12 تا کمتر از 18 سال و 94 نفر (1/6%) 65 سال یا بیشتر سن داشتند. اکثر افراد سفیدپوست (7/68 درصد) و مرد (9/53 درصد) بودند. واکنش‌های جانبی که در هر یک از گروه‌های تحت درمان با 1% ≥ و با نرخ بالاتری نسبت به گروه دارونما رخ می‌دهند، در جدول 3 ارائه شده است. در مجموع 61 نفر (5.1%) از افراد تحت درمان با CIBINQO به دلیل واکنش‌های جانبی از کارآزمایی‌ها خارج شدند. مشخصات ایمنی CIBINQO در تک درمانی و کارآزمایی ترکیبی مشابه بود. جدول 3. عوارض جانبی از کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما در ≥1٪ از افراد تحت درمان با CIBINQO با درماتیت آتوپیک متوسط تا شدید و با نرخ بالاتر از دارونما تا 16 هفته در هفته گزارش شده است. N=608 n (٪ ) دارونما N=342 n (٪ ) نازوفارنژیت 51 (8.7) 75 (12.4) 27 (7.9) تهوع 86 (14.5) 37 (6.0) 7 (2.1) سردرد 46 (7.8) 36 (6.0) 12 (3.5) هرپس سیمپلکس هرپس سیمپلکس همچنین شامل تبخال دهان، تبخال چشمی، درماتیت هرپس، تبخال تناسلی است. 25 (4.2) 20 (3.3) 6 (1.8) افزایش کراتین فسفوکیناز خون 17 (2.9) 14 (2.3) 5 (1.5) سرگیجه 17 (2.9) 11 (1.8) 3 (0.9) 0.9) (22.7) (22.7) عفونت ادراری (22.1) 1 خستگی 8 (1.3) 10 (1.6) 2 (0.5) آکنه 28 (4.7) 10 (1.6) 0 (0.0) استفراغ 19 (3.2) 9 (1.5) 3 (0.9) زرد زخم 3 (0.5) 9 (1.5) 1 (1.0) 1.0 درد شکمی. (1.4) 2 (0.6) فشار خون بالا 5 (0.8) 7 (1.2) 2 (0.7) آنفلوانزا 6 (1.1) 7 (1.2) 0 (0.0) گاستروانتریت 8 (1.3) 7 (1.1) 2 (0.6) تماس با درماتیت 3 (0.5) 6 (1.1) 1 (0.3) درد شکم فوقانی 11 (1.9) 4 (0.6) 2 (0.6) 0 (0.6) برای شکم (0.6) (0.5) 1 (0.3) هرپس زوستر 7 (1.2) 2 (0.3) 0 (0.0) ترومبوسیتوپنی 9 (1.5) 0 (0.0) 0 (0.0) عوارض جانبی خاص میزان بروز واکنش تنظیم شده با قرار گرفتن در معرض با اندازه کارآزمایی برای همه آگهی ها تنظیم شد در این بخش گزارش شده است. عفونت های کلی در کارآزمایی های کنترل شده با دارونما، تا 16 هفته، عفونت های کلی در 90 نفر (126.8 در هر 100 بیمار-سال) تحت درمان با دارونما گزارش شد، 211 نفر (168.8 در هر 100 بیمار-سال) تحت درمان با CIBINQO 100 میلی گرم در هر 100 نفر و 120 نفر (120 نفر) تحت درمان با CIBINQO 200 میلی گرم. در هر 5 کارآزمایی بالینی، از جمله کارآزمایی طولانی مدت، عفونت کلی در 427 نفر (91.8 در هر 100 بیمار-سال) تحت درمان با CIBINQO 100 میلی گرم و 394 نفر (103.2 در هر 100 بیمار-سال) تحت درمان با CIBINQO 200 میلی گرم گزارش شد. عفونت های جدی در کارآزمایی های کنترل شده با دارونما، تا 16 هفته، عفونت های جدی در 2 نفر (2.6 در هر 100 بیمار-سال) تحت درمان با دارونما، 6 نفر (3.9 در هر 100 سال بیمار-سال) تحت درمان با CIBINQO 100 میلی گرم و 2 نفر (1.3 در هر 100 بیمار-سال) عفونت های جدی گزارش شد. میلی گرم در هر 5 کارآزمایی بالینی، از جمله کارآزمایی طولانی مدت، عفونت های جدی در 18 نفر (2.3 در هر 100 بیمار-سال) تحت درمان با CIBINQO 100 میلی گرم و 16 نفر (2.3 در هر 100 بیمار- سال) تحت درمان با CIBINQO 200 میلی گرم گزارش شد. شایع ترین عفونت های جدی گزارش شده هرپس سیمپلکس، هرپس زوستر و پنومونی بود. هرپس زوستر در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما، تا 16 هفته، عفونت‌های فرصت‌طلب عموماً مواردی از هرپس زوستر پوستی مولتی درماتوم بود. هرپس زوستر در 0 نفر تحت درمان با دارونما، 3 نفر (1.9 در هر 100 بیمار-سال) تحت درمان با CIBINQO 100 میلی گرم و 8 نفر (5.1 در هر 100 بیمار-سال) تحت درمان با CIBINQO 200 میلی گرم گزارش شد. در هر 5 کارآزمایی بالینی، از جمله کارآزمایی طولانی مدت، تبخال زوستر در 16 نفر (2.0 در هر 100 بیمار-سال) تحت درمان با CIBINQO 100 میلی گرم و 35 نفر (5.2 در هر 100 بیمار-سال) تحت درمان با CIBINQO 200 میلی گرم گزارش شد. بدخیمی در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما، تا 16 هفته، هیچ بدخیمی در افراد تحت درمان با پلاسبو یا CIBINQO 100 میلی‌گرم و در 1 بیمار (0.65 در هر 100 بیمار-سال) که با CIBINQO 200 میلی‌گرم درمان شده بودند، گزارش نشد. در هر 5 کارآزمایی بالینی، از جمله کارآزمایی طولانی مدت، بدخیمی در 4 نفر (0.5 در هر 100 بیمار-سال) تحت درمان با CIBINQO 100 میلی گرم و 2 نفر (0.3 در هر 100 بیمار- سال) تحت درمان با CIBINQO 200 میلی گرم گزارش شد. ترومبوز در تمام کارآزمایی‌های بالینی، از جمله کارآزمایی طولانی‌مدت، آمبولی ریه در 3 نفر (0.4 در هر 100 بیمار-سال) گزارش شد که با CIBINQO 200 میلی‌گرم درمان شدند. ترومبوز ورید عمقی در 2 نفر (0.3 در هر 100 بیمار-سال) که با CIBINQO 200 میلی گرم تحت درمان قرار گرفتند گزارش شد. هیچ ترومبوز در افراد تحت درمان با CIBINQO 100 میلی گرم رخ نداد. عوارض جانبی عمده قلبی عروقی در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما، تا 16 هفته، عارضه نامطلوب قلبی عروقی عمده (MACE) در 1 نفر (0.6 در هر 100 بیمار-سال) تحت درمان با CIBINQO 100 میلی‌گرم گزارش شد. در هر 5 کارآزمایی بالینی، از جمله کارآزمایی طولانی مدت، MACE در 1 بیمار (0.1 در هر 100 بیمار-سال) تحت درمان با CIBINQO 100 میلی گرم و 2 نفر (0.3 در هر 100 بیمار-سال) تحت درمان با CIBINQO 200 میلی گرم گزارش شد. ترومبوسیتوپنی در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما، تا 16 هفته، درمان با CIBINQO با کاهش وابسته به دوز در تعداد پلاکت‌ها همراه بود. حداکثر اثرات روی پلاکت ها در عرض 4 هفته مشاهده شد، پس از آن با وجود ادامه درمان، تعداد پلاکت ها به سطح اولیه بازگشت. در هر 5 کارآزمایی بالینی، از جمله کارآزمایی طولانی مدت، 6 نفر (0.9 در هر 100 بیمار-سال) تحت درمان با CIBINQO 200 میلی‌گرم، عوارض جانبی ترومبوسیتوپنی داشتند. هیچ یک از افراد تحت درمان با CIBINQO 100 میلی گرم واکنش نامطلوب ترومبوسیتوپنی نداشتند. لنفوپنی در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما، تا 16 هفته، ALC کمتر از 500/mm 3 در 2 نفر (1.2 در هر 100 بیمار-سال) تحت درمان با CIBINQO 200 میلی‌گرم و 0 نفر تحت درمان با CIBINQO 100 میلی‌گرم یا دارونما رخ داد. هر دو مورد در 4 هفته اول مواجهه اتفاق افتاد. افزایش چربی در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما، تا 16 هفته، یک درصد افزایش وابسته به دوز در کلسترول لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL-c)، کلسترول تام و کلسترول لیپوپروتئین با چگالی بالا (HDL-c) نسبت به دارونما در دوره نهایی درمان در هفته 4 مشاهده شد. عوارض جانبی مربوط به چربی خون در 1 نفر (0.6 در 100 بیمار-سال) در معرض CIBINQO 100 میلی گرم، 3 نفر (2.0 در هر 100 بیمار-سال) در معرض CIBINQO 200 میلی گرم رخ داد. جداشدگی شبکیه در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما، تا 16 هفته، جداشدگی شبکیه در 1 نفر (0.6 در هر 100 بیمار-سال) تحت درمان با CIBINQO 100 میلی‌گرم رخ داد. در هر 5 کارآزمایی بالینی، از جمله کارآزمایی طولانی مدت، جداشدگی شبکیه در 2 نفر (0.3 در هر 100 بیمار-سال) تحت درمان با CIBINQO 100 میلی گرم رخ داد. افزایش کراتین فسفوکیناز (CPK) در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما، تا 16 هفته، رویدادهای CPK خون در 6 نفر (7.5 در هر 100 بیمار-سال) تحت درمان با دارونما، 11 نفر (6.9 در هر 100 بیمار-سال) تحت درمان با 100 میلی‌گرم IBQ10 (100 میلی‌گرم IB29 C10) گزارش شد. سال بیمار) تحت درمان با 200 میلی گرم CIBINQO. بیشتر افزایش ها گذرا بودند، هیچ واکنش نامطلوبی از رابدومیولیز گزارش نشده بود. افراد اطفال (12 تا کمتر از 18 سال) ایمنی CIBINQO در کارآزمایی با 284 فرد 12 تا کمتر از 18 سال مبتلا به درماتیت آتوپیک متوسط ​​تا شدید (Trial-AD-4) ارزیابی شد. مشخصات ایمنی CIBINQO در این افراد، که از طریق دوره درمان اولیه 12 هفته و دوره طولانی مدت (213 با حداقل 52 هفته قرار گرفتن در معرض آبروسیتینیب) ارزیابی شد، با مشخصات ایمنی کارآزمایی‌ها در بزرگسالان مبتلا به درماتیت آتوپیک قابل مقایسه بود.

• شیردهی: شیردهی توصیه نمی شود. (8.2)
• نارسایی کلیوی: در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی یا بیماری کلیوی در مرحله نهایی توصیه نمی شود. (8.6)
• نارسایی کبدی: در بیماران با نارسایی شدید کبدی توصیه نمی شود. (8.7)

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج حاملگی را در زنانی که در دوران بارداری در معرض CIBINQO قرار گرفته اند را بررسی می کند. زنان باردار در معرض CIBINQO و ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند با شماره 1-877-311-3770 تماس بگیرند. خلاصه خطر داده‌های موجود از بارداری‌های گزارش‌شده در آزمایش‌های بالینی با CIBINQO برای تعیین خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی، سقط جنین، یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین کافی نیست. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، تجویز خوراکی آبروسیتینیب به موش‌های باردار و خرگوش در طول اندام‌زایی در مواجهه با 11 یا 4 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده انسان (MRHD) بر اساس مقایسه AUC، به ترتیب منجر به دیستوشی مادر و تغییرات اسکلتی در موش‌ها شد و عوارض جانبی در خرگوش‌ها مشاهده نشد. خطرات پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. خطرات زمینه ای در جمعیت عمومی ایالات متحده از نقایص مادرزادی عمده و سقط جنین به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ از حاملگی های بالینی شناخته شده است. داده های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی، abrocitinib به صورت خوراکی به موش های باردار در دوزهای 10، 30 یا 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام زایی تجویز شد. هیچ ناهنجاری جنینی مشاهده نشد. آبروسیتینیب بروز تغییرات اسکلتی دنده های کوتاه سیزدهم را در mg/kg/day 30 افزایش داد (11 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC). افزایش کشندگی جنینی و تغییرات اسکلتی اضافی (قوس های گردنی با کاهش فرآیندهای شکمی، دنده های ضخیم شده و متاتارس های غیر استخوانی) در mg/kg/day 60 (17 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC) مشاهده شد. در یک مطالعه رشد جنینی، آبروسیتینیب به صورت خوراکی در دوزهای 10، 30 یا 75 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندامزایی به خرگوش های باردار تجویز شد. در دوزهای تا 75 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (4 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC) هیچ گونه سمیت مادری یا رشدی مرتبط با آبروسیتینیب مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل از تولد و پس از تولد، آبروسیتینیب به صورت خوراکی در دوزهای 10، 30 و 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز از روز 6 بارداری و تا روز 20 شیردهی به موش های باردار تجویز شد. دیستوشی با زایمان طولانی مدت و کاهش وزن فرزندان در 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (11 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC) مشاهده شد. بقای پس از زایمان به طور قابل توجهی در mg/kg/day 60 کاهش یافت (17 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC). هیچ سمیت مادری در mg/kg/day 10 مشاهده نشد (4/2 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC). هیچ اثر مرتبط با آبروسیتینیب بر عملکرد رشدی، عصبی-رفتاری یا تولید مثلی پس از تولد فرزندان در دوزهای تا 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (11 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC) مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود آبروسیتینیب در شیر انسان، اثرات آن بر شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود، یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. آبروسیتینیب در شیر موشهای شیرده ترشح شد (به داده ها مراجعه کنید). هنگامی که یک دارو در شیر حیوانات وجود دارد، احتمال دارد که دارو در شیر انسان نیز وجود داشته باشد. به دلیل عوارض جانبی جدی در بزرگسالان، از جمله خطرات عفونت های جدی، بدخیمی و ترومبوز، به زنان توصیه می شود در طول درمان با CIBINQO و یک روز پس از آخرین دوز (تقریباً 5 تا 6 نیمه عمر حذف) از شیر مادر خودداری کنند. داده های حیوانی موش های ماده شیرده به صورت خوراکی یک دوز 10 میلی گرم بر کیلوگرم آبروسیتینیب در روز 12 شیردهی دریافت کردند. AUC آبروسیتینیب در شیر تقریباً 5 برابر بیشتر از پلاسما بود.

8.3 زنان و مردان با ناباروری بالقوه باروری زنان بر اساس یافته های موش، تجویز خوراکی CIBINQO ممکن است باروری زنان را مختل کند. اختلال در باروری در موش های ماده 1 ماه پس از قطع مصرف خوراکی آبروسیتینیب برگشت پذیر بود [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی CIBINQO در کودکان 12 ساله و بالاتر مبتلا به درماتیت آتوپیک مقاوم به درمان، متوسط ​​تا شدید که بیماری آنها به اندازه کافی با سایر محصولات دارویی سیستمیک، از جمله داروهای بیولوژیک، کنترل نمی شود، یا زمانی که استفاده از آن درمان ها توصیه نمی شود، ثابت شده است. در کارآزمایی‌های Trial-AD-1 و Trial-AD-2، 124 کودک 12 تا کمتر از 18 سال با وزن 25 کیلوگرم یا بیشتر مبتلا به درماتیت آتوپیک متوسط ​​تا شدید وارد مطالعه شدند و به‌طور تصادفی برای دریافت CIBINQO 100 میلی‌گرم (N=51)، 200 میلی‌گرم یک‌بار در روز (200 میلی‌گرم در 2=5 محل) انتخاب شدند. 284 کودک دیگر 12 تا کمتر از 18 سال با وزن 25 کیلوگرم یا بیشتر با درماتیت آتوپیک متوسط تا شدید، وارد مطالعه شدند و به طور تصادفی برای دریافت CIBINQO 100 میلی‌گرم (N=95) یا 200 میلی‌گرم (N=94) یا تطبیق با 5 داروی موضعی یک‌بار در روز با دارونما (N=9) انتخاب شدند. Trial-AD-4. اثربخشی و پروفایل واکنش جانبی بین بیماران اطفال و بزرگسالان قابل مقایسه بود [به مطالعات بالینی (14) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی CIBINQO در کودکان زیر 12 سال ثابت نشده است. داده‌های سمیت حیوانی نوجوانان در یک مطالعه سمیت حیوانی نوجوان، آبروسیتینیب به صورت خوراکی در دوزهای 5، 25 و 75 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز از روز 10 پس از تولد (تقریباً معادل یک نوزاد انسان) تا 63 روز پس از تولد تا نزدیک به 63 سالگی به موش‌های صحرایی جوان داده شد. آبروسیتینیب باعث کاهش برگشت پذیر و وابسته به دوز در اسفنج اولیه در متافیز استخوان درشت نی پروگزیمال و دیستال فمور و اثرات نامطلوب بر رشد استخوان در تمام سطوح دوز شد. Abrocitinib باعث ایجاد سرهای کوچک یا بدشکل غیرقابل برگشت فمور مرتبط با دوز در دوزهای ≥5 mg/kg/day (0.8 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC) شد. کاهش غیرقابل برگشت اندازه استخوان ران و باعث بد چرخش پنجه و اختلال در اندام در دوزهای ≥25 mg/kg/day (7.2 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC) شد. و شکستگی در mg/kg/day 75 (27 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC). در یک مطالعه بعدی، آبروسیتینیب (25 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز، حداقل 4.5 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC) به صورت خوراکی در موش‌های صحرایی جوان از روز پس از تولد (PND) 10، 15، 21، یا 30 تا روز 63 PND تجویز شد. مطالعه حیوانات نوجوان با این حال، شروع تجویز PND 15 (تقریبا معادل یک نوزاد 6 تا 12 ماهه) باعث یافته‌های استخوانی میکروسکوپی غیرقابل برگشت شد. هیچ یافته استخوانی هنگام شروع تجویز در PND 21 یا 30 (تقریباً معادل کودکان 2 و 6 ساله) مشاهده نشد.

8.5 استفاده در سالمندان در مجموع 145 (4.6%) آزمودنی 65 سال و بالاتر، که 25 (0.8%) 75 سال و بالاتر بودند، در کارآزمایی های بالینی CIBINQO ثبت نام کردند. کارآزمایی‌های بالینی CIBINQO شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد بالغ جوان‌تر پاسخ می‌دهند یا خیر. نسبت بیشتری از افراد 65 ساله و بالاتر در مقایسه با افراد جوان تر، کارآزمایی های بالینی را متوقف کردند. در میان همه افراد در معرض CIBINQO، از جمله کارآزمایی طولانی مدت، ALC <500/mm 3 تایید شده تنها در افراد 65 سال و بالاتر رخ داده است. نسبت بیشتری از افراد 65 ساله و بالاتر دارای تعداد پلاکت <75000/mm3 بودند. میزان بروز هرپس زوستر در افراد 65 سال و بالاتر تحت درمان با CIBINQO (7.40 در هر 100 بیمار- سال) بیشتر از افراد 18 تا کمتر از 65 سال (3.44 در هر 100 بیمار- سال) بود.

8.6 نارسایی کلیوی در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی شدید (eGFR <30 میلی لیتر در دقیقه) و متوسط (eGFR 30-59 میلی لیتر در دقیقه)، قرار گرفتن در معرض ترکیبی (AUC inf,u) با آبروسیتینیب و دو متابولیت فعال آن M1 و M2 در مقایسه با بیماران با عملکرد طبیعی 9ML/min افزایش می یابد. [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. این ممکن است خطر عوارض جانبی مانند عفونت را افزایش دهد. CIBINQO برای استفاده در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی و ESRD (eGFR <30 میلی لیتر در دقیقه) از جمله بیماران تحت درمان جایگزین کلیه توصیه نمی شود [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. دوز توصیه شده در بیماران با نارسایی کلیوی متوسط ​​نصف دوز توصیه شده در بیماران با عملکرد طبیعی کلیه است. دوز توصیه شده در بیماران مبتلا به نارسایی خفیف کلیوی (eGFR 60-89 میلی لیتر در دقیقه) مانند بیماران با عملکرد طبیعی کلیه است [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. CIBINQO در افراد تحت درمان جایگزین کلیه مورد مطالعه قرار نگرفته است. در آزمایشات بالینی فاز 3، CIBINQO در افراد مبتلا به درماتیت آتوپیک با مقادیر کلیرانس پایه کراتینین کمتر از 40 میلی لیتر در دقیقه ارزیابی نشد.

8.7 نارسایی کبد CIBINQO در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) توصیه نمی شود. در کارآزمایی‌های بالینی، CIBINQO در افراد مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) مورد ارزیابی قرار نگرفت. دوز توصیه شده در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف (Child-Pugh A) یا متوسط ​​(Child-Pugh B) مانند بیماران با عملکرد طبیعی کبد است و بر اساس قرار گرفتن در معرض ترکیبی مشابه (AUC inf,u) با آبروسیتینیب و دو متابولیت فعال آن M1 و M2 در مقایسه با بیماران با عملکرد کبدی نرمال Clharmac 1.3 است.

8.8 متابولایزرهای ضعیف CYP2C19 در بیمارانی که متابولیزورهای ضعیف CYP2C19 هستند، AUC آبروسیتینیب در مقایسه با متابولیزورهای طبیعی CYP2C19 افزایش یافته است. دوز توصیه شده CIBINQO در بیمارانی که متابولیزه کننده های ضعیف CYP2C19 هستند، بر اساس ژنوتیپ یا سابقه/تجربه قبلی با سایر سوبستراهای CYP2C19، نصف دوز توصیه شده در بیمارانی است که متابولیزورهای طبیعی CYP2C19 هستند [دوز و نحوه تجویز (2.4) و داروشناسی بالینی (12.5) را ببینید.

12.1 مکانیسم اثر CIBINQO یک مهارکننده ژانوس کیناز (JAK) است. آبروسیتینیب با مسدود کردن محل اتصال آدنوزین تری فسفات (ATP) به طور برگشت پذیر JAK1 را مهار می کند. در یک سنجش آنزیمی جدا شده بدون سلول، آبروسیتینیب برای JAK1 نسبت به JAK2 (28 برابر)، JAK3 (> 340 برابر)، و تیروزین کیناز (TYK) 2 (43 برابر)، و همچنین کینوم وسیع‌تر انتخابی بود. ارتباط مهار آنزیم های خاص JAK با اثربخشی درمانی در حال حاضر مشخص نیست. هم ترکیب اصلی و هم متابولیت های فعال فعالیت JAK1 را در شرایط آزمایشگاهی با سطوح انتخابی مشابهی مهار می کنند.

12.2 فارماکودینامیک درمان با CIBINQO با کاهش وابسته به دوز در نشانگرهای سرمی التهاب، از جمله پروتئین واکنشی C با حساسیت بالا (hsCRP)، اینترلوکین-31 (IL-31) و تیموس و کموکاین تنظیم شده با فعال سازی (TARC) همراه بود. این تغییرات در عرض 4 هفته پس از قطع دارو به نزدیک به پایه بازگشت. اثر بر شمارش پلاکت‌ها درمان با CIBINQO همچنین با کاهش گذرا و وابسته به دوز در تعداد پلاکت‌ها همراه بود که میانگین آن در 24 روز پس از تجویز مداوم آبروسیتینیب 200 میلی‌گرم یک بار در روز اتفاق افتاد. درصد تغییر نسبت به سطح پایه نادر با کاهش تعداد پلاکت‌های پایه افزایش می‌یابد (به ترتیب -41.2، -33.4٪ و -26.5٪ برای تعداد پلاکت‌های پایه 170، 220 و 270 × 103 /mm3). بهبود نسبی تعداد پلاکت (حدود 40 درصد بهبودی در تعداد پلاکت تا 12 هفته) بدون قطع درمان رخ داد. الکتروفیزیولوژی قلب با دوز 3 برابر حداکثر دوز توصیه شده CIBINQO، آبروسیتینیب فاصله QT را تا حد بالینی مرتبط طولانی نمی کند.

12.3 فارماکوکینتیک Abrocitinib پلاسما C max و AUC دوز را تا 200 میلی گرم افزایش داد. غلظت پلاسمایی آبروسیتینیب در حالت پایدار در عرض 48 ساعت پس از تجویز یک بار در روز به دست می آید. جذب آبروسیتینیب با بیش از 91 درصد میزان جذب خوراکی و فراهمی زیستی مطلق خوراکی تقریباً 60 درصد جذب می شود. حداکثر غلظت پلاسمایی آبروسیتینیب در عرض 1 ساعت به دست می آید. اثر مصرف همزمان CIBINQO با یک وعده غذایی پرچرب و پرکالری (مجموع 916 کالری، با توزیع تقریبی 55٪ چربی، 29٪ کربوهیدرات و 16٪ پروتئین) هیچ اثر بالینی مرتبطی بر مواجهه با آبروسیتینیب نداشت (AUC و C max از آبروسیتینیب تقریباً 29٪ و C max تقریباً 29٪ افزایش یافت و 6٪ ماکسیتینیب افزایش یافت. 2 ساعت طولانی شود) [دوز و نحوه تجویز (2.7) را ببینید]. توزیع پس از تزریق داخل وریدی، حجم توزیع آبروسیتینیب تقریباً 100 لیتر است. تقریباً 64، 37 و 29 درصد از آبروسیتینیب در گردش و متابولیت های فعال آن M1 و M2 به ترتیب به پروتئین های پلاسما متصل می شوند. Abrocitinib و متابولیت های فعال آن M1 و M2 عمدتاً به آلبومین متصل می شوند و به طور مساوی بین گلبول های قرمز و پلاسما توزیع می شوند. حذف Abrocitinib عمدتاً توسط مکانیسم های کلیرانس متابولیک از بین می رود. میانگین نیمه عمر حذف آبروسیتینیب و دو متابولیت فعال آن یعنی M1 و M2 بین 3 تا 5 ساعت است. متابولیسم متابولیسم آبروسیتینیب توسط چندین آنزیم CYP، CYP2C19 (~53%)، CYP2C9 (~30%)، CYP3A4 (~11%) و CYP2B6 (~6%) واسطه می شود. در یک مطالعه نشاندار رادیویی انسانی، abrocitinib شایع ترین گونه در گردش بود، با دو متابولیت فعال قطبی مونو هیدروکسیله شده به عنوان M1 (3-hydroxypropyl) و M2 (2-hydroxypropyl). متابولیت M1 کمتر از آبروسیتینیب فعال است در حالی که متابولیت M2 به اندازه والد فعال است. فعالیت فارماکولوژیک آبروسیتینیب ناشی از قرار گرفتن در معرض مولکول مادر (~60٪) و همچنین M1 (~10٪) و M2 (~30٪) در گردش خون سیستمیک است. مجموع مواجهه‌های غیرمحدود آبروسیتینیب، M1 و M2، که هر کدام بر حسب واحدهای مولی بیان می‌شوند و برای قدرت‌های نسبی تنظیم می‌شوند، به عنوان قرار گرفتن در معرض ترکیبی از abrocitinib و دو متابولیت فعال آن M1 و M2 نامیده می‌شوند. دفع پس از یک دوز منفرد آبروسیتینیب نشاندار شده با رادیواکتیو، کمتر از 1 درصد از دوز به صورت داروی بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود. متابولیت های آبروسیتینیب، M1 و M2 عمدتاً از طریق ادرار دفع می شوند و سوبستراهای ناقل OAT3 هستند. جمعیت های خاص وزن بدن، جنس، نژاد و سن اثر بالینی معنی داری بر مواجهه با CIBINQO نداشتند. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی در یک مطالعه نارسایی کلیوی، افراد با نارسایی کلیوی شدید (eGFR <30 میلی‌لیتر در دقیقه طبق معادله MDRD) و متوسط (eGFR 30-59 میلی‌لیتر در دقیقه، MDRD) نارسایی کلیوی تقریباً 191% و 110% افزایش (AU) و 110% افزایش فعال (AU) در inbrositu و C متابولیت‌های M1 و M2 به ترتیب در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کلیه (eGFR ≥90 میلی‌لیتر در دقیقه، MDRD). بر اساس این نتایج، افزایش قابل توجه بالینی در مواجهه ترکیبی با آبروسیتینیب و متابولیت‌های فعال آن، M1 و M2، در بیماران مبتلا به نارسایی خفیف کلیوی (eGFR 60-89 میلی‌لیتر در دقیقه، MDRD) انتظار نمی‌رود [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و استفاده در جمعیت خاص مراجعه کنید] (8. CIBINQO در افراد تحت درمان جایگزین کلیه مورد مطالعه قرار نگرفته است. در آزمایشات بالینی فاز 3، CIBINQO در افراد مبتلا به درماتیت آتوپیک با مقادیر کلیرانس پایه کراتینین کمتر از 40 میلی لیتر در دقیقه ارزیابی نشد. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی افراد مبتلا به نارسایی خفیف کبدی (Child-Pugh A) در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد تقریباً 4٪ کاهش در مواجهه ترکیبی (AUC inf,u) با آبروسیتینیب و دو متابولیت فعال آن M1 و M2 داشتند. افراد مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​(Child-Pugh B) تقریباً 15٪ افزایش در مواجهه ترکیبی (AUC inf,u) با آبروسیتینیب و دو متابولیت فعال آن M1 و M2 در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد داشتند. این تغییرات از نظر بالینی قابل توجه نیستند. در کارآزمایی‌های بالینی، CIBINQO در افراد مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) یا در افرادی که از نظر هپاتیت B یا هپاتیت C مثبت غربالگری شده‌اند مورد مطالعه قرار نگرفته است. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی اثر داروهای همزمان بر فارماکوکینتیک آبروسیتینیب در جدول 6 ارائه شده است. جدول 6. تغییر در فارماکوکینتیک قرار گرفتن در معرض ترکیبی آبروسیتینیب و دو متابولیت فعال آن (M1 و M2) در حضور داروهای همزمان رژیم دوز داروی همزمان دوز داروی همزمان Abrocitinib نسبت نسبت های C max و C max، داروی همزمان در مقابل آبروسیتینیب به تنهایی. (فاصله اطمینان 90%) C max,u AUC inf,u CYP2C19 قوی، مهارکننده CYP2C9 و CYP3A ضعیف: فلووکسامین برای تأثیر بالینی و توصیه‌های مربوط به این تداخلات دارویی مهم بالینی به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید. 50 میلی گرم یک بار در روز × 9 روز 100 میلی گرم 1.33 (1.00-1.78) 1.91 (1.74-2.10) CYP2C19 قوی، CYP2C9 و CYP3A متوسط: فلوکونازول 400 میلی گرم در روز 1 و 200 میلی گرم در روزهای 2 تا 7 100 میلی گرم 1.23 (1.08-1.42)

2.55 هنگام استفاده همزمان با فلوکونازول، مواجهه سیستمیک با آبروسیتینیب تقریباً 4.8 برابر بیشتر از آبروسیتینیب به تنهایی بود. (2.42-2.69) القاء کننده های قوی CYP2C9 یا CYP2C19: ریفامپین بر اساس نتایج تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک مبتنی بر فیزیولوژی (PBPK)، القای متوسط ​​آنزیم‌های CYP، قرار گرفتن در معرض ترکیبی آبروسیتینیب و دو متابولیت فعال آن را تا 44 درصد کاهش می‌دهد. 600 میلی گرم یک بار در روز × 8 روز 200 میلی گرم 0.69 (0.50-0.94) 0.44 (0.41-0.47) مهار کننده OAT3: تداخل دارویی پروبنسید با مهار کننده OAT3 و عامل کاهش دهنده اسید از نظر بالینی قابل توجه نیست. 1000 میلی گرم دو بار در روز × 3 روز 200 میلی گرم 1.30 (1.04-1.63) 1.66 (1.52-1.80) عامل کاهنده اسید: فاموتیدین 40 میلی گرم تک دوز 200 میلی گرم 0.18 (0.15-0.21 (0.15-0.21) a. در مورد فارماکوکینتیک داروهای همزمان در جدول 7 ارائه شده است. جدول 7. تغییر در فارماکوکینتیک داروهای همزمان در حضور داروهای همزمان آبروسیتینیب یا نشانگرهای درون تنی رژیم دوز فعالیت CYP نسبت آبروسیتینیب برای C max و AUC inf، داروی همزمان را با آبروسیتینیب در مقابل داروی همزمان به تنهایی مقایسه می کند. (90% فاصله اطمینان) C max AUC inf ضد بارداری خوراکی: اتینیل استرادیول (EE) و لوونورژسترل (LN) 200 میلی گرم یک بار در روز × 9 روز EE: 1.07 (0.99، 1.15) LN: 0.86 (0.75، 0.97) EE: 1.19 (1.12، 1.26.) LN: 1.26، LN: 1.07 آخرین به جای AUC inf گزارش شد زیرا فاز پایانی برای لوونورژسترل و افاویرنز به خوبی مشخص نشده بود. بستر حساس CYP3A: میدازولام 200 میلی گرم یک بار در روز × 7 روز 0.93 (0.84، 1.04) 0.92 (0.86، 0.99) سوبسترای حساس P-gp: دابیگاتران 200 میلی گرم تک دوز 1.40 (0.92، 2.13) 1.5، 1.53AT2، 1.5 BC و AT2 حساس سوبسترا: روزوواستاتین 200 میلی گرم یک بار در روز × 3 روز 0.99 (0.86، 1.14) 1.02 (0.93، 1.12) سوبسترا حساس MATE1/2K: متفورمین 200 میلی گرم یک بار در روز × 2 روز 0.88 (0.93، 0.81، 0.80) بستر CYP1A2: کافئین 100 میلی گرم تک دوز 1.01 (0.92، 1.11) 1.40 (1.22، 1.60) سوبسترا CYP2B6: Efavirenz 50 میلی گرم تک دوز 0.97 (0.83، 1.14) 1.10 (1.03، 1.03) CYP2B6 امپرازول 10 میلی گرم تک دوز 2.89 (2.41، 3.47) 2.34 (1.70، 3.22) استفاده همزمان از دابیگاتران اتکسیلات (یک سوبسترای P-gp)، با یک دوز تک دوز CIBINQO 200 میلی گرم، تقریباً در مقایسه با AUC 3 و 5 درصد، AUC دابیگاتران 3 و 5 درصد افزایش یافت. استفاده از dabigatran etexilate به تنهایی [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. مصرف همزمان CIBINQO 200 میلی گرم یک بار در روز با امپرازول 10 میلی گرم با دوز تک دوز، AUC inf و C max امپرازول را به ترتیب تقریباً 189٪ و 134٪ افزایش داد که نشان می دهد آبروسیتینیب یک مهارکننده متوسط ​​آنزیم CYP2C19 است. هنگام استفاده همزمان از آبروسیتینیب با داروهای با شاخص درمانی باریک که عمدتاً توسط آنزیم CYP2C19 متابولیزه می شوند (مانند S-مفنی توئین، کلوپیدوگرل) باید احتیاط کرد. CIBINQO هیچ اثر مرتبط بالینی بر فارماکوکینتیک داروهای ضد بارداری خوراکی، میدازولام، روزوواستاتین، متفورمین، کافئین یا افاویرنز در صورت مصرف همزمان ندارد (جدول 7). مطالعات آزمایشگاهی آنزیم‌های سیتوکروم P450 (CYP): آبروسیتینیب و متابولیت‌های آن M1 و M2 مهارکننده‌های CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2D6، یا CYP3A4، CYP2D6، یا CYP3A4، CYP2A2C، CYP2A2C، CYP2P2A2، CYP و CYP1A2 را مهار نمی‌کنند. CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، یا CYP3A4. آنزیم های اوریدین دی فسفات (UDP) - گلوکورونوزیل ترانسفراز (UGT): Abrocitinib و متابولیت های M1 و M2 آن مهارکننده یا القا کننده UGT1A1، UGT1A4، UGT1A6، UGT1A9، یا UGT2B7 نیستند. سیستم‌های انتقال‌دهنده: آبروسیتینیب یک مهارکننده ناقل کاتیون آلی (OCT)1 است، اما مهارکننده پلی پپتید انتقال دهنده آنیون آلی (OATP)1B1/1B3، پمپ صادرات نمک صفراوی (BSEP)، OAT1 یا OCT2 نیست.

12.5 فارماکوژنومیک Abrocitinib توسط CYP2C19 متابولیزه می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. ژن کد کننده CYP2C19 دارای انواعی است که بر عملکرد متابولیک CYP2C19 تأثیر می گذارد. متابولایزرهای ضعیف CYP2C19 افرادی هستند که دارای دو آلل غیرعملکردی (مانند CYP2C19*2/*2) هستند و در نتیجه هیچ فعالیت آنزیمی CYP2C19 ندارند. تقریباً 3-5٪ از سفیدپوستان و سیاه پوستان یا آفریقایی آمریکایی ها و 15-20٪ از جمعیت آسیایی متابولیسم های ضعیف CYP2C19 هستند. پس از تک دوزهای آبروسیتینیب، AUC آبروسیتینیب در متابولیسم‌های ضعیف CYP2C19 در مقایسه با متابولیسم‌های طبیعی CYP2C19 تقریباً 130 درصد بیشتر بود. [دوز و نحوه تجویز (2.4) و استفاده در جمعیت های خاص (8.8) را ببینید].

C max و AUC پلاسما آبروسیتینیب به طور متناسب دوز را تا 200 میلی گرم افزایش داد. غلظت پلاسمایی آبروسیتینیب در حالت پایدار در عرض 48 ساعت پس از تجویز یک بار در روز به دست می آید. جذب آبروسیتینیب با بیش از 91 درصد میزان جذب خوراکی و فراهمی زیستی مطلق خوراکی تقریباً 60 درصد جذب می شود. حداکثر غلظت پلاسمایی آبروسیتینیب در عرض 1 ساعت به دست می آید. اثر مصرف همزمان CIBINQO با یک وعده غذایی پرچرب و پرکالری (مجموع 916 کالری، با توزیع تقریبی 55٪ چربی، 29٪ کربوهیدرات و 16٪ پروتئین) هیچ اثر بالینی مرتبطی بر مواجهه با آبروسیتینیب نداشت (AUC و C max از آبروسیتینیب تقریباً 29٪ و C max تقریباً 29٪ افزایش یافت و 6٪ ماکسیتینیب افزایش یافت. 2 ساعت طولانی شود) [دوز و نحوه تجویز (2.7) را ببینید]. توزیع پس از تزریق داخل وریدی، حجم توزیع آبروسیتینیب تقریباً 100 لیتر است. تقریباً 64، 37 و 29 درصد از آبروسیتینیب در گردش و متابولیت های فعال آن M1 و M2 به ترتیب به پروتئین های پلاسما متصل می شوند. Abrocitinib و متابولیت های فعال آن M1 و M2 عمدتاً به آلبومین متصل می شوند و به طور مساوی بین گلبول های قرمز و پلاسما توزیع می شوند. حذف Abrocitinib عمدتاً توسط مکانیسم های کلیرانس متابولیک از بین می رود. میانگین نیمه عمر حذف آبروسیتینیب و دو متابولیت فعال آن یعنی M1 و M2 بین 3 تا 5 ساعت است. متابولیسم متابولیسم آبروسیتینیب توسط چندین آنزیم CYP، CYP2C19 (~53%)، CYP2C9 (~30%)، CYP3A4 (~11%) و CYP2B6 (~6%) واسطه می شود. در یک مطالعه نشاندار رادیویی انسانی، abrocitinib شایع ترین گونه در گردش بود، با دو متابولیت فعال قطبی مونو هیدروکسیله شده به عنوان M1 (3-hydroxypropyl) و M2 (2-hydroxypropyl). متابولیت M1 کمتر از آبروسیتینیب فعال است در حالی که متابولیت M2 به اندازه والد فعال است. فعالیت فارماکولوژیک آبروسیتینیب ناشی از قرار گرفتن در معرض مولکول مادر (~60٪) و همچنین M1 (~10٪) و M2 (~30٪) در گردش خون سیستمیک است. مجموع مواجهه‌های غیرمحدود آبروسیتینیب، M1 و M2، که هر کدام بر حسب واحدهای مولی بیان می‌شوند و برای قدرت‌های نسبی تنظیم می‌شوند، به عنوان قرار گرفتن در معرض ترکیبی از abrocitinib و دو متابولیت فعال آن M1 و M2 نامیده می‌شوند. دفع پس از یک دوز منفرد آبروسیتینیب نشاندار شده رادیویی، کمتر از 1٪ از دوز به عنوان داروی بدون تغییر در ادرار دفع می شود. متابولیت های آبروسیتینیب، M1 و M2 عمدتاً از طریق ادرار دفع می شوند و سوبستراهای ناقل OAT3 هستند. جمعیت های خاص وزن بدن، جنس، نژاد و سن اثر بالینی معنی داری بر مواجهه با CIBINQO نداشتند. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی در یک مطالعه نارسایی کلیوی، افراد با نارسایی کلیوی شدید (eGFR <30 میلی‌لیتر در دقیقه طبق معادله MDRD) و متوسط (eGFR 30-59 میلی‌لیتر در دقیقه، MDRD) نارسایی کلیوی تقریباً 191% و 110% افزایش (AU) و 110% افزایش فعال (AU) در inbrositu و C متابولیت‌های M1 و M2 به ترتیب در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کلیه (eGFR ≥90 میلی‌لیتر در دقیقه، MDRD). بر اساس این نتایج، افزایش قابل توجه بالینی در مواجهه ترکیبی با آبروسیتینیب و متابولیت‌های فعال آن، M1 و M2، در بیماران مبتلا به نارسایی خفیف کلیوی (eGFR 60-89 میلی‌لیتر در دقیقه، MDRD) انتظار نمی‌رود [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و استفاده در جمعیت خاص مراجعه کنید] (8. CIBINQO در افراد تحت درمان جایگزین کلیه مورد مطالعه قرار نگرفته است. در آزمایشات بالینی فاز 3، CIBINQO در افراد مبتلا به درماتیت آتوپیک با مقادیر کلیرانس پایه کراتینین کمتر از 40 میلی لیتر در دقیقه ارزیابی نشد. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی افراد مبتلا به نارسایی خفیف کبدی (Child-Pugh A) در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد تقریباً 4٪ کاهش در مواجهه ترکیبی (AUC inf,u) با آبروسیتینیب و دو متابولیت فعال آن M1 و M2 داشتند. افراد مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​(Child-Pugh B) تقریباً 15٪ افزایش در مواجهه ترکیبی (AUC inf,u) با آبروسیتینیب و دو متابولیت فعال آن M1 و M2 در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد داشتند. این تغییرات از نظر بالینی قابل توجه نیستند. در کارآزمایی‌های بالینی، CIBINQO در افراد مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) یا در افرادی که از نظر هپاتیت B یا هپاتیت C مثبت غربالگری شده‌اند مورد مطالعه قرار نگرفته است. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی اثر داروهای همزمان بر فارماکوکینتیک آبروسیتینیب در جدول 6 ارائه شده است. جدول 6. تغییر در فارماکوکینتیک قرار گرفتن در معرض ترکیبی آبروسیتینیب و دو متابولیت فعال آن (M1 و M2) در حضور داروهای همزمان رژیم دوز داروی همزمان دوز داروی همزمان Abrocitinib نسبت نسبت های C max و C max، داروی همزمان در مقابل آبروسیتینیب به تنهایی. (فاصله اطمینان 90%) C max,u AUC inf,u CYP2C19 قوی، مهارکننده CYP2C9 و CYP3A ضعیف: فلووکسامین برای تأثیر بالینی و توصیه‌های مربوط به این تداخلات دارویی مهم بالینی به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید. 50 میلی گرم یک بار در روز × 9 روز 100 میلی گرم 1.33 (1.00-1.78) 1.91 (1.74-2.10) CYP2C19 قوی، CYP2C9 و CYP3A متوسط: فلوکونازول 400 میلی گرم در روز 1 و 200 میلی گرم در روزهای 2 تا 7 100 میلی گرم 1.23 (1.08-1.42)

2.55 هنگام استفاده همزمان با فلوکونازول، مواجهه سیستمیک با آبروسیتینیب تقریباً 4.8 برابر بیشتر از آبروسیتینیب به تنهایی بود. (2.42-2.69) القاء کننده های قوی CYP2C9 یا CYP2C19: ریفامپین بر اساس نتایج تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک مبتنی بر فیزیولوژی (PBPK)، القای متوسط ​​آنزیم‌های CYP، قرار گرفتن در معرض ترکیبی آبروسیتینیب و دو متابولیت فعال آن را تا 44 درصد کاهش می‌دهد. 600 میلی گرم یک بار در روز × 8 روز 200 میلی گرم 0.69 (0.50-0.94) 0.44 (0.41-0.47) مهار کننده OAT3: تداخل دارویی پروبنسید با مهار کننده OAT3 و عامل کاهش دهنده اسید از نظر بالینی قابل توجه نیست. 1000 میلی گرم دو بار در روز × 3 روز 200 میلی گرم 1.30 (1.04-1.63) 1.66 (1.52-1.80) عامل کاهنده اسید: فاموتیدین 40 میلی گرم تک دوز 200 میلی گرم 0.18 (0.15-0.21 (0.15-0.21) a. در مورد فارماکوکینتیک داروهای همزمان در جدول 7 ارائه شده است. جدول 7. تغییر در فارماکوکینتیک داروهای همزمان در حضور داروهای همزمان آبروسیتینیب یا نشانگرهای درون تنی رژیم دوز فعالیت CYP نسبت آبروسیتینیب برای C max و AUC inf، داروی همزمان را با آبروسیتینیب در مقابل داروی همزمان به تنهایی مقایسه می کند. (90% فاصله اطمینان) C max AUC inf ضد بارداری خوراکی: اتینیل استرادیول (EE) و لوونورژسترل (LN) 200 میلی گرم یک بار در روز × 9 روز EE: 1.07 (0.99، 1.15) LN: 0.86 (0.75، 0.97) EE: 1.19 (1.12، 1.26.) LN: 1.26، LN: 1.07 آخرین به جای AUC inf گزارش شد زیرا فاز پایانی برای لوونورژسترل و افاویرنز به خوبی مشخص نشده بود. بستر حساس CYP3A: میدازولام 200 میلی گرم یک بار در روز × 7 روز 0.93 (0.84، 1.04) 0.92 (0.86، 0.99) سوبسترای حساس P-gp: دابیگاتران 200 میلی گرم تک دوز 1.40 (0.92، 2.13) 1.5، 1.53AT2، 1.5 BC و AT2 حساس سوبسترا: روزوواستاتین 200 میلی گرم یک بار در روز × 3 روز 0.99 (0.86، 1.14) 1.02 (0.93، 1.12) سوبسترا حساس MATE1/2K: متفورمین 200 میلی گرم یک بار در روز × 2 روز 0.88 (0.93، 0.81، 0.80) بستر CYP1A2: کافئین 100 میلی گرم تک دوز 1.01 (0.92، 1.11) 1.40 (1.22، 1.60) سوبسترا CYP2B6: Efavirenz 50 میلی گرم تک دوز 0.97 (0.83، 1.14) 1.10 (1.03، 1.03) CYP2B6 امپرازول 10 میلی گرم تک دوز 2.89 (2.41، 3.47) 2.34 (1.70، 3.22) استفاده همزمان از دابیگاتران اتکسیلات (یک سوبسترای P-gp)، با یک دوز تک دوز CIBINQO 200 میلی گرم، تقریباً در مقایسه با AUC 3 و 5 درصد، AUC دابیگاتران 3 و 5 درصد افزایش یافت. استفاده از dabigatran etexilate به تنهایی [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. مصرف همزمان CIBINQO 200 میلی گرم یک بار در روز با امپرازول 10 میلی گرم با دوز تک دوز، AUC inf و C max امپرازول را به ترتیب تقریباً 189٪ و 134٪ افزایش داد که نشان می دهد آبروسیتینیب یک مهارکننده متوسط ​​آنزیم CYP2C19 است. هنگام استفاده همزمان از آبروسیتینیب با داروهای با شاخص درمانی باریک که عمدتاً توسط آنزیم CYP2C19 متابولیزه می شوند (مانند S-مفنی توئین، کلوپیدوگرل) باید احتیاط کرد. CIBINQO هیچ اثر مرتبط بالینی بر فارماکوکینتیک داروهای ضد بارداری خوراکی، میدازولام، روزوواستاتین، متفورمین، کافئین یا افاویرنز در صورت مصرف همزمان ندارد (جدول 7). مطالعات آزمایشگاهی آنزیم‌های سیتوکروم P450 (CYP): آبروسیتینیب و متابولیت‌های آن M1 و M2 مهارکننده‌های CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2D6، یا CYP3A4، CYP2D6، یا CYP3A4، CYP2A2C، CYP2A2C، CYP2P2A2، CYP و CYP1A2 را مهار نمی‌کنند. CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، یا CYP3A4. آنزیم های اوریدین دی فسفات (UDP) - گلوکورونوزیل ترانسفراز (UGT): Abrocitinib و متابولیت های M1 و M2 آن مهارکننده یا القا کننده UGT1A1، UGT1A4، UGT1A6، UGT1A9، یا UGT2B7 نیستند. سیستم‌های انتقال‌دهنده: آبروسیتینیب یک مهارکننده ناقل کاتیون آلی (OCT)1 است، اما مهارکننده پلی پپتید انتقال دهنده آنیون آلی (OATP)1B1/1B3، پمپ صادرات نمک صفراوی (BSEP)، OAT1 یا OCT2 نیست.