آکالابروتینیب

دوز توصیه شده 100 میلی گرم خوراکی تقریباً هر 12 ساعت است. به طور کامل با آب و با یا بدون غذا قورت دهید. (2.1)

• به بیماران توصیه کنید کپسول ها را بشکنند، باز نکنند یا نجوند. (2.1)
• مسمومیت ها را با استفاده از قطع درمان، کاهش دوز یا قطع درمان مدیریت کنید. (2.3)
• اجتناب از CALQUENCE در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (8.6)

2.1 دوز توصیه شده CALQUENCE دستورالعمل های تجویز به بیماران توصیه کنید کپسول را به طور کامل با آب قورت دهند. به بیماران توصیه کنید کپسول ها را باز نکنند، نشکنند و نجوند. CALQUENCE را می توان با یا بدون غذا مصرف کرد. اگر یک دوز از CALQUENCE بیش از 3 ساعت فراموش شود، باید از مصرف آن صرفنظر کرد و نوبت بعدی را در زمان برنامه ریزی شده خود مصرف کرد. کپسول های اضافی CALQUENCE نباید برای جبران دوز فراموش شده مصرف شود. CALQUENCE به عنوان مونوتراپی برای بیماران مبتلا به MCL، CLL یا SLL، دوز توصیه شده CALQUENCE 100 میلی گرم خوراکی است که تقریباً هر 12 ساعت تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول مصرف شود. CALQUENCE در ترکیب با Bendamustine و Rituximab برای بیماران مبتلا به MCL که قبلاً درمان نشده است، دوز توصیه شده CALQUENCE 100 میلی گرم خوراکی است که تقریباً هر 12 ساعت تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول مصرف شود. CALQUENCE را از روز 1 سیکل 1 شروع کنید (هر سیکل 28 روزه است) و تا زمان پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول تجویز شود. بنداموستین 90 میلی گرم بر متر مربع را در روزهای 1 و 2 و ریتوکسیماب 375 میلی گرم بر متر مربع را در روز 1 سیکل 1 تجویز کنید و در مجموع 6 سیکل ادامه دهید. بیمارانی که پس از 6 سیکل اول به یک پاسخ (PR یا CR) دست می یابند، ممکن است ریتوکسیماب نگهدارنده را در روز 1 هر سیکل دیگر برای حداکثر 12 دوز اضافی دریافت کنند، از چرخه 8 تا سیکل 30 [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. CALQUENCE در ترکیب با Obinutuzumab برای بیمارانی که قبلاً CLL یا SLL درمان نشده اند، دوز توصیه شده CALQUENCE 100 میلی گرم خوراکی است که تقریباً هر 12 ساعت تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول مصرف شود. CALQUENCE را از چرخه 1 شروع کنید (هر چرخه 28 روز است). Obinutuzumab را در چرخه 2 برای مجموع 6 دوره شروع کنید و برای دوز توصیه شده به اطلاعات تجویز obinutuzumab مراجعه کنید. CALQUENCE را قبل از ابینوتوزوماب در صورت تجویز در همان روز تجویز کنید. CALQUENCE در ترکیب با Venetoclax برای بیمارانی که قبلاً CLL یا SLL درمان نشده اند، دوز توصیه شده CALQUENCE 100 میلی گرم خوراکی است که تقریباً هر 12 ساعت تا پیشرفت بیماری، سمیت غیرقابل قبول یا تکمیل 14 دوره درمان مصرف شود. CALQUENCE را از چرخه 1 شروع کنید (هر چرخه 28 روز است). ونتوکلاکس را در چرخه 3 و در مجموع 12 سیکل شروع کنید. ونتوکلاکس را با 20 میلی گرم در روز برای هفته اول درمان شروع کنید و طبق برنامه دوز 5 هفته ای افزایش دهید (تا 400 میلی گرم در روز) همانطور که در ونتوکلاکس USPI توضیح داده شده است. برای جزئیات بیشتر به venetoclax USPI مراجعه کنید.

2.2 دوز توصیه شده برای تداخلات دارویی اصلاحات دوز برای استفاده با مهارکننده ها یا القاء کننده های CYP3A این موارد در جدول 1 توضیح داده شده است [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. جدول 1: تغییرات دوز توصیه شده برای استفاده با مهارکننده ها یا القاء کننده های CYP3A داروی تجویز شده همزمان CYP3A توصیه شده استفاده از CALQUENCE مهار کننده قوی CYP3A از مصرف همزمان خودداری کنید. اگر این مهارکننده‌ها به‌طور کوتاه‌مدت استفاده شوند (مانند داروهای ضد عفونت تا هفت روز)، CALQUENCE را قطع کنید. پس از قطع مهار کننده قوی CYP3A برای حداقل 24 ساعت، دوز قبلی CALQUENCE را از سر بگیرید. مهارکننده CYP3A متوسط ​​دوز CALQUENCE را 100 میلی گرم هر 12 ساعت به 100 میلی گرم یک بار در روز کاهش دهید. القا کننده قوی CYP3A از مصرف همزمان خودداری کنید. اگر مصرف همزمان اجتناب ناپذیر است، دوز CALQUENCE را تقریباً هر 12 ساعت به 200 میلی گرم افزایش دهید. مصرف همزمان با عوامل کاهش دهنده اسید معده مهارکننده های پمپ پروتون: از مصرف همزمان خودداری کنید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. آنتاگونیست های گیرنده H2: CALQUENCE را 2 ساعت قبل از مصرف یک آنتاگونیست گیرنده H2 مصرف کنید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. آنتی اسیدها: دوز را حداقل 2 ساعت جدا کنید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

2.3 اصلاحات دوز برای عوارض جانبی اصلاحات دوز توصیه شده در جدول 2 و 3 ارائه شده است. جدول 2: تغییرات دوز توصیه شده برای عوارض جانبی در بیمارانی که مونوتراپی CALQUENCE و CALQUENCE در ترکیب با Obinutuzumab را دریافت می کنند. خونریزی، محاسبه وقفه اول و دوم. هنگامی که سمیت به درجه 1 یا سطح پایه کاهش یافت، CALQUENCE ممکن است با 100 میلی گرم تقریباً هر 12 ساعت از سر گرفته شود. ترومبوسیتوپنی درجه 4 یا نوتروپنی درجه 4 که بیش از 7 روز طول بکشد. CALQUENCE وقفه سوم. هنگامی که سمیت به درجه 1 یا سطح پایه کاهش یافت، CALQUENCE ممکن است با فرکانس کاهش یافته 100 میلی گرم یک بار در روز از سر گرفته شود. چهارم قطع CALQUENCE. واکنش‌های نامطلوب توسط مؤسسه ملی سرطان معیارهای اصطلاحات رایج برای عوارض جانبی (NCI CTCAE) درجه‌بندی شده است. جدول 3: تغییرات دوز توصیه شده برای عوارض جانبی در بیمارانی که CALQUENCE را در ترکیب با BR دریافت می کنند شدت واکنش نامطلوب یک تغییر دوز (دوز شروع CALQUENCE = 100 میلی گرم تقریبا هر 12 ساعت) نوتروپنی b [نگاه کنید به اخطارها و پیش از 12 ساعت قبل] 0.5 x 10 9 / L برای بیش از 7 روز CALQUENCE وقفه. هنگامی که سمیت به درجه 2 ≤ کاهش یافت، CALQUENCE را در شروع دوز از سر بگیرید. پس از وقوع 2 یا 3، دوز CALQUENCE را به 100 میلی گرم یک بار در روز کاهش دهید. c CALQUENCE را در رخداد چهارم متوقف کنید. برای بندموستینب: بنداموستین را قطع کنید. هنگامی که سمیت به درجه 2 ≤ کاهش یافت، بندموستین را از سر بگیرید و دوز را به 70 میلی گرم بر متر مربع کاهش دهید. d,e ترومبوسیتوپنی f [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] تعداد پلاکت ها 25 تا 50 x 109 /L با خونریزی بالینی قابل توجه یا تعداد پلاکت کمتر از 25 x 109 /L وقفه CALQUENCE. هنگامی که سمیت به درجه ≤ 2 یا پایه کاهش یافت، CALQUENCE را در شروع دوز از سر بگیرید. در صورت عود، دوز CALQUENCE را به 100 میلی گرم یک بار در روز کاهش دهید. c توقف CALQUENCE را در سومین اتفاق در نظر بگیرید. برای bendamustine f : بنداموستین را قطع کنید. هنگامی که سمیت به درجه ≤ 2 یا پایه کاهش یافت، بنداموستین را از سر بگیرید و کاهش دوز را تا 70 میلی گرم بر متر مربع در نظر بگیرید. e عوارض جانبی غیر هماتولوژیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید] CALQUENCE وقفه درجه 3 یا بالاتر. هنگامی که سمیت به درجه ≤ 2 یا پایه کاهش یافت، CALQUENCE را در شروع دوز از سر بگیرید. در صورت عود، دوز CALQUENCE را به 100 میلی گرم یک بار در روز کاهش دهید. ج CALQUENCE را در سومین وقوع سمیت درجه 4 متوقف کنید. برای سمیت درجه 3، خطرات و مزایای ادامه CALQUENCE را در نظر بگیرید. برای بندموستین: بنداموستین را قطع کنید. هنگامی که سمیت به درجه ≤ 2 یا پایه کاهش یافت، بنداموستین را از سر بگیرید و کاهش دوز را تا 70 میلی گرم بر متر مربع در نظر بگیرید. معیارهای اصطلاحات رایج برای رویدادهای نامطلوب (NCI CTCAE) نسخه 4.03 درجه بندی شده بر اساس موسسه ملی سرطان. b برای نوتروپنی با ANC کمتر از 1×109/L، در نظر گرفتن قطع دوز بنداموستین و کاهش دوز به 70 mg/m2 ممکن است در شرایط خاص مناسب باشد. c اگر بیمار دوز کاهش یافته را برای بیش از 4 هفته تحمل کند، ممکن است به صلاحدید پزشک دوز مجدداً افزایش یابد. d استفاده از فاکتورهای رشد میلوئیدی را قبل از کاهش دوز بنداموستین در نظر بگیرید. e در صورت نیاز به کاهش دوز اضافی، مصرف بنداموستین را قطع کنید. f برای ترومبوسیتوپنی، تعداد پلاکت‌ها کمتر از 50 x 109/L باید باعث قطع دوز بنداموستین حتی در غیاب خونریزی قابل توجه بالینی شود. جدول 4: تغییرات دوز توصیه شده برای عوارض جانبی در بیمارانی که CALQUENCE را در ترکیب با واکنش نامطلوب Venetoclax دریافت می کنند. نوتروپنی درجه 4 که بیش از 7 روز طول می کشد اولین وقوع وقفه CALQUENCE و/یا ونتوکلاکس. b هنگامی که سمیت به درجه ≤ 1 یا پایه کاهش یافت، CALQUENCE و/یا ونتوکلاکس را با همان دوز مجدداً شروع کنید. وقوع دوم قطع CALQUENCE و/یا ونتوکلاکس. b هنگامی که سمیت به درجه ≤ 1 یا پایه کاهش یافت، CALQUENCE را با همان دوز و ونتوکلاکس را در یک سطح دوز پایین تر شروع کنید. وقوع بعدی CALQUENCE و/یا ونتوکلاکس را متوقف کنید تا زمانی که سمیت به درجه ≤ 1 یا پایه کاهش یابد. b,d ترومبوسیتوپنی درجه 3 یا 4 و/یا خونریزی f اولین وقوع قطع CALQUENCE و/یا ونتوکلاکس. هنگامی که خونریزی برطرف شد و ترومبوسیتوپنی درجه ≤ 1 یا پایه بدون پشتیبانی از تزریق خون به مدت 5 روز متوالی بود، CALQUENCE و/یا ونتوکلاکس را با همان دوز مجدداً شروع کنید. وقوع دوم، CALQUENCE و ونتوکلاکس را قطع کنید تا زمانی که خونریزی و ترومبوسیتوپنی به درجه ≤ 1 یا پایه کاهش یابد. CALQUENCE را با همان دوز مجدداً شروع کنید و/یا ونتوکلاکس را در یک سطح دوز پایین تر شروع کنید. وقوع بعدی ترومبوسیتوپنی شدید CALQUENCE و ونتوکلاکس را قطع می کند تا زمانی که خونریزی و ترومبوسیتوپنی به درجه ≤ 1 یا پایه کاهش یابد. CALQUENCE را با فرکانس کاهش یافته 100 میلی گرم یک بار در روز و/یا ونتوکلاکس را در یک سطح دوز پایین تر شروع کنید. سندرم لیز تومور درجه 3 یا 4 (TLS) دوره اول و بعدی اگر آزمودنی تغییرات شیمیایی خونی را تجربه کرد که نشان دهنده TLS است، دوز ونتوکلاکس و آکالابروتینیب در روز بعد باید خودداری شود. اگر در عرض 24 تا 48 ساعت پس از آخرین دوز برطرف شد، می توان درمان را با همان دوز از سر گرفت. برای رویدادهای TLS بالینی یا تغییرات شیمیایی خون که رفع آنها به بیش از 48 ساعت نیاز دارد، ونتوکلاکس باید با یک سطح دوز پایین‌تر از سر گرفته شود. c هنگام از سرگیری درمان پس از وقفه به دلیل TLS، TLS را تحت نظر داشته باشید و پروفیلاکسی ارائه دهید. سایر رویدادهای غیر هماتولوژیک درجه 3 g اولین وقوع CALQUENCE و/یا ونتوکلاکس را قطع کنید تا زمانی که سمیت به درجه 1 ≤ برطرف شود. CALQUENCE و/یا venetoclax را با همان دوز مجدداً شروع کنید. وقوع دوم CALQUENCE و/یا ونتوکلاکس را قطع کنید تا زمانی که سمیت به درجه ≤ 1 روز کاهش یابد. سایر رویدادهای غیر هماتولوژیک درجه 4 g اولین رخداد CALQUENCE و/یا ونتوکلاکس را قطع کنید تا زمانی که سمیت به درجه 1 ≤ برطرف شود. c، e وقوع دوم CALQUENCE و/یا ونتوکلاکس را قطع کنید تا زمانی که سمیت به درجه ≤ 1 d برطرف شود. a عوارض جانبی که توسط مؤسسه ملی سرطان معیارهای اصطلاحات رایج برای رویدادهای نامطلوب (NCI CTCAE) نسخه 5.0 درجه بندی شده است. b فاکتور رشد ممکن است به صلاحدید پزشک استفاده شود. c برای جزئیات کاهش سطح دوز به venetoclax USPI مراجعه کنید. d قضاوت بالینی پزشک معالج باید برنامه مدیریتی هر بیمار را بر اساس ارزیابی سود/خطر فردی برای درمان با CALQUENCE در ترکیب با ونتوکلاکس هدایت کند. اگر بیمار دوز کاهش یافته را برای 4 هفته ≥ تحمل کند، ممکن است دوز CALQUENCE به صلاحدید پزشک مجدداً افزایش یابد. f پلاکت ها را می توان بنا به صلاحدید پزشک استفاده کرد. g برخی از AEهای غیرهماتولوژیک اورژانسی در درمان (مانند حوادث ترومبوآمبولیک وریدی) ممکن است مدیریت شوند و پس از مداخله پزشکی از نظر بالینی پایدار شوند، اما ممکن است طبق تعاریف NCI CTCAE به درجه ≤ 1 ارتقا پیدا نکنند. در چنین مواردی، اگر موضوعی از نظر بالینی پایدار باشد، از سرگیری CALQUENCE ممکن است بر اساس قضاوت بالینی پزشک معالج امکان پذیر باشد. برای اطلاعات بیشتر برای مدیریت سمیت ها به اطلاعات تجویز هر یک از محصولات مورد استفاده در ترکیب با CALQUENCE مراجعه کنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• عفونت‌های جدی و فرصت‌طلب: علائم و نشانه‌های عفونت را کنترل کرده و به سرعت درمان کنید. (5.1)
• خونریزی: خونریزی را کنترل کرده و به طور مناسب مدیریت کنید. (5.2)
• سیتوپنی ها: شمارش کامل خون را به طور منظم کنترل کنید. (5.3)
• بدخیمی های اولیه دوم: بدخیمی های دیگری از جمله سرطان های پوست و سایر تومورهای جامد رخ داده اند. به بیماران توصیه کنید از ضد آفتاب استفاده کنند. (5.4)
• آریتمی های قلبی: علائم آریتمی را کنترل کرده و کنترل کنید. (5.5)
• سمیت کبدی، از جمله آسیب کبدی ناشی از دارو: عملکرد کبد را در طول درمان کنترل کنید. (5.6)

5.1 عفونت های جدی و فرصت طلب عفونت های کشنده و جدی، از جمله عفونت های فرصت طلب، در بیماران مبتلا به بدخیمی های خونی تحت درمان با CALQUENCE رخ داده است. عفونت های جدی یا درجه 3 یا بالاتر (باکتری، ویروسی یا قارچی) در 29٪ از 2055 بیمار در معرض CALQUENCE در کارآزمایی های بالینی، اغلب به دلیل عفونت های دستگاه تنفسی (18٪ از همه بیماران، از جمله ذات الریه در 14٪) رخ داده است [به واکنش های جانبی مراجعه کنید] (6.1). این عفونت ها عمدتاً در غیاب نوتروپنی درجه 3 یا 4 رخ داده اند و عفونت نوتروپنی در 8 درصد از بیماران گزارش شده است. عفونت های فرصت طلب در گیرندگان CALQUENCE شامل فعال شدن مجدد ویروس هپاتیت B، پنومونی قارچی، پنوموسیستیس جیرووسی، فعال شدن مجدد ویروس اپشتین بار، سیتومگالوویروس و لکوآنسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده (PML) بوده است. در بیمارانی که در معرض خطر ابتلا به عفونت های فرصت طلب هستند، پروفیلاکسی را در نظر بگیرید. بیماران را از نظر علائم و نشانه های عفونت تحت نظر بگیرید و به سرعت درمان کنید. در گروه دیگری از بیمارانی که CALQUENCE را در ترکیب با ونتوکلاکس با obinutuzumab (AVO) دریافت کردند (یک رژیم تایید نشده برای CLL/SLL قبلاً درمان نشده در AMPLIFY)، عفونت‌های جدی یا درجه 3 یا بالاتر در 25% دریافت کننده AVO در مقایسه با 14% در بیماران دریافت کننده AV رخ داد. عفونت های کشنده در 6% دریافت کننده AVO در مقایسه با 3.1% از بیماران دریافت کننده AV رخ داده است که بیشتر به دلیل COVID-19 است. ایمنی و اثربخشی AVO در بیماران مبتلا به CLL/SLL قبلاً درمان نشده ثابت نشده است [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید].

5.2 خونریزی حوادث خونریزی دهنده کشنده و جدی در بیماران تحت درمان با CALQUENCE رخ داده است. خونریزی عمده (خون‌ریزی جدی یا درجه 3 یا بالاتر یا هر خونریزی سیستم عصبی مرکزی) در 7/4 درصد از بیماران رخ داد که در 0.1 درصد از 2055 بیمار در معرض CALQUENCE در آزمایش‌های بالینی، خونریزی کشنده رخ داد. حوادث خونریزی با هر درجه ای، به استثنای کبودی و پتشی، در 39٪ از بیماران رخ داده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. استفاده همزمان از داروهای ضد ترومبوتیک با CALQUENCE ممکن است خطر خونریزی را افزایش دهد. در کارآزمایی‌های بالینی، خونریزی عمده در 5% بیمارانی که CALQUENCE بدون داروهای ضد ترومبوتیک و 3.2% از بیمارانی که CALQUENCE با داروهای ضد ترومبوتیک مصرف می‌کردند، رخ داد. در صورت مصرف همزمان با CALQUENCE، خطرات و مزایای داروهای ضد ترومبوتیک را در نظر بگیرید. بیماران را از نظر علائم خونریزی زیر نظر بگیرید. بسته به نوع جراحی و خطر خونریزی، فواید و خطر خودداری از CALQUENCE را برای 3 تا 7 روز قبل و بعد از عمل در نظر بگیرید.

5.3 CALQUENCE سیتوپنی ها می تواند باعث سیتوپنی درجه 3 یا 4 شود. سیتوپنی های درجه 3 یا 4 شامل کاهش تعداد نوتروفیل مطلق (28%)، کاهش تعداد لنفوسیت مطلق (10%)، کاهش هموگلوبین (9%) و کاهش پلاکت ها (9%) در 1758 بیمار تحت درمان با CALQUENCE به تنهایی و در ترکیب با obinutuzumab یا venetoclax بود. نوتروپنی درجه 4 در 14٪ ایجاد شد [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. در طول درمان، شمارش کامل خون را به طور منظم کنترل کنید. درمان را قطع کنید، دوز را کاهش دهید، یا درمان را طبق ضمانت قطع کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید].

5.4 بدخیمی های اولیه دوم بدخیمی های اولیه دوم، از جمله سرطان های پوست و سایر تومورهای جامد، در 16 درصد از 2055 بیمار در معرض CALQUENCE در آزمایشات بالینی رخ داده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. شایع ترین بدخیمی اولیه دوم، سرطان پوست غیرملانومایی بود که در 9 درصد بیماران گزارش شد، پس از آن سایر تومورهای جامد در 8 درصد (شامل ملانوم، سرطان ریه، سرطان های دستگاه گوارش و سرطان های دستگاه تناسلی) و بدخیمی های هماتولوژیک (1.1 درصد) قرار گرفتند. بدخیمی های مرگبار دوم اولیه در 0.8 درصد از بیماران رخ داد. بیماران را از نظر ابتلا به سرطان دوم تحت نظر داشته باشید و توصیه کنید در برابر قرار گرفتن در معرض نور خورشید محافظت کنید.

5.5 آریتمی های قلبی آریتمی های قلبی کشنده و جدی در بیماران تحت درمان با CALQUENCE رخ داده است. فیبریلاسیون یا فلوتر دهلیزی درجه 3 یا 4 در 2.2٪ از 2055 بیمار تحت درمان با CALQUENCE گزارش شده است، با تمام درجات فیبریلاسیون دهلیزی یا فلوتر در 7٪ از همه بیماران گزارش شده است [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. وقایع آریتمی بطنی درجه 3 یا بالاتر در 0.5٪ از بیماران، از جمله موارد کشنده در 0.3٪ از همه بیماران گزارش شده است. خطر آریتمی ممکن است در بیماران مبتلا به عوامل خطر قلبی، فشار خون بالا، آریتمی های قبلی و عفونت حاد افزایش یابد. علائم آریتمی (مانند تپش قلب، سرگیجه، سنکوپ، تنگی نفس) را تحت نظر بگیرید و در صورت لزوم مدیریت کنید.

5.6 سمیت کبدی، از جمله آسیب کبدی ناشی از دارو سمیت کبدی، از جمله موارد شدید، تهدید کننده زندگی، و بالقوه کشنده آسیب کبدی ناشی از دارو (DILI)، در بیماران تحت درمان با مهارکننده های تیروزین کیناز بروتون، از جمله CALQUENCE رخ داده است. بیلی روبین و ترانس آمینازها را در ابتدا و در طول درمان با CALQUENCE ارزیابی کنید. برای بیمارانی که بعد از CALQUENCE آزمایش‌های کبدی غیرطبیعی ایجاد می‌کنند، بیشتر از نظر ناهنجاری‌های آزمایش کبد و علائم و نشانه‌های بالینی مسمومیت کبدی تحت نظر باشند. اگر مشکوک به DILI است، CALQUENCE را خودداری کنید. پس از تایید DILI، CALQUENCE را متوقف کنید.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر با جزئیات بیشتری در سایر بخش های برچسب مورد بحث قرار گرفته است:

• عفونت های جدی و فرصت طلب [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• خونریزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• سیتوپنی ها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• بدخیمی های اولیه دوم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• آریتمی های قلبی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• سمیت کبدی، از جمله DILI [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] شایع ترین عوارض جانبی (≥ 30%)، به استثنای ناهنجاری های آزمایشگاهی، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، اسهال، سردرد و درد اسکلتی-عضلانی است. شایع ترین ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3 یا 4 (≥ 10٪) کاهش تعداد نوتروفیل مطلق، افزایش اسید اوریک، کاهش تعداد لنفوسیت مطلق و کاهش پلاکت ها است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با AstraZeneca به شماره 1-800-236-9933 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. داده های هشدارها و احتیاط ها منعکس کننده قرار گرفتن در معرض CALQUENCE 100 میلی گرم تقریباً هر 12 ساعت در 2055 بیمار مبتلا به بدخیمی های هماتولوژیک است. درمان شامل تک درمانی CALQUENCE در 1258 بیمار در 9 کارآزمایی و ترکیبات CALQUENCE در 797 بیمار در 4 کارآزمایی است. در بین این دریافت کنندگان CALQUENCE، 89٪ حداقل به مدت 6 ماه و 82٪ حداقل به مدت یک سال در معرض قرار گرفتند. در این جمعیت ایمنی تلفیقی، عوارض جانبی در ≥ 30٪ از 2055 بیمار، به استثنای ناهنجاری های آزمایشگاهی، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی (37٪)، اسهال (36٪)، سردرد (35٪)، و درد عضلانی اسکلتی (32٪) بود. شایع ترین ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3 یا 4 (≥ 10%) کاهش تعداد نوتروفیل مطلق (32%)، افزایش اسید اوریک (27%)، کاهش تعداد مطلق لنفوسیت ها (21%) و کاهش پلاکت ها (10%) بود. لنفوم سلول گوشته ای که قبلاً درمان نشده بود داده های ایمنی شرح داده شده در زیر منعکس کننده قرار گرفتن در معرض CALQUENCE (100 میلی گرم تقریباً هر 12 ساعت، با یا بدون BR) در بیماران مبتلا به MCL است [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید. ECHO ایمنی CALQUENCE در ترکیب با bendamustine و rituximab (CALQUENCE plus BR) در 297 بیمار مبتلا به MCL قبلاً درمان نشده در ECHO مورد ارزیابی قرار گرفت [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید. در این کارآزمایی بیماران MCL که قبلاً درمان نشده بودند، ≥ 65 سال سن بدون قصد پیوند، بیلی روبین تام ≤ 1.5 × ULN، AST یا ALT ≤ 2.5 × ULN، و کلیرانس کراتینین بیش از 50 میلی لیتر در دقیقه ثبت نام کردند. بیماران 6 سیکل (به عنوان سیکل های 28 روزه) CALQUENCE 100 میلی گرم خوراکی دو بار در روز (n = 297) یا دارونما (n = 297) در ترکیب با بنداموستین و ریتوکسیماب دریافت کردند. سپس بیماران CALQUENCE 100 میلی گرم خوراکی دو بار در روز یا دارونما را به طور مداوم تا زمانی که بیماری پیشرونده یا سمیت غیرقابل قبولی دریافت کردند، با 12 دوز اضافی از ریتوکسیماب در هر چرخه دیگر تا سیکل 30 دریافت کردند. میانگین مدت درمان با CALQUENCE 28.6 ماه بود. در مجموع 171 بیمار (57.6%) به مدت 24 ماه با CALQUENCE و 122 بیمار (41.1%) به مدت 36 ماه تحت درمان قرار گرفتند. عوارض جانبی جدی در 69 درصد بیمارانی که CALQUENCE به علاوه BR دریافت کرده بودند رخ داد. عوارض جانبی جدی گزارش شده در ≥ 2٪ از بیماران، ذات الریه (23٪؛ شامل پنومونی COVID-19)، COVID-19 (20٪) بود. شامل پنومونی COVID-19)، تب (6%)، بدخیمی اولیه دوم (7%)، بثورات پوستی (3.4%)، نوتروپنی تب دار (3.4%)، فیبریلاسیون دهلیزی (3%)، سپسیس (2.7%) و کم خونی (2.4%). عوارض جانبی کشنده که طی 30 روز پس از آخرین درمان مطالعه رخ داد، در 12٪ از افرادی که CALQUENCE به اضافه BR شامل COVID-19 دریافت کردند گزارش شد (6٪؛ شامل پنومونی COVID-19)، ذات الریه (1٪)، سپسیس (0.3٪)، بدخیمی اولیه دوم (0.7٪)، و پنومونی (0.3٪) است. عوارض جانبی منجر به قطع دائمی CALQUENCE در 43٪، قطع دوز در 74٪ و کاهش دوز در 10٪ از بیماران شد. عوارض جانبی که منجر به تغییر دوز در بیش از 10٪ شد شامل عفونت، سیتوپنی، بثورات و سمیت دستگاه گوارش بود. عوارض جانبی که منجر به قطع دائمی CALQUENCE در ≥ 4٪ از بیماران شد، شامل COVID-19 (شامل پنومونی COVID-19) و نوتروپنی بود. جدول 5 و جدول 6 منتخبی از واکنش های جانبی و ناهنجاری های آزمایشگاهی مشاهده شده در بیماران تحت درمان با ECHO را خلاصه می کنند. جدول 5: واکنش‌های نامطلوب* (≥ 15%) در بیماران مبتلا به MCL که قبلاً درمان نشده بودند و CALQUENCE به علاوه BR در سیستم بدن ECHO واکنش‌های نامطلوب دریافت کردند اختلالات بافت زیر جلدی راش a 47 12 31 3 عفونت کووید-19 b 38 13 27 11 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی c 30 0.7 29 1 ….پنومونی d 31 17 25 14 اختلالات گوارشی اسهال 37 3 28 2.4 استفراغ 26 0.7 14 1 یبوست 25 1 25 0.3 اختلالات عمومی خستگی 37 3.7 321 429 4.4. 20 1.3 19 0 اختلالات سیستم عصبی سردرد 31 1.7 14 0.7 سرگیجه 18 1 17 0.3 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن سرفه 27 0 20 0.3 تنگی نفس 17 1 11 بدخیم اولیه 27. 7 15 7 اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند آرترالژی 18 0.7 16 1 اختلالات عروقی خونریزی f 20 1.7 11 3 * شرایط آزمایشگاهی را شامل نمی شود. a شامل بثورات پوستی، درماتیت و سایر اصطلاحات مرتبط است. b شامل عوارض جانبی کشنده زیر است: n=24 برای COVID-19. c شامل عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، سینوزیت، فارنژیت و اصطلاحات مرتبط است. d شامل ذات الریه، اصطلاحات حاوی ذات الریه و عفونت های مرتبط است. پنومونی COVID-19 در هر دو ذات الریه و COVID-19 نشان داده می شود. e شامل اصطلاحات مربوط به نئوپلاسم های بدخیم از جمله نئوپلاسم های پوستی است. f شامل تمام عبارات حاوی هماتوم یا خونریزی و عبارات مرتبط با خونریزی است. عوارض جانبی مرتبط بالینی در کمتر از 15 درصد از بیماران دریافت کننده CALQUENCE به علاوه BR شامل کبودی، درد شکم، فیبریلاسیون دهلیزی یا فلوتر، و سندرم لیز تومور بود. جدول 6: انتخاب ناهنجاری های آزمایشگاهی (≥ 15%) در بیماران مبتلا به MCL قبلاً درمان نشده در ECHO ناهنجاری آزمایشگاهی CALQUENCE به اضافه BR یک دارونما به اضافه BR a درجه همه (%) درجه 3 یا 4 (%) همه درجه (%) درجه 3 یا 4 (%) ناهنجاری های خونی کاهش یافته لنفوسیت ها 9978 لنفوسیت ها کاهش یافته است. 80 11 65 11 نوتروفیل ها کاهش یافت 76 56 77 51 پلاکت ها کاهش یافت 69 18 60 16 ناهنجاری های شیمی AST افزایش 53 5 50 3.4 اسید اوریک افزایش 45 45 40 40 ALT افزایش 44 7 41 2.4 پتاسیم افزایش 40 2 38 2.7 کراتینین افزایش 37 3 28 2.4 فسفات کاهش 36 4.4 7 41 30s کاهش یافته است. بیلی روبین 19 2 12 2 a افزایش یافت مخرج مورد استفاده برای محاسبه نرخ بین 296 و 297 بر اساس تعداد بیماران با مقدار پایه و حداقل یک پس از درمان متفاوت بود. ارزش ناهنجاری های درجه 4 آزمایشگاهی در بیش از 15 درصد از بیماران تحت درمان با CALQUENCE به علاوه BR شامل کاهش تعداد لنفوسیت مطلق (26٪)، کاهش تعداد نوتروفیل مطلق (36٪) و افزایش اسید اوریک (17٪) است. لنفوم سلول گوشته درمان شده قبلی ACE-LY-004 داده های ایمنی شرح داده شده در این بخش منعکس کننده قرار گرفتن در معرض CALQUENCE (100 میلی گرم تقریباً هر 12 ساعت) در 124 بیمار با MCL قبلاً درمان شده در کارآزمایی LY-004 [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. میانگین طول مدت درمان با CALQUENCE 16.6 (محدوده: 0.1 تا 26.6) ماه بود. در مجموع 91 (73.4%) بیمار با CALQUENCE به مدت ≥ 6 ماه و 74 (59.7%) بیمار به مدت ≥ 1 سال تحت درمان قرار گرفتند. شایع‌ترین عوارض جانبی (≥ 20%) از هر درجه، کم خونی، ترومبوسیتوپنی، سردرد، نوتروپنی، اسهال، خستگی، میالژی و کبودی بود. شدت درجه 1 برای موارد غیر هماتولوژیک شایع ترین موارد به شرح زیر بود: سردرد (25%)، اسهال (16%)، خستگی (20%)، میالژی (15%) و کبودی (19%). شایع ترین واکنش جانبی غیرهماتولوژیک درجه ≥ 3 (که در حداقل 2 درصد بیماران گزارش شده است) اسهال بود. کاهش دوز و قطع مصرف به دلیل هرگونه واکنش نامطلوب به ترتیب در 1.6% و 6.5% از بیماران گزارش شد. جداول 7 و 8 دسته فراوانی عوارض جانبی مشاهده شده در بیماران مبتلا به MCL تحت درمان با CALQUENCE را نشان می دهد. جدول 7: عوارض جانبی غیر هماتولوژیک در ≥ 5٪ (همه درجات) بیماران مبتلا به MCL در کارآزمایی LY-004 واکنش های نامطلوب سیستم بدن * CALQUENCE مونوتراپی N=124 همه درجات (%) درجه ≥ 3 (%) اختلالات سیستم عصبی 6 سردرد 39 در آزمایش اول. 3.2 تهوع 19 0.8 درد شکم 15 1.6 یبوست 15 - استفراغ 13 1.6 اختلالات عمومی خستگی 28 0.8 اسکلتی عضلانی و همبند اختلالات بافتی میالژی 21 0.8 اختلالات پوست و بافت زیر جلدی کبودی a 21 - راش b 18 0.8 اختلالات عروقی خونریزی c 8 0.8 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن اپیستاکسی 6 - * در NCI CTCAE نسخه 4.03. a کبودی: شامل تمام عبارات حاوی "کبودی"، "کوفتگی"، "پتشی" یا "اکیموز" b راش: شامل تمام اصطلاحات حاوی "بثورات" c خونریزی است: شامل تمام عبارات حاوی «خونریزی» یا «هماتوم» جدول 8: واکنش‌های نامطلوب هماتولوژیک گزارش‌شده در ≥ 20 درصد از بیماران مبتلا به MCL در کارآزمایی واکنش‌های نامطلوب هماتولوژیک LY-004 * تک‌درمانی CALQUENCE N=124 همه درجه‌ها (درصد) 3 پلاک‌های ≥4 کاهش یافته است. کاهش 44 12 نوتروفیل کاهش یافت 36 15 *در NCI CTCAE نسخه 4.03; بر اساس اندازه گیری های آزمایشگاهی و عوارض جانبی. افزایش کراتینین به 1.5 تا 3 برابر حد بالای طبیعی (ULN) در 4.8٪ از بیماران رخ داد. لوسمی لنفوسیتی مزمن داده های ایمنی شرح داده شده در زیر منعکس کننده قرار گرفتن در معرض CALQUENCE (100 میلی گرم تقریباً هر 12 ساعت، با یا بدون obinutuzumab) در 511 بیمار مبتلا به CLL از دو کارآزمایی بالینی تصادفی شده کنترل شده است [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. شایع ترین عوارض جانبی (≥ 30%) از هر درجه در بیماران مبتلا به CLL عبارت بودند از کم خونی، نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی، سردرد، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی و اسهال. ELEVATE-TN ایمنی CALQUENCE plus obinutuzumab (CALQUENCE+G)، تک درمانی CALQUENCE، و obinutuzumab به علاوه کلرامبوسیل (GClb) در یک کارآزمایی تصادفی، چند مرکزی، برچسب باز، کنترل شده فعال در 526 بیمار تحت مطالعه CLL مورد بررسی قرار گرفت (4). بیماران تصادفی‌سازی شده در بازوی CALQUENCE+G با CALQUENCE و obinutuzumab به مدت شش دوره تحت درمان قرار گرفتند، سپس با CALQUENCE به عنوان مونوتراپی تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول تحت درمان قرار گرفتند. بیماران obinutuzumab را در روز 1 چرخه 2 شروع کردند و در مجموع 6 چرخه ادامه یافت. بیمار تصادفی شده به روش تک درمانی CALQUENCE تقریباً هر 12 ساعت یکبار CALQUENCE را تا زمان پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول دریافت کرد. کارآزمایی به سن ≥ 65 سال یا 18 تا < 65 سال با مقیاس درجه بندی بیماری تجمعی (CIRS) > 6 یا کلیرانس کراتینین 30 تا 69 میلی لیتر در دقیقه، ترانس آمینازهای کبدی ≤ 3 برابر ULN و بیماران تام بیلی روبین 5 برابر UL مجاز دریافت می کرد. به غیر از وارفارین یا آنتاگونیست های ویتامین K معادل. در طول درمان تصادفی‌سازی شده، میانگین مدت مواجهه با CALQUENCE در گروه‌های تک درمانی CALQUENCE+G و CALQUENCE 27.7 ماه (محدوده 0.3 تا 40 ماه) بود که 95% و 92% و 89% و 86% بیماران با حداقل 6 ماه و 12 ماه مواجهه داشتند. در بازوی obinutuzumab و chlorambucil، تعداد متوسط ​​چرخه ها 6 بود که 84٪ از بیماران حداقل 6 چرخه obinutuzumab دریافت کردند، 70٪ از بیماران حداقل 6 چرخه کلرامبوسیل دریافت کردند. هشتاد و پنج درصد از بیماران در بازوی CALQUENCE+G حداقل 6 دوره اوبینوتوزوماب دریافت کردند. در گروه‌های تک‌تراپی CALQUENCE+G و CALQUENCE، واکنش‌های جانبی کشنده که در غیاب پیشرفت بیماری و با شروع در طی 30 روز پس از آخرین درمان مطالعه رخ داده‌اند، در 2 درصد برای هر بازوی درمانی گزارش شده‌اند که اغلب ناشی از عفونت است. عوارض جانبی جدی در 39٪ بیماران در بازوی CALQUENCE+G و 32٪ در بازوی تک درمانی CALQUENCE گزارش شد که اغلب به دلیل حوادث پنومونی (2.8٪ تا 7٪) بود. در بازوی CALQUENCE+G، عوارض جانبی منجر به قطع درمان در 11% بیماران و کاهش دوز CALQUENCE در 7% از بیماران شد. در بازوی تک درمانی CALQUENCE، عوارض جانبی در 10٪ بیماران منجر به قطع و در 4٪ از بیماران کاهش دوز شد. جداول 9 و 10 واکنش های جانبی و ناهنجاری های آزمایشگاهی شناسایی شده در کارآزمایی ELEVATE-TN را نشان می دهد. جدول 9: عوارض جانبی رایج (≥ 15% هر درجه) با CALQUENCE در بیماران مبتلا به CLL (ELEVATE-TN) همه درجات (%) درجه ≥ 3 (%) همه درجات (%) درجه ≥ 3 (%) همه درجات (%) درجه ≥ 3 (%) درجه ≥ 3 (%) درجه ≥ 3 (%) درجه ≥ 3 (%) ≥ 3 (%) ≥ 4 (%) عفونت ‡ 69 ‡25 13 ‡ عفونت دستگاه تنفسی فوقانی a 39 2.8 35 0 17 1.2 عفونت دستگاه تنفسی تحتانی b 24 8 18 4.5 7 1.8 عفونت دستگاه ادراری 15 1.7 15 2.8 5 0.6 خونی و لنفاوی اختلالات سیستمی § نوتروپنی c 53 37 23 13 78 50 کم خونی d 52 12 53 10 54 14 ترومبوسیتوپنی e 51 12 32 3.4 61 16 لنفوسیتوز f 12 11 16 6.6 اختلال سیستم هیدانی 15. 40 1.1 39 1.1 12 0 سرگیجه 20 0 12 0 7 0 اختلالات گوارشی اسهال 39 4.5 35 0.6 21 1.8 حالت تهوع 20 0 22 0 31 0 اختلالات عضلانی اسکلتی و اسکلتی 2 g. 32 1.1 16 2.4 آرترالژی 22 1.1 16 0.6 4.7 1.2 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی h 34 2.2 23 1.1 24 1.2 اختلالات پوست و بافت زیر جلدی کبودی i 31 0 21 0 5 0 راش j 2226 اختلالات. خونریزی k 20 1.7 20 1.7 6 0 * هر NCI CTCAE نسخه 4.03 † شامل هر گونه واکنش نامطلوب شامل عفونت یا نوتروپنی تب دار ‡ شامل 3 مورد کشنده در بازوی CALQUENCE plus obinutuzumab، 3 مورد کشنده در بازوی تک درمانی CALQUENCE و 1 مورد کشنده در بازوی obinutuzumab به علاوه کلرامبوسیل § برگرفته از واکنش های جانبی و داده های آزمایشگاهی عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، نازوفارنژیت و سینوزیت b شامل پنومونی شیپیرینول، عفونت بروی بینی، عفونت زیرین نای و عفونت ریه c شامل نوتروپنی، تعداد نوتروفیل‌ها کاهش یافته و داده‌های آزمایشگاهی مرتبط d شامل کم‌خونی، تعداد گلبول‌های قرمز کاهش یافته و داده‌های آزمایشگاهی مرتبط e شامل ترومبوسیتوپنی، تعداد پلاکت‌ها کاهش یافته و داده‌های آزمایشگاهی مرتبط f شامل لنفوسیتوز، تعداد لنفوسیت‌ها افزایش یافته و داده‌های آزمایشگاهی مربوطه شامل کمردرد، درد عضلانی، درد استخوانی درد، اسکلتی عضلانی ناراحتی، میالژی، درد گردن، درد در اندام ها و درد ستون فقرات h شامل آستنی، خستگی و بی حالی است. i شامل کبودی، کوفتگی، و اکیموز j شامل بثورات پوستی، درماتیت و سایر عبارات مرتبط k شامل خونریزی، هماتوم، هموپتیزی، هموپتیزی، هموپتیزی، هموپتیزی، همواکسیارهاست واکنش نامطلوب سیستم بدن* CALQUENCE به اضافه Obinutuzumab N=178 CALQUENCE تک درمانی N=179 Obinutuzumab به همراه کلرامبوسیل N=169 سایر عوارض جانبی مرتبط بالینی (همه درجات بروز < 15٪) در گیرندگان CALQUENCE (CALQUENCE در ترکیب با obinutuzumab و تک درمانی) عبارتند از:

• نئوپلاسم ها: بدخیمی اولیه دوم (10%)، سرطان پوست غیر ملانوما (5%).
• اختلالات قلبی: فیبریلاسیون دهلیزی یا فلوتر (3.6٪)، فشار خون (5٪)
• عفونت: عفونت هرپس ویروس (6%) جدول 10: انتخاب ناهنجاری‌های آزمایشگاهی غیرهماتولوژیک (≥ 15% هر درجه)، جدید یا بدتر شدن از پایه در بیماران دریافت‌کننده ناهنجاری آزمایشگاهی CALQUENCE (ELEVATE-TN)*، CALQUENCE به علاوه Obinutuzumab N=178 CALQUENCE Chumuzilam N=179 N=169 همه نمرات (%) درجه ≥ 3 (%) همه نمرات (%) درجه ≥ 3 (%) همه نمرات (%) درجه ≥ 3 (%) افزایش اسید اوریک 29 29 22 22 37 37 ALT افزایش 30 7 20 1.1 36 6 AST افزایش 38 5 17 0.6 60 8 افزایش بیلی روبین 13 0.6 15 0.6 11 0.6 * در هر NCI CTCAE نسخه 4.03 a شامل الکترولیت ها افزایش می یابد. افزایش کراتینین . 2.8 درصد بیماران به ترتیب در بازوی ترکیبی CALQUENCE و بازوی تک درمانی بودند. ASCEND ایمنی CALQUENCE در بیماران مبتلا به CLL عودکننده یا مقاوم به درمان در یک مطالعه تصادفی شده با برچسب باز (ASCEND) ارزیابی شد [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. این کارآزمایی بیماران مبتلا به CLL عودکننده یا مقاوم به درمان را پس از حداقل یک درمان قبلی وارد مطالعه کرد و به ترانس آمینازهای کبدی ≤ 2 برابر ULN، بیلی روبین کل ≤ 1.5 برابر ULN، و کلیرانس کراتینین ≥ 30 میلی لیتر در دقیقه نیاز داشت. این کارآزمایی بیمارانی را که تعداد مطلق نوتروفیل کمتر از 500/µL، تعداد پلاکت‌ها کمتر از 30000 در میکرولیتر، زمان پروترومبین یا زمان ترومبوپلاستین نسبی فعال > 2 برابر ULN، بیماری‌های قلبی عروقی قابل توجه یا نیاز به مهارکننده‌های قوی CYP3A یا القاکننده‌های قوی داشتند، کنار گذاشت. بیماران مجاز به دریافت عوامل ضد ترومبوتیک غیر از وارفارین یا معادل آنتاگونیست ویتامین K بودند. در ASCEND، 154 بیمار CALQUENCE (100 میلی گرم تقریباً هر 12 ساعت تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول)، 118 بیمار ایدلالیسیب (150 میلی گرم تقریباً هر 12 ساعت تا زمان پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول) با حداکثر 8 انفوزیون از یک محصول ریتوکسیماب و 35 محصول ریتوکسیماب و 6 محصول ریتوکسیماب سیکل دریافت کردند. میانگین سنی کلی 68 سال (محدوده: 90-32) بود. 67% مرد بودند. 92 درصد سفید پوست بودند. و 88٪ وضعیت عملکرد ECOG 0 یا 1 داشتند. در بازوی CALQUENCE، عوارض جانبی جدی در 29٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی جدی در بیش از 5% بیمارانی که CALQUENCE دریافت کردند شامل عفونت دستگاه تنفسی تحتانی (6%) بود. عوارض جانبی کشنده طی 30 روز پس از آخرین دوز CALQUENCE در 2.6٪ از بیماران رخ داد، از جمله بدخیمی های اولیه و عفونت. در دریافت کنندگان CALQUENCE، قطع دائمی به دلیل یک واکنش نامطلوب در 10٪ از بیماران رخ داد که اغلب به دلیل بدخیمی های اولیه دوم و سپس عفونت بود. عوارض جانبی منجر به قطع دوز CALQUENCE در 34٪ از بیماران، اغلب به دلیل عفونت های دستگاه تنفسی و سپس نوتروپنی، و کاهش دوز در 3.9٪ از بیماران شد. واکنش‌های جانبی منتخب در جدول 11 و ناهنجاری‌های آزمایشگاهی غیرهماتولوژیک در جدول 12 شرح داده شده‌اند. این جداول منعکس کننده قرار گرفتن در معرض CALQUENCE با مدت متوسط ​​15.7 ماه است که 94 درصد از بیماران بیش از 6 ماه تحت درمان هستند و 86 درصد از بیماران تحت درمان بیش از 12 ماه. متوسط ​​طول مدت قرار گرفتن در معرض ایدلالیسیب 11.5 ماه بود که 72% بیماران بیش از 6 ماه تحت درمان بودند و 48% بیماران تحت درمان بیش از 12 ماه بودند. هشتاد و سه درصد از بیماران 6 دوره محصول بنداموستین و ریتوکسیماب را تکمیل کردند. جدول 11: عوارض جانبی رایج (≥ 15٪ هر درجه) با CALQUENCE در بیماران مبتلا به CLL (ASCEND) واکنش نامطلوب سیستم بدن * CALQUENCE N = 154 Idelalisib به علاوه Rituximab محصول N = 118 Bendamustine به اضافه Rituximab محصول N = 35 درجه همه (≥ %) درجه (≥ 3%) 3 (%) همه درجات (%) درجه ≥ 3 (%) عفونت عفونت † 56 15 ‡ 65 28 ‡ 49 11 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی a 29 1.9 26 3.4 17 2.9 عفونت دستگاه تنفسی تحتانی b 23 6 26 15 14 6 اختلالات خون و سیستم لنفاوی § نوتروپنی c 48 23 79 53 80 40 کم خونی d 47 15 45 8 57 17 ترومبوسیتی 43336 لنفوسیتوز f 26 19 23 18 2.9 2.9 اختلالات سیستم عصبی سردرد 22 0.6 6 0 0 0 اختلالات گوارشی اسهال g 18 1.3 49 25 14 0 اختلالات عروقی .615611h. اختلالات خستگی i 15 1.9 13 0.8 31 6 اختلالات اسکلتی-عضلانی و بافت همبند درد اسکلتی-عضلانی j 15 1.3 15 1.7 2.9 0 * در NCI CTCAE نسخه 4.03 † شامل هر گونه واکنش نامطلوب ناشی از عفونت چربی یا عفونت می باشد. بازوی تک درمانی CALQUENCE و 1 مورد کشنده در بازوی Idelalisib به همراه ریتوکسیماب § برگرفته از واکنش جانبی و داده های آزمایشگاهی عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، رینیت و نازوفارنژیت b شامل ذات الریه، عفونت دستگاه تنفسی تحتانی، برونشیت، برونشیت، نای و عفونت ریه است. c شامل نوتروپنی، کاهش تعداد نوتروفیل ها، و داده های آزمایشگاهی مرتبط d شامل کم خونی، کاهش گلبول های قرمز خون، و داده های آزمایشگاهی مرتبط است. e شامل ترومبوسیتوپنی، کاهش تعداد پلاکت ها، و داده های آزمایشگاهی مرتبط f شامل لنفوسیتوز، تعداد لنفوسیت ها افزایش یافته و داده های آزمایشگاهی مرتبط با آنترومبوسیتوپنی کاهش یافته است. شامل خونریزی، هماتوم، هموپتیزی، هماچوری، منوراژی، همارتروز، و اپیستاکسی i شامل استنی، خستگی و بی حالی j شامل کمردرد، درد قفسه سینه اسکلتی- عضلانی، درد اسکلتی- عضلانی، ناراحتی اسکلتی- عضلانی، درد در اندام ها، سایر دردهای بالینی و دردهای عضلانی مرتبط، بروز <15٪ در دریافت کنندگان CALQUENCE شامل:
• اختلالات پوستی و زیر جلدی: کبودی (10%)، بثورات پوستی (9%)
• نئوپلاسم ها: بدخیمی اولیه دوم (12%)، سرطان پوست غیر ملانوما (6%).
• اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: آرترالژی (8%)
• اختلالات قلبی: فیبریلاسیون دهلیزی یا فلوتر (5%)، فشار خون بالا (3.2%)
• عفونت: عفونت هرپس ویروس (4.5%) جدول 12: انتخاب ناهنجاری‌های آزمایشگاهی غیرهماتولوژیک (≥ 10% هر درجه)، جدید یا بدتر شدن از پایه در بیماران دریافت کننده CALQUENCE (ASCEND) ناهنجاری آزمایشگاهی a CALQUENCE N=154 Idelalisib به اضافه Rituximab محصول N=118 Rituximab Gran ≥ N=118 Bendamustine 3 (%) همه نمرات (%) درجه ≥ 3 (%) همه نمرات (%) درجه ≥ 3 (%) افزایش اسید اوریک 15 15 11 11 23 23 افزایش ALT 15 1.9 59 23 26 2.9 افزایش AST 13 0.6 48 13 31 2.9 افزایش بیلی روبین 13 1.3 16 1.7 26 11 به ازای NCI CTCAE نسخه 5 a الکترولیت ها را حذف می کند. افزایش کراتینین در ULN3% تا 3 برابر افزایش می یابد. که CALQUENCE دریافت کرد. AMPLIFY ایمنی CALQUENCE در بیماران مبتلا به CLL قبلاً درمان نشده در یک مطالعه تصادفی، چند مرکزی و با برچسب باز (AMPLIFY) مورد ارزیابی قرار گرفت، که در آن 291 بیمار CALQUENCE به علاوه ونتوکلاکس (AV) و 259 بیمار به انتخاب محقق FCR/BR (فلوموسودارابین پلاسبوکسیمی پلاس) دریافت کردند. rituximab) [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید. در میان بیمارانی که AV دریافت کردند، 96٪ به مدت 6 ماه یا بیشتر و 91٪ بیش از یک سال در معرض قرار گرفتند. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض CALQUENCE 12.9 ماه (محدوده: 1 تا 18 ماه) و ونتوکلاکس 11.1 ماه (محدوده: 2 تا 14 ماه) بود. عوارض جانبی جدی در 25 درصد بیماران دریافت کننده AV رخ داد. شایع ترین واکنش های جانبی جدی (≥ 2%) COVID-19 از جمله پنومونی COVID-19 (9%)، بدخیمی های اولیه دوم (2.7%) و نوتروپنی (2.1%) بود. عوارض جانبی کشنده در 3.4 درصد از بیماران رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی کشنده شامل COVID-19 و پنومونی COVID-19 بود. قطع درمان CALQUENCE به دلیل عوارض جانبی در 8٪ از بیماران دریافت کننده AV رخ داد. شایع ترین واکنش جانبی (≥ 2%) که منجر به قطع درمان شد، پنومونی COVID-19 (2.1%) بود. کاهش دوز CALQUENCE در 6 درصد بیماران رخ داد. نوتروپنی تنها واکنش نامطلوبی بود که منجر به کاهش دوز شد که در ≥ 1٪ از بیماران رخ داد. جدول 13 و جدول 14 منتخبی از واکنش های جانبی و ناهنجاری های آزمایشگاهی مشاهده شده در بیماران تحت درمان در AMPLIFY را خلاصه می کنند. جدول 13: عوارض جانبی * (≥ 15٪ هر درجه) در بیماران مبتلا به CLL قبلاً درمان نشده که CALQUENCE به علاوه ونتوکلاکس را در AMPLIFY همه درجات دریافت کردند (%) درجه 3 یا 4 (%) همه درجات (%) درجه 3 یا 4 (%) اختلالات سیستم عصبی 310 در سردرد. اسهال 33 1.7 11 0.4 تهوع 15 0 36 0 اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند درد اسکلتی عضلانی a 25 0.7 14 0.8 عفونت کووید-19 21 6 3.9 1.5 اختلالات عمومی خستگی b 18 0.3 17 1.5 اختلالات پوست و بافت زیر جلدی کبودی c 17 0 1.5 0 راش d 16 1 16 1.5 * شرایط آزمایشگاهی را شامل نمی شود. a شامل کمردرد، درد استخوان، درد قفسه سینه، درد اسکلتی عضلانی، ناراحتی اسکلتی عضلانی، میالژی، گردن درد، درد در اندام، درد ستون فقرات، درد قفسه سینه غیر قلبی و درد در فک است. b شامل خستگی و آستنی است. c شامل افزایش تمایل به کبودی، کوفتگی و اکیموز است. d شامل بثورات پوستی، درماتیت و سایر اصطلاحات مرتبط است. واکنش‌های نامطلوب سیستم بدن * CALQUENCE به علاوه Venetoclax N = 291 انتخاب محقق از FCR یا BR N = 259 واکنش‌های جانبی مرتبط بالینی در کمتر از 15٪ از بیماران دریافت کننده CALQUENCE به همراه Venetoclax شامل عفونت‌های دستگاه تنفسی فوقانی، عفونت دستگاه تنفسی تحتانی، عفونت همگی، التهاب مجرای تنفسی، التهاب همگی، التهاب مجاری تنفسی تحتانی سرگیجه، یبوست، استفراغ، بدخیمی دوم اولیه و فشار خون بالا. جدول 14: ناهنجاری‌های آزمایشگاهی (≥ 15٪ هر درجه)، جدید یا بدتر شدن از ابتدای شروع در بیماران مبتلا به CLL قبلاً درمان نشده که CALQUENCE به علاوه Venetoclax در AMPLIFY دریافت کرده‌اند ناهنجاری آزمایشگاهی CALQUENCE به اضافه Venetoclax 4 درجه یک درجه FCR یا BR انتخاب شده توسط محقق (%) درجه 3 یا 4 (%) ناهنجاری های خونی نوتروفیل ها کاهش یافت 78 38 80 53 لنفوسیت کاهش 56 12 92 73 پلاکت ها کاهش یافت 43 5 59 15 هموگلوبین کاهش یافت 35 7 56 8 شیمی ناهنجاری های گلوکز افزایش یافت 74 0 84 0 کلسیم کاهش یافت 30 0.7 25 2.3 ALT افزایش یافت 261. 23 23 LDH افزایش 24 0 40 0 پتاسیم افزایش 22 2.4 12 3.1 AST افزایش 22 1.4 28 1.6 ALP افزایش 20 0 15 0 گلوکز کاهش 20 0.3 5 0 کراتینین افزایش 119. سدیم 15 0.3 9 0.4 a افزایش یافت مخرج مورد استفاده برای محاسبه نرخ بین 256 و 290 بر اساس تعداد بیماران با مقدار پایه و حداقل یک مقدار پس از درمان متفاوت بود. ناهنجاری های درجه 4 آزمایشگاهی در بیش از 15 درصد از بیماران تحت درمان با CALQUENCE به علاوه ونتوکلاکس شامل کاهش تعداد مطلق نوتروفیل ها (15٪) است.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید CALQUENCE شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد.

• اختلالات قلبی: آریتمی بطنی
• اختلالات کبدی صفراوی: آسیب کبدی ناشی از دارو

• بارداری: ممکن است باعث آسیب جنین و دیستوشی شود. (8.1)
• شیردهی: توصیه به شیردهی (8.2)
• نارسایی شدید کبدی: از مصرف CALQUENCE خودداری کنید. (8.6)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس یافته‌های موجود در حیوانات، CALQUENCE ممکن است باعث آسیب به جنین و دیستوشی در هنگام تجویز به یک زن باردار شود. هیچ داده در دسترس زنان باردار برای اطلاع از خطر مرتبط با دارو وجود ندارد. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز آکالابروتینیب به حیوانات در طول اندام‌زایی منجر به دیستوشی در موش‌ها و کاهش رشد جنین در خرگوش‌ها در مواجهه با مادر (AUC) 2 برابر قرار گرفتن در معرض در بیماران با دوز توصیه شده 100 میلی‌گرم تقریباً هر 12 ساعت شد (به داده‌ها مراجعه کنید). به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده های حیوانی در یک مطالعه ترکیبی باروری و رشد جنین و جنین در موش های ماده، آکالابروتینیب به صورت خوراکی با دوزهای حداکثر 200 میلی گرم بر کیلوگرم در روز از 14 روز قبل از جفت گیری تا روز 17 بارداری [GD] [GD] تجویز شد. هیچ تأثیری بر رشد و بقای جنین و جنین مشاهده نشد. AUC 200 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در موش های باردار تقریباً 9 برابر AUC در بیماران با دوز توصیه شده 100 میلی گرم تقریباً هر 12 ساعت بود. وجود آکالابروتینیب و متابولیت فعال آن در پلاسمای جنین موش صحرایی تایید شد. در یک مطالعه رشد جنین و جنین در خرگوش، حیوانات باردار آکالابروتینیب خوراکی با دوزهای تا 200 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندامزایی (از GD 6-18) تجویز شد. تجویز آکالابروتینیب در دوزهای ≥ 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز باعث مسمومیت مادر شد و 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز منجر به کاهش وزن بدن جنین و تاخیر در استخوان سازی اسکلتی شد. AUC 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در خرگوش های باردار تقریباً 2 برابر AUC در بیماران 100 میلی گرم تقریباً هر 12 ساعت بود. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها، آکالابروتینیب به صورت خوراکی به حیوانات باردار در طول اندام‌زایی، زایمان و شیردهی در دوزهای 50، 100 و 150 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. دیستوشی (زایمان طولانی یا سخت) و مرگ و میر فرزندان در دوزهای ≥ 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد. AUC 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در موش های باردار تقریباً 2 برابر AUC در بیماران 100 میلی گرم تقریباً هر 12 ساعت بود. رشد ناقص پاپیلای کلیه نیز در فرزندان نسل F1 با mg/kg/day 150 با AUC تقریباً 5 برابر AUC در بیماران 100 میلی گرم تقریباً هر 12 ساعت مشاهده شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود آکالابروتینیب یا متابولیت فعال آن در شیر انسان، اثرات آن بر کودک شیرده یا تولید شیر در دسترس نیست. آکالبروتینیب و متابولیت فعال آن در شیر موش‌های شیرده وجود داشت. با توجه به احتمال بروز عوارض جانبی در یک کودک شیرده از CALQUENCE، به زنان شیرده توصیه کنید که در حین مصرف CALQUENCE و حداقل تا 2 هفته پس از دوز نهایی، از شیر مادر خودداری کنند.

8.3 زنان و مردان با CALQUENCE بالقوه باروری ممکن است باعث آسیب جنین و جنین و دیستوشی در هنگام تجویز برای زنان باردار شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تست بارداری تست بارداری برای زنان دارای پتانسیل باروری قبل از شروع درمان با CALQUENCE توصیه می شود. زنان پیشگیری از بارداری به بیماران زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با CALQUENCE و حداقل 1 هفته پس از آخرین دوز CALQUENCE از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. در صورت استفاده از این دارو در دوران بارداری، یا اگر بیمار در حین مصرف این دارو باردار شد، باید بیمار را از خطرات احتمالی آن برای جنین مطلع کرد.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و کارایی CALQUENCE در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده از CLL و MCL قبلی درمان شده در سالمندان از 1758 بیمار تحت درمان با CALQUENCE با بدخیمی های سلول B (به استثنای MCL که قبلاً درمان نشده بود) در کارآزمایی های بالینی، 1074 (61٪) 65 سال یا بیشتر و 341 (19٪) 75 سال سن داشتند. در میان بیماران 65 سال یا بیشتر، 73 درصد عوارض جانبی درجه 3 یا بالاتر و 55 درصد عوارض جانبی جدی داشتند. در میان بیماران کمتر از 65 سال، 58٪ عوارض جانبی درجه 3 یا بالاتر و 35٪ عوارض جانبی جدی داشتند. هیچ تفاوت بالینی مرتبط در اثربخشی بین بیماران ≥ 65 سال و جوان‌تر مشاهده نشد. از بیمارانی که CALQUENCE را همراه با ونتوکلاکس در AMPLIFY دریافت کردند، 33٪ (97/291) 65 سال سن داشتند و 4.5٪ (13/291) بالای 75 سال سن داشتند. در بیماران 65 سال یا بیشتر و کمتر از 65 سال، عوارض جانبی کشنده به ترتیب 5% و 2.6% بود. هیچ تفاوت بالینی مرتبط در اثربخشی بین بیماران ≥ 65 سال و بزرگسالان جوان‌تر مشاهده نشد. MCL قبلی درمان نشده از 297 بیمار تحت درمان با CALQUENCE با MCL که قبلاً درمان نشده بودند، 214 (72%) 65 تا 74 سال سن داشتند و 83 (28%) 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت بالینی مرتبط در ایمنی یا اثربخشی بین بیماران 65 تا 74 ساله و افرادی که 75 سال و بالاتر بودند مشاهده نشد.

8.6 نارسایی کبدی از تجویز CALQUENCE در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی خودداری کنید. ایمنی CALQUENCE در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​یا شدید ارزیابی نشده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر آکالابروتینیب یک مهارکننده مولکول کوچک BTK است. آکالابروتینیب و متابولیت فعال آن، ACP-5862، یک پیوند کووالانسی با یک باقیمانده سیستئین در محل فعال BTK تشکیل می دهند که منجر به مهار فعالیت آنزیمی BTK می شود. BTK یک مولکول سیگنال دهنده گیرنده آنتی ژن سلول B (BCR) و مسیرهای گیرنده سیتوکین است. در سلول های B، سیگنال دهی BTK منجر به فعال شدن مسیرهای لازم برای تکثیر سلول های B، قاچاق، کموتاکسی و چسبندگی می شود. در مطالعات غیر بالینی، آکالابروتینیب از فعال‌سازی پروتئین‌های سیگنال‌دهنده پایین‌دستی CD86 و CD69 با واسطه BTK جلوگیری کرد و از تکثیر سلول‌های B بدخیم و رشد تومور در مدل‌های پیوند زنوگرافت موش جلوگیری کرد.

12.2 فارماکودینامیک در بیماران مبتلا به بدخیمی های سلول B که با 100 میلی گرم تقریباً هر 12 ساعت دوز مصرف می شود، میانگین اشغال BTK حالت پایدار ≥ 95% در خون محیطی در طی 12 ساعت حفظ شد که منجر به غیرفعال شدن BTK در طول فاصله دوز توصیه شده شد. الکتروفیزیولوژی قلب اثر آکالابروتینیب بر فاصله QTc در یک مطالعه QTc کامل تصادفی، دوسوکور، دوسوکور، دارونما و کنترل مثبت، چهار طرفه و متقاطع در 48 فرد بالغ سالم مورد ارزیابی قرار گرفت. تجویز یک دوز آکالابروتینیب که حداکثر 4 برابر دوز منفرد توصیه شده است، فاصله QTc را به هیچ میزان مرتبط بالینی طولانی نکرد (یعنی ≥ 10 میلی ثانیه).

12.3 فارماکوکینتیک آکالابروتینیب تناسب دوز را نشان می دهد، و هم آکالابروتینیب و هم متابولیت فعال آن، ACP-5862، با دوز در محدوده دوز 75 تا 250 میلی گرم (0.75 تا 2.5 برابر دوز منفرد توصیه شده) در بیماران مبتلا به بدخیم های بدخیم افزایش می یابد. در دوز توصیه شده 100 میلی گرم دو بار در روز، میانگین هندسی (ضریب درصد تغییرات [CV]) سطح روزانه زیر غلظت دارو در طول منحنی زمان (AUC 24 ساعت) و حداکثر غلظت پلاسما (C max) برای آکالابروتینیب 1843 (38٪) نانوگرم بود.

• h/mL و 563 (29%) ng/ml به ترتیب و برای ACP-5862 3947 (43%) نانوگرم بود.
• h/mL و 451 (52%) نانوگرم در میلی لیتر، به ترتیب. جذب میانگین هندسی فراهمی زیستی مطلق آکالابروتینیب 25 درصد بود. میانه [دقیقه، حداکثر] زمان تا حداکثر غلظت پلاسمایی آکالابروتینیب (Tmax) 0.9 [0.5، 1.9] ساعت و 1.6 [0.9، 2.7] ساعت برای ACP-5862 بود. تأثیر غذا در افراد سالم، تجویز یک دوز 75 میلی گرمی آکالابروتینیب (0.75 برابر دوز منفرد توصیه شده) همراه با یک وعده غذایی پرچرب و پرکالری (تقریباً 918 کالری، 59 گرم کربوهیدرات، 59 گرم چربی، و 39 گرم در مقایسه با دوز سریع پروتئین در AU تأثیری بر میزان پروتئین من نداشت.) نتیجه C max 73% کاهش یافت و T max 1-2 ساعت به تعویق افتاد. توزیع اتصال برگشت پذیر به پروتئین پلاسمای انسانی برای آکالابروتینیب 97.5 درصد و برای ACP-5862 98.6 درصد بود. میانگین نسبت خون به پلاسما در شرایط آزمایشگاهی برای آکالابروتینیب 0.8 و برای ACP-5862 0.7 بود. میانگین هندسی (% CV) حجم توزیع حالت پایدار (Vss) تقریباً 101 (52%) L برای acalabrutinib و 67 (32%) L برای ACP-5862 بود. حذف میانگین هندسی (% CV) نیمه عمر حذف نهایی (t 1/2) 1 (59%) ساعت برای آکالابروتینیب و 3.5 (24%) ساعت برای ACP-5862 بود. میانگین هندسی (%CV) کلیرانس دهانی ظاهری (CL/F) 148 (33%) L/hr برای آکالابروتینیب و 19 (23%) L/hr برای ACP-5862 بود. متابولیسم Acalabrutinib عمدتاً توسط آنزیم‌های CYP3A و تا حدی جزئی توسط کونژوگاسیون گلوتاتیون و هیدرولیز آمید بر اساس مطالعات آزمایشگاهی متابولیزه می‌شود. ACP-5862 به عنوان متابولیت فعال اصلی در پلاسما با میانگین هندسی (AUC) که تقریباً 2 تا 3 برابر بیشتر از مواجهه با آکالابروتینیب بود، شناسایی شد. ACP-5862 از نظر مهار BTK تقریباً 50٪ کمتر از آکالابروتینیب است. دفع پس از تجویز یک دوز 100 میلی گرمی آکالابروتینیب نشاندار شده رادیویی در افراد سالم، 84 درصد از دوز در مدفوع و 12 درصد از دوز در ادرار و کمتر از 2 درصد از دوز به صورت آکالابروتینیب تغییر نیافته در ادرار و مدفوع دفع می شود. جمعیت های خاص سن، نژاد و وزن بدن سن (32 تا 90 سال)، جنس، نژاد (قفقازی، آفریقایی آمریکایی) و وزن بدن (40 تا 149 کیلوگرم) از نظر بالینی اثرات معنی داری بر روی PK آکالابروتینیب و متابولیت فعال آن، ACP-5862 نداشتند. اختلال کلیوی هیچ تفاوت PK مرتبط بالینی در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط ​​مشاهده نشد (نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی [eGFR] توسط معادله اصلاح رژیم غذایی در بیماری کلیوی [MDRD]: 30 تا < 90 میلی لیتر در دقیقه). آکالابروتینیب PK در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (eGFR <30 میلی لیتر در دقیقه، MDRD) یا نارسایی کلیوی که نیاز به دیالیز دارند، ارزیابی نشده است. نارسایی کبدی AUC آکالابروتینیب در افراد با نارسایی خفیف کبدی (کلاس Child-Pugh کلاس A)، 1.5 برابر در افراد با نارسایی کبدی متوسط (کلاس Child-Pugh کلاس B) و 5.3 برابر در افراد با نارسایی شدید کبدی Pughil (کلاس C) 5.3 برابر افزایش یافت. عملکرد کبد هیچ تفاوت PK مرتبط بالینی در ACP-5862 در افراد با نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد مشاهده نشد. هیچ تفاوت PK مرتبط بالینی در آکالابروتینیب و ACP-5862 در بیماران با نارسایی کبدی خفیف یا متوسط ​​(بیلی روبین کل ≤ 3 x ULN و هر AST) نسبت به بیماران با عملکرد طبیعی کبد (بیلی روبین کل و AST ≤ ULN) مشاهده نشد. مطالعات تداخل دارویی اثر مهارکننده‌های CYP3A بر آکالابروتینیب مصرف همزمان با یک مهارکننده قوی CYP3A (200 میلی‌گرم ایتراکونازول یک بار در روز به مدت 5 روز) C max آکالابروتینیب را 3.9 برابر و AUC را 5.1 برابر در افراد سالم افزایش داد. شبیه‌سازی‌های فارماکوکینتیک مبتنی بر فیزیولوژیک (PBPK) با آکالابروتینیب و مهارکننده‌های متوسط ​​CYP3A (اریترومایسین، فلوکونازول، دیلتیازم) نشان داد که مصرف همزمان آکالابروتینیب C max و AUC را تقریباً 2 تا 3 برابر افزایش می‌دهد. اثر القاکننده‌های CYP3A بر آکالابروتینیب مصرف همزمان با یک القاکننده قوی CYP3A (600 میلی‌گرم ریفامپین یک بار در روز به مدت 9 روز) C max آکالابروتینیب را تا 68 درصد و AUC را تا 77 درصد در افراد سالم کاهش داد. عوامل کاهش دهنده اسید معده حلالیت آکالابروتینیب با افزایش pH کاهش می یابد. مصرف همزمان با یک آنتی اسید (1 گرم کربنات کلسیم) AUC آکالابروتینیب را تا 53 درصد در افراد سالم کاهش داد. مصرف همزمان با یک مهارکننده پمپ پروتون (40 میلی گرم امپرازول به مدت 5 روز) باعث کاهش AUC آکالابروتینیب تا 43 درصد شد. مطالعات آزمایشگاهی مسیرهای متابولیک آکالابروتینیب یک مهارکننده ضعیف CYP3A4/5، CYP2C8 و CYP2C9 است، اما CYP1A2، CYP2B6، CYP2C19، CYP2D6، UGT1AB7، و UGT2 را مهار نمی کند. ACP-5862 یک مهارکننده ضعیف CYP2C8، CYP2C9 و CYP2C19 است، اما CYP1A2، CYP2B6، CYP2D6، CYP3A4/5، UGT1A1 و UGT2B7 را مهار نمی کند. آکالابروتینیب یک القاکننده ضعیف CYP1A2، CYP2B6 و CYP3A4 است. ACP-5862 ضعیف CYP3A4 را القا می کند. بر اساس داده‌های آزمایشگاهی و مدل‌سازی PBPK، هیچ تعاملی با سوبستراهای CYP در غلظت‌های مرتبط بالینی انتظار نمی‌رود. Drug Transporter Systems Acalabrutinib و متابولیت فعال آن، ACP-5862، سوبستراهای P-glycoprotein (P-gp) و پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP) هستند. آکالابروتینیب سوبسترای انتقال دهنده های جذب کلیوی OAT1، OAT3، و OCT2 یا ناقل های کبدی OATP1B1 و OATP1B3 نیست. ACP-5862 زیرلایه OATP1B1 یا OATP1B3 نیست. آکالابروتینیب و ACP-5862 P-gp، OAT1، OAT3، OCT2، OATP1B1، OATP1B3 و MATE2-K را در غلظت های مرتبط بالینی مهار نمی کنند. آکالابروتینیب ممکن است با مهار BCRP روده ای، قرار گرفتن در معرض سوبستراهای BCRP همزمان (مثلاً متوترکسات) را افزایش دهد. ACP-5862 BCRP را در غلظت های مرتبط بالینی مهار نمی کند. آکالابروتینیب MATE1 را مهار نمی کند، در حالی که ACP-5862 ممکن است با مهار MATE1، قرار گرفتن در معرض سوبستراهای MATE1 را افزایش دهد (به عنوان مثال، متفورمین).

آکالابروتینیب تناسب دوز را نشان می دهد و هم آکالابروتینیب و هم متابولیت فعال آن، ACP-5862، با دوز در محدوده دوز 75 تا 250 میلی گرم (0.75 تا 2.5 برابر دوز منفرد توصیه شده) در بیماران مبتلا به بدخیمی های سلول B افزایش می یابد. در دوز توصیه شده 100 میلی گرم دو بار در روز، میانگین هندسی (ضریب درصد تغییرات [CV]) سطح روزانه زیر غلظت دارو در طول منحنی زمان (AUC 24 ساعت) و حداکثر غلظت پلاسما (C max) برای آکالابروتینیب 1843 (38٪) نانوگرم بود.

• h/mL و 563 (29%) ng/ml به ترتیب و برای ACP-5862 3947 (43%) نانوگرم بود.
• h/mL و 451 (52%) نانوگرم در میلی لیتر، به ترتیب. جذب میانگین هندسی فراهمی زیستی مطلق آکالابروتینیب 25 درصد بود. میانه [دقیقه، حداکثر] زمان تا حداکثر غلظت پلاسمایی آکالابروتینیب (Tmax) 0.9 [0.5، 1.9] ساعت و 1.6 [0.9، 2.7] ساعت برای ACP-5862 بود. تأثیر غذا در افراد سالم، تجویز یک دوز 75 میلی گرمی آکالابروتینیب (0.75 برابر دوز منفرد توصیه شده) همراه با یک وعده غذایی پرچرب و پرکالری (تقریباً 918 کالری، 59 گرم کربوهیدرات، 59 گرم چربی، و 39 گرم در مقایسه با دوز سریع پروتئین در AU تأثیری بر میزان پروتئین من نداشت.) نتیجه C max 73% کاهش یافت و T max 1-2 ساعت به تعویق افتاد. توزیع اتصال برگشت پذیر به پروتئین پلاسمای انسانی برای آکالابروتینیب 97.5 درصد و برای ACP-5862 98.6 درصد بود. میانگین نسبت خون به پلاسما در شرایط آزمایشگاهی برای آکالابروتینیب 0.8 و برای ACP-5862 0.7 بود. میانگین هندسی (% CV) حجم توزیع حالت پایدار (Vss) تقریباً 101 (52%) L برای acalabrutinib و 67 (32%) L برای ACP-5862 بود. حذف میانگین هندسی (% CV) نیمه عمر حذف نهایی (t 1/2) 1 (59%) ساعت برای آکالابروتینیب و 3.5 (24%) ساعت برای ACP-5862 بود. میانگین هندسی (%CV) کلیرانس دهانی ظاهری (CL/F) 148 (33%) L/hr برای آکالابروتینیب و 19 (23%) L/hr برای ACP-5862 بود. متابولیسم Acalabrutinib عمدتاً توسط آنزیم‌های CYP3A و تا حدی جزئی توسط کونژوگاسیون گلوتاتیون و هیدرولیز آمید بر اساس مطالعات آزمایشگاهی متابولیزه می‌شود. ACP-5862 به عنوان متابولیت فعال اصلی در پلاسما با میانگین هندسی (AUC) که تقریباً 2 تا 3 برابر بیشتر از مواجهه با آکالابروتینیب بود، شناسایی شد. ACP-5862 از نظر مهار BTK تقریباً 50٪ کمتر از آکالابروتینیب است. دفع پس از تجویز یک دوز 100 میلی گرمی آکالابروتینیب نشاندار شده رادیویی در افراد سالم، 84 درصد از دوز در مدفوع و 12 درصد از دوز در ادرار و کمتر از 2 درصد از دوز به صورت آکالابروتینیب تغییر نیافته در ادرار و مدفوع دفع می شود. جمعیت های خاص سن، نژاد و وزن بدن سن (32 تا 90 سال)، جنس، نژاد (قفقازی، آفریقایی آمریکایی) و وزن بدن (40 تا 149 کیلوگرم) از نظر بالینی اثرات معنی داری بر روی PK آکالابروتینیب و متابولیت فعال آن، ACP-5862 نداشتند. اختلال کلیوی هیچ تفاوت PK مرتبط بالینی در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط ​​مشاهده نشد (نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی [eGFR] توسط معادله اصلاح رژیم غذایی در بیماری کلیوی [MDRD]: 30 تا < 90 میلی لیتر در دقیقه). آکالابروتینیب PK در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (eGFR <30 میلی لیتر در دقیقه، MDRD) یا نارسایی کلیوی که نیاز به دیالیز دارند، ارزیابی نشده است. نارسایی کبدی AUC آکالابروتینیب در افراد با نارسایی خفیف کبدی (کلاس Child-Pugh کلاس A)، 1.5 برابر در افراد با نارسایی کبدی متوسط (کلاس Child-Pugh کلاس B) و 5.3 برابر در افراد با نارسایی شدید کبدی Pughil (کلاس C) 5.3 برابر افزایش یافت. عملکرد کبد هیچ تفاوت PK مرتبط بالینی در ACP-5862 در افراد با نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد مشاهده نشد. هیچ تفاوت PK مرتبط بالینی در آکالابروتینیب و ACP-5862 در بیماران با نارسایی کبدی خفیف یا متوسط ​​(بیلی روبین کل ≤ 3 x ULN و هر AST) نسبت به بیماران با عملکرد طبیعی کبد (بیلی روبین کل و AST ≤ ULN) مشاهده نشد. مطالعات تداخل دارویی اثر مهارکننده‌های CYP3A بر آکالابروتینیب مصرف همزمان با یک مهارکننده قوی CYP3A (200 میلی‌گرم ایتراکونازول یک بار در روز به مدت 5 روز) C max آکالابروتینیب را 3.9 برابر و AUC را 5.1 برابر در افراد سالم افزایش داد. شبیه‌سازی‌های فارماکوکینتیک مبتنی بر فیزیولوژیک (PBPK) با آکالابروتینیب و مهارکننده‌های متوسط ​​CYP3A (اریترومایسین، فلوکونازول، دیلتیازم) نشان داد که مصرف همزمان آکالابروتینیب C max و AUC را تقریباً 2 تا 3 برابر افزایش می‌دهد. اثر القاکننده‌های CYP3A بر آکالابروتینیب مصرف همزمان با یک القاکننده قوی CYP3A (600 میلی‌گرم ریفامپین یک بار در روز به مدت 9 روز) C max آکالابروتینیب را تا 68 درصد و AUC را تا 77 درصد در افراد سالم کاهش داد. عوامل کاهش دهنده اسید معده حلالیت آکالابروتینیب با افزایش pH کاهش می یابد. مصرف همزمان با یک آنتی اسید (1 گرم کربنات کلسیم) AUC آکالابروتینیب را تا 53 درصد در افراد سالم کاهش داد. مصرف همزمان با یک مهارکننده پمپ پروتون (40 میلی گرم امپرازول به مدت 5 روز) باعث کاهش AUC آکالابروتینیب تا 43 درصد شد. مطالعات آزمایشگاهی مسیرهای متابولیک آکالابروتینیب یک مهارکننده ضعیف CYP3A4/5، CYP2C8 و CYP2C9 است، اما CYP1A2، CYP2B6، CYP2C19، CYP2D6، UGT1AB7، و UGT2 را مهار نمی کند. ACP-5862 یک مهارکننده ضعیف CYP2C8، CYP2C9 و CYP2C19 است، اما CYP1A2، CYP2B6، CYP2D6، CYP3A4/5، UGT1A1 و UGT2B7 را مهار نمی کند. آکالابروتینیب یک القاکننده ضعیف CYP1A2، CYP2B6 و CYP3A4 است. ACP-5862 ضعیف CYP3A4 را القا می کند. بر اساس داده‌های آزمایشگاهی و مدل‌سازی PBPK، هیچ تعاملی با سوبستراهای CYP در غلظت‌های مرتبط بالینی انتظار نمی‌رود. Drug Transporter Systems Acalabrutinib و متابولیت فعال آن، ACP-5862، سوبستراهای P-glycoprotein (P-gp) و پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP) هستند. آکالابروتینیب سوبسترای انتقال دهنده های جذب کلیوی OAT1، OAT3، و OCT2 یا ناقل های کبدی OATP1B1 و OATP1B3 نیست. ACP-5862 زیرلایه OATP1B1 یا OATP1B3 نیست. آکالابروتینیب و ACP-5862 P-gp، OAT1، OAT3، OCT2، OATP1B1، OATP1B3 و MATE2-K را در غلظت های مرتبط بالینی مهار نمی کنند. آکالابروتینیب ممکن است با مهار BCRP روده ای، قرار گرفتن در معرض سوبستراهای BCRP همزمان (مثلاً متوترکسات) را افزایش دهد. ACP-5862 BCRP را در غلظت های مرتبط بالینی مهار نمی کند. آکالابروتینیب MATE1 را مهار نمی کند، در حالی که ACP-5862 ممکن است با مهار MATE1، قرار گرفتن در معرض سوبستراهای MATE1 را افزایش دهد (به عنوان مثال، متفورمین).