بروترالستات هیدروکلراید

واکنش جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: طولانی شدن فاصله QTc [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. شایع ترین عوارض جانبی (≥10%) درد شکم، استفراغ، اسهال، کمردرد و بیماری ریفلاکس معده به مری است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با BioCryst Pharmaceuticals، Inc تماس بگیرید. در 1-833-633-2279 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. عوارض جانبی در بیماران بزرگسال و کودکان 12 سال و بالاتر ایمنی ORLADEYO اساساً بر اساس داده‌های 24 هفته‌ای (قسمت 1) از یک کارآزمایی 3 قسمتی، دوسوکور، گروه موازی، کنترل‌شده با دارونما (کارآزمایی 1) در 120 بیمار نوع دوم یا تصادفی شده با IHAE است. اورلادیو 110 میلی گرم، 150 میلی گرم یا دارونما، یک بار در روز همراه با غذا. پس از هفته 24، بیمارانی که به مطالعه ادامه دادند، درمان فعال را تا 48 هفته دریافت کردند. در کارآزمایی 1، در مجموع 81 بیمار 12 ساله و بالاتر مبتلا به HAE حداقل یک دوز ORLADEYO را در قسمت 1 دریافت کردند. در مجموع، 66% بیماران زن و 93% بیماران سفید با میانگین سنی 41.6 سال بودند. نسبت بیمارانی که به دلیل عوارض جانبی داروی مورد مطالعه را زودتر از موعد قطع کردند برای بیماران تحت درمان با ORLADEYO 110 میلی گرم و 150 میلی گرم به ترتیب 7% و 3% و برای بیماران تحت درمان با دارونما 3% بود. هیچ مرگ و میر در دادگاه رخ نداد. مشخصات ایمنی ORLADEYO به طور کلی در تمام زیر گروه های بیماران، از جمله تجزیه و تحلیل بر اساس سن، جنس، و منطقه جغرافیایی مشابه بود. جدول 2 واکنش های جانبی را نشان می دهد که در ≥10٪ از بیماران بزرگسال و کودکان 12 ساله و بالاتر در هر گروه درمان با ORLADEYO رخ می دهد که همچنین با نرخ بالاتری نسبت به گروه درمان با دارونما در کارآزمایی 1 رخ داده است. جدول 2: عوارض جانبی مشاهده شده در ≥10٪ از بیماران بزرگسال و اطفال 12 سال و بالاتر با HAE در هر گروه درمانی ORLADEYO (کارآزمایی 1) واکنش نامطلوب دارونما (N = 39) ORLADEYO 110 میلی گرم (N = 41) (N = 41) 141 mg (N=41) n (%) n (%) درد شکم شامل درد شکم، ناراحتی شکم، درد بالای شکم و حساسیت به لمس شکم 4 (10) 4 (10) 9 (23) 13 (16) استفراغ 1 (3) 4 (10) 6 (15) 10 (12) اسهال شامل اسهال و اجابت مزاج مکرر 0 4 (10) 6 (15) 10 (12) کمردرد 1 (3) 1 (2) 4 (10) 5 (6) رفلاکس معده به مری (6) (7) (5) عوارض جانبی گوارشی، از جمله درد شکمی، استفراغ و اسهال در بیمارانی که اورلادیو 150 میلی‌گرم در مقابل اورلادیو 110 میلی‌گرم یا دارونما دریافت می‌کردند، بیشتر رخ داد. این عوارض جانبی معمولاً در اوایل شروع درمان با ORLADEYO رخ می دهد، با گذشت زمان کمتر می شود و معمولاً خود به خود برطرف می شود. هیچ بیمار در گروه دوز 150 میلی گرم ORLADEYO و 1 بیمار در گروه دوز 110 میلی گرم ORLADEYO درمان را به دلیل یک واکنش نامطلوب گوارشی قطع نکردند. عوارض جانبی کمتر شایع سایر عوارض جانبی که در قسمت 1 کارآزمایی 1 با بروز بین 5٪ تا <10٪ و با بروز بالاتر در بیماران تحت درمان با ORLADEYO در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما رخ داد، شامل سردرد (9٪ در مقابل 5٪)، خستگی (6٪ در مقابل 3٪) و باد شکم (6٪) بود. راش دارویی ماکولوپاپولار در کمتر از 1 درصد از بیماران تحت درمان با ORLADEYO گزارش شد. بثورات از جمله در بیمارانی که دوز را ادامه دادند برطرف شد. داده‌های ایمنی نیز از 227 بیمار ثبت‌نام‌شده در یک مطالعه ایمنی طولانی‌مدت با برچسب باز (کارآزمایی 2) که ORLADEYO 110 میلی‌گرم (N=100) یا 150 میلی‌گرم (N=127) را یک‌بار در روز همراه با غذا دریافت کرده‌اند در دسترس است و با 24 هفته داده‌های ایمنی کنترل‌شده از کارآزمایی 11 مطابقت دارد. ناهنجاری های آزمایشگاهی افزایش ترانس آمینازها در قسمت 1 کارآزمایی 1، یک بیمار تحت درمان با ORLADEYO 150 میلی گرم درمان را به دلیل افزایش بدون علامت ترانس آمینازها (ALT > 8 برابر حد بالای نرمال [ULN] و AST > 3x ULN) قطع کرد. بیلی روبین تام طبیعی بود. هیچ یک از بیماران دریافت کننده ORLADEYO 110 میلی گرم یا دارونما، سطوح ترانس آمیناز را بیش از 3x ULN نداشتند. علاوه بر این بیمار، 2 بیمار تحت درمان با ORLADEYO در مقایسه با 1 بیمار تحت درمان با دارونما، عوارض جانبی کبدی مرتبط با آزمایشگاه را نشان دادند. هیچ بیمار عوارض جانبی جدی ناشی از افزایش ترانس آمینازها را گزارش نکرد. عوارض جانبی در بیماران کودکان 2 تا کمتر از 12 سال ایمنی ORLADEYO در 29 بیمار کودک 2 تا کمتر از 12 سال مبتلا به HAE در یک مطالعه ایمنی و فارماکوکینتیک چند مرکزی، تک بازو، برچسب باز مورد ارزیابی قرار گرفت (کارآزمایی 3). بیماران ORLADEYO را بر اساس وزن بدن بیمار برای حداقل 12 هفته دریافت کردند که 17 بیمار 48 هفته درمان را تکمیل کردند. هیچ سیگنال ایمنی جدیدی در این بیماران مشاهده نشد.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید ORLADEYO شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات گوارشی: حالت تهوع

از مصرف ORLADEYO در کودکان 2 سال تا کمتر از 12 سال با نارسایی شدید کلیوی خودداری کنید. (8.6) ORLADEYO در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله نهایی توصیه نمی شود. (8.6)

8.1 خلاصه خطر بارداری اطلاعات کافی در مورد زنان باردار برای اطلاع از خطرات مربوط به دارو با استفاده از ORLADEYO در بارداری وجود ندارد. بر اساس مطالعات تولید مثل حیوانی، هنگامی که بروتالستات به صورت خوراکی به موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول اندام‌زایی در دوزهای حداکثر 10 و 2 برابر حداکثر دوز روزانه توصیه‌شده برای انسان (MRHDD) در بزرگسالان بر اساس AUC تجویز شد، هیچ شواهدی از تغییرات ساختاری مشاهده نشد (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی بروتالستات به موش های صحرایی باردار و خرگوش ها در طول دوره اندام زایی باعث تغییرات ساختاری جنین نشد. دوز berotralstat در موش‌ها و خرگوش‌ها به ترتیب تقریباً 10 و 2 برابر MRHDD در بزرگسالان بود (بر اساس AUC در دوزهای مادری 75 و 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز). در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها، تجویز خوراکی بروتالستات به موش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی و تا زمان زایمان در دوزهای تا 45 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 2 برابر MRHDD بر اساس mg/m2) تغییرات ساختاری جنینی نیز ایجاد نکرد. غلظت Berotralstat در خون جنین تقریباً 5٪ تا 11٪ خون مادر بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود بروتالستات در شیر انسان، اثرات آن بر شیرخوار شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. با این حال، هنگامی که یک دارو در شیر حیوانات وجود دارد، احتمال دارد که دارو در شیر انسان نیز وجود داشته باشد. سطوح پایین بروترالستات در پلاسمای موش‌های صحرایی هنگامی که سدها با دارو به صورت خوراکی در طول دوره شیردهی دوز شدند، مشاهده شد. غلظت berotralstat در پلاسمای توله سگ تقریباً 2٪ پلاسمای مادر بود (به داده ها مراجعه کنید). فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به ORLADEYO و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی نوزاد شیرده از ORLADEYO یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده‌های حیوانی در مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها، بروتالستات در طول دوره‌های بارداری و شیردهی با دوزهای تا mg/kg/day 45 (تقریباً 2 برابر MRHDD بر اساس mg/m2) به دام‌ها تجویز شد. Berotralstat در پلاسمای نوزادان در طول دوره شیردهی شناسایی شد. غلظت berotralstat در پلاسمای توله سگ تقریباً 2٪ پلاسمای مادر بود. هم نوزادان و هم نوزادان با دوز mg/kg/day 45 کاهش آماری معنی‌داری در افزایش وزن بدن نشان دادند (05/0p<). هیچ اثر مرتبط با درمان در mg/kg/day 25 مشاهده نشد (تقریباً برابر با MRHDD بر اساس mg/m2).

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی ORLADEYO برای پیشگیری از حملات آنژیوادم ارثی در کودکان 2 سال و بالاتر ثابت شده است. استفاده از ORLADEYO در بیماران کودکان 12 تا 18 سال کمتر مبتلا به HAE توسط شواهدی از یک کارآزمایی کافی و به خوبی کنترل شده (کارآزمایی 1) که شامل بزرگسالان و مجموعاً 6 بیمار کودک 12 تا 18 سال کمتر بود، پشتیبانی می شود. مشخصات ایمنی و میزان حمله در این مطالعه مشابه موارد مشاهده شده در بزرگسالان بود [به واکنش های نامطلوب (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. 10 بیمار اطفال دیگر در سنین 12 تا 18 سال کمتر در مطالعه برچسب باز (کارآزمایی 2) وارد شدند. استفاده از ORLADEYO در بیماران کودکان 2 تا کمتر از 12 سال مبتلا به HAE توسط داده های اثربخشی به دست آمده از یک مطالعه کافی و کنترل شده در بزرگسالان و بیماران کودکان 12 سال و بالاتر (کارآزمایی 1) و داده های فارماکوکینتیک و ایمنی از 29 بیمار چند ساله کودکان 2 تا 12 ساله و کمتر از سنین ثبت نام شده حمایت می شود. مطالعه برچسب باز با حمایت اضافی از جمعیت آنالیزهای فارماکوکینتیک بیماران اطفال 2 تا کمتر از 12 سال دوز اورلادیو را بر اساس وزن بدن بیمار دریافت کردند که تفاوت بالینی معنی داری در مواجهه با دارو با بزرگسالان مشاهده شده با اورلادیو 150 میلی گرم نشان نداد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. بیماران اطفال 2 تا کمتر از 12 سال حداقل به مدت 12 هفته تحت درمان قرار گرفتند که 17 بیمار 48 هفته درمان را تکمیل کردند. هیچ سیگنال ایمنی جدیدی در بیماران کودکان 2 تا کمتر از 12 سال مشاهده نشد [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی ORLADEYO در بیماران اطفال کمتر از 2 سال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از کل تعداد بیماران در مطالعات بالینی ORLADEYO، 9 بیمار 65 سال و بالاتر در کارآزمایی 1 و 5 بیمار 65 سال به بالا در کارآزمایی 2 (مطالعه ایمنی با برچسب باز) بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی ORLADEYO بین بیماران 65 ساله و بیماران مسن تر و بزرگسالان جوان تر مشاهده نشده است [به واکنش های جانبی (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیوی نارسایی خفیف تا متوسط ​​کلیوی بیماران بزرگسال و اطفال 2 سال و بالاتر هیچ تغییر دوز ORLADEYO توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. نارسایی شدید کلیوی بزرگسالان و بیماران اطفال 12 سال و بالاتر هیچ تغییر دوز ORLADEYO توصیه نمی شود. بیماران اطفال 2 تا کمتر از 12 سال از مصرف ORLADEYO خودداری کنند. مرحله پایانی بیماری کلیوی ORLADEYO در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله پایانی (CL CR <15 میلی لیتر در دقیقه یا eGFR <15 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع) یا بیمارانی که نیاز به همودیالیز دارند) مطالعه نشده است و بنابراین برای استفاده در این جمعیت های بیماران توصیه نمی شود [12.3 را ببینید به فارماکولوژی بالینی].

8.7 نارسایی کبدی اختلال خفیف کبدی (کلاس Child-Pugh کلاس A) بیماران بزرگسال و اطفال 2 سال و بالاتر هیچ تغییر دوز ORLADEYO توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. نارسایی کبدی متوسط ​​یا شدید (Child-Pugh B یا C) بزرگسالان و کودکان 12 سال و بالاتر دوز توصیه شده کپسول ORLADEYO 110 میلی گرم یک بار در روز همراه با غذا است [دوز و نحوه تجویز (2.3) و فارماکولوژی بالینی (12.3) را ببینید]. کودکان 2 سال و بالاتر از مصرف ORLADEYO خودداری کنند.

12.1 مکانیسم اثر Berotralstat یک مهارکننده کالیکرئین پلاسما است که به کالیکرئین پلاسما متصل شده و فعالیت پروتئولیتیک آن را مهار می کند. کالیکرئین پلاسما یک پروتئاز است که کینینوژن با وزن مولکولی بالا (HMWK) را برای تولید HMWK شکافته شده (cHMWK) و برادی کینین، یک گشادکننده عروق قوی که باعث افزایش نفوذپذیری عروق و در نتیجه تورم و درد مرتبط با HAE می شود، می شکافد. در بیماران مبتلا به HAE به دلیل کمبود یا اختلال عملکرد C1-inhibitor (C1-INH)، تنظیم طبیعی فعالیت کالیکرئین پلاسما وجود ندارد، که منجر به افزایش کنترل نشده در فعالیت کالیکرئین پلاسما و منجر به حملات آنژیوادم می شود. Berotralstat فعالیت کالیکرئین پلاسما را برای کنترل تولید برادی کینین اضافی در بیماران مبتلا به HAE کاهش می دهد.

12.2 فارماکودینامیک مهار وابسته به غلظت کالیکرئین پلاسما، که به عنوان کاهش فعالیت آنزیمی خاص از سطح پایه اندازه گیری می شود، پس از تجویز خوراکی ORLADEYO یک بار در روز در بیماران مبتلا به HAE نشان داده شد. الکتروفیزیولوژی قلب در حداکثر دوز توصیه شده 150 میلی گرم یک بار در روز در بزرگسالان، طولانی شدن فاصله QTc از نظر بالینی قابل توجه مشاهده نشد. در 3 برابر حداکثر دوز توصیه شده، میانگین (فاصله اطمینان بالای 90 درصد) افزایش QTcF 15.9 میلی ثانیه (23.5 میلی ثانیه) بود. افزایش مشاهده شده در QTcF وابسته به غلظت بود.

12.3 فارماکوکینتیک پس از تجویز خوراکی بروتالستات 150 میلی گرم یک بار در روز در بزرگسالان، میانگین هندسی حالت پایدار C max 158 نانوگرم در میلی لیتر (محدوده: 110 تا 234 نانوگرم در میلی لیتر) و سطح حالت پایدار زیر منحنی (ng AUC27uL در فاصله زمانی دوز 27 ساعت در لیتر است) (محدوده: 1880 تا 3790 ng*hr/mL). پس از تجویز خوراکی بروتالستات 110 میلی گرم یک بار در روز، میانگین هندسی حالت پایدار C max 97.8 نانوگرم در میلی لیتر (محدوده: 63 تا 235 نانوگرم در میلی لیتر) و AUC تاو در حالت پایدار 1600 نانوگرم * ساعت در میلی لیتر (محدوده: 49*15) است. قرار گرفتن در معرض Berotralstat (C max و AUC) به روشی بیشتر از دوز متناسب افزایش می یابد و تقریباً در 6 تا 12 روز به حالت پایدار می رسد. تجمع Berotralstat در حالت پایدار تقریباً 5 برابر در دوز توصیه شده است. هیچ تفاوت بالینی معنی داری در فارماکوکینتیک بروتالستات بین افراد بالغ سالم و بیماران مبتلا به HAE مشاهده نشد. جذب زمان متوسط ​​تا حداکثر غلظت پلاسمایی (T max) بروترالستات هنگام مصرف با غذا 5 ساعت است (محدوده: 1 تا 8 ساعت). پس از تجویز خوراکی قرص ها یا کپسول ها در دوز توصیه شده بزرگسالان به مدت 7 روز، تفاوت بالینی معنی داری در مواجهه با ORLADEYO مشاهده نشد. اثر غذا هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در Cmax و AUC بروتالستات پس از تجویز با یک وعده غذایی پرچرب مشاهده نشد، با این حال میانگین T max 3 ساعت، از 2 ساعت (ناشتا) به 5 ساعت (تغذیه) به تعویق افتاد. توزیع اتصال به پروتئین پلاسما تقریباً 99٪ است. پس از یک دوز بروتالستات نشاندار شده رادیویی با دو برابر حداکثر دوز توصیه شده 150 میلی گرم، نسبت خون به پلاسما تقریباً 0.92 بود. حذف نیمه عمر متوسط ​​حذف بروترالستات تقریباً 93 ساعت است (محدوده: 39 تا 152 ساعت). متابولیسم Berotralstat توسط CYP2D6 و CYP3A4 با گردش کم در شرایط آزمایشگاهی متابولیزه می شود. پس از یک دوز خوراکی بروترالستات نشاندار شده با رادیواکتیو با 2 برابر حداکثر دوز توصیه شده 150 میلی گرم، بروتالستات 34 درصد از کل رادیواکتیویته پلاسما را با 8 متابولیت، که هر کدام بین 1.8 تا 7.8 درصد از کل رادیواکتیویته را تشکیل می دهند، نشان داد. دفع پس از یک دوز خوراکی بروترالستات نشاندار شده رادیویی با 2 برابر حداکثر دوز توصیه شده 150 میلی گرم، تقریباً 9٪ از طریق ادرار (3.4٪ بدون تغییر؛ محدوده: 1.8 تا 4.7٪) و 79٪ از طریق مدفوع دفع می شود. جمعیت های خاص در بزرگسالان و بیماران کودکان 12 تا <18 سال، هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک ORLADEYO بر اساس سن (12 تا 74 سال)، جنس، نژاد و وزن بدن مشاهده نشد. بیماران اطفال بر اساس آنالیزهای فارماکوکینتیک جمعیتی که شامل بیماران کودکان 12 تا 18 سال کمتر بود، قرار گرفتن در معرض در حالت ثابت پس از تجویز خوراکی 150 میلی گرم بروتالستات یک بار در روز تقریباً 20 درصد بیشتر از بزرگسالان بود. قرار گرفتن در معرض بیشتر در بیماران کودکان 12 تا 18 سال کمتر از نظر بالینی قابل توجه نیست. بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت که شامل بیماران کودکان 2 تا کمتر از 12 سال بود، وزن بدن تنها متغیر کمکی بود که از نظر بالینی تأثیر قابل توجهی بر مواجهه سیستمیک بروتالستات داشت. در بیماران اطفال 2 تا کمتر از 12 سال در دوز توصیه شده بر اساس وزن بدن، انتظار می رود میانگین C max در حالت پایدار تا 24 درصد بیشتر از بزرگسالان باشد. با این حال، این تفاوت از نظر بالینی قابل توجه در نظر گرفته نمی شود [به دوز و تجویز (2.2) و استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک یک دوز خوراکی بروترالستات با 1.33 برابر بالاترین دوز توصیه شده 150 میلی گرم در افراد بالغ با نارسایی شدید کلیوی مورد مطالعه قرار گرفت (CLCR کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه، تخمین زده شده توسط Cockcroft-Gault). هنگامی که به یک گروه همزمان با عملکرد کلیوی طبیعی (CL CR بیشتر از 90 میلی لیتر در دقیقه، تخمین زده شده توسط Cockcroft-Gault) مقایسه شد، هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی مشاهده نشد. C max 47% افزایش یافت در حالی که AUC 0-Last 14% افزایش یافت [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. فارماکوکینتیک بروتالستات در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله پایانی (CL CR کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه یا eGFR کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع یا بیمارانی که نیاز به همودیالیز دارند) مورد مطالعه قرار نگرفته است. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی فارماکوکینتیک یک دوز خوراکی 150 میلی گرمی بروترالستات در افراد بالغ با عملکرد کبدی خفیف، متوسط ​​و شدید (به ترتیب Child-Pugh Class A، B و C) مورد مطالعه قرار گرفت. فارماکوکینتیک بروتالستات در افراد با نارسایی خفیف کبدی در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد بدون تغییر بود. در افراد با نارسایی متوسط ​​کبدی، C max 77% افزایش یافت در حالی که AUC 0-inf 78% افزایش یافت. در افراد مبتلا به نارسایی شدید کبدی، C max 27٪ افزایش یافت، در حالی که AUC 0 - آخرین 5٪ کاهش یافت. متوسط ​​نیمه عمر بروترالستات در بیماران با نارسایی متوسط ​​و شدید کبدی به ترتیب 37% و 22% در مقایسه با افراد سالم افزایش یافت. درصد بروترالستات بدون پیوند از میانگین 1.2 درصد در افراد سالم به میانگین 2.4 درصد در افراد مبتلا به نارسایی شدید کبدی 2 برابر افزایش یافت [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. مطالعات تداخل دارویی اثر سایر داروها بر فارماکوکینتیک ORLADEYO Berotralstat یک سوبسترای P-gp و BCRP است. سیکلوسپورین، یک مهارکننده P-gp و BCRP، بروتالستات 150 میلی گرم C max را 7٪ کاهش داد در حالی که AUC 0-آخرین و AUC 0-inf به ترتیب 27٪ و 24٪ افزایش یافت. اثر ORLADEYO بر فارماکوکینتیک سایر داروها Berotralstat 150 میلی گرم یک بار در روز یک مهار کننده متوسط ​​CYP2D6 و CYP3A4 و یک مهار کننده ضعیف CYP2C9 و CYP2C19 است. در 2 برابر حداکثر دوز توصیه شده 150 میلی گرم، بروتالستات یک مهارکننده P-gp است و مهارکننده BCRP نیست (قرار گرفتن در معرض روزوواستاتین تقریباً 20٪ کاهش یافت). در یک مطالعه تداخل دارویی که در زنان سالم با پتانسیل باروری انجام شد (N = 22)، تجویز همزمان بروتالستات 150 میلی گرم یک بار در روز با 0.15 میلی گرم / 0.03 میلی گرم دزوژسترل / اتینیل استرادیول منجر به افزایش 2.6 برابری در AUC 0. آخرین متابولیت اتونوژسترل، آخرین متابولیت فعال اتونوژسترل شد. اثر berotralstat بر فارماکوکینتیک سایر داروها در شکل 1 ارائه شده است [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. شکل 1: اثر ORLADEYO بر داروهای همزمان شکل 1

پس از تجویز خوراکی بروتالستات 150 میلی گرم یک بار در روز در بزرگسالان، میانگین هندسی Cmax حالت پایدار 158 نانوگرم در میلی لیتر (محدوده: 110 تا 234 نانوگرم در میلی لیتر) و ناحیه حالت پایدار زیر منحنی در فاصله دوز (8 تا 27 ساعت AUC: 8/27 میلی لیتر) است. 3790 نانوگرم * ساعت در میلی لیتر). پس از تجویز خوراکی بروتالستات 110 میلی گرم یک بار در روز، میانگین هندسی حالت پایدار C max 97.8 نانوگرم در میلی لیتر است (محدوده: 63 تا 235 نانوگرم بر میلی‌لیتر) و AUC تاو در حالت پایدار 1600 نانوگرم * ساعت در میلی‌لیتر است (محدوده: 950 تا 4170 نانوگرم در ساعت در میلی‌لیتر). قرار گرفتن در معرض Berotralstat (C max و AUC) به روشی بیشتر از دوز متناسب افزایش می یابد و تقریباً در 6 تا 12 روز به حالت پایدار می رسد. تجمع Berotralstat در حالت پایدار تقریباً 5 برابر در دوز توصیه شده است. هیچ تفاوت بالینی معنی داری در فارماکوکینتیک بروتالستات بین افراد بالغ سالم و بیماران مبتلا به HAE مشاهده نشد. جذب زمان متوسط ​​تا حداکثر غلظت پلاسمایی (T max) بروترالستات هنگام مصرف با غذا 5 ساعت است (محدوده: 1 تا 8 ساعت). پس از تجویز خوراکی قرص ها یا کپسول ها در دوز توصیه شده بزرگسالان به مدت 7 روز، تفاوت بالینی معنی داری در مواجهه با ORLADEYO مشاهده نشد. اثر غذا هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در Cmax و AUC بروتالستات پس از تجویز با یک وعده غذایی پرچرب مشاهده نشد، با این حال میانگین T max 3 ساعت، از 2 ساعت (ناشتا) به 5 ساعت (تغذیه) به تعویق افتاد. توزیع اتصال به پروتئین پلاسما تقریباً 99٪ است. پس از یک دوز بروتالستات نشاندار شده رادیویی با دو برابر حداکثر دوز توصیه شده 150 میلی گرم، نسبت خون به پلاسما تقریباً 0.92 بود. حذف نیمه عمر متوسط ​​حذف بروترالستات تقریباً 93 ساعت است (محدوده: 39 تا 152 ساعت). متابولیسم Berotralstat توسط CYP2D6 و CYP3A4 با گردش کم در شرایط آزمایشگاهی متابولیزه می شود. پس از یک دوز خوراکی بروترالستات نشاندار شده با رادیواکتیو با 2 برابر حداکثر دوز توصیه شده 150 میلی گرم، بروتالستات 34 درصد از کل رادیواکتیویته پلاسما را با 8 متابولیت، که هر کدام بین 1.8 تا 7.8 درصد از کل رادیواکتیویته را تشکیل می دهند، نشان داد. دفع پس از یک دوز خوراکی بروترالستات نشاندار شده رادیویی با 2 برابر حداکثر دوز توصیه شده 150 میلی گرم، تقریباً 9٪ از طریق ادرار (3.4٪ بدون تغییر؛ محدوده: 1.8 تا 4.7٪) و 79٪ از طریق مدفوع دفع می شود. جمعیت های خاص در بزرگسالان و بیماران کودکان 12 تا <18 سال، هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک ORLADEYO بر اساس سن (12 تا 74 سال)، جنس، نژاد و وزن بدن مشاهده نشد. بیماران اطفال بر اساس آنالیزهای فارماکوکینتیک جمعیتی که شامل بیماران کودکان 12 تا 18 سال کمتر بود، قرار گرفتن در معرض در حالت ثابت پس از تجویز خوراکی 150 میلی گرم بروتالستات یک بار در روز تقریباً 20 درصد بیشتر از بزرگسالان بود. قرار گرفتن در معرض بیشتر در بیماران کودکان 12 تا 18 سال کمتر از نظر بالینی قابل توجه نیست. بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت که شامل بیماران کودکان 2 تا کمتر از 12 سال بود، وزن بدن تنها متغیر کمکی بود که از نظر بالینی تأثیر قابل توجهی بر مواجهه سیستمیک بروتالستات داشت. در بیماران اطفال 2 تا کمتر از 12 سال در دوز توصیه شده بر اساس وزن بدن، انتظار می رود میانگین C max در حالت پایدار تا 24 درصد بیشتر از بزرگسالان باشد. با این حال، این تفاوت از نظر بالینی قابل توجه در نظر گرفته نمی شود [به دوز و تجویز (2.2) و استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک یک دوز خوراکی بروترالستات با 1.33 برابر بالاترین دوز توصیه شده 150 میلی گرم در افراد بالغ با نارسایی شدید کلیوی مورد مطالعه قرار گرفت (CLCR کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه، تخمین زده شده توسط Cockcroft-Gault). هنگامی که به یک گروه همزمان با عملکرد کلیوی طبیعی (CL CR بیشتر از 90 میلی لیتر در دقیقه، تخمین زده شده توسط Cockcroft-Gault) مقایسه شد، هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی مشاهده نشد. C max 47% افزایش یافت در حالی که AUC 0-Last 14% افزایش یافت [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. فارماکوکینتیک بروتالستات در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله پایانی (CL CR کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه یا eGFR کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع یا بیمارانی که نیاز به همودیالیز دارند) مورد مطالعه قرار نگرفته است. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی فارماکوکینتیک یک دوز خوراکی 150 میلی گرمی بروترالستات در افراد بالغ با عملکرد کبدی خفیف، متوسط ​​و شدید (به ترتیب Child-Pugh Class A، B و C) مورد مطالعه قرار گرفت. فارماکوکینتیک بروتالستات در افراد با نارسایی خفیف کبدی در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد بدون تغییر بود. در افراد با نارسایی متوسط ​​کبدی، C max 77% افزایش یافت در حالی که AUC 0-inf 78% افزایش یافت. در افراد مبتلا به نارسایی شدید کبدی، C max 27٪ افزایش یافت، در حالی که AUC 0 - آخرین 5٪ کاهش یافت. متوسط ​​نیمه عمر بروترالستات در بیماران با نارسایی متوسط ​​و شدید کبدی به ترتیب 37% و 22% در مقایسه با افراد سالم افزایش یافت. درصد بروترالستات بدون پیوند از میانگین 1.2 درصد در افراد سالم به میانگین 2.4 درصد در افراد مبتلا به نارسایی شدید کبدی 2 برابر افزایش یافت [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. مطالعات تداخل دارویی اثر سایر داروها بر فارماکوکینتیک ORLADEYO Berotralstat یک سوبسترای P-gp و BCRP است. سیکلوسپورین، یک مهارکننده P-gp و BCRP، بروتالستات 150 میلی گرم C max را 7٪ کاهش داد در حالی که AUC 0-آخرین و AUC 0-inf به ترتیب 27٪ و 24٪ افزایش یافت. اثر ORLADEYO بر فارماکوکینتیک سایر داروها Berotralstat 150 میلی گرم یک بار در روز یک مهار کننده متوسط ​​CYP2D6 و CYP3A4 و یک مهار کننده ضعیف CYP2C9 و CYP2C19 است. در 2 برابر حداکثر دوز توصیه شده 150 میلی گرم، بروتالستات یک مهارکننده P-gp است و مهارکننده BCRP نیست (قرار گرفتن در معرض روزوواستاتین تقریباً 20٪ کاهش یافت). در یک مطالعه تداخل دارویی که در زنان سالم با پتانسیل باروری انجام شد (N = 22)، تجویز همزمان بروتالستات 150 میلی گرم یک بار در روز با 0.15 میلی گرم / 0.03 میلی گرم دزوژسترل / اتینیل استرادیول منجر به افزایش 2.6 برابری در AUC 0. آخرین متابولیت اتونوژسترل، آخرین متابولیت فعال اتونوژسترل شد. اثر berotralstat بر فارماکوکینتیک سایر داروها در شکل 1 ارائه شده است [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. شکل 1: اثر ORLADEYO بر داروهای همزمان شکل 1