بواسیزوماب

حداقل 28 روز قبل از جراحی انتخابی خودداری کنید. به مدت 28 روز پس از جراحی بزرگ و تا زمان بهبودی کافی زخم، آواستین را تجویز نکنید. (2.1) سرطان متاستاتیک کولورکتال (2.2) 5 mg/kg هر 2 هفته با بولوس-IFL 10 mg/kg هر 2 هفته با FOLFOX4 5 mg/kg هر 2 هفته یا 7.5 mg/kg هر 3 هفته با فلوئوروپیریمیدین-irinoterapi-irinoterapy-irinotecan-e-fluorotherape یا فلوئوروپیریمیدین-irinotecan-irinotecan- fluoromedin- fluoropyrimiedin-progression- fluoropyrimiedin- rime- hemioxor. در یک رژیم خط اول حاوی فرآورده بواسیزوماب سرطان ریه غیر سلولی سلول کوچک غیر سنگفرشی خط اول (2.3) 15 میلی گرم بر کیلوگرم هر بار 3 هفته با کربوپلاتین و پاکلیتاکسل گلیوبلاستوما راجعه (2.4) 10 میلی گرم بر کیلوگرم هر 2 هفته کارسینوم سلول های کلیوی متاستاتیک (2.5) 10 میلی گرم بر کیلوگرم هر 2 هفته با اینترفرون آلفا مداوم، عود کننده، یا متاستاتیک هر 3.6 هفته سرطان دهانه رحم پاکلیتاکسل و سیس پلاتین، یا پاکلیتاکسل و توپوتکان مرحله III یا IV اپیتلیال تخمدان، لوله فالوپ یا صفاق اولیه سرطان متعاقب برداشتن اولیه جراحی (2.7) mg/kg 15 هر 3 هفته با کاربوپلاتین و پاکلیتاکسل تا 6 سیکل، به دنبال آن mg/kg 15 هر 3 هفته به عنوان یک عامل، در مجموع تا 22 سیکل مقاوم به پلاتینوم مقاوم در برابر پلاتینوم (سرطان اپیتلیال عود کننده توده اولیه در هر تخمدان 2). 10 میلی گرم بر کیلوگرم هر 2 هفته با پاکلیتاکسل، دوکسوروبیسین لیپوزومی پگیله یا توپوتکان هر هفته 15 میلی گرم بر کیلوگرم هر 3 هفته با توپوتکان هر 3 هفته یکبار تجویز می شود. mg/kg هر 3 هفته با کربوپلاتین و جمسیتابین به مدت 10-6 سیکل و سپس mg/kg 15 هر 3 هفته به عنوان کارسینوم سلولی تک عاملی (2.8) 15 میلی گرم بر کیلوگرم پس از تجویز 1200 میلی گرم آتزولیزوماب هر 3 هفته یکبار به صورت انفوزیون داخل وریدی پس از رقیق سازی تجویز شود. اطلاعات کامل تجویز را برای دستورالعمل های آماده سازی و تجویز و اصلاح دوز برای واکنش های جانبی مشاهده کنید (2.9، 2.10)

2.1 اطلاعات مهم مدیریتی حداقل 28 روز قبل از جراحی انتخابی خودداری کنید. حداقل تا 28 روز پس از عمل جراحی بزرگ و تا زمان بهبودی کافی زخم، آواستین را تجویز نکنید.

2.2 سرطان کولورکتال متاستاتیک دوز توصیه شده هنگام تجویز آواستین همراه با شیمی درمانی وریدی مبتنی بر فلوئورواوراسیل عبارت است از: 5 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت داخل وریدی هر 2 هفته در ترکیب با بولوس-IFL. mg/kg 10 به صورت وریدی هر 2 هفته در ترکیب با FOLFOX4. 5 میلی گرم بر کیلوگرم وریدی هر 2 هفته یا 7.5 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت داخل وریدی هر 3 هفته در ترکیب با فلوروپیریمیدین-ایرینوتکان- یا فلوروپیریمیدین-اکسالیپلاتین در بیمارانی که تحت یک رژیم خط اول حاوی محصول بواسیزوماب پیشرفت کرده اند.

2.3 سرطان ریه سلول غیر سنگفرشی خط اول دوز توصیه شده 15 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت داخل وریدی هر 3 هفته در ترکیب با کربوپلاتین و پاکلیتاکسل است.

2.4 گلیوبلاستوما عود کننده دوز توصیه شده mg/kg 10 به صورت داخل وریدی هر 2 هفته است.

2.5 کارسینوم متاستاتیک سلول کلیه دوز توصیه شده mg/kg 10 به صورت داخل وریدی هر 2 هفته در ترکیب با اینترفرون آلفا است.

2.6 سرطان دهانه رحم مداوم، عود کننده یا متاستاتیک دوز توصیه شده mg/kg 15 به صورت داخل وریدی هر 3 هفته در ترکیب با پاکلیتاکسل و سیس پلاتین یا همراه با پاکلیتاکسل و توپوتکان است.

2.7 بیماری اپیتلیال تخمدان، لوله فالوپ یا سرطان صفاق اولیه مرحله III یا IV پس از برداشتن جراحی اولیه، دوز توصیه شده 15 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت داخل وریدی هر 3 هفته در ترکیب با کربوپلاتین و پاکلیتاکسل تا حداکثر 6 سیکل هر 13 میلی گرم در هر 13 هفته یک بار آواستین است. تا 22 سیکل یا تا زمان پیشرفت بیماری، هر کدام که رخ دهد زودتر بیماری های عود کننده مقاوم به پلاتین دوز توصیه شده 10 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت داخل وریدی هر 2 هفته در ترکیب با پاکلیتاکسل، دوکسوروبیسین لیپوزومی پگیله شده یا توپوتکان (هر هفته) است. دوز توصیه شده mg/kg 15 به صورت داخل وریدی هر 3 هفته در ترکیب با توپوتکان (هر 3 هفته) است. Platinum Sensitive دوز توصیه شده mg/kg 15 به صورت داخل وریدی هر 3 هفته، همراه با کربوپلاتین و پاکلیتاکسل به مدت 6 تا 8 سیکل، و به دنبال آن آواستین mg/kg 15 هر 3 هفته یکبار تا زمان پیشرفت بیماری است. دوز توصیه شده mg/kg 15 به صورت داخل وریدی هر 3 هفته، همراه با کربوپلاتین و جمسیتابین به مدت 6 تا 10 سیکل، و سپس آواستین mg/kg 15 هر 3 هفته یکبار تا زمان پیشرفت بیماری است.

2.8 کارسینوم هپاتوسلولار دوز توصیه شده 15 میلی گرم/کیلوگرم وریدی پس از تجویز 1200 میلی گرم آتزولیزوماب به صورت داخل وریدی در همان روز، هر 3 هفته تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول است. برای اطلاع از دوز توصیه شده قبل از شروع به اطلاعات مربوط به تجویز آتزولیزوماب مراجعه کنید.

2.9 اصلاحات دوز برای واکنش های نامطلوب جدول 1 تغییرات دوز را برای واکنش های جانبی خاص توضیح می دهد. هیچ کاهش دوز برای آواستین توصیه نمی شود. جدول 1: تغییرات دوز برای عوارض جانبی شدت واکنش های جانبی اصلاح دوز سوراخ ها و فیستول های دستگاه گوارش [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. سوراخ شدن دستگاه گوارش، فیستول تراکئوازوفاژیال هر درجه، فیستول با درجه 4، تشکیل فیستول درجه 4 که درگیر هر اندام داخلی باشد. عوارض ترمیم زخم آواستین را متوقف کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. AVASTIN را تا زمان بهبودی کافی متوقف کنید. ایمنی از سرگیری آواستین پس از رفع عوارض ترمیم زخم ثابت نشده است. فاسییت نکروزان خونریزی آواستین را متوقف کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. درجه 3 یا 4 قطع کردن آواستین سابقه اخیر هموپتیزی 1/2 قاشق چایخوری (2.5 میلی لیتر) یا بیشتر، حوادث ترومبوآمبولیک آواستین را متوقف کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4، 5.5) مراجعه کنید]. ترومبوآمبولی شریانی، قطع شدید ترومبوآمبولی آواستین وریدی، درجه 4 قطع فشار خون بالا آواستین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. بحران فشار خون بالا انسفالوپاتی فشار خون بالا قطع فشار خون بالا آواستین، شدید اگر با مدیریت پزشکی کنترل نشد، آواستین را متوقف کنید. سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی (PRES) یک بار کنترل شده را از سر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. هرگونه قطع آسیب کلیوی آواستین و پروتئینوری [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. سندرم نفروتیک، در صورت عدم وجود سندرم نفروتیک، پروتئینوری آواستین را بیش از 2 گرم در 24 ساعت یا مساوی آن قطع کنید. قطع شدید انفوزیون وقفه بالینی معنی دار آواستین. پس از رفع علائم با سرعت کاهش یافته انفوزیون را از سر بگیرید. خفیف، از نظر بالینی ناچیز کاهش سرعت انفوزیون نارسایی احتقانی قلب [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]. هر گونه توقف آواستین 2.10 آماده سازی و تجویز آماده سازی از روش آسپتیک مناسب استفاده کنید. برای تهیه آواستین از سوزن و سرنگ استریل استفاده کنید. قبل از آماده سازی برای مصرف، ویال را از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ بررسی کنید. اگر محلول کدر، تغییر رنگ یا حاوی ذرات معلق است، ویال را دور بیندازید. مقدار لازم آواستین را برداشته و در حجم کل 100 میلی لیتر سدیم کلرید تزریقی 9/0 درصد رقیق کنید. با محلول دکستروز مصرف یا مخلوط نکنید. هر قسمت استفاده نشده باقی مانده در شیشه را دور بریزید، زیرا محصول حاوی مواد نگهدارنده نیست. محلول رقیق شده آواستین را می توان تا 8 ساعت در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) نگهداری کرد، اگر بلافاصله استفاده نشود. هیچ ناسازگاری بین آواستین و کیسه های پلی وینیل کلراید یا پلی اولفین مشاهده نشده است. تجویز به صورت انفوزیون داخل وریدی تجویز شود. تزریق اول: انفوزیون را بیش از 90 دقیقه تجویز کنید. انفوزیون های بعدی: در صورت تحمل انفوزیون اول، انفوزیون دوم را طی 60 دقیقه تجویز کنید. اگر انفوزیون دوم بیش از 60 دقیقه تحمل شد، تمام انفوزیون های بعدی را در 30 دقیقه تجویز کنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی سوراخ‌های دستگاه گوارش و فیستول: برای سوراخ‌های گوارشی، فیستول نای مری، فیستول درجه 4 یا تشکیل فیستول که هر عضوی را درگیر می‌کند، مصرف آن را قطع کنید (5.1) جراحی و بهبود زخم، عوارض درمان زخم، در بیمارانی که در حین بهبودی زخم‌ها دچار عوارض می‌شوند: تا زمان بهبودی کافی زخم حداقل 28 روز قبل از جراحی انتخابی خودداری کنید. حداقل تا 28 روز پس از یک عمل جراحی بزرگ و تا زمان بهبودی کافی، آواستین را تجویز نکنید. ایمنی از سرگیری AVASTIN پس از رفع عارضه ترمیم زخم ثابت نشده است. برای عوارض ترمیم زخم فاشیای نکروزان قطع شود. (5.2) خونریزی: خونریزی های شدید یا کشنده رخ داده است. برای هموپتیزی اخیر تجویز نکنید. برای خونریزی درجه 3-4 (5.3) وقایع ترومبوآمبولیک شریانی (ATE): برای ATE شدید قطع کنید. (5.4) رویدادهای ترومبوآمبولیک وریدی (VTE): برای VTE درجه 4 قطع شود. (5.5) فشار خون بالا: فشار خون را کنترل کنید و فشار خون را درمان کنید. در صورت عدم کنترل پزشکی، خودداری کنید. پس از کنترل از سرگیری کنید. برای بحران فشار خون بالا یا آنسفالوپاتی فشار خون بالا قطع کنید. (5.6) سندرم آنسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی (PRES): قطع شود. (5.7) آسیب کلیوی و پروتئینوری: پروتئین ادرار را کنترل کنید. برای سندرم نفروتیک قطع کنید. تا کمتر از 2 گرم پروتئین در ادرار خودداری کنید. (5.8) واکنش های مربوط به تزریق: کاهش سرعت واکنش های مربوط به انفوزیون. برای واکنش‌های شدید مرتبط با انفوزیون قطع و درمان دارویی انجام دهید. (5.9) سمیت جنینی- جنینی: ممکن است باعث آسیب جنین شود. به زنان در مورد خطرات احتمالی جنین و نیاز به استفاده از روش های پیشگیری از بارداری موثر توصیه کنید. (5.10، 8.1، 8.3) نارسایی تخمدان: زنان را از خطر بالقوه آگاه کنید. (5.11، 8.3) نارسایی احتقانی قلب (CHF): در بیماران مبتلا به CHF، آواستین را قطع کنید. (5.12)

5.1 سوراخ‌ها و فیستول‌های گوارشی سوراخ‌های جدی و گاهی کشنده دستگاه گوارش در بیمارانی که آواستین دریافت می‌کنند در مقایسه با بیمارانی که شیمی‌درمانی دریافت می‌کنند، با شیوع بیشتری رخ می‌دهد. میزان بروز در مطالعات بالینی از 0.3٪ تا 3٪ بود، با بالاترین میزان بروز در بیماران با سابقه تابش قبلی لگن. سوراخ شدن می تواند با آبسه داخل شکمی، تشکیل فیستول و نیاز به انحراف استومی پیچیده شود. اکثر سوراخ ها در عرض 50 روز پس از اولین دوز رخ داده است [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. فیستول های جدی (شامل محل های نای مری، برونکوپلور، صفراوی، واژینال، کلیه و مثانه) در بیمارانی که آواستین دریافت می کردند در مقایسه با بیمارانی که شیمی درمانی دریافت می کردند، با شیوع بیشتری رخ داد. میزان بروز در مطالعات بالینی بین کمتر از 1% تا 1.8% بود که بیشترین میزان بروز در بیماران مبتلا به سرطان دهانه رحم بود. اکثر فیستول ها در عرض 6 ماه پس از اولین دوز رخ داده است. بیمارانی که دچار فیستول واژینال گوارشی می شوند ممکن است انسداد روده نیز داشته باشند و به مداخله جراحی و همچنین استومی منحرف کننده نیاز داشته باشند. در بیماران مبتلا به سرطان تخمدان که شواهدی مبنی بر درگیری رکتوسیگموئید با معاینه لگنی یا درگیری روده در سی تی اسکن یا علائم بالینی انسداد روده دارند، از آواستین خودداری کنید. در بیمارانی که دچار سوراخ شدن دستگاه گوارش، فیستول نای مری یا هر فیستول درجه 4 می شوند، مصرف دارو قطع شود. در بیماران مبتلا به تشکیل فیستول که هر اندام داخلی را درگیر می کند، مصرف آن قطع شود.

5.2 عوارض جراحی و ترمیم زخم در یک مطالعه بالینی کنترل شده که در آن آواستین طی 28 روز پس از اعمال جراحی بزرگ تجویز نشد، بروز عوارض ترمیم زخم، از جمله عوارض جدی و کشنده، در بیماران مبتلا به mCRC که تحت عمل جراحی در حین دریافت آواستین قرار گرفتند، 15 درصد و در بیمارانی که آواستین دریافت نکردند، 4 درصد بود. در یک مطالعه بالینی کنترل‌شده در بیماران مبتلا به GBM عودکننده یا عودکننده، بروز حوادث بهبود زخم در بیمارانی که آواستین دریافت کردند 5٪ و در بیمارانی که آواستین دریافت نکردند 0.7٪ بود [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در بیمارانی که در طول درمان با آواستین دچار عوارض ترمیم زخم می‌شوند، آواستین را تا زمان بهبودی کافی متوقف کنید. حداقل 28 روز قبل از جراحی انتخابی خودداری کنید. حداقل تا 28 روز پس از جراحی بزرگ و تا زمان بهبودی کافی زخم مصرف نکنید. ایمنی از سرگیری AVASTIN پس از رفع عوارض ترمیم زخم ثابت نشده است [دوز و نحوه تجویز (2.9) را ببینید]. فاسیای نکروزان از جمله موارد کشنده، در بیمارانی که آواستین دریافت می کنند، گزارش شده است که معمولاً ثانویه به عوارض ترمیم زخم، سوراخ شدن دستگاه گوارش یا تشکیل فیستول است. در بیمارانی که دچار فاسییت نکروزان می شوند، آواستین را قطع کنید.

5.3 خونریزی آواستین می تواند منجر به دو الگوی متمایز خونریزی شود: خونریزی خفیف که معمولاً اپیستاکسی درجه 1 است و خونریزی جدی که در برخی موارد کشنده بوده است. خونریزی شدید یا کشنده، از جمله هموپتیزی، خونریزی گوارشی، هماتمز، خونریزی CNS، اپیستاکسی و خونریزی واژینال، در بیمارانی که آواستین دریافت می‌کردند تا 5 برابر بیشتر از بیمارانی که شیمی‌درمانی به تنهایی دریافت می‌کردند، رخ داد. در مطالعات بالینی، بروز وقایع خونریزی دهنده درجه 3-5 در بیمارانی که آواستین دریافت می کردند از 0.4٪ تا 7٪ بود [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. خونریزی ریوی جدی یا کشنده در 31 درصد از بیماران مبتلا به NSCLC سنگفرشی و 4 درصد از بیماران مبتلا به NSCLC غیر سنگفرشی که آواستین را با شیمی درمانی دریافت کردند در مقایسه با هیچ یک از بیمارانی که به تنهایی شیمی درمانی دریافت نمی کردند، رخ داد. ارزیابی وجود واریس طی 6 ماه پس از شروع آواستین در بیماران مبتلا به HCC توصیه می شود. فقدان داده‌های بالینی برای حمایت از ایمنی آواستین در بیماران مبتلا به خونریزی واریس طی 6 ماه قبل از درمان، واریس‌های درمان‌نشده یا درمان‌نشده با خونریزی یا خطر بالای خونریزی وجود ندارد، زیرا این بیماران از آزمایش‌های بالینی آواستین در HCC حذف شدند [به مطالعات بالینی (14.10) مراجعه کنید. آواستین را به بیمارانی که سابقه اخیر هموپتیزی 1/2 قاشق چایخوری یا بیشتر خون قرمز دارند، تجویز نکنید. در بیمارانی که دچار خونریزی درجه 3-4 می شوند، مصرف آن قطع شود.

5.4 رویدادهای ترومبوآمبولیک شریانی حوادث ترومبوآمبولیک شریانی جدی، گاهی کشنده (ATE) از جمله انفارکتوس مغزی، حملات ایسکمیک گذرا، انفارکتوس میوکارد و آنژین، در بیمارانی که آواستین دریافت می‌کنند در مقایسه با بیمارانی که شیمی‌درمانی دریافت می‌کنند، با شیوع بیشتری رخ می‌دهد. در سراسر مطالعات بالینی، بروز درجه 3-5 ATE در بیماران دریافت کننده آواستین با شیمی درمانی 5٪ در مقایسه با بیمارانی که به تنهایی شیمی درمانی دریافت می کردند ≤2٪ بود. بیشترین بروز در بیماران مبتلا به GBM رخ داده است. خطر ابتلا به ATE در بیماران با سابقه ترومبوآمبولی شریانی، دیابت یا بیش از 65 سال افزایش یافت [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. در بیمارانی که به ATE شدید مبتلا می شوند قطع شود. ایمنی شروع مجدد آواستین پس از رفع ATE مشخص نیست.

5.5 رویدادهای ترومبوآمبولیک وریدی خطر افزایش حوادث ترومبوآمبولی وریدی (VTE) در مطالعات بالینی مشاهده شد [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در مطالعه GOG-0240، درجات 3-4 VTE در 11٪ از بیمارانی که آواستین را با شیمی درمانی دریافت کردند، در مقایسه با 5٪ از بیمارانی که به تنهایی شیمی درمانی دریافت می کردند، رخ داد. در EORTC 26101، بروز درجات 3-4 VTE در بیمارانی که آواستین را با شیمی درمانی دریافت می کردند، 5 درصد بود در حالی که در بیمارانی که به تنهایی شیمی درمانی دریافت می کردند، 2 درصد بود. در بیماران مبتلا به VTE درجه 4، از جمله آمبولی ریه، آواستین را قطع کنید.

5.6 پرفشاری خون فشار خون شدید در بیمارانی که آواستین دریافت می کردند در مقایسه با بیمارانی که به تنهایی شیمی درمانی دریافت می کردند با شیوع بیشتری رخ داد. در مطالعات بالینی، بروز درجات 3-4 فشار خون بالا از 5٪ تا 18٪ بود. در طول درمان با آواستین فشار خون را هر دو تا سه هفته یکبار کنترل کنید. با درمان ضد فشار خون مناسب درمان کنید و فشار خون را به طور منظم کنترل کنید. در بیماران مبتلا به پرفشاری خون ناشی از آواستین یا تشدید فشار خون پس از قطع مصرف آواستین به نظارت بر فشار خون در فواصل منظم ادامه دهید. آواستین را در بیماران مبتلا به فشار خون شدید که با مدیریت پزشکی کنترل نمی شود، خودداری کنید. پس از کنترل با مدیریت پزشکی از سر بگیرید. در بیمارانی که دچار بحران فشار خون بالا یا آنسفالوپاتی هیپرتانسیو می شوند، مصرف آن قطع شود.

5.7 سندرم آنسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی (PRES) در کمتر از 0.5٪ از بیماران در سراسر مطالعات بالینی گزارش شده است. شروع علائم از 16 ساعت تا 1 سال پس از اولین دوز رخ می دهد. PRES یک اختلال عصبی است که می تواند با سردرد، تشنج، بی حالی، گیجی، کوری و سایر اختلالات بینایی و عصبی ظاهر شود. فشار خون خفیف تا شدید ممکن است وجود داشته باشد. تصویربرداری رزونانس مغناطیسی برای تایید تشخیص PRES ضروری است. در بیمارانی که PRES دارند، آواستین را قطع کنید. علائم معمولاً طی چند روز پس از قطع مصرف آواستین برطرف یا بهبود می یابند، اگرچه برخی از بیماران عوارض عصبی مداومی را تجربه کرده اند. ایمنی شروع مجدد آواستین در بیماران مبتلا به PRES شناخته شده نیست.

5.8 آسیب کلیوی و پروتئینوری بروز و شدت پروتئینوری در بیماران دریافت کننده آواستین در مقایسه با بیمارانی که شیمی درمانی می کردند بیشتر بود. درجه 3 (تعریف شده به عنوان ادرار 4+ یا > 3.5 گرم پروتئین در 24 ساعت) تا درجه 4 (تعریف شده به عنوان سندرم نفروتیک) در مطالعات بالینی از 0.7٪ تا 7٪ متغیر بود. بروز کلی پروتئینوری (همه درجات) فقط در مطالعه BO17705 به اندازه کافی ارزیابی شد، که در آن بروز 20٪ بود. میانه شروع پروتئینوری 5.6 ماه (15 روز تا 37 ماه) پس از شروع آواستین بود. زمان متوسط ​​تا وضوح 6.1 ماه (95% فاصله اطمینان: 2.8، 11.3) بود. پروتئینوری در 40٪ بیماران پس از پیگیری متوسط ​​11.2 ماهه برطرف نشد و در 30٪ از بیمارانی که پروتئینوری داشتند، نیاز به قطع آواستین بود [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در یک تجزیه و تحلیل اکتشافی و تلفیقی از بیماران از هفت مطالعه بالینی تصادفی‌سازی‌شده، 5 درصد از بیماران دریافت‌کننده آواستین با شیمی‌درمانی، پروتئینوری درجات 2-4 (تعریف شده به عنوان قطره ادرار 2+ یا بیشتر یا بیش از 1 گرم پروتئین در 24 ساعت یا سندرم نفروتیک) را تجربه کردند. پروتئینوری درجات 2-4 در 74 درصد بیماران برطرف شد. شروع مجدد آواستین در 42 درصد از بیماران بود. از 113 بیمار که دوباره آواستین را شروع کردند، 48 درصد دومین دوره پروتئینوری درجه 2-4 را تجربه کردند. سندرم نفروتیک در کمتر از 1 درصد از بیمارانی که آواستین را در طول مطالعات بالینی دریافت کردند، رخ داد که در برخی موارد منجر به مرگ می‌شد. در یک سری موارد منتشر شده، بیوپسی کلیه از 6 بیمار مبتلا به پروتئینوری، یافته هایی مطابق با میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک را نشان داد. نتایج یک تجزیه و تحلیل گذشته نگر از 5805 بیمار که آواستین را با شیمی درمانی دریافت کردند و 3713 بیمار که تنها شیمی درمانی دریافت کردند، میزان بالاتری از افزایش سطح کراتینین سرم (بین 1.5 تا 1.9 برابر سطح پایه) را در بیمارانی که آواستین دریافت کردند، نشان داد. سطح کراتینین سرم تقریباً در یک سوم بیمارانی که آواستین دریافت کرده بودند به سطح اولیه بازنگشت. در طول درمان با آواستین، پروتئینوری را با استفاده از آنالیز ادرار با دیپ استیک برای ایجاد یا بدتر شدن پروتئینوری با آزمایشات متوالی ادرار کنترل کنید. بیمارانی که میزان ادرار آنها 2+ یا بیشتر است باید با جمع‌آوری ادرار 24 ساعته مورد ارزیابی بیشتری قرار گیرند. برای پروتئینوری بیشتر یا مساوی 2 گرم در 24 ساعت خودداری کنید و زمانی که کمتر از 2 گرم در 24 ساعت مصرف شود، از سر بگیرید. در بیمارانی که به سندرم نفروتیک مبتلا می شوند قطع شود. داده‌های یک مطالعه ایمنی پس از بازاریابی، همبستگی ضعیفی را بین UPCR (نسبت پروتئین ادرار به کراتینین) و پروتئین ادرار 24 ساعته نشان داد [همبستگی پیرسون 0.39 (95% فاصله اطمینان (CI: 0.17، 0.57)].

5.9 واکنش های مربوط به انفوزیون واکنش های مربوط به تزریق گزارش شده در مطالعات بالینی و تجربه پس از بازاریابی شامل فشار خون بالا، بحران های فشار خون همراه با علائم و نشانه های عصبی، خس خس سینه، اشباع شدن اکسیژن، حساسیت فوق العاده درجه 3، واکنش های آنافیلاکتوید/آنافیلاکتیک، درد قفسه سینه، سرگیجه و سردرد. در مطالعات بالینی، واکنش های مربوط به انفوزیون با اولین دوز در کمتر از 3٪ بیماران و واکنش های شدید در 0.4٪ از بیماران رخ داد. سرعت انفوزیون را برای واکنش‌های خفیف و بی‌اهمیت مرتبط با انفوزیون کاهش دهید. انفوزیون را در بیمارانی که از نظر بالینی واکنش‌های مرتبط با انفوزیون قابل توجه هستند قطع کنید و پس از بهبودی با سرعت کمتری از سرگیری کنید. در بیمارانی که واکنش شدید مربوط به انفوزیون ایجاد می کنند و درمان دارویی مناسب (مانند اپی نفرین، کورتیکواستروئیدها، آنتی هیستامین های داخل وریدی، گشادکننده های برونش و/یا اکسیژن) را انجام می دهند، قطع شود.

5.10 مسمومیت جنینی بر اساس مکانیسم اثر و یافته های مطالعات حیوانی، آواستین ممکن است هنگام تجویز به زنان باردار باعث آسیب به جنین شود. ناهنجاری‌های مادرزادی با تجویز بواسیزوماب به خرگوش‌های باردار در طول اندام‌زایی هر 3 روز یک‌بار با دوز کم‌تر از دوز بالینی 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم مشاهده شد. علاوه بر این، مدل‌های حیوانی رگ‌زایی و VEGF و VEGFR2 را به جنبه‌های مهم تولید مثل ماده، رشد جنین-جنین، و رشد پس از تولد پیوند می‌دهند. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با آواستین و به مدت 6 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

5.11 نارسایی تخمدان شیوع نارسایی تخمدان در زنان پیش از یائسگی که با شیمی درمانی آواستین دریافت می کردند، در مقایسه با زنانی که به تنهایی برای درمان کمکی تومور جامد شیمی درمانی دریافت می کردند، 34 درصد در مقابل 2 درصد بود. پس از قطع مصرف آواستین، بهبود عملکرد تخمدان در تمام مقاطع زمانی در طول دوره پس از درمان در 22 درصد از زنان دریافت کننده آواستین نشان داده شد. بازیابی عملکرد تخمدان به عنوان از سرگیری قاعدگی، مثبت بودن تست بارداری β-HCG سرم یا سطح FSH کمتر از 30 mIU/ml در طول دوره پس از درمان تعریف می شود. اثرات بلند مدت آواستین بر باروری ناشناخته است. قبل از شروع آواستین، زنان را از پتانسیل باروری در مورد خطر نارسایی تخمدان آگاه کنید [به واکنش‌های نامطلوب (6.1)، استفاده در جمعیت‌های خاص (8.3) مراجعه کنید.

5.12 نارسایی احتقانی قلب (CHF) آواستین برای استفاده با شیمی درمانی مبتنی بر آنتراسیکلین توصیه نمی شود. بروز اختلال عملکرد بطن چپ درجه ≥ 3 در بیمارانی که آواستین دریافت می کردند 1% بود در مقایسه با 0.6% بیمارانی که به تنهایی شیمی درمانی دریافت می کردند. در میان بیمارانی که قبلاً تحت درمان با آنتراسیکلین قرار گرفته بودند، میزان CHF برای بیمارانی که آواستین را با شیمی درمانی دریافت می کردند 4 درصد بود در حالی که برای بیمارانی که به تنهایی شیمی درمانی دریافت می کردند 0.6 درصد بود. در بیمارانی که قبلاً با بدخیمی خونی درمان نشده بودند، بروز CHF و کاهش کسر جهشی بطن چپ (LVEF) در بیمارانی که آواستین با شیمی درمانی مبتنی بر آنتراسایکلین دریافت می کردند در مقایسه با بیمارانی که دارونما با همان رژیم شیمی درمانی دریافت می کردند، افزایش یافت. نسبت بیماران با کاهش LVEF از سطح پایه ≥ 20٪ یا کاهش از پایه 10٪ به کمتر از 50٪، در بیمارانی که آواستین را با شیمی درمانی دریافت می کردند، 10٪ بود در مقایسه با بیمارانی که به تنهایی شیمی درمانی دریافت می کردند، 5٪ بود. زمان شروع اختلال عملکرد بطن چپ یا CHF 1 تا 6 ماه پس از اولین دوز در حداقل 85٪ از بیماران بود و در 62٪ از بیمارانی که CHF در بازوی Avastin ایجاد کردند در مقایسه با 82٪ در گروه دارونما برطرف شد. در بیماران مبتلا به CHF، آواستین را قطع کنید.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: سوراخ‌ها و فیستول‌های دستگاه گوارش [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. جراحی و عوارض ترمیم زخم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. خونریزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. رویدادهای ترومبوآمبولیک شریانی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. رویدادهای ترومبوآمبولیک وریدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. فشار خون بالا [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. سندرم آنسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. آسیب کلیوی و پروتئینوری [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. واکنش های مربوط به تزریق [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. نارسایی تخمدان [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]. نارسایی احتقانی قلب [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]. شایع ترین بروز عوارض جانبی (شیوع بیش از 10%) عبارتند از اپیستاکسی، سردرد، فشار خون بالا، رینیت، پروتئینوری، تغییر طعم، خشکی پوست، خونریزی، اختلال اشک ریزش، کمردرد و درماتیت لایه بردار. (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Genentech، Inc. در 1-888-835-2555 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که مطالعات بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در مطالعات بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های مطالعات بالینی یک داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. داده های ایمنی در هشدارها و اقدامات احتیاطی که در زیر شرح داده شده است منعکس کننده قرار گرفتن در معرض آواستین در 4463 بیمار از جمله بیماران مبتلا به mCRC (AVF2107g، E3200)، NSCLC غیر سنگفرشی (E4599)، GBM (EORTC 26101)، mRCC (BO17705)، سرطان دهانه رحم epithelian e-pithelial40 (GO) لوله، یا سرطان صفاق اولیه (MO22224، AVF4095، GOG-0213، و GOG-0218)، یا HCC (IMBrave150) در دوز توصیه شده و برای میانگین 6 تا 23 دوز برنامه ریزی کنید. شایع‌ترین عوارض جانبی مشاهده شده در بیمارانی که آواستین را به‌صورت تک دارو یا همراه با سایر درمان‌های ضد سرطان دریافت می‌کردند، اپیستاکسی، سردرد، فشار خون بالا، رینیت، پروتئینوری، تغییر طعم، خشکی پوست، خونریزی، اختلال اشک‌ریزی، کمردرد و درماتیت لایه‌برداری بود. در مطالعات بالینی، آواستین در 8 تا 22 درصد بیماران به دلیل عوارض جانبی قطع شد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. سرطان متاستاتیک کولورکتال در ترکیب با بولوس-IFL ایمنی آواستین در 392 بیمار که حداقل یک دوز از آواستین را در یک مطالعه دوسوکور کنترل شده با فعال (AVF2107g) دریافت کردند، مورد ارزیابی قرار گرفت که آواستین (5 میلی گرم بر کیلوگرم هر 2 هفته) را با بولوس-IFL با دارونما در بیماران مبتلا به بولوس-IFL مقایسه کرد. (14.1) ] . بیماران به صورت تصادفی (1:1:1) به دارونما با بولوس-IFL، آواستین با بولوس-IFL، یا آواستین با فلوئورواوراسیل و لوکوورین تقسیم شدند. دموگرافیک جمعیت ایمنی مشابه جمعیت شناسی جمعیت کارآمدی بود. تمام واکنش‌های جانبی درجه‌های 3-4 و واکنش‌های جانبی منتخب درجات 1-2 (به عنوان مثال، فشار خون بالا، پروتئینوری، حوادث ترومبوآمبولی) در کل جمعیت مورد مطالعه جمع‌آوری شد. عوارض جانبی در جدول 2 ارائه شده است. جدول 2: درجات 3-4 واکنش های نامطلوب رخ می دهد در بروز بالاتر (≥2%) در بیماران دریافت کننده آواستین در مقابل. دارونما در مطالعه AVF2107g واکنش نامطلوب NCI-CTC نسخه 3 آواستین با IFL (N=392) دارونما با IFL (N=396) لکوپنی خونی 37% 31% نوتروپنی 21% 14% 14% اسهال گوارشی 25% درد انسدادی 5% 4% 2% فشار خون عروقی 12% 2% ترومبوز ورید عمقی 9% 5% ترومبوز داخل شکمی 3% 1% سنکوپ 3% 1% استنی عمومی 10% 7% درد 8% 5% همراه با FOLFOX4 ایمنی آواستین در 521 بیمار در یک مطالعه با برچسب باز و کنترل شده فعال (E3200) در بیمارانی که قبلاً برای درمان اولیه mCRC با irinotecan و فلوئورواوراسیل تحت درمان قرار گرفته بودند، مورد ارزیابی قرار گرفت. بیماران به طور تصادفی (1:1:1) به FOLFOX4، آواستین (10 میلی گرم بر کیلوگرم هر 2 هفته قبل از FOLFOX4 در روز اول) با FOLFOX4، یا آواستین به تنهایی (10 میلی گرم بر کیلوگرم هر 2 هفته) تقسیم شدند. آواستین تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول ادامه یافت. دموگرافیک جمعیت ایمنی مشابه جمعیت شناسی جمعیت کارآمدی بود. درجات منتخب 3-5 غیر هماتولوژیک و درجه 4-5 هماتولوژیک با شیوع بالاتر (≥ 2٪) در بیماران دریافت کننده آواستین با FOLFOX4 در مقایسه با FOLFOX4 به تنهایی، خستگی (19٪ در مقابل 13٪)، اسهال (18٪ در مقابل). 13٪، نوروپاتی حسی (17٪ در مقابل 9٪)، تهوع (12٪ در مقابل 5٪)، استفراغ (11٪ در مقابل 4٪)، کم آبی بدن (10٪ در مقابل 5٪)، فشار خون بالا (9٪ در مقابل 2٪)، درد شکم (8٪ در مقابل 5٪)، درد شکمی (8٪ در مقابل 5٪)، خونریزی عصبی (5٪ در مقابل 5٪)، خونریزی عصبی (5٪ در مقابل 1٪) 3٪، ایلئوس (4٪ در مقابل 1٪) و سردرد (3٪ در مقابل 0٪). این داده‌ها احتمالاً به دلیل مکانیسم‌های گزارش‌دهی، میزان واکنش‌های جانبی واقعی را کمتر از حد برآورد می‌کنند. سرطان ریه سلول غیر سنگفرشی خط اول ایمنی آواستین به عنوان درمان خط اول در 422 بیمار مبتلا به NSCLC غیرقابل برداشت که حداقل یک دوز از آواستین را در یک کارآزمایی با کنترل فعال، برچسب باز و چند مرکزی دریافت کردند (E4599) ارزیابی شد [به مطالعات بالینی مراجعه کنید (14.3). بیماران ساده شیمی درمانی مبتلا به NSCLC غیر سنگفرشی موضعی پیشرفته، متاستاتیک یا عودکننده به طور تصادفی (1:1) برای دریافت شش سیکل 21 روزه پاکلیتاکسل و کربوپلاتین با یا بدون آواستین (15 میلی گرم بر کیلوگرم هر 3 هفته) انتخاب شدند. پس از اتمام یا پس از قطع شیمی درمانی، بیمارانی که به طور تصادفی برای دریافت آواستین انتخاب شدند، به دریافت آواستین به تنهایی تا پیشرفت بیماری یا تا زمان مسمومیت غیرقابل قبول ادامه دادند. این کارآزمایی بیماران مبتلا به بافت شناسی سنگفرشی غالب (فقط تومورهای نوع سلولی مختلط)، متاستاز CNS، هموپتیزی شدید (1/2 قاشق چایخوری یا بیشتر خون قرمز)، آنژین ناپایدار، یا دریافت کننده ضد انعقاد درمانی را کنار گذاشت. دموگرافیک جمعیت ایمنی مشابه جمعیت شناسی جمعیت کارآمدی بود. فقط واکنش‌های نامطلوب هماتولوژیک درجات 3-5 و گریدهای 4-5 غیرهماتولوژیک جمع‌آوری شد. درجات 3-5 غیر هماتولوژیک و درجه 4-5 عوارض جانبی هماتولوژیک با شیوع بالاتر (≥ 2%) در بیماران دریافت کننده آواستین با پاکلیتاکسل و کربوپلاتین در مقایسه با بیمارانی که به تنهایی شیمی درمانی دریافت می کردند، نوتروپنی (27٪ در مقابل 17٪)، خستگی (16٪ در مقابل فشار خون بالا) بود (13٪ در مقابل فشار خون بالا). 0.7٪، عفونت بدون نوتروپنی (7٪ در مقابل 3٪)، ترومبوآمبولی وریدی (5٪ در مقابل 3٪)، نوتروپنی تب (5٪ در مقابل 2٪)، پنومونیت / ارتشاح ریوی (5٪ در مقابل 3٪)، عفونت با درجه 3 یا 4 (4٪ v.s. 1٪، سردرد (3٪ در مقابل 1٪) و پروتئینوری (3٪ در مقابل 0٪). گلیوبلاستوما عودکننده ایمنی آواستین در یک مطالعه چند مرکزی، تصادفی و برچسب باز (EORTC 26101) در بیماران مبتلا به GBM راجعه به دنبال رادیوتراپی و تموزولومید که از این تعداد 278 بیمار حداقل یک دوز از آواستین دریافت کردند و قابل ارزیابی ایمنی در نظر گرفته شدند، ارزیابی شد (14.4). بیماران به صورت تصادفی (2:1) برای دریافت آواستین (10 میلی گرم بر کیلوگرم هر 2 هفته) با لوموستین یا لوموستین به تنهایی تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول، قرار گرفتند. دموگرافیک جمعیت ایمنی مشابه جمعیت شناسی جمعیت کارآمدی بود. در بازوی آواستین با لوموستین، 22 درصد از بیماران درمان را به دلیل عوارض جانبی قطع کردند در حالی که 10 درصد از بیماران در بازوی لوموستین درمان را قطع کردند. در بیمارانی که آواستین را همراه با لوموستین دریافت کردند، پروفایل واکنش های جانبی مشابه با موارد مشاهده شده در سایر اندیکاسیون های تایید شده بود. کارسینوم متاستاتیک سلول کلیوی ایمنی آواستین در 337 بیمار که حداقل یک دوز از آواستین را در یک مطالعه چند مرکزی و دوسوکور (BO17705) در بیماران مبتلا به mRCC دریافت کردند، مورد ارزیابی قرار گرفت. بیمارانی که تحت نفرکتومی قرار گرفته بودند به طور تصادفی (1:1) برای دریافت آواستین (10 میلی گرم بر کیلوگرم هر 2 هفته) یا دارونما با اینترفرون آلفا [به مطالعات بالینی (14.5) مراجعه کنید] تقسیم شدند. بیماران تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول تحت درمان قرار گرفتند. دموگرافیک جمعیت ایمنی مشابه جمعیت شناسی جمعیت کارآمدی بود. عوارض جانبی درجات 3-5 که با شیوع بالاتر (> 2%) رخ می دهند عبارتند از: خستگی (13% در مقابل 8%)، آستنی (10% در مقابل 7%)، پروتئینوری (7% در مقابل 0%)، فشار خون بالا (6% در مقابل 1%). از جمله فشار خون بالا و بحران فشار خون بالا) و خونریزی (3% در مقابل 0.3%؛ از جمله اپیستاکسی، خونریزی روده کوچک، پارگی آنوریسم، خونریزی زخم معده، خونریزی لثه، هموپتیزی، خونریزی داخل جمجمه، خونریزی مجدد روده بزرگ، خونریزی مجدد روده بزرگ هماتوم تروماتیک). عوارض جانبی در جدول 3 ارائه شده است. جدول 3: درجات 1 تا 5 عوارض جانبی رخ می دهد در بروز بالاتر (≥5٪) از بیماران دریافت کننده آواستین در مقابل. دارونما با اینترفرون آلفا در مطالعه BO17705 واکنش نامطلوب NCI-CTC نسخه 3 آواستین با اینترفرون آلفا (N=337) دارونما با اینترفرون آلفا (N=304) متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 36% 31% کاهش وزن 20% 27% چربی‌های عمومی 33% چربی‌های عمومی 28% 9% اپیستاکسی تنفسی، قفسه سینه و مدیاستنال 27% 4% دیسفونی 5% 0% سردرد سیستم عصبی 24% 16% دستگاه گوارش اسهال 21% 16% پروتئینوری کلیه و ادراری 20% 3% اسکلتی عضلانی و بافت همبند میالژی 19% 14% کمردرد 12% 6% عوارض جانبی زیر با بروز 5 برابر بیشتر در بیماران دریافت کننده آواستین با اینترفرون-آلفا با داروی اینترفرون-آلفای غیر قابل دریافت در مقایسه با بیماران دریافت کننده پلاسبوآلفا با اینترفرون 3 در مقایسه با بیمارانی که دارای داروی اینترفرون-آلفای غیر قابل دریافت بودند گزارش شد. : خونریزی لثه (13 بیمار در مقابل 1 بیمار)؛ رینیت (9 در مقابل 0)؛ تاری دید (8 در مقابل 0)؛ التهاب لثه (8 در مقابل 1)؛ بیماری ریفلاکس معده به مری (8 در مقابل 1)؛ وزوز گوش (7 در مقابل 1)؛ آبسه دندان (7 در مقابل 0)؛ زخم دهان (6 در مقابل 0)؛ آکنه (5 در مقابل 0)؛ ناشنوایی (5 در مقابل 0)؛ گاستریت (5 در مقابل 0)؛ درد لثه (5 در مقابل 0) و آمبولی ریه (5 در مقابل 1). سرطان دهانه رحم مداوم، عود کننده یا متاستاتیک ایمنی آواستین در 218 بیمار که حداقل یک دوز از آواستین را در یک مطالعه چند مرکزی (GOG-0240) در بیماران مبتلا به سرطان دهانه رحم پایدار، عود کننده یا متاستاتیک دریافت کردند، مورد ارزیابی قرار گرفت [به مطالعات بالینی (14.6) مراجعه کنید. بیماران به صورت تصادفی (1:1:1:1) برای دریافت پاکلیتاکسل و سیس پلاتین با یا بدون آواستین (15 میلی گرم بر کیلوگرم هر 3 هفته)، یا پاکلیتاکسل و توپوتکان با یا بدون آواستین (15 میلی گرم بر کیلوگرم هر 3 هفته) قرار گرفتند. دموگرافیک جمعیت ایمنی مشابه جمعیت شناسی جمعیت کارآمدی بود. درجات 3-4 عوارض جانبی که با بروز بالاتر (≥ 2%) در 218 بیمار دریافت کننده آواستین با شیمی درمانی در مقایسه با 222 بیمار دریافت کننده شیمی درمانی به تنهایی رخ می دهد، درد شکم (12% در مقابل 10%)، فشار خون بالا (11% در مقابل 0.5%)، ترومبوز (8% در مقابل 3/3%) بود. فیستول (4% در مقابل 0%)، پروکتالژی (3% در مقابل 0%)، عفونت دستگاه ادراری (8% در مقابل 6%)، سلولیت (3% در مقابل 0%). 0.5٪، خستگی (14٪ در مقابل 10٪)، هیپوکالمی (7٪ در مقابل 4٪)، هیپوناترمی (4٪ در مقابل 1٪)، کم آبی (4٪ در مقابل 0.5٪)، نوتروپنی (8٪ در مقابل 4٪)، لنفوپنی (6٪ در مقابل 3٪)، و درد لگن (6٪ در مقابل 3٪)، درد لگن (6٪ در مقابل 3٪)، درد لگن (6٪ در مقابل 3٪) 1 درصد. عوارض جانبی در جدول 4 ارائه شده است. جدول 4: درجات 1-4 واکنش های نامطلوب با بروز بالاتر (≥ 5%) در بیماران دریافت کننده آواستین با شیمی درمانی در مقابل. شیمی درمانی به تنهایی در مطالعه GOG-0240 واکنش نامطلوب NCI-CTC نسخه 3 آواستین همراه با شیمی درمانی (N=218) شیمی درمانی (N=222) خستگی عمومی 80% 75% ادم محیطی 15% 22% متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 26% هیپوگلیسمی 34% هیپوگلیسمی 34% 24% 15% کاهش وزن 21% 7% هیپوناترمی 19% 10% هیپوآلبومینمی 16% 11% فشار خون عروقی 29% 6% ترومبوز 10% 3% عفونت عفونت ادراری 22% 14% عفونت 10% 5% سردرد سیستم عصبی 22% 13% دیزآرتری 8% 1% اضطراب روانپزشکی 17% 10% اپیستاکسی تنفسی، قفسه سینه و مدیاستنال 17% 1% کرینی 1% و ادراری 1% پروتئینوری 10% 3% استوماتیت گوارشی 15% 10% پروکتالژی 6% 1% فیستول مقعدی 6% 0% درد دستگاه تناسلی و سینه درد لگن 14% 8% هماتولوژی نوتروپنی 12% 6% لنفوپنی 12% 5% اپیتلیال تخمدان، لوله فالوپ یا سرطان صفاق اولیه مرحله III یا IV به دنبال برداشتن جراحی اولیه ایمنی آواستین در GOG-0218، یک مطالعه چند مرکزی، تصادفی، دوسوکور، اضافه کردن بازو بغل، آواستین کنترل شده، مورد ارزیابی قرار گرفت. پاکلیتاکسل برای درمان بیماران با مرحله III یا IV سرطان اپیتلیال تخمدان، لوله فالوپ یا سرطان صفاق اولیه پس از برداشتن جراحی اولیه [به مطالعات بالینی (14.7) مراجعه کنید]. بیماران به صورت تصادفی (1:1:1) به کربوپلاتین و پاکلیتاکسل بدون آواستین (CPP)، کربوپلاتین و پاکلیتاکسل با آواستین تا شش سیکل (CPB15)، یا کربوپلاتین و پاکلیتاکسل با آواستین به مدت شش دوره و سپس آواستین به عنوان یک داروی منفرد برای حداکثر 16 سیکل اضافی (CPB5) قرار گرفتند. آواستین با دوز mg/kg 15 هر سه هفته یکبار تجویز شد. در این کارآزمایی، 1215 بیمار حداقل یک دوز آواستین دریافت کردند. دموگرافیک جمعیت ایمنی مشابه جمعیت شناسی جمعیت کارآمدی بود. عوارض جانبی درجات 3-4 که با شیوع بیشتر (≥2%) در هر یک از بازوهای آواستین در مقایسه با بازوی کنترل رخ می دهد، خستگی (CPB15+ - 9٪، CPB15 - 6٪، CPP - 6٪)، فشار خون (CPB15 + - 10٪، CPB15 - 6٪، CPB15 - 2٪، CPP - 21-٪)، CPB15 - 20٪، CPP - 15٪ و لکوپنی (CPB15+ - 51٪، CPB15 - 53٪، CPP - 50٪). عوارض جانبی در جدول 5 ارائه شده است. جدول 5: درجات 1 تا 5 عوارض جانبی که با بروز بالاتر (≥ 5٪) در بیمارانی که آواستین را با شیمی درمانی دریافت می کنند در مقابل. شیمی درمانی به تنهایی در GOG-0218 واکنش نامطلوب NCI-CTC نسخه 3، آواستین با کربوپلاتین و پاکلی تاکسل و به دنبال آن آواستین به تنهایی CPB15+، (N=608) آواستین با کربوپلاتین و پاکلیتاکسل CPB15، (N=607) Carboplatin=General60PP و paclit 80% 72% 73% تهوع گوارشی 58% 53% 51% اسهال 38% 40% 34% استوماتیت 25% 19% 14% اسکلتی عضلانی و بافت همبند آرترالژی 41% 33% 35% درد اندام 25% 19% 17% ضعف عضلانی 15% 13% 9% سردرد سیستم عصبی 34% 26% 21% دیزآرتری 12% 10% 2% فشار خون عروقی 4% تنفسی و 4% تنفسی 3% اپیستاکسی مدیاستنال 31% 30% 9% تنگی نفس 26% 28% 20% اختلال مخاطی بینی 10% 7% 4% پلاتین - تخمدان عود کننده اپیتلیال مقاوم، لوله فالوپ یا سرطان صفاق اولیه ایمنی آواستین در 179 بیمار که حداقل یک دوز از آواستین را دریافت کرده بودند در یک مطالعه چند مرکزی و با برچسب باز (MO22224) مورد ارزیابی قرار گرفت که در آن بیماران به طور تصادفی (1:1) به آواستین با شیمی درمانی یا شیمی درمانی به تنهایی در بیماران مبتلا به مقاوم به پلاتین، تخمدان اپیتلیال عود کننده، اپیتلیال اپیتلیال در آخرین ماه های اخیر بر اساس سرطان لوله فالوپ، یا در آخرین ماه های اخیر از سرطان بر اساس لوله های فالوپ، یا در سر کوریت اولیه، به آواستین با شیمی درمانی یا شیمی درمانی به تنهایی پرداختند. درمان [به مطالعات بالینی (14.8) مراجعه کنید]. بیماران برای دریافت آواستین mg/kg 10 هر 2 هفته یا mg/kg 15 هر 3 هفته به صورت تصادفی انتخاب شدند. بیماران بیش از 2 رژیم شیمی درمانی قبلی دریافت نکرده بودند. این کارآزمایی بیمارانی را که شواهدی مبنی بر درگیری رکتوسیگموئید با معاینه لگنی یا درگیری روده در سی تی اسکن یا علائم بالینی انسداد روده داشتند، کنار گذاشت. بیماران تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول تحت درمان قرار گرفتند. 40 درصد از بیمارانی که در بازوی شیمی درمانی به تنهایی شرکت داشتند، پس از پیشرفت، آواستین را به تنهایی دریافت کردند. دموگرافیک جمعیت ایمنی مشابه جمعیت شناسی جمعیت کارآمدی بود. عوارض جانبی درجات 3-4 که ​​با بروز بالاتر (2٪ ≥) در 179 بیمار دریافت کننده آواستین با شیمی درمانی در مقایسه با 181 بیمار دریافت کننده شیمی درمانی به تنهایی، فشار خون بالا (6.7٪ در مقابل 1.1٪) و سندرم erythrodysaesthesia کف دست (4.5٪ در مقابل 1) بود. عوارض جانبی در جدول 6 ارائه شده است. جدول 6: درجات 2 تا 4 عوارض جانبی که با بروز بالاتر (5٪ ≥) در بیمارانی که آواستین را با شیمی درمانی دریافت می کنند در مقابل. شیمی درمانی به تنهایی در مطالعه MO22224 واکنش نامطلوب NCI-CTC نسخه 3 آواستین با شیمی درمانی (N=179) شیمی درمانی (N=181) هماتولوژی نوتروپنی 31% 25% فشار خون عروقی 19% 6% سیستم عصبی سیستم عصبی محیطی 6% نوروپاتی حسی عمومی 71% 1% پروتئينوري ادرار 12% 0.6% پوست و بافت زير جلدي اريتروديزاسي پالمار-پلانتار 11% 5% عفونت عفونت 11% 4% اپیستاکسی تنفسی، قفسه سینه و مدیاستنال 5% 0% اپیتلیال عودکننده حساس به پلاتین، تخمدان، لوله فالوپ، یا سرطان صفاق اولیه مطالعه AVF4095g ایمنی آواستین در 247 بیمار که حداقل یک مطالعه Avastin را دو بار در 4000 انجام داده بودند مورد ارزیابی قرار گرفت. در بیماران مبتلا به تخمدان اپیتلیال عود کننده حساس به پلاتین، لوله فالوپ یا سرطان صفاق اولیه [به مطالعات بالینی (9/14 مراجعه کنید] مراجعه کنید. بیماران به طور تصادفی (1:1) برای دریافت آواستین (15 میلی گرم/کیلوگرم) یا دارونما هر 3 هفته یکبار با کربوپلاتین و جمسیتابین به مدت 6 تا 10 سیکل و سپس آواستین یا دارونما به تنهایی تا زمانی که پیشرفت بیماری یا سمیت جمعیت شناختی غیرقابل قبول مشابه با سمیت دموگرافیک بود، قرار گرفتند. جمعیت اثربخشی عوارض جانبی درجات 3-4 که با بروز بالاتر (≥ 2%) در بیماران دریافت کننده آواستین با شیمی درمانی در مقایسه با دارونما همراه با شیمی درمانی رخ می دهد عبارتند از: ترومبوسیتوپنی (40% در مقابل 34%)، حالت تهوع (4% در مقابل 1.3%)، خستگی (6% در مقابل 4%)، سردرد 1% در مقابل 4%، سردرد 9% (4%). 0.4٪، تنگی نفس (4٪ در مقابل 1.7٪)، اپیستاکسی (5٪ در مقابل 0.4٪)، و فشار خون (17٪ در مقابل 0.9٪). عوارض جانبی در جدول 7 ارائه شده است. جدول 7: درجات 1 تا 5 واکنش های نامطلوب در بیمارانی که آواستین را با شیمی درمانی دریافت می کنند با شیوع بالاتر (5%) رخ می دهد. دارونما با شیمی درمانی در مطالعه AVF4095g واکنش نامطلوب NCI-CTC نسخه 3 آواستین با کربوپلاتین و جمسیتابین (N=247) دارونما با کربوپلاتین و جمسیتابین (N=233) خستگی عمومی 82% 75% التهاب مخاطی 15% التهاب مخاطی 15% 6% 6% تست Gausea 1% اسهال 38% 29% استوماتیت 15% 7% هموروئید 8% 3% خونریزی لثه 7% 0% ترومبوسیتوپنی خونی 58% 51% تنفسی، قفسه سینه و اپیستاکسی مدیاستنال 55% 14% تنگی نفس 30% 24% سرفه 26% 18% درد اوروفارنکس 16% 10% دیسفونی 13% 3% رینوره 10% 4% احتقان سینوس 8% 2% سیستم عصبی 49% 29% سردرد فشار خون عروقی 42% 9% آرترالژی عضلانی اسکلتی و بافت همبند 28% 19% کمردرد 21% 13% بی خوابی روانی 21% 15% پروتئینوری کلیه و ادراری 20% 3% آسیب و عمل جراحی کوفتگی 17% 9% عفونت سینوزیت 15% 9% مطالعه GOG-0213 ایمنی آواستین در یک مطالعه باز و کنترل‌شده (GOG-0213) در 325 بیمار مبتلا به اپیتلیال عودکننده حساس به پلاتین، تخمدان، لوله فالوپ، یا یک رژیم درمانی اولیه که قبلاً سرطان پریتونال دریافت کرده بودند، مورد ارزیابی قرار گرفت. مطالعات بالینی (14.9) ] . بیماران به صورت تصادفی (1:1) برای دریافت کربوپلاتین و پاکلیتاکسل به مدت 6 تا 8 سیکل یا آواستین (15 میلی گرم بر کیلوگرم هر 3 هفته) با کربوپلاتین و پاکلیتاکسل به مدت 6 تا 8 سیکل و سپس آواستین به عنوان یک عامل واحد تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول دریافت شدند. دموگرافیک جمعیت ایمنی مشابه جمعیت شناسی جمعیت کارآمدی بود. عوارض جانبی درجات 3-4 که با شیوع بیشتر (≥ 2٪) در بیماران دریافت کننده آواستین با شیمی درمانی در مقایسه با شیمی درمانی به تنهایی رخ می دهد عبارتند از: فشار خون بالا (11٪ در مقابل 0.6٪)، خستگی (8٪ در مقابل 3٪)، نوتروپنی تب (6٪ در مقابل 3٪)، پروتئینوری (6٪ در برابر درد شکمی، 6٪ درد در شکم). 0.9٪، هیپوناترمی (4٪ در مقابل 0.9٪)، سردرد (3٪ در مقابل 0.9٪)، و درد در اندام (3٪ در مقابل 0٪). عوارض جانبی در جدول 8 ارائه شده است. جدول 8: درجات 1 تا 5 واکنش های نامطلوب با بروز بالاتر (≥ 5%) در بیمارانی که آواستین را با شیمی درمانی دریافت می کنند در مقابل. شیمی درمانی به تنهایی در مطالعه GOG-0213 واکنش نامطلوب NCI-CTC نسخه 3 آواستین با کربوپلاتین و پاکلیتاکسل (N=325) کربوپلاتین و پاکلیتاکسل (N=332) اسکلتی عضلانی و بافت همبند آرترالژی 45% 30% 2% 5% نارسایی عضلانی 18% 14% کمردرد 17% 10% ضعف عضلانی 13% 8% گردن درد 9% 0% فشار خون عروقی 42% 3% اسهال گوارشی 39% 32% درد شکم 33% 28% استفراغ 33% 25% استوماتیت 33% 16% سردرد سیستم عصبی 38% 20% دیزآرتری 14% 2% سرگیجه 13% 8% متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 35% 25% هیپرگلیسمی 31% 24% هیپوگلیسمی 7% هیپوگلیسمی 1% 6% کاهش وزن 15% 4% هیپوکلسمی 12% 5% هیپوآلبومینمی 11% 6% هیپرکالمی 9% 3% اپیستاکسی تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن 33% 2% تنگی نفس 30% 25% سرفه 30% 17% Rh آلرژیک 17% 4% اختلال مخاط بینی 14% 3% پوست و بافت زیر جلدی بثورات لایه بردار 23% 16% اختلال ناخن 10% 2% خشکی پوست 7% 2% پروتئینوری کلیه و ادرار 17% 1% افزایش کراتینین ترانس کراتینین 5% هپاتیت 13% 15% 9% درد عمومی قفسه سینه 8% 2% عفونت سینوزیت 7% 2% کارسینوم کبدی (HCC) بی خطر بودن آواستین در ترکیب با آتزولیزوماب در IMbrave150، یک کارآزمایی چند مرکزی، بین‌المللی، تصادفی و برچسب باز در بیماران مبتلا به سرطان کبدی پیشرفته یا متاستاتیک یا غیرقابل برداشت که درمان سیستمیک قبلی دریافت نکرده‌اند، مورد ارزیابی قرار گرفت [به مطالعات بالینی (14.10) مراجعه کنید. بیماران 1200 میلی گرم اتزولیزوماب را به صورت داخل وریدی و سپس 15 میلی گرم بر کیلوگرم آواستین (329=n) هر 3 هفته یا 400 میلی گرم سورافنیب (156=n) به صورت خوراکی دو بار در روز، تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول دریافت کردند. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض آواستین 6.9 ماه (محدوده: 0-16 ماه) و آتزولیزوماب 7.4 ماه (محدوده: 0-16 ماه) بود. عوارض جانبی کشنده در 4.6 درصد از بیماران در بازوی آواستین و آتزولیزوماب رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی منجر به مرگ، خونریزی واریس معده و مری (1.2%) و عفونت (1.2%) بود. عوارض جانبی جدی در 38 درصد بیماران در بازوی آواستین و آتزولیزوماب رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی جدی (≥ 2%) خونریزی گوارشی (7%)، عفونت (6%) و تب (2.1%) بود. عوارض جانبی منجر به قطع آواستین در 15 درصد بیماران در بازوی آواستین و آتزولیزوماب رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع آواستین شد، خونریزی (4.9%)، از جمله خونریزی ورید واریسی، خونریزی و خونریزی های گوارشی، زیر عنکبوتیه و ریوی بود. و افزایش ترانس آمینازها یا بیلی روبین (0.9٪). عوارض جانبی منجر به قطع آواستین در 46% بیماران در بازوی آواستین و آتزولیزوماب رخ داد. شایع ترین (≥ 2٪) پروتئینوری (6٪) بود. عفونت (6%)؛ فشار خون بالا (6٪)؛ اختلالات آزمایشگاهی عملکرد کبد از جمله افزایش ترانس آمینازها، بیلی روبین، یا آلکالین فسفاتاز (4.6٪). خونریزی های گوارشی (3%)؛ ترومبوسیتوپنی / کاهش تعداد پلاکت (4.3٪)؛ و تب (2.4%). جداول 9 و 10 به ترتیب عوارض جانبی و ناهنجاری های آزمایشگاهی را در بیمارانی که Avastin و atezolizumab در IMbrave150 دریافت کرده اند، خلاصه می کند. جدول 9: عوارض جانبی در ≥10٪ از بیماران مبتلا به HCC رخ می دهد که آواستین دریافت می کنند در IMbrave150 واکنش نامطلوب آواستین در ترکیب با آتزولیزوماب (n = 329) سورافنیب (n = 156) همه درجات شامل خستگی و آستنی (%) درجه 3-4 (٪) همه درجه های 3-4 (٪) NCI CTCAE v4.0 اختلالات عروقی فشار خون بالا 30 15 24 12 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی/استنی 26 2 32 6 پیرکسی 18 0 10 0 اختلالات کلیوی و ادراری پروتئینوری 20 3 7 0.6 بررسی ها کاهش وزن 11 0 10 0 اختلالات پوست و بافت زیر جلدی خارش 12600. اختلالات گوارشی اسهال 19 1.8 49 5 یبوست 13 0 14 0 درد شکم 12 0 17 0 تهوع 12 0 16 0 استفراغ 10 0 8 0 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 18 1.2 24 3.8 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن سرفه 12 0 10 0 اپیستاکسی 10 0 4.5 0 آسیب، مسمومیت و عوارض عملی واکنش مربوط به تزریق 11 2.4 0 0 جدول 10: بدتر شدن ناهنجاری های آزمایشگاهی از ابتدای شروع در ≥20٪ از بیماران مبتلا به HCC که آواستین دریافت می کنند در IMbrave150 ناهنجاری آزمایشگاهی آواستین در ترکیب با آتزولیزوماب (n = 329) سورافنیب (n = 156) همه درجات درجه بندی شده در هر NCI درجه 4304٪ (٪) درجات 3-4 (%) بروز هر آزمون بر اساس تعداد بیمارانی است که هم پایه و هم حداقل یک مورد در حین مطالعه داشته اند. اندازه گیری آزمایشگاهی موجود: آواستین به همراه آتزولیزوماب (222-323) و سورافنیب (90-153) NA = غیر قابل استفاده است. شیمی افزایش AST 86 16 90 16 افزایش قلیایی فسفاتاز 70 4 76 4.6 افزایش ALT 62 8 70 4.6 کاهش آلبومین 60 1.5 54 0.7 کاهش سدیم افزایش 489 5491 43 4.6 کاهش کلسیم 30 0.3 35 1.3 کاهش فسفر 26 4.7 58 16 افزایش پتاسیم 23 1.9 16 2 هیپومنیزیمی 22 0 22 0 هماتولوژی کاهش 7مپلاکت666 62 13 58 11 کاهش هموگلوبین 58 3.1 62 3.9 افزایش بیلی روبین 57 8 59 14 کاهش لکوسیت 32 3.4 29 1.3 کاهش نوتروفیل 23 2.3 16 1.1 6.2 ایمنی بالقوه ایمونوژنیک با پروتئین وجود دارد. تشخیص تشکیل آنتی بادی به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. علاوه بر این، میزان بروز مثبت آنتی‌بادی (از جمله آنتی‌بادی خنثی‌کننده) در یک سنجش ممکن است تحت تأثیر عوامل متعددی از جمله روش‌شناسی سنجش، جابجایی نمونه، زمان جمع‌آوری نمونه، داروهای همزمان و بیماری زمینه‌ای قرار گیرد. به این دلایل، مقایسه میزان بروز آنتی بادی به بواسیزوماب در مطالعات شرح داده شده در زیر با بروز آنتی بادی در مطالعات دیگر یا سایر محصولات بواسیزوماب ممکن است گمراه کننده باشد. در مطالعات بالینی برای درمان کمکی یک تومور جامد، 0.6٪ (14/2233) از بیماران برای آنتی بادی های ضد بواسیزوماب اورژانسی که توسط روش الکتروشیمیایی (ECL) تشخیص داده شد، مثبت بودند. در بین این 14 بیمار، سه مورد از نظر آنتی بادی های خنثی کننده علیه بواسیزوماب با استفاده از روش ایمونوسوربنت مرتبط با آنزیم (ELISA) مثبت شدند. اهمیت بالینی این آنتی بادی های ضد بواسیزوماب مشخص نیست.

6.3 تجربه پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید آواستین شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. عمومی: پلی سروزیت قلبی عروقی: فشار خون ریوی، انسداد وریدی مزانتریک دستگاه گوارش: زخم گوارشی، نکروز مجدد روده، زخم آناستوموز همیک و لنفاوی: پان سیتوپنی اختلالات کبدی صفراوی: سوراخ شدن کیسه صفرا اختلالات اسکلتی-اسکلتی عضلانی و بافت همبند ضایعات استخوانی استخوانی مجدد: میکروآنژیوپاتی (که به صورت پروتئینوری شدید ظاهر می شود) تنفسی: سوراخ شدن سپتوم بینی عروقی: آنوریسم شریانی (از جمله آئورت)، برش و پارگی

شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری شود. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس یافته های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]، آواستین ممکن است باعث آسیب جنین در زنان باردار شود. گزارش‌های محدود پس از بازاریابی مواردی از ناهنجاری‌های جنینی را با استفاده از آواستین در بارداری توصیف می‌کنند. با این حال، این گزارش ها برای تعیین خطرات مرتبط با مواد مخدر کافی نیستند. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز داخل وریدی بواسیزوماب به خرگوش‌های باردار هر 3 روز یک‌بار در طول اندام‌زایی با دوزهای تقریباً 1 تا 10 برابر بالینی 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم باعث جذب جنین، کاهش افزایش وزن مادر و جنین و ناهنجاری‌های مادرزادی متعدد از جمله تیرگی قرنیه و جمجمه‌های غیرطبیعی می‌شود. و نقص فالانژیال (به داده ها مراجعه کنید). علاوه بر این، مدل‌های حیوانی رگ‌زایی و VEGF و VEGFR2 را به جنبه‌های مهم تولید مثل ماده، رشد جنینی و رشد پس از تولد پیوند می‌دهند. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی خرگوش‌های باردار با دوز 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم تا 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم بواسیزوماب (تقریباً 1 تا 10 برابر دوز بالینی 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم) هر سه روز در طول دوره اندام‌زایی (روز 18-6 حاملگی) کاهش وزن جنینی و افزایشی تعداد جنین و جنین را نشان دادند. افزایش وابسته به دوز در تعداد نوزادان حاوی جنین با هر نوع ناهنجاری (42٪ برای دوز 0 mg/kg، 76٪ برای دوز mg/kg 30، و 95٪ برای دوز 100 mg/kg) یا تغییرات جنینی (9٪ برای دوز 0 mg/kg، 30 mg/kg و 30 mg/kg، 9٪ برای دوز mg/kg 0 و 30 mg/kg) 61% برای دوز 100 میلی گرم بر کیلوگرم). بدشکلی های اسکلتی در تمام سطوح دوز مشاهده شد، با برخی ناهنجاری ها از جمله مننگوسل تنها در سطح دوز 100 میلی گرم بر کیلوگرم مشاهده شد. اثرات تراتوژنیک عبارتند از: کاهش یا استخوان بندی نامنظم در جمجمه، فک، ستون فقرات، دنده ها، درشت نی و استخوان های پنجه. بدشکلی فونتانل، دنده و اندام عقبی؛ کدورت قرنیه؛ و فالانژهای اندام عقبی وجود ندارد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود بواسیزوماب در شیر انسان، اثرات آن بر شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود، یا اثرات آن بر تولید شیر در دسترس نیست. IgG انسان در شیر انسان وجود دارد، اما داده های منتشر شده نشان می دهد که آنتی بادی های شیر مادر به مقدار قابل توجهی وارد گردش خون نوزادان و نوزادان نمی شوند. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می شوند، به زنان توصیه کنید در طول درمان با آواستین و تا 6 ماه پس از آخرین دوز، از شیر مادر خودداری کنند.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری پیشگیری از بارداری زنانه آواستین ممکن است باعث آسیب جنینی در هنگام تجویز به زن باردار شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. به خانم های دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با آواستین و تا 6 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. ناباروری زنان آواستین خطر نارسایی تخمدان را افزایش می دهد و ممکن است باروری را مختل کند. قبل از اولین دوز آواستین، زنان را از پتانسیل باروری در مورد خطر نارسایی تخمدان آگاه کنید. اثرات بلند مدت آواستین بر باروری مشخص نیست. در یک مطالعه بالینی بر روی 179 زن پیش از یائسگی که به طور تصادفی شیمی درمانی را با یا بدون آواستین دریافت کردند، بروز نارسایی تخمدان در بیمارانی که آواستین را با شیمی درمانی دریافت کردند (34٪) در مقایسه با بیمارانی که به تنهایی شیمی درمانی دریافت کردند (2٪) بیشتر بود. پس از قطع مصرف آواستین با شیمی درمانی، بهبود عملکرد تخمدان در 22 درصد از این بیماران رخ داد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11)، عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی آواستین در بیماران اطفال ثابت نشده است. در گزارش های متون منتشر شده، مواردی از استئونکروز غیر فک پایین در بیماران زیر 18 سال که آواستین دریافت کرده اند مشاهده شده است. آواستین برای استفاده در بیماران زیر 18 سال تایید نشده است. فعالیت ضد توموری در بین هشت بیمار کودک مبتلا به GBM عودکننده که بواسیزوماب و ایرینوتکان دریافت کردند مشاهده نشد. افزودن آواستین به مراقبت استاندارد منجر به بهبود بقای بدون رویداد در بیماران کودکانی که در دو مطالعه بالینی تصادفی شده ثبت‌نام کردند، یکی در گلیوما درجه بالا (121 نفر) و دیگری در رابدومیوسارکوم متاستاتیک یا سارکوم بافت نرم غیر رابدومیوسارکومایی (154 نفر) منجر نشد. بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت داده‌های 152 بیمار کودک و بزرگسال جوان مبتلا به سرطان (7 ماه تا 21 سال)، کلیرانس بواسیزوماب که بر اساس وزن بدن در اطفال عادی شده بود با بزرگسالان قابل مقایسه بود. داده‌های سمیت حیوانی میمون‌های جوان سینومولگوس با صفحات رشد باز پس از قرار گرفتن در معرض 4 تا 26 هفته با دوز 0.4 تا 20 برابر دوز توصیه شده برای انسان (بر اساس میلی‌گرم بر کیلوگرم و قرار گرفتن در معرض) دیسپلازی فیزیال را نشان دادند. بروز و شدت دیسپلازی فیزیال وابسته به دوز بود و با قطع درمان تا حدی برگشت پذیر بود.

8.5 استفاده در سالمندان در یک تجزیه و تحلیل اکتشافی تلفیقی از 1745 بیمار از پنج مطالعه تصادفی‌سازی شده و کنترل‌شده، 35 درصد بیماران بالای 65 سال سن داشتند. بروز کلی ATE در تمام بیمارانی که آواستین را با شیمی درمانی دریافت می کردند در مقایسه با بیمارانی که به تنهایی شیمی درمانی دریافت می کردند، بدون توجه به سن، افزایش یافت. با این حال، افزایش بروز ATE در بیماران ≥ 65 سال (8٪ در مقابل 3٪) در مقایسه با بیماران کمتر از 65 سال (2٪ در مقابل 1٪) بیشتر بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].