Bevacizumab-Adcd

حداقل 28 روز قبل از جراحی انتخابی خودداری کنید. VEGZELMA را به مدت 28 روز پس از جراحی بزرگ و تا زمان بهبودی کافی زخم تجویز نکنید. (2.1) سرطان متاستاتیک کولورکتال (2.2) 5 mg/kg هر 2 هفته با بولوس-IFL 10 mg/kg هر 2 هفته با FOLFOX4 5 mg/kg هر 2 هفته یا 7.5 mg/kg هر 3 هفته با فلوئوروپیریمیدین-irinoterapi-irinoterapy-irinotecan-e-fluorotherape یا فلوئوروپیریمیدین-irinotecan-irinotecan- fluoromedin- fluoropyrimiedin-progression- fluoropyrimiedin- rime- hemioxor. بر روی یک محصول خط اول بواسیزوماب حاوی رژیم سرطان ریه سلول غیر سنگفرشی خط اول (2.3) 15 میلی گرم بر کیلوگرم هر بار 3 هفته با کربوپلاتین و پاکلیتاکسل گلیوبلاستوما راجعه (2.4) 10 میلی گرم بر کیلوگرم هر 2 هفته کارسینوم سلول های کلیوی متاستاتیک (2.5) 10 میلی گرم بر کیلوگرم هر 2 هفته با اینترفرون آلفا مداوم، عود کننده، یا متاستاتیک هر 3.6 هفته سرطان دهانه رحم پاکلیتاکسل و سیس پلاتین یا پاکلیتاکسل و توپوتکان مرحله III یا IV اپیتلیال تخمدان، لوله فالوپ یا صفاق اولیه سرطان متعاقب برداشتن اولیه جراحی (2.7) mg/kg 15 هر 3 هفته با کاربوپلاتین و پاکلیتاکسل تا 6 سیکل، به دنبال آن mg/kg 15 هر 3 هفته به عنوان یک عامل، در مجموع تا 22 سیکل مقاوم به پلاتینوم مقاوم در برابر پلاتینوم (سرطان اپیتلیال عود کننده توده اولیه در هر تخمدان 2). 10 میلی گرم بر کیلوگرم هر 2 هفته با پاکلیتاکسل، دوکسوروبیسین لیپوزومی پگیله یا توپوتکان هر هفته 15 میلی گرم بر کیلوگرم هر 3 هفته با توپوتکان هر 3 هفته یکبار تجویز می شود. mg/kg هر 3 هفته با کربوپلاتین و جمسیتابین به مدت 10-6 سیکل و سپس mg/kg 15 هر 3 هفته به عنوان یک دارو به صورت انفوزیون داخل وریدی پس از رقیق سازی تجویز شود. اطلاعات کامل تجویز را برای دستورالعمل های آماده سازی و تجویز و اصلاح دوز برای عوارض جانبی مشاهده کنید (2.8 و 2.9)

2.1 اطلاعات مهم مدیریتی حداقل 28 روز قبل از جراحی انتخابی خودداری کنید. VEGZELMA را حداقل تا 28 روز پس از جراحی بزرگ و تا زمان بهبودی کافی زخم تجویز نکنید.

2.2 سرطان کولورکتال متاستاتیک دوز توصیه شده زمانی که VEGZELMA همراه با شیمی درمانی وریدی مبتنی بر فلوئورواوراسیل تجویز می شود عبارت است از: 5 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت داخل وریدی هر 2 هفته در ترکیب با بولوس-IFL. mg/kg 10 به صورت وریدی هر 2 هفته در ترکیب با FOLFOX4. 5 mg/kg وریدی هر 2 هفته یا 7.5 mg/kg داخل وریدی هر 3 هفته در ترکیب با فلوروپیریمیدین-ایرینوتکان-یا فلوروپیریمیدین-اکسالیپلاتین در بیمارانی که تحت یک رژیم خط اول حاوی محصول بواسیزوماب پیشرفت کرده اند.

2.3 سرطان ریه سلول غیر سنگفرشی خط اول دوز توصیه شده 15 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت داخل وریدی هر 3 هفته در ترکیب با کربوپلاتین و پاکلیتاکسل است.

2.4 گلیوبلاستوما عود کننده دوز توصیه شده 10 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت داخل وریدی هر 2 هفته است.

2.5 کارسینوم متاستاتیک سلول کلیه دوز توصیه شده mg/kg 10 به صورت داخل وریدی هر 2 هفته در ترکیب با اینترفرون آلفا است.

2.6 سرطان دهانه رحم مداوم، عود کننده یا متاستاتیک دوز توصیه شده mg/kg 15 به صورت داخل وریدی هر 3 هفته در ترکیب با پاکلیتاکسل و سیس پلاتین یا همراه با پاکلیتاکسل و توپوتکان است.

2.7 بیماری اپیتلیال تخمدان، لوله فالوپ یا سرطان صفاق اولیه مرحله III یا IV پس از برداشتن جراحی اولیه، دوز توصیه شده 15 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت داخل وریدی هر 3 هفته در ترکیب با کربوپلاتین و پاکلیتاکسل برای حداکثر 6 سیکل یک میلی گرم به ازای هر هفته به مدت 1 میلی گرم در هر کیلوگرم وزن بدن است. در مجموع تا 22 سیکل یا تا زمان پیشرفت بیماری، هر کدام که رخ دهد زودتر بیماری های عود کننده مقاوم به پلاتین دوز توصیه شده 10 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت داخل وریدی هر 2 هفته در ترکیب با پاکلیتاکسل، دوکسوروبیسین لیپوزومی پگیله شده یا توپوتکان (هر هفته) است. دوز توصیه شده mg/kg 15 به صورت داخل وریدی هر 3 هفته در ترکیب با توپوتکان (هر 3 هفته) است. Platinum Sensitive دوز توصیه شده mg/kg 15 به صورت داخل وریدی هر 3 هفته، همراه با کربوپلاتین و پاکلیتاکسل به مدت 6 تا 8 سیکل، و به دنبال آن VEGZELMA mg/kg 15 هر 3 هفته یکبار تا زمان پیشرفت بیماری است. دوز توصیه شده mg/kg 15 به صورت داخل وریدی هر 3 هفته، همراه با کربوپلاتین و جمسیتابین به مدت 6 تا 10 سیکل، و سپس VEGZELMA mg/kg 15 هر 3 هفته یکبار تا زمان پیشرفت بیماری است.

2.8 اصلاحات دوز برای واکنش های نامطلوب جدول 1 تغییرات دوز را برای واکنش های جانبی خاص توضیح می دهد. هیچ کاهش دوز برای VEGZELMA توصیه نمی شود. جدول 1: تغییرات دوز برای عوارض جانبی شدت واکنش های جانبی اصلاح دوز سوراخ ها و فیستول های دستگاه گوارش [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. سوراخ شدن دستگاه گوارش، فیستول تراکئومری با درجه هر، فیستول با درجه 4، تشکیل فیستول درجه 4 که هر اندام داخلی را درگیر کند، عوارض ترمیم زخم VEGZELMA را متوقف کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. هر گونه VEGZELMA را تا زمان بهبودی کافی متوقف کنید. ایمنی از سرگیری محصولات بواسیزوماب پس از رفع عوارض ترمیم زخم ثابت نشده است. فاسییت نکروزان خونریزی VEGZELMA را متوقف کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. درجه 3 یا 4 قطع VEGZELMA سابقه اخیر هموپتیزی 1/2 قاشق چای خوری (2.5 میلی لیتر) یا بیشتر از رویدادهای ترومبوآمبولیک VEGZELMA [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4، 5.5)]. ترومبوآمبولی شریانی، شدید قطع VEGZELMA ترومبوآمبولی وریدی، درجه 4 قطع فشار خون VEGZELMA [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. بحران فشار خون بالا آنسفالوپاتی فشار خون بالا قطع VEGZELMA فشار خون بالا، شدید توقف VEGZELMA اگر با مدیریت پزشکی کنترل نشود. سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی (PRES) یک بار کنترل شده را از سر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. هر گونه آسیب کلیوی و پروتئینوری VEGZELMA را قطع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. سندرم نفروتیک قطع کنید پروتئینوری VEGZELMA بیشتر یا مساوی 2 گرم در 24 ساعت در غیاب سندرم نفروتیک VEGZELMA را تا زمانی که پروتئینوری کمتر از 2 گرم در 24 ساعت باشد متوقف کنید. قطع شدید VEGZELMA انفوزیون وقفه قابل توجه بالینی. پس از رفع علائم با سرعت کاهش یافته انفوزیون را از سر بگیرید. خفیف، از نظر بالینی ناچیز کاهش سرعت انفوزیون نارسایی احتقانی قلب [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]. هر گونه قطع VEGZELMA 2.9 آماده سازی و تجویز آماده سازی از روش آسپتیک مناسب استفاده کنید. برای تهیه VEGZELMA از سوزن و سرنگ استریل استفاده کنید. قبل از آماده سازی برای مصرف، ویال را از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ بررسی کنید. اگر محلول کدر، تغییر رنگ یا حاوی ذرات معلق است، ویال را دور بیندازید. مقدار لازم VEGZELMA را برداشته و در حجم کل 100 میلی لیتر از تزریق کلرید سدیم 9/0 درصد، USP رقیق کنید. با محلول دکستروز مصرف یا مخلوط نکنید. هر قسمت استفاده نشده باقی مانده در شیشه را دور بریزید، زیرا محصول حاوی مواد نگهدارنده نیست. محلول رقیق شده VEGZELMA را می توان در دمای 2 تا 8 درجه سانتیگراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) تا 24 ساعت یا در دمای اتاق تا 30 درجه سانتیگراد (86 درجه فارنهایت) تا 4 ساعت، در صورتی که بلافاصله استفاده نشود، نگهداری کرد. هیچ ناسازگاری بین کیسه های VEGZELMA و پلی الفین (پلی پروپیلن و پلی اتیلن) ​​مشاهده نشده است. تجویز به صورت انفوزیون داخل وریدی تجویز شود. انفوزیون اول: انفوزیون را بیش از 90 دقیقه انجام دهید. انفوزیون های بعدی: در صورت تحمل انفوزیون اول، انفوزیون دوم را طی 60 دقیقه تجویز کنید. اگر انفوزیون دوم بیش از 60 دقیقه تحمل شد، تمام انفوزیون های بعدی را در 30 دقیقه تجویز کنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی سوراخ‌های دستگاه گوارش و فیستول: برای سوراخ‌های دستگاه گوارش، فیستول نای مری، فیستول درجه 4 یا تشکیل فیستول که هر عضوی را درگیر می‌کند، مصرف را قطع کنید. (5.1) جراحی و عوارض ترمیم زخم: در بیمارانی که در طول درمان VEGZELMA با عوارض ترمیم زخم مواجه می‌شوند، VEGZELMA را تا زمان بهبودی کافی خودداری کنید. حداقل 28 روز قبل از جراحی انتخابی خودداری کنید. VEGZELMA را حداقل تا 28 روز پس از یک جراحی بزرگ و تا زمان بهبودی کافی زخم تجویز نکنید. ایمنی از سرگیری محصولات بواسیزوماب پس از رفع عارضه ترمیم زخم ثابت نشده است. برای عوارض ترمیم زخم فاشیای نکروزان قطع شود. (5.2) خونریزی: خونریزی های شدید یا کشنده رخ داده است. برای هموپتیزی اخیر تجویز نکنید. برای خونریزی درجه 3-4 قطع شود. (5.3) رویدادهای ترومبوآمبولیک شریانی (ATE): برای ATE شدید قطع کنید. (5.4) رویدادهای ترومبوآمبولیک وریدی (VTE): برای VTE درجه 4 قطع شود. (5.5) فشار خون بالا: فشار خون را کنترل کنید و فشار خون را درمان کنید. در صورت عدم کنترل پزشکی، خودداری کنید. پس از کنترل از سر بگیرید. برای بحران فشار خون بالا یا آنسفالوپاتی فشار خون بالا قطع کنید. (5.6) سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی (PRES): قطع شود. (5.7) آسیب کلیوی و پروتئینوری: پروتئین ادرار را کنترل کنید. برای سندرم نفروتیک قطع کنید. تا کمتر از 2 گرم پروتئین در ادرار خودداری کنید. (5.8) واکنش های مربوط به تزریق: کاهش سرعت واکنش های مربوط به انفوزیون. برای واکنش‌های شدید مرتبط با انفوزیون، مصرف دارو را قطع کنید و درمان دارویی را انجام دهید. (5.9) سمیت جنینی- جنینی: ممکن است باعث آسیب جنین شود. به زنان در مورد خطرات احتمالی جنین و نیاز به استفاده از روش های پیشگیری از بارداری موثر توصیه کنید. (5.10، 8.1، 8.3) نارسایی تخمدان: زنان را از خطر بالقوه آگاه کنید. (5.11، 8.3) نارسایی احتقانی قلب (CHF): VEGZELMA را در بیماران مبتلا به CHF قطع کنید. (5.12)

5.1 سوراخ‌های گوارشی و فیستول سوراخ‌های گوارشی جدی و گاهی کشنده در بیمارانی که محصولات بواسیزوماب دریافت می‌کنند در مقایسه با بیمارانی که شیمی‌درمانی دریافت می‌کنند، با شیوع بیشتری رخ می‌دهد. میزان بروز در مطالعات بالینی از 0.3٪ تا 3٪ بود، با بالاترین میزان بروز در بیماران با سابقه تابش قبلی لگن. سوراخ شدن می تواند با آبسه داخل شکمی، تشکیل فیستول و نیاز به انحراف استومی پیچیده شود. اکثر سوراخ ها در عرض 50 روز پس از اولین دوز رخ داده است [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. فیستول های جدی (شامل محل های نای مری، برونکوپلور، صفراوی، واژینال، کلیه و مثانه) در بیمارانی که محصولات بواسیزوماب دریافت می کردند در مقایسه با بیمارانی که شیمی درمانی دریافت می کردند، با شیوع بیشتری رخ داد. میزان بروز در مطالعات بالینی از کمتر از 1% تا 1.8% بود که بیشترین میزان بروز در بیماران مبتلا به سرطان دهانه رحم بود. اکثر فیستول ها در عرض 6 ماه پس از اولین دوز رخ داده است. بیمارانی که دچار فیستول واژینال گوارشی می شوند ممکن است انسداد روده نیز داشته باشند و به مداخله جراحی و همچنین استومی منحرف کننده نیاز داشته باشند. از VEGZELMA در بیماران مبتلا به سرطان تخمدان که شواهدی مبنی بر درگیری رکتوسیگموئید با معاینه لگنی یا درگیری روده در سی تی اسکن یا علائم بالینی انسداد روده دارند، اجتناب کنید. در بیمارانی که دچار سوراخ شدن دستگاه گوارش، فیستول نای مری یا هر فیستول درجه 4 می شوند، مصرف دارو قطع شود. در بیماران مبتلا به تشکیل فیستول که هر اندام داخلی را درگیر می کند، مصرف آن قطع شود.

5.2 جراحی و عوارض ترمیم زخم در یک مطالعه بالینی کنترل شده که در آن بواسیزوماب طی 28 روز پس از اعمال جراحی بزرگ تجویز نشد، بروز عوارض ترمیم زخم، از جمله عوارض جدی و کشنده، در بیماران مبتلا به mCRC که تحت عمل جراحی قرار گرفتند و بیماران bevacizuma را دریافت نکردند، 15 درصد بود. در یک مطالعه بالینی کنترل‌شده در بیماران مبتلا به GBM عودکننده یا عودکننده، بروز رویدادهای بهبود زخم در بیمارانی که بواسیزوماب دریافت کردند 5٪ و در بیمارانی که بواسیزوماب دریافت نکردند 0.7٪ بود [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در بیمارانی که در طول درمان با VEGZELMA با عوارض ترمیم زخم مواجه می‌شوند، از مصرف VEGZELMA تا زمان بهبودی کافی خودداری کنید. حداقل 28 روز قبل از جراحی انتخابی خودداری کنید. حداقل تا 28 روز پس از عمل جراحی بزرگ و تا زمان بهبودی کافی زخم مصرف نکنید. ایمنی از سرگیری محصولات بواسیزوماب پس از رفع عوارض ترمیم زخم ثابت نشده است [دوز و نحوه تجویز (2.8) را ببینید]. فاسیای نکروزان از جمله موارد کشنده، در بیماران دریافت کننده بواسیزوماب گزارش شده است که معمولاً ثانویه به عوارض ترمیم زخم، سوراخ شدن دستگاه گوارش یا تشکیل فیستول است. VEGZELMA را در بیمارانی که به فاسییت نکروزان مبتلا می شوند، قطع کنید.

5.3 خونریزی فرآورده های بواسیزوماب می توانند منجر به دو الگوی متمایز خونریزی شوند: خونریزی خفیف که معمولاً اپیستاکسی درجه 1 است و خونریزی جدی که در برخی موارد کشنده بوده است. خونریزی شدید یا کشنده، از جمله هموپتیزی، خونریزی گوارشی، هماتمز، خونریزی CNS، اپیستاکسی و خونریزی واژینال تا 5 برابر بیشتر در بیماران دریافت کننده بواسیزوماب در مقایسه با بیمارانی که به تنهایی شیمی درمانی دریافت می کردند، رخ داد. در مطالعات بالینی، بروز حوادث خونریزی دهنده درجه 3-5 در بیمارانی که بواسیزوماب دریافت می کردند از 0.4٪ تا 7٪ بود [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. خونریزی ریوی شدید یا کشنده در 31 درصد از بیماران مبتلا به NSCLC سنگفرشی و 4 درصد از بیماران مبتلا به NSCLC غیر سنگفرشی که بواسیزوماب را با شیمی درمانی دریافت کردند در مقایسه با هیچ یک از بیمارانی که به تنهایی شیمی درمانی دریافت نمی کردند، رخ داد. VEGZELMA را به بیمارانی که سابقه اخیر هموپتیزی 1/2 قاشق چایخوری یا بیشتر خون قرمز دارند، تجویز نکنید. در بیمارانی که دچار خونریزی درجه 3 تا 4 می شوند، مصرف آن قطع شود.

5.4 رویدادهای ترومبوآمبولیک شریانی حوادث ترومبوآمبولیک شریانی جدی، گاهی کشنده (ATE) از جمله انفارکتوس مغزی، حملات ایسکمیک گذرا، انفارکتوس میوکارد و آنژین صدری، در بیمارانی که بواسیزوماب دریافت می کردند در مقایسه با بیمارانی که شیمی درمانی دریافت می کردند، با شیوع بیشتری رخ داد. در سراسر مطالعات بالینی، بروز درجه 3-5 ATE در بیماران دریافت کننده بواسیزوماب با شیمی درمانی 5٪ در مقایسه با بیمارانی که به تنهایی شیمی درمانی دریافت می کردند ≤2٪ بود. بیشترین بروز در بیماران مبتلا به GBM رخ داده است. خطر ابتلا به ATE در بیماران با سابقه ترومبوآمبولی شریانی، دیابت یا بیش از 65 سال افزایش یافت [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. در بیمارانی که به ATE شدید مبتلا می شوند قطع شود. ایمنی شروع مجدد محصولات بواسیزوماب پس از رفع ATE مشخص نیست.

5.5 رویدادهای ترومبوآمبولیک وریدی خطر افزایش حوادث ترومبوآمبولی وریدی (VTE) در مطالعات بالینی مشاهده شد [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در مطالعه GOG-0240، درجات 3-4 VTE در 11٪ از بیماران دریافت کننده بواسیزوماب با شیمی درمانی در مقایسه با 5٪ از بیمارانی که به تنهایی شیمی درمانی دریافت می کردند، رخ داد. در EORTC 26101، بروز گریدهای 3-4 VTE در بیمارانی که بواسیزوماب با شیمی درمانی دریافت می‌کردند 5 درصد بود در مقایسه با بیمارانی که به تنهایی شیمی‌درمانی دریافت می‌کردند، 2 درصد بود. VEGZELMA را در بیماران مبتلا به VTE درجه 4، از جمله آمبولی ریه، قطع کنید.

5.6 پرفشاری خون فشار خون شدید در بیمارانی که محصولات بواسیزوماب دریافت می کردند در مقایسه با بیمارانی که به تنهایی شیمی درمانی دریافت می کردند، با شیوع بیشتری رخ داد. در مطالعات بالینی، بروز درجات 3-4 فشار خون بالا از 5٪ تا 18٪ بود. فشار خون را هر دو تا سه هفته در طول درمان با VEGZELMA کنترل کنید. با درمان ضد فشار خون مناسب درمان کنید و فشار خون را به طور منظم کنترل کنید. پس از قطع مصرف VEGZELMA، در بیماران مبتلا به فشار خون ناشی از VEGZELMA یا تشدید شده به نظارت بر فشار خون در فواصل منظم ادامه دهید. VEGZELMA را در بیماران مبتلا به فشار خون شدید که با مدیریت پزشکی کنترل نمی شود، خودداری کنید. پس از کنترل با مدیریت پزشکی از سر بگیرید. در بیمارانی که دچار بحران فشار خون بالا یا آنسفالوپاتی هیپرتانسیو می شوند، مصرف آن قطع شود.

5.7 سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی (PRES) سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی (PRES) در کمتر از 0.5٪ از بیماران در مطالعات بالینی گزارش شده است. شروع علائم از 16 ساعت تا 1 سال پس از اولین دوز رخ می دهد. PRES یک اختلال عصبی است که می تواند با سردرد، تشنج، بی حالی، گیجی، کوری و سایر اختلالات بینایی و عصبی ظاهر شود. فشار خون خفیف تا شدید ممکن است وجود داشته باشد. تصویربرداری رزونانس مغناطیسی برای تایید تشخیص PRES ضروری است. VEGZELMA را در بیماران مبتلا به PRES قطع کنید. علائم معمولاً ظرف چند روز پس از قطع محصولات بواسیزوماب برطرف یا بهبود می یابند، اگرچه برخی از بیماران عوارض عصبی مداومی را تجربه کرده اند. ایمنی شروع مجدد محصولات بواسیزوماب در بیماران مبتلا به PRES شناخته شده نیست.

5.8 آسیب کلیوی و پروتئینوری بروز و شدت پروتئینوری در بیماران دریافت کننده محصولات بواسیزوماب در مقایسه با بیماران دریافت کننده شیمی درمانی بیشتر بود. درجه 3 (تعریف شده به عنوان ادرار 4+ یا >3.5 گرم پروتئین در 24 ساعت) تا درجه 4 (تعریف شده به عنوان سندرم نفروتیک) در مطالعات بالینی از 0.7٪ تا 7٪ متغیر بود. بروز کلی پروتئینوری (همه درجات) فقط در مطالعه BO17705 به اندازه کافی ارزیابی شد، که در آن بروز 20٪ بود. میانگین شروع پروتئینوری 5.6 ماه (15 روز تا 37 ماه) پس از شروع بواسیزوماب بود. زمان متوسط ​​تا وضوح 6.1 ماه (95% فاصله اطمینان: 2.8، 11.3) بود. پروتئینوری در 40٪ بیماران پس از پیگیری متوسط ​​11.2 ماهه برطرف نشد و در 30٪ از بیمارانی که پروتئینوری داشتند، نیاز به قطع بواسیزوماب بود [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در یک تجزیه و تحلیل اکتشافی و تلفیقی از بیماران از هفت مطالعه بالینی تصادفی‌سازی‌شده، 5 درصد از بیماران دریافت‌کننده بواسیزوماب با شیمی‌درمانی، پروتئینوری درجات 2 تا 4 (تعریف شده به عنوان قطره ادرار 2+ یا بیشتر یا بیش از 1 گرم پروتئین در 24 ساعت یا سندرم نفروتیک) را تجربه کردند. پروتئینوری درجات 2-4 در 74 درصد بیماران برطرف شد. بواسیزوماب در 42 درصد بیماران مجدداً شروع شد. از 113 بیمار که بواسیزوماب را دوباره شروع کردند، 48 درصد دومین دوره پروتئینوری درجه 2-4 را تجربه کردند. سندرم نفروتیک در کمتر از 1% بیماران دریافت کننده بواسیزوماب در مطالعات بالینی رخ داد که در برخی موارد با عواقب کشنده همراه بود. در یک سری موارد منتشر شده، بیوپسی کلیه از 6 بیمار مبتلا به پروتئینوری، یافته هایی مطابق با میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک را نشان داد. نتایج یک تجزیه و تحلیل گذشته نگر از 5805 بیمار که بواسیزوماب را با شیمی درمانی دریافت کردند و 3713 بیمار که تنها شیمی درمانی دریافت کردند، میزان بالاتری از سطوح کراتینین سرم (بین 1.5 تا 1.9 برابر سطح پایه) را در بیماران دریافت کننده بواسیزوماب نشان داد. سطح کراتینین سرم تقریباً در یک سوم بیمارانی که بواسیزوماب دریافت کرده بودند به سطح اولیه بازنگشت. در طول درمان با VEGZELMA، پروتئینوری را با استفاده از آنالیز ادرار با دیپ استیک برای ایجاد یا بدتر شدن پروتئینوری با تجزیه و تحلیل ادرار متوالی بررسی کنید. بیمارانی که میزان ادرار آنها 2+ یا بیشتر است باید با جمع‌آوری ادرار 24 ساعته مورد ارزیابی بیشتری قرار گیرند. برای پروتئینوری بیش از یا مساوی 2 گرم در 24 ساعت خودداری کنید و زمانی که کمتر از 2 گرم در 24 ساعت مصرف شود، از سر بگیرید. در بیمارانی که دچار سندرم نفروتیک می شوند، مصرف دارو قطع شود. داده‌های یک مطالعه ایمنی پس از بازاریابی، همبستگی ضعیفی را بین UPCR (نسبت پروتئین ادرار به کراتینین) و پروتئین ادرار 24 ساعته نشان داد [همبستگی پیرسون 0.39 (95% فاصله اطمینان (CI: 0.17، 0.57)].

5.9 واکنش های مربوط به انفوزیون واکنش های مربوط به تزریق گزارش شده در مطالعات بالینی و تجربه پس از بازاریابی شامل فشار خون بالا، بحران های فشار خون همراه با علائم و نشانه های عصبی، خس خس سینه، اشباع شدن اکسیژن، حساسیت فوق العاده درجه 3، واکنش های آنافیلاکتوید/آنافیلاکتیک، درد قفسه سینه، سرگیجه و سردرد. در مطالعات بالینی، واکنش های مربوط به انفوزیون با اولین دوز در کمتر از 3 درصد بیماران و واکنش های شدید در 0.4 درصد از بیماران رخ داد. سرعت انفوزیون را برای واکنش های خفیف و بالینی ناچیز مرتبط با انفوزیون کاهش دهید. انفوزیون را در بیمارانی که از نظر بالینی واکنش‌های مرتبط با انفوزیون قابل توجه هستند قطع کنید و پس از بهبودی با سرعت کمتری از سرگیری کنید. در بیمارانی که واکنش شدید مربوط به انفوزیون ایجاد می کنند و درمان دارویی مناسب (مانند اپی نفرین، کورتیکواستروئیدها، آنتی هیستامین های داخل وریدی، گشادکننده های برونش و/یا اکسیژن) را انجام می دهند، قطع شود.

5.10 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس مکانیسم اثر و یافته های مطالعات حیوانی، فرآورده های بواسیزوماب هنگام تجویز به زنان باردار ممکن است باعث آسیب جنین شوند. ناهنجاری‌های مادرزادی با تجویز بواسیزوماب به خرگوش‌های باردار در طول اندام‌زایی هر 3 روز یک‌بار با دوز کم‌تر از دوز بالینی 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم مشاهده شد. علاوه بر این، مدل‌های حیوانی رگ‌زایی و VEGF و VEGFR2 را به جنبه‌های مهم تولید مثل ماده، رشد جنین-جنین، و رشد پس از تولد پیوند می‌دهند. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با VEGZELMA و به مدت 6 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید.

5.11 نارسایی تخمدان شیوع نارسایی تخمدان در زنان پیش از یائسگی که بواسیزوماب را با شیمی درمانی دریافت می کردند در مقایسه با زنانی که به تنهایی برای درمان کمکی تومور جامد شیمی درمانی دریافت می کردند، 34 درصد در مقابل 2 درصد بود. پس از قطع بواسیزوماب، بهبود عملکرد تخمدان در تمام مقاطع زمانی در طول دوره پس از درمان در 22 درصد از زنان دریافت کننده بواسیزوماب نشان داده شد. بازیابی عملکرد تخمدان به عنوان از سرگیری قاعدگی، مثبت بودن تست بارداری β-HCG سرم یا سطح FSH کمتر از 30 mIU/ml در طول دوره پس از درمان تعریف می شود. اثرات بلند مدت محصولات بواسیزوماب بر باروری ناشناخته است. قبل از شروع VEGZELMA، زنان را از پتانسیل باروری از خطر نارسایی تخمدان آگاه کنید [به واکنش‌های نامطلوب (6.1)، استفاده در جمعیت‌های خاص (8.3) مراجعه کنید.

5.12 نارسایی احتقانی قلب VEGZELMA برای استفاده با شیمی درمانی مبتنی بر آنتراسایکلین توصیه نمی شود. بروز اختلال عملکرد بطن چپ درجه ≥3 در بیمارانی که بواسیزوماب دریافت می کردند 1% بود در مقایسه با 0.6% بیمارانی که به تنهایی شیمی درمانی دریافت می کردند. در میان بیمارانی که قبلاً تحت درمان با آنتراسیکلین قرار گرفته‌اند، میزان CHF برای بیمارانی که بواسیزوماب با شیمی‌درمانی دریافت می‌کردند 4 درصد بود در حالی که برای بیمارانی که به تنهایی شیمی‌درمانی دریافت می‌کردند 0.6 درصد بود. در بیمارانی که قبلاً با بدخیمی خونی درمان نشده بودند، بروز CHF و کاهش کسر جهشی بطن چپ (LVEF) در بیماران دریافت کننده بواسیزوماب با شیمی درمانی مبتنی بر آنتراسایکلین در مقایسه با بیمارانی که دارونما با همان رژیم شیمی درمانی دریافت می کردند، افزایش یافت. نسبت بیماران با کاهش LVEF از سطح پایه ≥20٪ یا کاهش از سطح پایه 10٪ به <50٪، در بیمارانی که بواسیزوماب با شیمی درمانی دریافت می کردند، 10٪ بود در مقایسه با بیمارانی که به تنهایی شیمی درمانی دریافت می کردند، 5٪ بود. زمان شروع اختلال عملکرد بطن چپ یا CHF 1 تا 6 ماه پس از اولین دوز در حداقل 85٪ از بیماران بود و در 62٪ از بیمارانی که CHF در بازوی بواسیزوماب ایجاد کردند در مقایسه با 82٪ در گروه دارونما برطرف شد. VEGZELMA را در بیماران مبتلا به CHF قطع کنید.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: سوراخ‌ها و فیستول‌های دستگاه گوارش [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. جراحی و عوارض بهبود زخم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. خونریزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. رویدادهای ترومبوآمبولیک شریانی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. رویدادهای ترومبوآمبولیک وریدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. فشار خون بالا [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. سندرم آنسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. آسیب کلیوی و پروتئینوری [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. واکنش های مربوط به تزریق [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. نارسایی تخمدان [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]. نارسایی احتقانی قلب [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]. شایع ترین بروز عوارض جانبی (شیوع بیش از 10%) عبارتند از اپیستاکسی، سردرد، فشار خون بالا، رینیت، پروتئینوری، تغییر طعم، خشکی پوست، خونریزی، اختلال اشک ریزش، کمردرد و درماتیت لایه بردار. (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با CELLTRION USA، Inc. در 1-800-560-9414 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که مطالعات بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در مطالعات بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های مطالعات بالینی یک داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. داده‌های ایمنی در «هشدارها و اقدامات احتیاطی» که در زیر توضیح داده شده است، منعکس‌کننده قرار گرفتن در معرض بواسیزوماب در 4463 بیمار از جمله بیماران مبتلا به mCRC (AVF2107g، E3200)، NSCLC غیر سنگفرشی (E4599)، GBM (EORTC 26101)، mRCC (BO1724Pit، GO17705)، سرطان ee لوله فالوپ، یا سرطان صفاق اولیه (MO22224، AVF4095، GOG-0213، و GOG-0218) یا سرطان دیگری با دوز توصیه شده و برای میانگین 6 تا 23 دوز برنامه ریزی کنید. شایع ترین عوارض جانبی مشاهده شده در بیمارانی که بواسیزوماب را به عنوان یک دارو یا در ترکیب با سایر درمان های ضد سرطان با نرخ بیش از 10٪ دریافت می کردند، اپیستاکسی، سردرد، فشار خون بالا، رینیت، پروتئینوری، تغییر طعم، خشکی پوست، خونریزی، اختلال اشک ریزش، کمردرد و درماتیت لایه برداری بود. در مطالعات بالینی، بواسیزوماب در 8 تا 22 درصد از بیماران به دلیل عوارض جانبی قطع شد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. سرطان متاستاتیک کولورکتال در ترکیب با بولوس-IFL ایمنی بواسیزوماب در 392 بیمار که حداقل یک دوز از بواسیزوماب را دریافت کرده بودند در یک مطالعه دوسوکور و کنترل شده با فعال (AVF2107g) مورد ارزیابی قرار گرفت که بواسیزوماب (5 میلی گرم/کیلوگرم هر 2 هفته) را با بیماران بواسیزوماب در میلی‌سی‌زوماب در mLCR با bolubo مقایسه کرد. [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. بیماران به صورت تصادفی (1:1:1) به دارونما با بولوس-IFL، بواسیزوماب با بولوس-IFL، یا بواسیزوماب با فلوراوراسیل و لوکوورین تقسیم شدند. دموگرافیک جمعیت ایمنی مشابه جمعیت شناسی جمعیت کارآمدی بود. تمام عوارض جانبی درجه 3-4 و عوارض جانبی درجه 1-2 منتخب (به عنوان مثال، فشار خون بالا، پروتئینوری، حوادث ترومبوآمبولی) در کل جمعیت مورد مطالعه جمع آوری شد. عوارض جانبی در جدول 2 ارائه شده است. جدول 2: درجات 3-4 واکنش های نامطلوب رخ می دهد در بروز بالاتر (≥2%) در بیماران دریافت کننده بواسیزوماب در مقابل. دارونما در مطالعه AVF2107g واکنش نامطلوب NCI-CTC نسخه 3 بواسیزوماب با IFL (N=392) دارونما با IFL (N=396) لکوپنی خونی 37% 31% نوتروپنی 21% 14% 14% اسهال گوارشی 8% 5% 5% اسهال شکمی 8% 5% یبوست 4% 2% فشار خون عروقی 12% 2% ترومبوز ورید عمقی 9% 5% ترومبوز داخل شکمی 3% 1% سنکوپ 3% 1% آستنی عمومی 10% 7% درد 8% 5% همراه با FOLFOX4 ایمنی بواسیزوماب در 521 بیمار در یک مطالعه با برچسب باز و کنترل شده فعال (E3200) در بیمارانی که قبلاً برای درمان اولیه mCRC با ایرینوتکان و فلورواوراسیل تحت درمان قرار گرفته بودند، مورد ارزیابی قرار گرفت. بیماران به صورت تصادفی (1:1:1) به FOLFOX4، بواسیزوماب (10 mg/kg هر 2 هفته قبل از FOLFOX4 در روز اول) با FOLFOX4، یا بواسیزوماب به تنهایی (10 mg/kg هر 2 هفته) تقسیم شدند. بواسیزوماب تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول ادامه یافت. دموگرافیک جمعیت ایمنی مشابه جمعیت شناسی جمعیت کارآمدی بود. درجات منتخب 3-5 غیر خونی و درجه 4-5 هماتولوژیک با شیوع بالاتر (≥2٪) در بیماران دریافت کننده بواسیزوماب با FOLFOX4 در مقایسه با FOLFOX4 به تنهایی شامل خستگی (19٪ در مقابل 13٪)، اسهال (18٪ در مقابل). 13٪، نوروپاتی حسی (17٪ در مقابل 9٪)، تهوع (12٪ در مقابل 5٪)، استفراغ (11٪ در مقابل 4٪)، کم آبی بدن (10٪ در مقابل 5٪)، فشار خون بالا (9٪ در مقابل 2٪)، درد شکم (8٪ در مقابل 5٪)، درد شکمی (8٪ در مقابل 5٪)، خونریزی عصبی (5٪ در مقابل 5٪)، خونریزی عصبی (5٪ در مقابل 1٪) 3٪، ایلئوس (4٪ در مقابل 1٪) و سردرد (3٪ در مقابل 0٪). این داده‌ها احتمالاً به دلیل مکانیسم‌های گزارش‌دهی، میزان واکنش‌های جانبی واقعی را کمتر از حد برآورد می‌کنند. سرطان ریه با سلول غیر سنگفرشی خط اول ایمنی بواسیزوماب به عنوان درمان خط اول در 422 بیمار مبتلا به NSCLC غیرقابل برداشت که حداقل یک دوز از بواسیزوماب را در یک کارآزمایی چند مرکزی با کنترل فعال، برچسب باز، دریافت کردند (E4599) ارزیابی شد (به مطالعات کلینیکی مراجعه کنید). بیماران ساده شیمی درمانی با NSCLC غیر سنگفرشی پیشرفته، متاستاتیک یا عودکننده موضعی به طور تصادفی (1:1) برای دریافت شش سیکل 21 روزه پاکلیتاکسل و کربوپلاتین با یا بدون بواسیزوماب (15 میلی گرم بر کیلوگرم هر 3 هفته) انتخاب شدند. پس از اتمام یا پس از قطع شیمی‌درمانی، بیمارانی که به‌طور تصادفی برای دریافت بواسیزوماب انتخاب شدند، تا زمان پیشرفت بیماری یا تا زمانی که سمیت غیرقابل قبولی نداشته باشد، به‌تنهایی بواسیزوماب را دریافت کردند. این کارآزمایی بیماران مبتلا به بافت شناسی سنگفرشی غالب (فقط تومورهای نوع سلولی مختلط)، متاستاز CNS، هموپتیزی شدید (1/2 قاشق چایخوری یا بیشتر خون قرمز)، آنژین ناپایدار، یا دریافت کننده ضد انعقاد درمانی را کنار گذاشت. دموگرافیک جمعیت ایمنی مشابه جمعیت شناسی جمعیت کارآمدی بود. تنها واکنش‌های نامطلوب هماتولوژیک درجات 3-5 و درجه‌های 4-5 غیرهماتولوژیک جمع‌آوری شد. درجات 3-5 غیر هماتولوژیک و درجه 4-5 واکنش های نامطلوب هماتولوژیک با شیوع بالاتر (≥2%) در بیماران دریافت کننده بواسیزوماب با پاکلیتاکسل و کربوپلاتین در مقایسه با بیمارانی که به تنهایی شیمی درمانی دریافت می کردند، نوتروپنی (27٪ در مقابل 17٪)، خستگی (18٪ در مقابل فشار خون بالا) بود. 0.7٪، عفونت بدون نوتروپنی (7٪ در مقابل 3٪)، ترومبوآمبولی وریدی (5٪ در مقابل 3٪)، نوتروپنی تب (5٪ در مقابل 2٪)، پنومونیت / ارتشاح ریوی (5٪ در مقابل 3٪)، عفونت با درجه 3 یا 4 (4٪ v.s. 1٪، سردرد (3٪ در مقابل 1٪) و پروتئینوری (3٪ در مقابل 0٪). گلیوبلاستوما عودکننده ایمنی بواسیزوماب در یک مطالعه چند مرکزی، تصادفی و برچسب باز (EORTC 26101) در بیماران مبتلا به GBM راجعه پس از رادیوتراپی و تموزولوماید مورد ارزیابی قرار گرفت که از این تعداد 278 بیمار حداقل یک دوز بواسیزوماب دریافت کردند و ایمنی آنها قابل ارزیابی است. بیماران به صورت تصادفی (2:1) برای دریافت بواسیزوماب (10 میلی گرم/کیلوگرم هر 2 هفته) با لوموستین یا لوموستین به تنهایی تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول قرار گرفتند. دموگرافیک جمعیت ایمنی مشابه جمعیت شناسی جمعیت کارآمدی بود. در بازوی بواسیزوماب با لوموستین، 22٪ از بیماران درمان را به دلیل عوارض جانبی در مقایسه با 10٪ از بیماران در بازوی لوموستین قطع کردند. در بیمارانی که بواسیزوماب همراه با لوموستین دریافت می کردند، پروفایل واکنش های جانبی مشابه با موارد مشاهده شده در سایر اندیکاسیون های تایید شده بود. کارسینوم متاستاتیک سلول کلیوی ایمنی بواسیزوماب در 337 بیمار که حداقل یک دوز بواسیزوماب را در یک مطالعه چند مرکزی و دوسوکور (BO17705) در بیماران مبتلا به mRCC دریافت کردند، مورد ارزیابی قرار گرفت. بیمارانی که تحت نفرکتومی قرار گرفته بودند به صورت تصادفی (1:1) برای دریافت بواسیزوماب (10 میلی گرم بر کیلوگرم هر 2 هفته) یا دارونما با اینترفرون آلفا [به مطالعات بالینی (14.5) مراجعه کنید]. بیماران تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول تحت درمان قرار گرفتند. دموگرافیک جمعیت ایمنی مشابه جمعیت شناسی جمعیت کارآمدی بود. عوارض جانبی درجه 35 که با بروز بالاتر (بیش از 2٪) رخ می دهد، خستگی (13٪ در مقابل 8٪)، استنی (10٪ در مقابل 7٪)، پروتئینوری (7٪ در مقابل 0٪)، فشار خون بالا (6٪ در مقابل 1٪). از جمله فشار خون بالا و بحران فشار خون بالا) و خونریزی (3% در مقابل 0.3%؛ از جمله اپیستاکسی، خونریزی روده کوچک، پارگی آنوریسم، خونریزی زخم معده، خونریزی لثه، هموپتیزی، خونریزی داخل جمجمه، خونریزی مجدد روده بزرگ، خونریزی مجدد روده بزرگ هماتوم تروماتیک). عوارض جانبی در جدول 3 ارائه شده است. جدول 3: درجات 15 واکنش های نامطلوب در بروز بالاتر (5%) بیمارانی که بواسیزوماب دریافت می کنند در مقابل. دارونما با اینترفرون آلفا در مطالعه BO17705 واکنش نامطلوب NCI-CTC نسخه 3 بواسیزوماب با اینترفرون آلفا (N=337) دارونما با اینترفرون آلفا (N=304) متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 36% 31% کاهش وزن 3% 20% چربی عمومی 20%1 فشار خون بالا 28% 9% اپیستاکسی تنفسی، قفسه سینه و مدیاستنال 27% 4% دیسفونی 5% 0% سردرد سیستم عصبی 24% 16% اسهال گوارشی 21% 16% پروتئینوری کلیه و ادراری 20% 3% عضلانی اسکلتی و بافت همبند میالژی 19% 14% کمردرد 12% 6% عوارض جانبی زیر با بروز 5 برابر بیشتر در بیماران دریافت کننده بواسیفرون فاضل در مقایسه با بیماران دریافت کننده داروی اینترفرونفابوآب گزارش شده است. و در جدول 3 نشان داده نشده است: خونریزی لثه (13 بیمار در مقابل. 1 بیمار)؛ رینیت (9 در مقابل 0)؛ تاری دید (8 در مقابل 0)؛ التهاب لثه (8 در مقابل 1)؛ بیماری ریفلاکس معده به مری (8 در مقابل 1)؛ وزوز گوش (7 در مقابل 1)؛ آبسه دندان (7 در مقابل 0)؛ زخم دهان (6 در مقابل 0)؛ آکنه (5 در مقابل 0)؛ ناشنوایی (5 در مقابل 0)؛ گاستریت (5 در مقابل 0)؛ درد لثه (5 در مقابل 0) و آمبولی ریه (5 در مقابل 1). سرطان دهانه رحم مداوم، عود کننده یا متاستاتیک ایمنی بواسیزوماب در 218 بیمار که حداقل یک دوز از بواسیزوماب را در یک مطالعه چند مرکزی دریافت کردند (GOG-0240) در بیماران مبتلا به سرطان دهانه رحم پایدار، عود کننده یا متاستاتیک ارزیابی شد [14.6 به مطالعات بالینی مراجعه کنید]. بیماران به صورت تصادفی (1:1:1:1) برای دریافت پاکلیتاکسل و سیس پلاتین با یا بدون بواسیزوماب (15 میلی گرم بر کیلوگرم هر 3 هفته)، یا پاکلیتاکسل و توپوتکان با یا بدون بواسیزوماب (15 میلی گرم بر کیلوگرم هر 3 هفته) قرار گرفتند. دموگرافیک جمعیت ایمنی مشابه جمعیت شناسی جمعیت کارآمدی بود. عوارض جانبی درجه 34 که با بروز بالاتر (2%) در 218 بیمار دریافت کننده بواسیزوماب با شیمی درمانی در مقایسه با 222 بیمار دریافت کننده شیمی درمانی به تنهایی رخ داد، درد شکم (12% در مقابل 10%)، فشار خون بالا (11% در مقابل 0.5%)، ترومبوز (8% در مقابل 3%) بود. (4% در مقابل 0%)، پروکتالژی (3% در مقابل 0%)، عفونت ادراری (8% در مقابل 6%)، سلولیت (3% در مقابل 0%). 0.5٪، خستگی (14٪ در مقابل 10٪)، هیپوکالمی (7٪ در مقابل 4٪)، هیپوناترمی (4٪ در مقابل 1٪)، کم آبی (4٪ در مقابل 0.5٪)، نوتروپنی (8٪ در مقابل 4٪)، لنفوپنی (6٪ در مقابل 3٪)، و درد لگن (6٪ در مقابل 3٪)، درد لگن (6٪ در مقابل 3٪)، درد لگن (6٪ در مقابل 3٪) 1 درصد. عوارض جانبی در جدول 4 ارائه شده است. جدول 4: درجات 14 عوارض جانبی رخ می دهد با بروز بالاتر (5%) در بیماران دریافت کننده بواسیزوماب با شیمی درمانی در مقابل. شیمی درمانی به تنهایی در مطالعه GOG-0240 واکنش نامطلوب NCI-CTC نسخه 3 بواسیزوماب با شیمی درمانی (N=218) شیمی درمانی (N=222) خستگی عمومی 80% 75% ادم محیطی 15% 22% متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 34%1% 2% 34% 2% کاهش اشتها هیپومنیزیمی 24% 15% کاهش وزن 21% 7% هیپوناترمی 19% 10% هیپوآلبومینمی 16% 11% فشار خون عروقی 29% 6% ترومبوز 10% 3% عفونت عفونت ادراری 22% 14% عفونت 10% 5% سردرد سیستم عصبی 22% 13% دیزآرتری 8% 1% اضطراب روانپزشکی 17% 10% اپیستاکسی تنفسی، قفسه سینه و مدیاستنال 17% 1% کرینی 1% و ادراری 1% پروتئینوری 10% 3% استوماتیت گوارشی 15% 10% پروکتالژی 6% 1% فیستول مقعدی 6% 0% درد دستگاه تناسلی و سینه درد لگن 14% 8% هماتولوژی نوتروپنی 12% 6% لنفوپنی 12% 5% اپیتلیال تخمدان، لوله فالوپ یا سرطان صفاق اولیه مرحله III یا IV به دنبال برداشتن جراحی اولیه ایمنی بواسیزوماب در GOG-0218 مورد ارزیابی قرار گرفت، یک مطالعه چند مرکزی، تصادفی، تصادفی، کنترلی، مضاعف، بازو کور، بازو کور، بررسی شد. به کربوپلاتین و پاکلیتاکسل برای درمان بیماران مبتلا به مرحله III یا IV سرطان اپیتلیال تخمدان، لوله فالوپ یا سرطان صفاق اولیه پس از برداشتن جراحی اولیه [به مطالعات بالینی (14.7) مراجعه کنید]. بیماران به صورت تصادفی (1:1:1) به کربوپلاتین و پاکلیتاکسل بدون بواسیزوماب (CPP)، کربوپلاتین و پاکلیتاکسل با بواسیزوماب تا شش دوره (CPB15)، یا کربوپلاتین و پاکلیتاکسل با بواسیزوماب به مدت شش سیکل اضافی به مدت 6 سیکل تا 6 سیکل تا ava تقسیم شدند. (CPB15+). بواسیزوماب با دوز 15 میلی گرم بر کیلوگرم هر سه هفته یکبار تجویز شد. در این کارآزمایی، 1215 بیمار حداقل یک دوز بواسیزوماب دریافت کردند. دموگرافیک جمعیت ایمنی مشابه جمعیت شناسی جمعیت کارآمدی بود. عوارض جانبی درجات 3-4 که با بروز بالاتر (≥ 2%) در هر یک از بازوهای بواسیزوماب در مقابل بازوی کنترل رخ می دهد، خستگی (CPB15 + -9٪، CPB15 -6٪، CPP -6٪)، فشار خون (CPB15 + -10٪، CPB15 -6٪، CPB15 -٪، CPB -2 +٪)، CPB15 -20٪، CPP -15٪ و لکوپنی (CPB15 + -51٪، CPB15 -53٪، CPP -50٪). عوارض جانبی در جدول 5 ارائه شده است. جدول 5: درجات 1 تا 5 عوارض جانبی که با بروز بالاتر (≥ 5٪) در بیمارانی که بواسیزوماب را با شیمی درمانی دریافت می کنند در مقابل. شیمی درمانی به تنهایی در GOG-0218 واکنش نامطلوب NCI-CTC نسخه 3 بواسیزوماب با کربوپلاتین و پاکلی تاکسل و به دنبال آن بواسیزوماب به تنهایی CPB15+ (N=608) بواسیزوماب با کربوپلاتین و پاکلیتاکسل CPB15 (N=6platinPP و CPB15) خستگی عمومی 80% 72% 73% تهوع گوارشی 58% 53% 51% اسهال 38% 40% 34% استوماتیت 25% 19% 14% اسکلتی عضلانی و بافت همبند آرترالژی 41% 33% 35% درد اندام 25% 19% 17% ضعف عضلانی 15% 13% 9% سردرد سیستم عصبی 34% 26% 21% دیزآرتری 12% 10% 2% فشار خون عروقی 4% تنفسی و 4% تنفسی 3% اپیستاکسی مدیاستنال 31% 30% 9% تنگی نفس 26% 28% 20% اختلال مخاطی بینی 10% 7% 4% مقاوم به پلاتین اپیتلیال عود کننده تخمدان، لوله فالوپ یا سرطان صفاق اولیه ایمنی بواسیزوماب در 179 بیمار که حداقل یک دوز از بواسیزوماب را دریافت کرده بودند در یک مطالعه چند مرکزی و برچسب باز (MO22224) مورد بررسی قرار گرفت که در آن بیماران به طور تصادفی (1:1) به بواسیزوماب با شیمی درمانی یا شیمی درمانی به تنهایی در بیماران مبتلا به سرطان مقاوم به پلاتین، عود کننده، سرطان اپی تلیومی عود کننده، توده های اپی تلیومی عود کننده یا توده های اپی تلیومی عود کردند <6 ماه از جدیدترین درمان مبتنی بر پلاتین [به مطالعات بالینی (14.8) مراجعه کنید]. بیماران برای دریافت بواسیزوماب 10 میلی گرم بر کیلوگرم هر 2 هفته یا 15 میلی گرم بر کیلوگرم هر 3 هفته به صورت تصادفی انتخاب شدند. بیماران بیش از 2 رژیم شیمی درمانی قبلی دریافت نکرده بودند. این کارآزمایی بیمارانی را که شواهدی مبنی بر درگیری رکتوسیگموئید با معاینه لگنی یا درگیری روده در سی تی اسکن یا علائم بالینی انسداد روده داشتند، کنار گذاشت. بیماران تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول تحت درمان قرار گرفتند. 40 درصد از بیمارانی که تنها در بازوی شیمی درمانی بودند، بواسیزوماب را به تنهایی پس از پیشرفت دریافت کردند. دموگرافیک جمعیت ایمنی مشابه جمعیت شناسی جمعیت کارآمدی بود. درجات 3-4 عوارض جانبی که با بروز بالاتر (≥ 2%) در 179 بیمار دریافت کننده بواسیزوماب با شیمی درمانی در مقایسه با 181 بیمار دریافت کننده شیمی درمانی به تنهایی، فشار خون بالا (6.7% در مقابل 1.1%) و سندرم erythrodysaesthesia کف دست- کف پا (4.5% در مقابل) بود. عوارض جانبی در جدول 6 ارائه شده است. جدول 6: درجات 2 تا 4 عوارض جانبی رخ می دهد با بروز بالاتر (≥ 5٪) در بیمارانی که بواسیزوماب با شیمی درمانی در مقابل دریافت می کنند. شیمی درمانی به تنهایی در مطالعه MO22224 واکنش نامطلوب NCI-CTC نسخه 3 بواسیزوماب همراه با شیمی درمانی (N=179) شیمی درمانی (N=181) هماتولوژی نوتروپنی 31% 25% فشار خون عروقی 19% 6% سیستم عصبی 3% التهاب عمومی 1% بیماری عصبی محیطی 1% 6% پروتئینوری کلیه و ادرار 12% 0.6% پوست و بافت زیر جلدی اریترودیزاستزی کف پا-پلانتار 11% عفونت 5% عفونت 11% 4% اپیستاکسی تنفسی، قفسه سینه و مدیاستنال 5% 0% حساس به پلاتین عودکننده اپیتلیال تخمدان، لوله فالوپ، یا سرطان صفاق اولیه مطالعه AVF4095g ایمنی بواسیزوماب در حداقل یک مطالعه دو دوز بین 247 بیمار مورد بررسی قرار گرفت. (AVF4095g) در بیماران مبتلا به تخمدان اپیتلیال عود کننده حساس به پلاتین، لوله فالوپ یا سرطان صفاق اولیه [به مطالعات بالینی (9/14 مراجعه کنید] مراجعه کنید. بیماران به صورت تصادفی (1:1) برای دریافت بواسیزوماب (15 میلی گرم/کیلوگرم) یا دارونما هر 3 هفته یکبار همراه با کربوپلاتین و جمسیتابین به مدت 6 تا 10 سیکل و به دنبال آن بواسیزوماب یا غیرسمی بودن جمعیت بیماری به تنهایی بی خطر بودند. به جمعیت شناسی جمعیت کارآمدی. عوارض جانبی درجات 3-4 که با شیوع بالاتر (2% ≥) در بیماران دریافت کننده بواسیزوماب با شیمی درمانی در مقایسه با دارونما همراه با شیمی درمانی رخ می دهد عبارتند از: ترومبوسیتوپنی (40% در مقابل 34%)، حالت تهوع (4% در مقابل 1.3%)، خستگی (6% در مقابل 0.9% در مقابل 4% پروتئین)، سر (6% در مقابل 4.9%). در مقابل 0.4٪، تنگی نفس (4٪ در مقابل 1.7٪)، اپیستاکسی (5٪ در مقابل 0.4٪)، و فشار خون (17٪ در مقابل 0.9٪). عوارض جانبی در جدول 7 ارائه شده است. جدول 7: درجات 1 تا 5 عوارض جانبی رخ می دهد با بروز بالاتر (≥ 5٪) در بیماران دریافت کننده بواسیزوماب با شیمی درمانی در مقابل. دارونما با شیمی درمانی در مطالعه AVF4095g واکنش نامطلوب NCI-CTC نسخه 3 بواسیزوماب با کربوپلاتین و جمسیتابین (N=247) دارونما با کربوپلاتین و جمسیتابین (N=233) خستگی عمومی 82% 75% 2% التهاب مخاطی 1% استروئيد 15 66% اسهال 38% 29% استوماتیت 15% 7% هموروئید 8% 3% خونریزی لثه 7% 0% ترومبوسیتوپنی خونی 58% 51% تنفسی، اپیستاکسی قفسه سینه و مدیاستنال 55% 14% تنگی نفس 30% 24% سرفه 26% 18% درد اوروفارنکس 16% 10% دیسفونی 13% 3% رینوره 10% 4% احتقان سینوس 8% 2% هنجارشکن 39% سیستم عصبی 4% 17% فشار خون عروقی 42% 9% آرترالژی اسکلتی عضلانی و بافت همبند 28% 19% کمردرد 21% 13% بی خوابی روانپزشکی 21% 15% پروتئینوری کلیه و ادراری 20% 3% آسیب و رویه کوفتگی 17% 9% عفونت سینوزیت 15% 9% مطالعه GOG-0213 ایمنی بواسیزوماب در یک مطالعه کنترل‌شده با برچسب باز (GOG-0213) در 325 بیمار مبتلا به حساس به پلاتین مکرر اپیتلیال تخمدان، اپیتلیال اپیتلیال بیش از یک رژیم درمانی اولیه در هر لوله فالوپ و یا یک رژیم درمانی اولیه سرطان در هر لوله فالوپ ارزیابی شد. [به مطالعات بالینی (14.9) مراجعه کنید]. بیماران به صورت تصادفی (1:1) برای دریافت کربوپلاتین و پاکلیتاکسل برای 6 تا 8 سیکل یا بواسیزوماب (15 میلی گرم بر کیلوگرم هر 3 هفته) با کربوپلاتین و پاکلیتاکسل به مدت 6 تا 8 سیکل و سپس بواسیزوماب به عنوان یک عامل منفرد تا زمانی که پیشرفت بیماری سمی یا غیرقابل قبول باشد، دریافت کردند. دموگرافیک جمعیت ایمنی مشابه جمعیت شناسی جمعیت کارآمدی بود. درجات 3-4 عوارض جانبی که با بروز بالاتر (2٪) در بیماران دریافت کننده بواسیزوماب با شیمی درمانی در مقایسه با شیمی درمانی به تنهایی رخ می دهد عبارتند از: فشار خون بالا (11٪ در مقابل 0.6٪)، خستگی (8٪ در مقابل 3٪)، نوتروپنی تب (6٪ در مقابل 3٪)، درد شکم (6٪ در مقابل 3٪)، درد شکم 0٪ (6٪ در مقابل 3٪). 0.9٪، هیپوناترمی (4٪ در مقابل 0.9٪)، سردرد (3٪ در مقابل 0.9٪)، و درد در اندام (3٪ در مقابل 0٪). عوارض جانبی در جدول 8 ارائه شده است. جدول 8: درجات 1-5 عوارض جانبی رخ می دهد با بروز بالاتر (5٪ ≥) در بیماران دریافت کننده بواسیزوماب با شیمی درمانی در مقابل. شیمی درمانی به تنهایی در مطالعه GOG-0213 واکنش نامطلوب NCI-CTC نسخه 3 بواسیزوماب با کربوپلاتین و پاکلیتاکسل (N=325) کربوپلاتین و پاکلیتاکسل (N=332) اسکلتی عضلانی و بافت همبند آرترالژی 45% 1% 30% در متنال 25% 14% کمردرد 17% 10% ضعف عضلانی 13% 8% گردن درد 9% 0% فشار خون عروقی 42% 3% اسهال گوارشی 39% 32% درد شکم 33% 28% استفراغ 33% 25% استوماتیت 33% 16% سردرد سیستم عصبی 38% 20% دیزآرتری 14% 2% سرگیجه 13% 8% متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 35% 25% هیپرگلیسمی 32% هیپوماگنسمی 24% 17% 6% کاهش وزن 15% 4% هیپوکلسمی 12% 5% هیپوآلبومینمی 11% 6% هیپرکالمی 9% 3% اپیستاکسی تنفسی، قفسه سینه و مدیاستنال 33% 2% تنگی نفس 30% 25% سرفه 30% R17 آلرژیک 17% 4% اختلال مخاط بینی 14% 3% پوست و بافت زیر جلدی بثورات لایه بردار 23% 16% اختلال ناخن 10% 2% خشکی پوست 7% 2% پروتئینوری کلیه و ادرار 17% 1% افزایش کراتینین ترانس کراتینین 5% هپاتیت 13% 15% 9% درد عمومی قفسه سینه 8% 2% عفونت سینوزیت 7% 2% 6.2 ایمنی زایی مانند تمام پروتئین های درمانی، پتانسیل بروز ایمنی زایی تشخیص تشکیل آنتی بادی به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. علاوه بر این، میزان بروز مثبت آنتی‌بادی (از جمله آنتی‌بادی خنثی‌کننده) در یک سنجش ممکن است تحت تأثیر عوامل متعددی از جمله روش‌شناسی سنجش، جابجایی نمونه، زمان جمع‌آوری نمونه، داروهای همزمان و بیماری زمینه‌ای قرار گیرد. به این دلایل، مقایسه میزان بروز آنتی بادی در مطالعاتی که در زیر توضیح داده شده است با بروز آنتی بادی در مطالعات دیگر یا سایر محصولات بواسیزوماب ممکن است گمراه کننده باشد. در مطالعات بالینی برای درمان کمکی یک تومور جامد، 0.6٪ (14/2233) از بیماران برای آنتی بادی های ضد بواسیزوماب اورژانسی که توسط روش الکتروشیمیایی (ECL) تشخیص داده شد، مثبت بودند. در بین این 14 بیمار، سه مورد از نظر آنتی بادی های خنثی کننده علیه بواسیزوماب با استفاده از روش ایمونوسوربنت مرتبط با آنزیم (ELISA) مثبت شدند. اهمیت بالینی این آنتی بادی های ضد بواسیزوماب مشخص نیست.

6.3 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید محصولات بواسیزوماب شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. عمومی: پلی سروزیت قلبی عروقی: فشار خون ریوی، انسداد وریدی مزانتریک دستگاه گوارش: زخم گوارشی، نکروز مجدد روده، زخم آناستوموز همیک و لنفاوی: پان سیتوپنی اختلالات کبدی صفراوی: سوراخ شدن کیسه صفرا اختلالات اسکلتی-اسکلتی عضلانی و بافت همبند ضایعات استخوانی استخوانی مجدد: میکروآنژیوپاتی (که به صورت پروتئینوری شدید ظاهر می شود) تنفسی: سوراخ شدن سپتوم بینی عروقی: آنوریسم شریانی (از جمله آئورت)، برش و پارگی

شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری شود. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس یافته های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آنها [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]، محصولات بواسیزوماب ممکن است باعث آسیب جنین در زنان باردار شوند. گزارش‌های محدود پس از بازاریابی مواردی از ناهنجاری‌های جنینی را با استفاده از محصولات بواسیزوماب در بارداری توصیف می‌کنند. با این حال، این گزارش ها برای تعیین خطرات مرتبط با مواد مخدر کافی نیستند. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز داخل وریدی بواسیزوماب به خرگوش‌های باردار هر 3 روز یک‌بار در طول اندام‌زایی با دوزهای تقریباً 1 تا 10 برابر بالینی 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم باعث جذب جنین، کاهش افزایش وزن مادر و جنین و ناهنجاری‌های مادرزادی متعدد از جمله تیرگی قرنیه و جمجمه‌های غیرطبیعی می‌شود. و نقص فالانژیال (به داده ها مراجعه کنید). علاوه بر این، مدل‌های حیوانی رگ‌زایی و VEGF و VEGFR2 را به جنبه‌های مهم تولید مثل ماده، رشد جنینی و رشد پس از تولد پیوند می‌دهند. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی خرگوش‌های باردار با دوز 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم تا 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم بواسیزوماب (تقریباً 1 تا 10 برابر دوز بالینی 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم) هر سه روز در طول دوره اندام‌زایی (روز 18-6 حاملگی) کاهش وزن جنینی و افزایشی تعداد جنین و جنین را نشان دادند. افزایش وابسته به دوز در تعداد نوزادان حاوی جنین با هر نوع ناهنجاری (42٪ برای دوز 0 mg/kg، 76٪ برای دوز mg/kg 30، و 95٪ برای دوز 100 mg/kg) یا تغییرات جنینی (9٪ برای دوز 0 mg/kg، 30 mg/kg و 30 mg/kg، 9٪ برای دوز mg/kg 0 و 30 mg/kg) 61% برای دوز 100 میلی گرم بر کیلوگرم). بدشکلی های اسکلتی در تمام سطوح دوز مشاهده شد، با برخی ناهنجاری ها از جمله مننگوسل تنها در سطح دوز 100 میلی گرم بر کیلوگرم مشاهده شد. اثرات تراتوژنیک عبارتند از: کاهش یا استخوان سازی نامنظم در جمجمه، فک، ستون فقرات، دنده ها، درشت نی و استخوان های پنجه. بدشکلی فونتانل، دنده و اندام عقبی؛ کدورت قرنیه؛ و فالانژهای اندام عقبی وجود ندارد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود فرآورده های بواسیزوماب در شیر انسان، اثرات آن بر روی شیرخوار تغذیه شده با شیر مادر، یا اثرات آن بر تولید شیر در دسترس نیست. IgG انسان در شیر انسان وجود دارد، اما داده های منتشر شده نشان می دهد که آنتی بادی های شیر مادر به مقدار قابل توجهی وارد گردش خون نوزادان و نوزادان نمی شوند. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می شوند، به زنان توصیه کنید در طول درمان با VEGZELMA و تا 6 ماه پس از آخرین دوز، شیر ندهند.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری پیشگیری از بارداری زنان محصولات بواسیزوماب ممکن است هنگام تجویز به زن باردار باعث آسیب جنین شوند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با VEGZELMA و به مدت 6 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. ناباروری زنان محصولات بواسیزوماب خطر نارسایی تخمدان را افزایش می دهد و ممکن است باروری را مختل کند. قبل از اولین دوز VEGZELMA، زنان را از پتانسیل باروری در مورد خطر نارسایی تخمدان آگاه کنید. اثرات بلند مدت محصولات بواسیزوماب بر باروری شناخته نشده است. در یک مطالعه بالینی بر روی 179 زن پیش از یائسگی که به طور تصادفی شیمی درمانی را با یا بدون بواسیزوماب دریافت کردند، بروز نارسایی تخمدان در بیمارانی که بواسیزوماب را با شیمی درمانی دریافت کردند (34٪) در مقایسه با بیمارانی که به تنهایی شیمی درمانی دریافت کردند (2٪) بیشتر بود. پس از قطع بواسیزوماب با شیمی درمانی، بهبود عملکرد تخمدان در 22٪ از این بیماران رخ داد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11)، عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی محصولات بواسیزوماب در بیماران اطفال ثابت نشده است. در گزارش های ادبیات منتشر شده، مواردی از استئونکروز غیر فک پایین در بیماران زیر 18 سال که بواسیزوماب دریافت کرده اند مشاهده شده است. محصولات بواسیزوماب برای استفاده در بیماران زیر 18 سال تایید نشده است. فعالیت ضد توموری در بین هشت بیمار کودک مبتلا به GBM عودکننده که بواسیزوماب و ایرینوتکان دریافت کردند مشاهده نشد. افزودن بواسیزوماب به مراقبت استاندارد منجر به بهبود بقای بدون رویداد در بیماران کودکانی که در دو مطالعه بالینی تصادفی‌سازی شده ثبت‌نام کردند، یکی در گلیوما درجه بالا (121=n) و دیگری در رابدومیوسارکوم متاستاتیک یا سارکوم بافت نرم غیر رابدومیوسارکومایی (154=n) منجر نشد. بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت داده‌های 152 بیمار کودک و بزرگسال جوان مبتلا به سرطان (7 ماه تا 21 سال)، کلیرانس بواسیزوماب که بر اساس وزن بدن در اطفال عادی شده بود با بزرگسالان قابل مقایسه بود. داده‌های سمیت حیوانی میمون‌های جوان سینومولگوس با صفحات رشد باز پس از قرار گرفتن در معرض 4 تا 26 هفته با دوز 0.4 تا 20 برابر دوز توصیه شده برای انسان (بر اساس میلی‌گرم بر کیلوگرم و قرار گرفتن در معرض) دیسپلازی فیزیال را نشان دادند. بروز و شدت دیسپلازی فیزیال وابسته به دوز بود و با قطع درمان تا حدی برگشت پذیر بود.

8.5 استفاده در سالمندان در یک تجزیه و تحلیل اکتشافی تلفیقی از 1745 بیمار از پنج مطالعه تصادفی‌سازی شده و کنترل‌شده، 35 درصد بیماران بالای 65 سال سن داشتند. بروز کلی ATE در تمام بیماران دریافت کننده بواسیزوماب با شیمی درمانی در مقایسه با بیمارانی که به تنهایی شیمی درمانی دریافت می کردند، بدون توجه به سن، افزایش یافت. با این حال، افزایش بروز ATE در بیماران ≥65 سال (8٪ در مقابل 3٪) در مقایسه با بیماران <65 سال (2٪ در مقابل 1٪) بیشتر بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].