Bevacizumab-Awwb

حداقل 28 روز قبل از جراحی انتخابی خودداری کنید. MVASI را به مدت 28 روز پس از جراحی بزرگ و تا زمان بهبودی کافی زخم تجویز نکنید. (2.1) سرطان متاستاتیک کولورکتال (2.2) 5 mg/kg هر 2 هفته با بولوس-IFL 10 mg/kg هر 2 هفته با FOLFOX4 5 mg/kg هر 2 هفته یا 7.5 mg/kg هر 3 هفته با فلوئوروپیریمیدین-irinopimidine-irinotecan-irinotecan یا fluoropyrimidine-irinoprimiay-hememor. رژیم غذایی حاوی فرآورده بواسیزوماب خط اول سرطان ریه سلول غیرکوچک غیر سنگفرشی خط اول (2.3) 15 میلی گرم بر کیلوگرم هر 3 هفته‌ها با کربوپلاتین و پاکلیتاکسل گلیوبلاستوما راجعه (4/2) 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم هر 2 هفته کارسینوم سلول‌های کلیوی متاستاتیک (5/2) 10 میلی‌گرم/کیلوگرم هر 2 هفته با اینترفرون آلفا پایدار، عودکننده یا متاستاتیک هر 32 میلی‌گرم بر کیلوگرم هر 2 هفته یکبار سرطان دهانه رحم (1.6 میلی‌گرم بر کیلوگرم) پاکلیتاکسل و سیس پلاتین یا پاکلیتاکسل و توپوتکان مرحله III یا IV سرطان اپیتلیال تخمدان، لوله فالوپ یا سرطان اولیه صفاق پس از برداشتن جراحی اولیه (2.7) mg/kg 15 هر 3 هفته با کاربوپلاتین و پاکلیتاکسل تا حداکثر 6 سیکل، به دنبال آن mg/kg 15 هر 3 هفته به عنوان یک دارو، در مجموع تا 22 سیکل مقاوم به پلاتینوم عود کننده اپیتلیال توده‌ای تخمدان 7 یا سرطان اولیه توده اپیتلیال 7، 10 میلی گرم بر کیلوگرم هر 2 هفته با پاکلیتاکسل، دوکسوروبیسین لیپوزومی پگیله یا توپوتکان داده می شود. هر هفته 15 mg/kg هر 3 هفته با توپوتکان هر 3 هفته یکبار داده می‌شود. هر 3 هفته با کربوپلاتین و جمسیتابین به مدت 10-6 سیکل، به دنبال آن mg/kg 15 هر 3 دوره هفته به عنوان یک دارو به صورت انفوزیون داخل وریدی پس از رقیق سازی تجویز شود. اطلاعات کامل نسخه را برای دستورالعمل های آماده سازی و تجویز و اصلاح دوز برای عوارض جانبی مشاهده کنید (2.8، 2.9)

2.1 اطلاعات مهم مدیریتی حداقل 28 روز قبل از جراحی انتخابی خودداری کنید. MVASI را حداقل تا 28 روز پس از جراحی بزرگ و تا زمان بهبودی کافی زخم تجویز نکنید.

2.2 سرطان کولورکتال متاستاتیک دوز توصیه شده زمانی که MVASI همراه با شیمی درمانی داخل وریدی مبتنی بر فلوئورواوراسیل تجویز می شود عبارت است از: 5 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت داخل وریدی هر 2 هفته در ترکیب با بولوس-IFL. mg/kg 10 به صورت وریدی هر 2 هفته در ترکیب با FOLFOX4. 5 میلی گرم بر کیلوگرم وریدی هر 2 هفته یا 7.5 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت داخل وریدی هر 3 هفته در ترکیب با فلوروپیریمیدین-ایرینوتکان- یا فلوروپیریمیدین-اکسالیپلاتین در بیمارانی که تحت یک رژیم خط اول حاوی محصول بواسیزوماب پیشرفت کرده اند.

2.3 سرطان ریه سلول غیر سنگفرشی خط اول دوز توصیه شده 15 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت داخل وریدی هر 3 هفته در ترکیب با کربوپلاتین و پاکلیتاکسل است.

2.4 گلیوبلاستوما عود کننده دوز توصیه شده 10 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت داخل وریدی هر 2 هفته است.

2.5 کارسینوم متاستاتیک سلول کلیه دوز توصیه شده mg/kg 10 به صورت داخل وریدی هر 2 هفته در ترکیب با اینترفرون آلفا است.

2.6 سرطان دهانه رحم پایدار، عود کننده یا متاستاتیک دوز توصیه شده mg/kg 15 به صورت داخل وریدی هر 3 هفته در ترکیب با پاکلیتاکسل و سیس پلاتین یا همراه با پاکلیتاکسل و توپوتکان است.

2.7 بیماری اپیتلیال تخمدان، لوله فالوپ یا سرطان صفاق اولیه مرحله III یا IV به دنبال برداشتن جراحی اولیه، دوز توصیه شده 15 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت داخل وریدی هر 3 هفته در ترکیب با کربوپلاتین و پاکلیتاکسل تا حداکثر 6 سیکل یک میلی گرم در هر هفته هر 35 میلی گرم به ازای هر سیکل هر 3 هفته یکبار است. تا 22 سیکل یا تا زمان پیشرفت بیماری، هر کدام که رخ دهد زودتر بیماری های عود کننده مقاوم به پلاتین دوز توصیه شده 10 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت داخل وریدی هر 2 هفته در ترکیب با پاکلیتاکسل، دوکسوروبیسین لیپوزومی پگیله شده یا توپوتکان (هر هفته) است. دوز توصیه شده mg/kg 15 به صورت داخل وریدی هر 3 هفته در ترکیب با توپوتکان (هر 3 هفته) است. Platinum Sensitive دوز توصیه شده mg/kg 15 به صورت داخل وریدی هر 3 هفته، همراه با کربوپلاتین و پاکلیتاکسل به مدت 6 تا 8 سیکل است و به دنبال آن MVASI mg/kg 15 هر 3 هفته به عنوان یک دارو تا پیشرفت بیماری است. دوز توصیه شده mg/kg 15 به صورت داخل وریدی هر 3 هفته، همراه با کربوپلاتین و جمسیتابین به مدت 6 تا 10 سیکل، و به دنبال آن MVASI mg/kg 15 هر 3 هفته به صورت تک دارو تا پیشرفت بیماری است.

2.8 اصلاحات دوز برای واکنش های نامطلوب جدول 1 تغییرات دوز را برای واکنش های جانبی خاص توضیح می دهد. هیچ کاهش دوز برای MVASI توصیه نمی شود. جدول 1: تغییرات دوز برای واکنش‌های نامطلوب شدت واکنش‌های نامطلوب اصلاح دوز سوراخ‌ها و فیستول‌های دستگاه گوارش [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] سوراخ‌های دستگاه گوارش، فیستول نای مری با هر درجه، فیستول با درجه 4، فیستول با درجه 4، فیستول داخلی ورقه‌ای VA. عوارض [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] هر گونه MVASI را تا زمان بهبودی کافی متوقف کنید. ایمنی از سرگیری محصولات بواسیزوماب پس از رفع عوارض ترمیم زخم ثابت نشده است. فاشئیت نکروزان خونریزی MVASI را متوقف کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] درجه 3 یا 4 قطع MVASI سابقه اخیر هموپتیزی 1/2 قاشق چایخوری (2.5 میلی لیتر) یا بیشتر خودداری کنید. MVASI ترومبوآمبولیک را متوقف کنید. ترومبوآمبولی شریانی، قطع شدید ترومبوآمبولی MVASI وریدی، درجه 4 قطع فشار خون MVASI [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) ] بحران فشار خون بالا انسفالوپاتی فشار خون بالا قطع فشار خون MVASI، شدید MVASI را در صورت عدم کنترل با مدیریت پزشکی متوقف کنید. از سرگیری سندرم آنسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی (PRES) یک بار کنترل شده [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید. عدم وجود سندرم نفروتیک MVASI را تا زمان پروتئینوری کمتر از 2 گرم در 24 ساعت متوقف کنید. واکنش های مربوط به انفوزیون [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) ] قطع شدید MVASI انفوزیون وقفه بالینی مهم. پس از رفع علائم با سرعت کاهش یافته انفوزیون را از سر بگیرید خفیف، از نظر بالینی ناچیز کاهش سرعت انفوزیون نارسایی احتقانی قلب [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید] هرگونه قطع MVASI 2.9 آماده سازی و تجویز از روش آسپتیک مناسب استفاده کنید. برای تهیه MVASI از سوزن و سرنگ استریل استفاده کنید. قبل از آماده سازی برای مصرف، ویال را از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ بررسی کنید. اگر محلول کدر، تغییر رنگ یا حاوی ذرات معلق است، ویال را دور بیندازید. مقدار لازم MVASI را برداشته و در حجم کل 100 میلی لیتر از تزریق کلرید سدیم 9/0 درصد، USP رقیق کنید. با محلول دکستروز مصرف یا مخلوط نکنید. هر قسمت استفاده نشده باقی مانده در شیشه را دور بریزید، زیرا محصول حاوی مواد نگهدارنده نیست. محلول رقیق شده MVASI را می توان در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) تا 8 ساعت نگهداری کرد، اگر بلافاصله استفاده نشود. هیچ ناسازگاری بین MVASI و کیسه های پلی وینیل کلراید یا پلی اولفین مشاهده نشده است. تجویز به صورت انفوزیون داخل وریدی تجویز شود. انفوزیون اول: انفوزیون را بیش از 90 دقیقه انجام دهید. انفوزیون های بعدی: در صورت تحمل انفوزیون اول، انفوزیون دوم را طی 60 دقیقه تجویز کنید. اگر انفوزیون دوم بیش از 60 دقیقه تحمل شد، تمام انفوزیون های بعدی را در 30 دقیقه تجویز کنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی سوراخ‌های دستگاه گوارش و فیستول: برای سوراخ‌های دستگاه گوارش، فیستول نای مری، فیستول درجه 4 یا تشکیل فیستول که هر عضوی را درگیر می‌کند، مصرف را قطع کنید. (5.1) جراحی و عوارض ترمیم زخم: در بیمارانی که در طول درمان با MVASI با عوارض ترمیم زخم مواجه می‌شوند، MVASI را تا زمان بهبودی کافی خودداری کنید. حداقل 28 روز قبل از جراحی انتخابی خودداری کنید. MVASI را حداقل تا 28 روز پس از یک جراحی بزرگ و تا زمان بهبودی کافی زخم تجویز نکنید. ایمنی از سرگیری محصولات بواسیزوماب پس از رفع عارضه ترمیم زخم ثابت نشده است. برای عوارض ترمیم زخم فاشیای نکروزان قطع شود. (5.2) خونریزی: خونریزی های شدید یا کشنده رخ داده است. برای هموپتیزی اخیر تجویز نکنید. برای خونریزی درجه 3-4 قطع شود. (5.3) رویدادهای ترومبوآمبولیک شریانی (ATE): برای ATE شدید قطع کنید. (5.4) رویدادهای ترومبوآمبولیک وریدی (VTE): برای VTE درجه 4 قطع شود. (5.5) فشار خون بالا: فشار خون را کنترل کنید و فشار خون را درمان کنید. در صورت عدم کنترل پزشکی، خودداری کنید. پس از کنترل از سر بگیرید. برای بحران فشار خون بالا یا آنسفالوپاتی فشار خون بالا قطع کنید. (5.6) سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی (PRES): قطع شود. (5.7) آسیب کلیوی و پروتئینوری: پروتئین ادرار را کنترل کنید. برای سندرم نفروتیک قطع کنید. تا کمتر از 2 گرم پروتئین در ادرار خودداری کنید. (5.8) واکنش های مربوط به تزریق: کاهش سرعت واکنش های مربوط به انفوزیون. برای واکنش‌های شدید مرتبط با انفوزیون، مصرف دارو را قطع کنید و درمان دارویی را انجام دهید. (5.9) سمیت جنینی- جنینی: ممکن است باعث آسیب جنین شود. به زنان در مورد خطرات احتمالی جنین و نیاز به استفاده از روش های پیشگیری از بارداری موثر توصیه کنید. (5.10، 8.1، 8.3) نارسایی تخمدان: زنان را از خطر بالقوه آگاه کنید. (5.11، 8.3) نارسایی احتقانی قلب (CHF): MVASI را در بیماران مبتلا به CHF قطع کنید. (5.12)

5.1 سوراخ‌های گوارشی و فیستول سوراخ‌های گوارشی جدی و گاهی کشنده در بیمارانی که محصولات بواسیزوماب دریافت می‌کنند در مقایسه با بیمارانی که شیمی‌درمانی دریافت می‌کنند، با شیوع بیشتری رخ می‌دهد. میزان بروز در مطالعات بالینی از 0.3٪ تا 3٪ بود، با بالاترین میزان بروز در بیماران با سابقه تابش قبلی لگن. سوراخ شدن می تواند با آبسه داخل شکمی، تشکیل فیستول و نیاز به انحراف استومی پیچیده شود. اکثر سوراخ ها در عرض 50 روز پس از اولین دوز رخ داده است [به واکنش های جانبی 6.1 مراجعه کنید.] . فیستول های جدی (شامل محل های نای مری، برونکوپلور، صفراوی، واژینال، کلیه و مثانه) در بیمارانی که محصولات بواسیزوماب دریافت می کردند در مقایسه با بیمارانی که شیمی درمانی دریافت می کردند، با شیوع بیشتری رخ داد. میزان بروز در مطالعات بالینی بین کمتر از 1% تا 1.8% بود که بیشترین میزان بروز در بیماران مبتلا به سرطان دهانه رحم بود. اکثر فیستول ها در عرض 6 ماه پس از اولین دوز رخ داده است. بیمارانی که دچار فیستول واژینال گوارشی می شوند ممکن است انسداد روده نیز داشته باشند و به مداخله جراحی و همچنین استومی منحرف کننده نیاز داشته باشند. از MVASI در بیماران مبتلا به سرطان تخمدان که شواهدی مبنی بر درگیری رکتوسیگموئید با معاینه لگنی یا درگیری روده در سی تی اسکن یا علائم بالینی انسداد روده دارند، خودداری کنید. در بیمارانی که دچار سوراخ شدن دستگاه گوارش، فیستول نای مری یا هر فیستول درجه 4 می شوند، مصرف دارو قطع شود. در بیماران مبتلا به تشکیل فیستول که هر اندام داخلی را درگیر می کند، مصرف آن قطع شود.

5.2 جراحی و عوارض ترمیم زخم در یک مطالعه بالینی کنترل شده که در آن بواسیزوماب طی 28 روز پس از اعمال جراحی بزرگ تجویز نشد، بروز عوارض ترمیم زخم، از جمله عوارض جدی و کشنده، در بیماران مبتلا به mCRC که تحت عمل جراحی قرار گرفتند و بیماران bevacizuma را دریافت نکردند، 15 درصد بود. در یک مطالعه بالینی کنترل شده در بیماران مبتلا به GBM عودکننده یا عودکننده، بروز حوادث بهبود زخم در بیمارانی که بواسیزوماب دریافت کردند 5٪ و در بیمارانی که بواسیزوماب دریافت نکردند 0.7٪ بود [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در بیمارانی که در طول درمان با MVASI با عوارض ترمیم زخم مواجه می شوند، MVASI را تا زمان بهبودی کافی خودداری کنید. حداقل 28 روز قبل از جراحی انتخابی خودداری کنید. حداقل تا 28 روز پس از جراحی بزرگ و تا زمان بهبودی کافی زخم مصرف نکنید. ایمنی از سرگیری محصولات بواسیزوماب پس از رفع عوارض ترمیم زخم ثابت نشده است [دوز و نحوه تجویز (2.7) را ببینید]. فاسیای نکروزان از جمله موارد کشنده، در بیماران دریافت کننده بواسیزوماب گزارش شده است که معمولاً ثانویه به عوارض ترمیم زخم، سوراخ شدن دستگاه گوارش یا تشکیل فیستول است. MVASI را در بیمارانی که به فاسییت نکروزان مبتلا می شوند قطع کنید.

5.3 خونریزی فرآورده های بواسیزوماب می توانند منجر به دو الگوی متمایز خونریزی شوند: خونریزی خفیف که معمولاً اپیستاکسی درجه 1 است و خونریزی جدی که در برخی موارد کشنده بوده است. خونریزی شدید یا کشنده، از جمله هموپتیزی، خونریزی گوارشی، هماتمز، خونریزی CNS، اپیستاکسی و خونریزی واژینال تا 5 برابر بیشتر در بیماران دریافت کننده بواسیزوماب در مقایسه با بیمارانی که به تنهایی شیمی درمانی دریافت می کردند، رخ داد. در مطالعات بالینی، بروز حوادث خونریزی دهنده درجه 3-5 در بیمارانی که بواسیزوماب دریافت می کردند از 0.4٪ تا 7٪ بود [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. خونریزی ریوی شدید یا کشنده در 31 درصد از بیماران مبتلا به NSCLC سنگفرشی و 4 درصد از بیماران مبتلا به NSCLC غیر سنگفرشی که بواسیزوماب را با شیمی درمانی دریافت کردند در مقایسه با هیچ یک از بیمارانی که به تنهایی شیمی درمانی دریافت نمی کردند، رخ داد. MVASI را به بیمارانی که سابقه اخیر هموپتیزی 1/2 قاشق چایخوری یا بیشتر خون قرمز دارند، تجویز نکنید. در بیمارانی که خونریزی درجه 3-4 دارند قطع شود.

5.4 وقایع ترومبوآمبولیک شریانی حوادث ترومبوآمبولیک شریانی جدی، گاهی کشنده (ATE) از جمله انفارکتوس مغزی، حملات ایسکمیک گذرا، انفارکتوس میوکارد و آنژین در بیمارانی که بواسیزوماب دریافت می‌کنند در مقایسه با بیمارانی که شیمی‌درمانی دریافت می‌کنند، با شیوع بیشتری رخ می‌دهد. در مطالعات بالینی، بروز درجه 3-5 ATE در بیماران دریافت کننده بواسیزوماب با شیمی درمانی 5% بود در مقایسه با بیمارانی که به تنهایی شیمی درمانی دریافت می کردند ≤ 2% بود. بیشترین بروز در بیماران مبتلا به GBM رخ داده است. خطر ابتلا به ATE در بیماران با سابقه ترومبوآمبولی شریانی، دیابت یا بیش از 65 سال افزایش یافته بود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. در بیمارانی که به ATE شدید مبتلا می شوند قطع شود. ایمنی شروع مجدد محصولات بواسیزوماب پس از رفع ATE مشخص نیست.

5.5 رویدادهای ترومبوآمبولیک وریدی خطر افزایش حوادث ترومبوآمبولی وریدی (VTE) در مطالعات بالینی مشاهده شد [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در مطالعه GOG-0240، درجات 3-4 VTE در 11٪ از بیمارانی که بواسیزوماب با شیمی درمانی دریافت می کردند در مقایسه با 5٪ از بیمارانی که به تنهایی شیمی درمانی دریافت می کردند، رخ داد. در EORTC 26101، بروز درجات 3-4 VTE در بیماران دریافت کننده بواسیزوماب با شیمی درمانی 5 درصد بود در حالی که در بیمارانی که به تنهایی شیمی درمانی دریافت می کردند، 2 درصد بود. MVASI را در بیماران مبتلا به VTE درجه 4، از جمله آمبولی ریه، قطع کنید.

5.6 پرفشاری خون فشار خون شدید در بیمارانی که محصولات بواسیزوماب دریافت می کردند در مقایسه با بیمارانی که به تنهایی شیمی درمانی دریافت می کردند، با شیوع بیشتری رخ داد. در سراسر مطالعات بالینی، بروز درجات 3-4 فشار خون بالا از 5٪ تا 18٪ بود. فشار خون را هر دو تا سه هفته در طول درمان با MVASI کنترل کنید. با درمان ضد فشار خون مناسب درمان کنید و فشار خون را به طور منظم کنترل کنید. در بیماران مبتلا به فشار خون ناشی از MVASI یا تشدید فشار خون پس از قطع MVASI به نظارت بر فشار خون در فواصل منظم ادامه دهید. MVASI را در بیماران مبتلا به فشار خون شدید که با مدیریت پزشکی کنترل نمی شود، خودداری کنید. پس از کنترل با مدیریت پزشکی از سر بگیرید. در بیمارانی که دچار بحران پرفشاری خون یا آنسفالوپاتی هیپرتانسیو می شوند، مصرف آن قطع شود.

5.7 سندرم آنسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی (PRES) در کمتر از 0.5٪ از بیماران در سراسر مطالعات بالینی گزارش شده است. شروع علائم از 16 ساعت تا 1 سال پس از اولین دوز رخ می دهد. PRES یک اختلال عصبی است که می تواند با سردرد، تشنج، بی حالی، گیجی، کوری و سایر اختلالات بینایی و عصبی ظاهر شود. فشار خون خفیف تا شدید ممکن است وجود داشته باشد. تصویربرداری رزونانس مغناطیسی برای تایید تشخیص PRES ضروری است. MVASI را در بیماران مبتلا به PRES قطع کنید. علائم معمولاً ظرف چند روز پس از قطع محصولات بواسیزوماب برطرف یا بهبود می یابند، اگرچه برخی از بیماران عوارض عصبی مداومی را تجربه کرده اند. ایمنی شروع مجدد محصولات بواسیزوماب در بیماران مبتلا به PRES شناخته شده نیست.

5.8 آسیب کلیوی و پروتئینوری بروز و شدت پروتئینوری در بیماران دریافت کننده بواسیزوماب در مقایسه با بیماران دریافت کننده شیمی درمانی بیشتر بود. درجه 3 (تعریف شده به عنوان ادرار 4+ یا > 3.5 گرم پروتئین در 24 ساعت) تا درجه 4 (تعریف شده به عنوان سندرم نفروتیک) در مطالعات بالینی از 0.7٪ تا 7٪ متغیر بود. بروز کلی پروتئینوری (همه درجات) فقط در مطالعه BO17705 به اندازه کافی ارزیابی شد، که در آن بروز 20٪ بود. میانگین شروع پروتئینوری 5.6 ماه (15 روز تا 37 ماه) پس از شروع بواسیزوماب بود. زمان متوسط ​​تا وضوح 6.1 ماه (95% فاصله اطمینان: 2.8، 11.3) بود. پروتئینوری در 40٪ بیماران پس از پیگیری متوسط ​​11.2 ماهه برطرف نشد و در 30٪ از بیمارانی که پروتئینوری داشتند، نیاز به قطع بواسیزوماب بود [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در یک تجزیه و تحلیل اکتشافی و تلفیقی از بیماران از هفت مطالعه بالینی تصادفی‌سازی‌شده، 5 درصد از بیماران دریافت‌کننده بواسیزوماب با شیمی‌درمانی، پروتئینوری درجات 2-4 (تعریف شده به عنوان قطره ادرار 2+ یا بیشتر یا بیش از 1 گرم پروتئین در 24 ساعت یا سندرم نفروتیک) را تجربه کردند. پروتئینوری درجات 2-4 در 74 درصد بیماران برطرف شد. بواسیزوماب در 42 درصد بیماران مجدداً شروع شد. از 113 بیمار که بواسیزوماب را مجدداً شروع کردند، 48 درصد دومین دوره پروتئینوری درجه 2-4 را تجربه کردند. سندرم نفروتیک در کمتر از 1 درصد از بیمارانی که بواسیزوماب دریافت می کردند در طول مطالعات بالینی رخ داد که در برخی موارد با پیامد کشنده همراه بود. در یک سری موارد منتشر شده، بیوپسی کلیه از 6 بیمار مبتلا به پروتئینوری، یافته هایی مطابق با میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک را نشان داد. نتایج یک تجزیه و تحلیل گذشته نگر از 5805 بیمار که بواسیزوماب را با شیمی درمانی دریافت کردند و 3713 بیمار که تنها شیمی درمانی دریافت کردند، میزان بالاتری از سطوح کراتینین سرم (بین 1.5 تا 1.9 برابر سطح پایه) را در بیماران دریافت کننده بواسیزوماب نشان داد. سطح کراتینین سرم تقریباً در یک سوم بیمارانی که بواسیزوماب دریافت کرده بودند به سطح اولیه بازنگشت. در طول درمان با MVASI، پروتئینوری را با استفاده از آنالیز ادرار با دیپ استیک برای ایجاد یا بدتر شدن پروتئینوری با آنالیزهای ادراری متوالی بررسی کنید. بیمارانی که میزان ادرار آنها 2+ یا بیشتر است باید با جمع‌آوری ادرار 24 ساعته مورد ارزیابی بیشتری قرار گیرند. برای پروتئینوری بیش از یا مساوی 2 گرم در 24 ساعت خودداری کنید و زمانی که کمتر از 2 گرم در 24 ساعت مصرف شود، از سر بگیرید. در بیمارانی که دچار سندرم نفروتیک می شوند، مصرف دارو قطع شود. داده‌های یک مطالعه ایمنی پس از بازاریابی، همبستگی ضعیفی را بین UPCR (نسبت پروتئین ادرار به کراتینین) و پروتئین ادرار 24 ساعته نشان داد [همبستگی پیرسون 0.39 (95٪ CI: 0.17، 0.57)].

5.9 واکنش های مربوط به انفوزیون واکنش های مربوط به تزریق گزارش شده در مطالعات بالینی و تجربه پس از بازاریابی شامل فشار خون بالا، بحران های فشار خون همراه با علائم و نشانه های عصبی، خس خس سینه، اشباع شدن اکسیژن، حساسیت فوق العاده درجه 3، واکنش های آنافیلاکتوید/آنافیلاکتیک، درد قفسه سینه، سرگیجه و سردرد. در مطالعات بالینی، واکنش های مربوط به انفوزیون با اولین دوز در کمتر از 3٪ بیماران و واکنش های شدید در 0.4٪ از بیماران رخ داد. سرعت انفوزیون را برای واکنش های خفیف و بالینی ناچیز مرتبط با انفوزیون کاهش دهید. انفوزیون را در بیمارانی که از نظر بالینی واکنش‌های مرتبط با انفوزیون قابل توجه هستند قطع کنید و پس از بهبودی با سرعت کمتری از سرگیری کنید. در بیمارانی که واکنش شدید مربوط به انفوزیون ایجاد می کنند و درمان دارویی مناسب (مانند اپی نفرین، کورتیکواستروئیدها، آنتی هیستامین های داخل وریدی، گشادکننده های برونش و/یا اکسیژن) را انجام می دهند، قطع شود.

5.10 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس مکانیسم اثر و یافته های مطالعات حیوانی، فرآورده های بواسیزوماب هنگام تجویز به زنان باردار ممکن است باعث آسیب جنین شوند. ناهنجاری‌های مادرزادی با تجویز بواسیزوماب به خرگوش‌های باردار در طول اندام‌زایی هر 3 روز یک‌بار با دوز کم‌تر از دوز بالینی 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم مشاهده شد. علاوه بر این، مدل‌های حیوانی رگ‌زایی و VEGF و VEGFR2 را به جنبه‌های مهم تولید مثل ماده، رشد جنین-جنین، و رشد پس از تولد پیوند می‌دهند. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با MVASI و به مدت 6 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

5.11 نارسایی تخمدان شیوع نارسایی تخمدان در زنان پیش از یائسگی که بواسیزوماب را با شیمی درمانی دریافت می کردند در مقایسه با زنانی که به تنهایی برای درمان کمکی تومور جامد شیمی درمانی دریافت می کردند، 34 درصد در مقابل 2 درصد بود. پس از قطع بواسیزوماب، بهبود عملکرد تخمدان در تمام مقاطع زمانی در طول دوره پس از درمان در 22 درصد از زنان دریافت کننده بواسیزوماب نشان داده شد. بازیابی عملکرد تخمدان به عنوان از سرگیری قاعدگی، مثبت بودن تست بارداری β-HCG سرم یا سطح FSH کمتر از 30 mIU/ml در طول دوره پس از درمان تعریف می شود. اثرات بلند مدت محصولات بواسیزوماب بر باروری ناشناخته است. قبل از شروع MVASI، زنان را از پتانسیل باروری از خطر نارسایی تخمدان آگاه کنید [به واکنش‌های نامطلوب (6.1)، استفاده در جمعیت‌های خاص (8.3) مراجعه کنید.

5.12 نارسایی احتقانی قلب MVASI برای استفاده با شیمی درمانی مبتنی بر آنتراسایکلین توصیه نمی شود. بروز اختلال عملکرد بطن چپ درجه ≥ 3 در بیمارانی که بواسیزوماب دریافت می کردند 1% بود در مقایسه با 0.6% بیمارانی که به تنهایی شیمی درمانی دریافت می کردند. در بین بیمارانی که قبلاً درمان آنتراسایکلین دریافت کرده بودند، میزان نارسایی احتقانی قلب (CHF) برای بیمارانی که بواسیزوماب با شیمی درمانی دریافت می کردند 4 درصد بود در مقایسه با بیمارانی که به تنهایی شیمی درمانی دریافت می کردند 0.6 درصد بود. در بیمارانی که قبلاً با بدخیمی هماتولوژیک درمان نشده بودند، بروز CHF و کاهش کسر جهشی بطن چپ (LVEF) در بیماران دریافت کننده بواسیزوماب با شیمی درمانی مبتنی بر آنتراسایکلین در مقایسه با بیمارانی که دارونما با همان رژیم شیمی درمانی دریافت می کردند، افزایش یافت. نسبت بیماران با کاهش LVEF از سطح پایه ≥ 20٪ یا کاهش از سطح پایه 10٪ به <50٪، در بیمارانی که بواسیزوماب با شیمی درمانی دریافت می کردند، 10٪ بود در مقایسه با بیمارانی که به تنهایی شیمی درمانی دریافت می کردند، 5٪ بود. زمان شروع اختلال عملکرد بطن چپ یا CHF 1 تا 6 ماه پس از اولین دوز در حداقل 85٪ از بیماران بود و در 62٪ از بیمارانی که CHF در بازوی بواسیزوماب ایجاد کردند در مقایسه با 82٪ در گروه دارونما برطرف شد. MVASI را در بیماران مبتلا به CHF قطع کنید.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: سوراخ‌ها و فیستول‌های دستگاه گوارش [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. جراحی و عوارض ترمیم زخم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. خونریزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. رویدادهای ترومبوآمبولیک شریانی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. رویدادهای ترومبوآمبولیک وریدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. فشار خون بالا [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. سندرم آنسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. آسیب کلیوی و پروتئینوری [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. واکنش های مربوط به انفوزیون [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. نارسایی تخمدان [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]. نارسایی احتقانی قلب [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]. شایع ترین بروز عوارض جانبی (شیوع بیش از 10%) عبارتند از اپیستاکسی، سردرد، فشار خون بالا، رینیت، پروتئینوری، تغییر طعم، خشکی پوست، خونریزی، اختلال اشک ریزش، کمردرد و درماتیت لایه بردار. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با اطلاعات پزشکی Amgen به شماره 1-800-77-AMGEN (1-800-772-6436) یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که مطالعات بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در مطالعات بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های مطالعات بالینی یک داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. داده‌های ایمنی در «هشدارها و اقدامات احتیاطی» که در زیر توضیح داده شده است، منعکس‌کننده قرار گرفتن در معرض بواسیزوماب در 4463 بیمار از جمله بیماران مبتلا به mCRC (AVF2107g، E3200)، NSCLC غیر سنگفرشی (E4599)، GBM (EORTC 26101)، mRCC (BO1724Pit، GO17705)، سرطان ee لوله فالوپ، یا سرطان صفاق اولیه (MO22224، AVF4095، GOG-0213، و GOG-0218)، یا سرطان دیگری، در موارد توصیه شده دوز و برنامه برای میانگین 6 تا 23 دوز. شایع ترین عوارض جانبی مشاهده شده در بیمارانی که بواسیزوماب را به عنوان یک دارو یا در ترکیب با سایر درمان های ضد سرطان با نرخ بیش از 10 درصد دریافت کردند، اپیستاکسی، سردرد، فشار خون بالا، رینیت، پروتئینوری، تغییر طعم، خشکی پوست، خونریزی، اختلال اشک ریزش، کمردرد و درماتیت لایه برداری بود. در مطالعات بالینی، بواسیزوماب در 8 تا 22 درصد بیماران به دلیل عوارض جانبی قطع شد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. سرطان متاستاتیک کولورکتال در ترکیب با بولوس-IFL ایمنی بواسیزوماب در 392 بیمار که حداقل یک دوز از بواسیزوماب را دریافت کرده بودند در یک مطالعه دوسوکور و کنترل شده با فعال (AVF2107g) مورد ارزیابی قرار گرفت که بواسیزوماب (5 میلی گرم/کیلوگرم هر 2 هفته) را با بیماران بواسیزوماب در میلی‌سی‌زوماب در mLCR با bolubo مقایسه کرد. [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. بیماران به صورت تصادفی (1:1:1) به دارونما با بولوس-IFL، بواسیزوماب با بولوس-IFL، یا بواسیزوماب با فلوراوراسیل و لوکوورین تقسیم شدند. دموگرافیک جمعیت ایمنی مشابه جمعیت شناسی جمعیت کارآمدی بود. تمام واکنش‌های جانبی درجه‌های 3-4 و واکنش‌های جانبی منتخب درجات 1-2 (به عنوان مثال، فشار خون بالا، پروتئینوری، حوادث ترومبوآمبولی) در کل جمعیت مورد مطالعه جمع‌آوری شد. عوارض جانبی در جدول 2 ارائه شده است. جدول 2: درجات 3-4 واکنش های نامطلوب رخ می دهد با بروز بالاتر (≥ 2%) در بیمارانی که بواسیزوماب در مقابل دارونما در مطالعه AVF2107g واکنش نامطلوب NCI-CTC نسخه 3 دریافت می کنند. بواسیزوماب با IFL (N = 392) دارونما با IFL (N = 396) خون شناسی لکوپنی 37% 31% نوتروپنی 21% 14% اسهال گوارشی 34% 25% درد شکم 8% 5% یبوست 2% 2% 1% یبوست 2% عروقی 4% ترومبوز ورید 9% 5% ترومبوز داخل شکمی 3% 1% سنکوپ 3% 1% آستنی عمومی 10% 7% درد 8% 5% در ترکیب با FOLFOX4 ایمنی بواسیزوماب در 521 مورد ارزیابی قرار گرفت. بیماران در یک مطالعه با برچسب باز و کنترل شده فعال (E3200) در بیمارانی که قبلاً برای درمان اولیه mCRC با irinotecan و فلوراوراسیل تحت درمان قرار گرفته بودند. بیماران به صورت تصادفی (1:1:1) به FOLFOX4، بواسیزوماب (10 mg/kg هر 2 هفته قبل از FOLFOX4 در روز اول) با FOLFOX4، یا بواسیزوماب به تنهایی (10 mg/kg هر 2 هفته) تقسیم شدند. بواسیزوماب تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول ادامه یافت. دموگرافیک جمعیت ایمنی مشابه جمعیت شناسی جمعیت کارآمدی بود. درجات منتخب 3-5 غیر خونی و درجه 4-5 هماتولوژیک با شیوع بالاتر (≥ 2٪) در بیماران دریافت کننده بواسیزوماب با FOLFOX4 در مقایسه با FOLFOX4 به تنهایی، خستگی بودند (19٪ در مقابل. 13٪، اسهال (18٪ در مقابل 13٪)، نوروپاتی حسی (17٪ در مقابل 9٪)، تهوع (12٪ در مقابل 5٪)، استفراغ (11٪ در مقابل 4٪)، کم آبی (10٪ در مقابل 5٪)، فشار خون (9٪ در مقابل 2٪) (5٪ در مقابل 2٪ درد شکمی، 5٪ درد در شکم، 5٪ ساعت در مقابل 5٪) در مقابل 1٪، سایر عصبی (5٪ در مقابل 3٪)، ایلئوس (4٪ در مقابل 1٪) و سردرد (3٪ در مقابل 0٪). این داده‌ها احتمالاً به دلیل مکانیسم‌های گزارش‌دهی، میزان واکنش‌های جانبی واقعی را کمتر از حد برآورد می‌کنند. سرطان ریه سلول غیر سنگفرشی خط اول ایمنی بواسیزوماب به عنوان درمان خط اول در 422 بیمار مبتلا به NSCLC غیرقابل برداشت که حداقل یک دوز از بواسیزوماب را در یک کارآزمایی چند مرکزی با کنترل فعال، برچسب باز، دریافت کردند (E4593) مورد ارزیابی قرار گرفت (E4593). بیمارانی که شیمی درمانی نکرده بودند و دارای NSCLC غیر سنگفرشی موضعی پیشرفته، متاستاتیک یا عودکننده بودند، به طور تصادفی (1:1) برای دریافت شش دوره 21 روزه پاکلیتاکسل و کربوپلاتین با یا بدون بواسیزوماب (15 میلی گرم بر کیلوگرم هر 3 هفته) انتخاب شدند. پس از اتمام یا پس از قطع شیمی‌درمانی، بیمارانی که به‌طور تصادفی برای دریافت بواسیزوماب انتخاب شدند، تا زمان پیشرفت بیماری یا تا زمانی که سمیت غیرقابل قبولی نداشته باشد، به‌تنهایی بواسیزوماب را دریافت کردند. این کارآزمایی بیماران مبتلا به بافت شناسی سنگفرشی غالب (فقط تومورهای نوع سلولی مختلط)، متاستاز CNS، هموپتیزی شدید (1/2 قاشق چایخوری یا بیشتر خون قرمز)، آنژین ناپایدار، یا دریافت کننده ضد انعقاد درمانی را کنار گذاشت. دموگرافیک جمعیت ایمنی مشابه جمعیت شناسی جمعیت کارآمدی بود. فقط واکنش‌های نامطلوب هماتولوژیک درجات 3-5 و درجه‌های 5-4 غیرهماتولوژیک جمع‌آوری شد. درجات 3-5 غیر هماتولوژیک و درجات 4-5 عوارض جانبی خونی با شیوع بالاتر (≥ 2%) در بیماران دریافت کننده بواسیزوماب با پاکلیتاکسل و کربوپلاتین در مقایسه با بیمارانی که به تنهایی شیمی درمانی دریافت می کردند، نوتروپنی (27٪ در مقابل 17٪)، خستگی (18٪ در مقابل فشار خون بالا (16٪ در مقابل فشار خون بالا) بود. 0.7٪، عفونت بدون نوتروپنی (7٪ در مقابل 3٪)، ترومبوآمبولی وریدی (5٪ در مقابل 3٪)، نوتروپنی تب (5٪ در مقابل 2٪)، پنومونیت / ارتشاح ریوی (5٪ در مقابل 3٪)، عفونت با درجه 3 یا 4 (4٪ v.s. 1٪، سردرد (3٪ در مقابل 1٪) و پروتئینوری (3٪ در مقابل 0٪). گلیوبلاستوما عودکننده ایمنی بواسیزوماب در یک مطالعه چند مرکزی، تصادفی و برچسب باز (EORTC 26101) در بیماران مبتلا به GBM راجعه پس از رادیوتراپی و تموزولوماید مورد ارزیابی قرار گرفت که از این تعداد 278 بیمار حداقل یک دوز بواسیزوماب دریافت کردند و ایمنی آنها قابل ارزیابی است. بیماران به صورت تصادفی (2:1) برای دریافت بواسیزوماب (10 میلی گرم/کیلوگرم هر 2 هفته) با لوموستین یا لوموستین به تنهایی تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول قرار گرفتند. دموگرافیک جمعیت ایمنی مشابه جمعیت شناسی جمعیت کارآمدی بود. در بازوی بواسیزوماب با لوموستین، 22٪ از بیماران درمان را به دلیل عوارض جانبی در مقایسه با 10٪ از بیماران در بازوی لوموستین قطع کردند. در بیمارانی که بواسیزوماب همراه با لوموستین دریافت می کردند، پروفایل واکنش های جانبی مشابه با موارد مشاهده شده در سایر اندیکاسیون های تایید شده بود. کارسینوم متاستاتیک سلول کلیوی ایمنی بواسیزوماب در 337 بیمار که حداقل یک دوز بواسیزوماب را در یک مطالعه چند مرکزی و دوسوکور (BO17705) در بیماران مبتلا به mRCC دریافت کردند، مورد ارزیابی قرار گرفت. بیمارانی که نفرکتومی شده بودند به صورت تصادفی (1:1) برای دریافت بواسیزوماب (10 میلی گرم/کیلوگرم هر 2 هفته) یا دارونما با اینترفرون آلفا [به مطالعات بالینی (14.5) مراجعه کنید] تقسیم شدند. بیماران تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول تحت درمان قرار گرفتند. دموگرافیک جمعیت ایمنی مشابه جمعیت شناسی جمعیت کارآمدی بود. عوارض جانبی درجات 3-5 که با بروز بالاتر (بیش از 2%) رخ می دهد عبارتند از: خستگی (13% در مقابل 8%)، آستنی (10% در مقابل 7%)، پروتئینوری (7% در مقابل 0%)، فشار خون بالا (6% در مقابل 1%). از جمله فشار خون بالا و بحران فشار خون بالا) و خونریزی (3% در مقابل 0.3%؛ از جمله اپیستاکسی، خونریزی روده کوچک، پارگی آنوریسم، خونریزی زخم معده، خونریزی لثه، هموپتیزی، خونریزی داخل جمجمه، خونریزی مجدد روده بزرگ، خونریزی مجدد روده بزرگ هماتوم تروماتیک). عوارض جانبی در جدول 3 ارائه شده است. جدول 3: درجات 1-5 عوارض جانبی که در بروز بالاتر (≥ 5%) از بیماران دریافت کننده بواسیزوماب در مقابل دارونما با اینترفرون-آلفا در مطالعه BO17705 واکنش نامطلوب NCI-CTC نسخه 3 رخ می دهد. بواسیزوماب با اینترفرون-آلفا (N = 337) دارونما با اینترفرون-آلفا (N = 304) متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 36% 31% کاهش وزن 20% 15% خستگی عمومی 33% 27% فشار خون عروقی 28% فشار خون عروقی و تنفسی 28% 27% 4% دیسفونی 5% 0% سردرد سیستم عصبی 24% 16% اسهال گوارشی 21% 16% پروتئینوری کلیه و ادراری 20% 3% اسکلتی عضلانی و بافت همبند میالژی 19% 14% کمردرد 12% 6% عوارض جانبی زیر با بروز 5 برابر بیشتر در بیماران دریافت کننده بواسیزوماب با اینترفرون آلفا در مقایسه با بیمارانی که دارونما با اینترفرون آلفا دریافت می کردند و در جدول 3 نشان داده نشده گزارش شده است: خونریزی لثه (13 بیمار). رینیت (9 در مقابل 0)؛ تاری دید (8 در مقابل 0)؛ التهاب لثه (8 در مقابل 1)؛ بیماری ریفلاکس معده به مری (8 در مقابل 1)؛ وزوز گوش (7 در مقابل 1)؛ آبسه دندان (7 در مقابل 0)؛ زخم دهان (6 در مقابل 0)؛ آکنه (5 در مقابل 0)؛ ناشنوایی (5 در مقابل 0)؛ گاستریت (5 در مقابل 0)؛ درد لثه (5 در مقابل 0) و آمبولی ریه (5 در مقابل 1). سرطان دهانه رحم مداوم، عود کننده یا متاستاتیک ایمنی بواسیزوماب در 218 بیمار که حداقل یک دوز از بواسیزوماب را در یک مطالعه چند مرکزی دریافت کردند (GOG-0240) در بیماران مبتلا به سرطان دهانه رحم پایدار، عود کننده یا متاستاتیک ارزیابی شد [14.6 به مطالعات بالینی مراجعه کنید]. بیماران به صورت تصادفی (1:1:1:1) برای دریافت پاکلیتاکسل و سیس پلاتین با یا بدون بواسیزوماب (15 میلی گرم بر کیلوگرم هر 3 هفته)، یا پاکلیتاکسل و توپوتکان با یا بدون بواسیزوماب (15 میلی گرم بر کیلوگرم هر 3 هفته) قرار گرفتند. دموگرافیک جمعیت ایمنی مشابه جمعیت شناسی جمعیت کارآمدی بود. درجات 3 تا 4 عوارض جانبی که با بروز بالاتر (≥ 2%) در 218 بیمار دریافت کننده بواسیزوماب همراه با شیمی درمانی در مقایسه با 222 بیمار دریافت کننده شیمی درمانی به تنهایی رخ می دهد، درد شکم (12% در مقابل 10%)، فشار خون بالا (11% در مقابل 0.5%)، ترومبوز (3% در مقابل 0.5%)، ترومبوز (3% در مقابل 8%) بود. فیستول مقعدی (4% در مقابل 0%)، پروکتالژی (3% در مقابل 0%)، عفونت ادراری (8% در مقابل 6%)، سلولیت (3% در مقابل 0%). 0.5٪، خستگی (14٪ در مقابل 10٪)، هیپوکالمی (7٪ در مقابل 4٪)، هیپوناترمی (4٪ در مقابل 1٪)، کم آبی (4٪ در مقابل 0.5٪)، نوتروپنی (8٪ در مقابل 4٪)، لنفوپنی (6٪ در مقابل 3٪)، و درد لگن (6٪ در مقابل 3٪)، درد لگن (6٪ در مقابل 3٪)، درد لگن (6٪ در مقابل 3٪) 1 درصد. عوارض جانبی در جدول 4 ارائه شده است. جدول 4: درجات 1-4 عوارض جانبی رخ می دهد با بروز بالاتر (≥ 5٪) در بیماران دریافت کننده بواسیزوماب با شیمی درمانی در مقابل. شیمی درمانی به تنهایی در مطالعه GOG-0240 واکنش نامطلوب NCI-CTC نسخه 3. بواسیزوماب با شیمی درمانی (N = 218) شیمی درمانی (N = 222) خستگی عمومی 80% 75% ادم محیطی 15% 22% متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 34% 26% هیپرگلیسمی 26% 19% هیپومنیزیمی 15% 2% کاهش 19% 10% هیپوآلبومینمی 16% 11% فشار خون عروقی 29% 6% ترومبوز 10% 3% عفونت عفونت دستگاه ادراری 22% 14% عفونت 10% 5% سیستم عصبی سردرد 22% 13% دیزآرتری 8% 1% اضطراب روانپزشکی 17% 10% اپیستاکسی تنفسی، قفسه سینه و مدیاستنال 17% 1% افزایش کراتینین خون 16% 10% پروتئینوری 10% گاوماتیت 10% پروکتالژی 6% 1% فیستول مقعدی 6% 0.0% سیستم تولید مثل و سینه درد لگن 14% 8% خونی نوتروپنی 12% 6% لنفوپنی 12% 5% تخمدان اپیتلیال، لوله فالوپ، یا سرطان صفاق اولیه مرحله III یا IV به دنبال برداشتن جراحی اولیه ایمنی بواسیزوماب در GOG-0218، یک مطالعه چند مرکزی، تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما، سه بازویی، که افزودن بواسیزوماب به کاربوپلاتین و درمان بیماران مرحله III، پکلیتاپیتال یا پکلیتای IV را ارزیابی کرد، مورد ارزیابی قرار گرفت. لوله فالوپ یا صفاق اولیه سرطان به دنبال برداشتن اولیه جراحی [به مطالعات بالینی (14.7) مراجعه کنید]. بیماران به صورت تصادفی (1:1:1) به کربوپلاتین و پاکلیتاکسل بدون بواسیزوماب (CPP)، کربوپلاتین و پاکلیتاکسل با بواسیزوماب تا شش دوره (CPB15)، یا کربوپلاتین و پاکلیتاکسل با بواسیزوماب به مدت شش سیکل اضافی به مدت 6 سیکل تا 6 سیکل تا ava تقسیم شدند. (CPB15+). بواسیزوماب با دوز 15 میلی گرم بر کیلوگرم هر سه هفته یکبار تجویز شد. در این کارآزمایی، 1215 بیمار حداقل یک دوز بواسیزوماب دریافت کردند. دموگرافیک جمعیت ایمنی مشابه جمعیت شناسی جمعیت کارآمدی بود. عوارض جانبی درجات 3-4 که با بروز بالاتر (≥2%) در هر یک از بازوهای بواسیزوماب در مقابل بازوی کنترل رخ می دهد، خستگی (CPB15 + - 9٪، CPB15 - 6٪، CPP - 6٪)، فشار خون (CPB15 + - 10٪، CPB15 - 5 - 6٪، CPB15 - 6، CPBBa - 6٪، - CPB15 - 6٪، CPB1 -٪) 21٪، CPB15 - 20٪، CPP - 15٪ و لکوپنی (CPB15+ - 51٪، CPB15 - 53٪، CPP - 50٪). عوارض جانبی در جدول 5 ارائه شده است. جدول 5: درجات 1-5 واکنش های نامطلوب با بروز بالاتر (≥ 5%) در بیمارانی که بواسیزوماب را با شیمی درمانی دریافت می کنند در مقابل. شیمی درمانی به تنهایی در GOG-0218 واکنش نامطلوب NCI-CTC نسخه 3، بواسیزوماب با کربوپلاتین و پاکلیتاکسل و به دنبال آن بواسیزوماب به تنهایی CPB15+، (N=608) بواسیزوماب با کربوپلاتین و پاکلیتاکسل CPB15، (Nclitaxel = CPB15 و Nclboxela = C. 602) خستگی عمومی 80% 72% 73% تهوع گوارشی 58% 53% 51% اسهال 38% 40% 34% استوماتیت 25% 19% 14% اسکلتی عضلانی و همبند آرترالژی بافتی 41% 33% 35% درد در اندام 25% 19% 17% ضعف عضلانی 15% 13% 9% سردرد سیستم عصبی 34% 26% 21% دیزآرتری 12% 10% 2% فشار خون 21% عروقی و فشار خون بالا 24% راش 4% اپیستاکسی مدیاستنال 31% 30% 9% تنگی نفس 26% 28% 20% اختلال مخاطی بینی 10% 7% 4% پلاتین - مقاوم در برابر اپیتلیال تخمدان، لوله فالوپ یا سرطان اولیه صفاقی ایمنی بواسیزوماب در 179 بیمار که حداقل یک دوز از بواسیزوماب را دریافت کرده بودند در یک مطالعه چند مرکزی و برچسب باز (MO22224) مورد ارزیابی قرار گرفت که در آن بیماران به طور تصادفی (1:1) به بواسیزوماب با شیمی درمانی یا شیمی درمانی به تنهایی در بیماران مبتلا به سرطان مقاوم به پلاتین، عود کننده توده اپی تلیومی، توده های اپی تلیومی عود کننده، پری کورونیال فیزوری مجدد تقسیم شدند. در کمتر از 6 ماه از جدیدترین درمان مبتنی بر پلاتین [به مطالعات بالینی (14.8) مراجعه کنید]. بیماران برای دریافت بواسیزوماب 10 میلی گرم بر کیلوگرم هر 2 هفته یا 15 میلی گرم بر کیلوگرم هر 3 هفته به صورت تصادفی انتخاب شدند. بیماران بیش از 2 رژیم شیمی درمانی قبلی دریافت نکرده بودند. این کارآزمایی بیمارانی را که شواهدی مبنی بر درگیری رکتوسیگموئید با معاینه لگنی یا درگیری روده در سی تی اسکن یا علائم بالینی انسداد روده داشتند، کنار گذاشت. بیماران تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول تحت درمان قرار گرفتند. 40 درصد از بیمارانی که تنها در بازوی شیمی درمانی بودند، بواسیزوماب را به تنهایی پس از پیشرفت دریافت کردند. دموگرافیک جمعیت ایمنی مشابه جمعیت شناسی جمعیت کارآمدی بود. درجات 3-4 عوارض جانبی که با بروز بالاتر (2% ≥) در 179 بیمار دریافت کننده بواسیزوماب با شیمی درمانی در مقایسه با 181 بیمار دریافت کننده شیمی درمانی به تنهایی، فشار خون بالا (6.7% در مقابل 1.1%) و سندرم erythrodysaesthesia کف دست- کف پا (4.1% در مقابل 7%) بود. عوارض جانبی در جدول 6 ارائه شده است. جدول 6: درجات 2 تا 4 عوارض جانبی رخ می دهد با بروز بالاتر (≥ 5٪) در بیمارانی که بواسیزوماب با شیمی درمانی در مقابل دریافت می کنند. شیمی درمانی به تنهایی در مطالعه MO22224 واکنش نامطلوب NCI-CTC نسخه 3 بواسیزوماب همراه با شیمی درمانی (N=179) شیمی درمانی (N=181) هماتولوژی نوتروپنی 31% 25% فشار خون عروقی 19% 6% سیستم عصبی 3% التهاب عمومی 1% بیماری عصبی محیطی 1% 6% پروتئینوری کلیه و ادرار 12% 0.6% پوست و بافت زیر جلدی اریترودیزاستزی کف پا-پلانتار 11% عفونت 5% عفونت 11% 4% اپیستاکسی تنفسی، قفسه سینه و مدیاستنال 5% 0% حساس به پلاتین عودکننده اپیتلیال تخمدان، لوله فالوپ، یا سرطان صفاق اولیه مطالعه AVF4095g ایمنی بواسیزوماب در حداقل یک مطالعه دو دوز بین 247 بیمار مورد بررسی قرار گرفت. (AVF4095g) در بیماران مبتلا به تخمدان اپیتلیال عود کننده حساس به پلاتین، لوله فالوپ، یا سرطان صفاق اولیه [به مطالعات بالینی (14.9) مراجعه کنید]. بیماران به صورت تصادفی (1:1) برای دریافت بواسیزوماب (15 میلی گرم/کیلوگرم) یا دارونما هر 3 هفته با کربوپلاتین و جمسیتابین به مدت 6 تا 10 سیکل و سپس بواسیزوماب یا دارونما به تنهایی تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول دریافت شدند. دموگرافیک جمعیت ایمنی مشابه جمعیت شناسی جمعیت کارآمدی بود. عوارض جانبی درجات 3-4 که با شیوع بالاتر (2% ≥) در بیماران دریافت کننده بواسیزوماب با شیمی درمانی در مقایسه با دارونما همراه با شیمی درمانی رخ می دهد عبارتند از: ترومبوسیتوپنی (40% در مقابل 34%)، حالت تهوع (4% در مقابل 1.3%)، خستگی (6% در مقابل 0.9% در مقابل 4% پروتئین)، سر (6% در مقابل 4.9%). در مقابل 0.4٪، تنگی نفس (4٪ در مقابل 1.7٪)، اپیستاکسی (5٪ در مقابل 0.4٪)، و فشار خون (17٪ در مقابل 0.9٪). عوارض جانبی در جدول 7 ارائه شده است. جدول 7: درجات 1-5 عوارض جانبی رخ می دهد با بروز بالاتر (≥ 5٪) در بیماران دریافت کننده بواسیزوماب با شیمی درمانی در مقابل. دارونما با شیمی درمانی در مطالعه AVF4095g واکنش نامطلوب NCI-CTC نسخه 3 بواسیزوماب با کربوپلاتین و جمسیتابین (N=247) دارونما با کربوپلاتین و جمسیتابین (N=233) خستگی عمومی 82% 75% 2% التهاب مخاطی 1% استروئيد 15 66% اسهال 38% 29% استوماتیت 15% 7% هموروئید 8% 3% خونریزی لثه 7% 0% ترومبوسیتوپنی خونی 58% 51% تنفسی، اپیستاکسی قفسه سینه و مدیاستنال 55% 14% تنگی نفس 30% 24% سرفه 26% 18% درد اوروفارنکس 16% 10% دیسفونی 13% 3% رینوره 10% 4% احتقان سینوس 8% 2% هنجارشکن 39% سیستم عصبی 4% 17% فشار خون عروقی 42% 9% آرترالژی اسکلتی عضلانی و بافت همبند 28% 19% کمردرد 21% 13% بی خوابی روانپزشکی 21% 15% پروتئینوری کلیه و ادراری 20% 3% آسیب و رویه کوفتگی 17% 9% عفونت سینوزیت 15% 9% مطالعه GOG-0213 ایمنی بواسیزوماب در یک مطالعه کنترل‌شده با برچسب باز (GOG-0213) در 325 بیمار مبتلا به حساس به پلاتین مکرر اپیتلیال تخمدان، اپیتلیال اپیتلیال بیش از یک رژیم درمانی اولیه در هر لوله فالوپ و یا یک رژیم درمانی اولیه سرطان در هر لوله فالوپ ارزیابی شد. [به مطالعات بالینی (14.9) مراجعه کنید]. بیماران به صورت تصادفی (1:1) برای دریافت کربوپلاتین و پاکلیتاکسل برای 6 تا 8 سیکل یا بواسیزوماب (15 میلی گرم بر کیلوگرم هر 3 هفته) با کربوپلاتین و پاکلیتاکسل به مدت 6 تا 8 سیکل و سپس بواسیزوماب به عنوان یک عامل منفرد تا زمانی که پیشرفت بیماری سمی یا غیرقابل قبول باشد، دریافت کردند. دموگرافیک جمعیت ایمنی مشابه جمعیت شناسی جمعیت کارآمدی بود. درجات 3-4 عوارض جانبی که با بروز بالاتر (2٪) در بیماران دریافت کننده بواسیزوماب با شیمی درمانی در مقایسه با شیمی درمانی به تنهایی رخ می دهد عبارتند از: فشار خون بالا (11٪ در مقابل 0.6٪)، خستگی (8٪ در مقابل 3٪)، نوتروپنی تب (6٪ در مقابل 3٪)، درد شکم (6٪ در مقابل 3٪)، درد شکم 0٪ (6٪ در مقابل 3٪). 0.9٪، هیپوناترمی (4٪ در مقابل 0.9٪)، سردرد (3٪ در مقابل 0.9٪)، و درد در اندام (3٪ در مقابل 0٪). عوارض جانبی در جدول 8 ارائه شده است. جدول 8: درجات 1-5 عوارض جانبی رخ می دهد با بروز بالاتر (5٪ ≥) در بیماران دریافت کننده بواسیزوماب با شیمی درمانی در مقابل. شیمی درمانی به تنهایی در مطالعه GOG-0213 واکنش نامطلوب NCI-CTC نسخه 3 بواسیزوماب با کربوپلاتین و پاکلیتاکسل (N=325) کربوپلاتین و پاکلیتاکسل (N=332) اسکلتی عضلانی و بافت همبند آرترالژی 45% 1% 30% در متنال 25% 14% کمردرد 17% 10% ضعف عضلانی 13% 8% گردن درد 9% 0% فشار خون عروقی 42% 3% اسهال گوارشی 39% 32% درد شکم 33% 28% استفراغ 33% 25% استوماتیت 33% 16% سردرد سیستم عصبی 38% 20% دیزآرتری 14% 2% سرگیجه 13% 8% متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 35% 25% هیپرگلیسمی 32% هیپوماگنسمی 24% 17% 6% کاهش وزن 15% 4% هیپوکلسمی 12% 5% هیپوآلبومینمی 11% 6% هیپرکالمی 9% 3% اپیستاکسی تنفسی، قفسه سینه و مدیاستنال 33% 2% تنگی نفس 30% 25% سرفه 30% R17 آلرژیک 17% 4% اختلال مخاط بینی 14% 3% پوست و بافت زیر جلدی بثورات لایه بردار 23% 16% اختلال ناخن 10% 2% خشکی پوست 7% 2% پروتئینوری کلیه و ادرار 17% 1% افزایش کراتینین ترانس کراتینین 5% هپاتیت 13% 15% 9% درد عمومی قفسه سینه 8% 2% عفونت سینوزیت 7% 2% 6.2 ایمنی زایی مانند تمام پروتئین های درمانی، پتانسیل بروز ایمنی زایی تشخیص تشکیل آنتی بادی به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. علاوه بر این، میزان بروز مثبت آنتی‌بادی (از جمله آنتی‌بادی خنثی‌کننده) در یک سنجش ممکن است تحت تأثیر عوامل متعددی از جمله روش‌شناسی سنجش، جابجایی نمونه، زمان جمع‌آوری نمونه، داروهای همزمان و بیماری زمینه‌ای قرار گیرد. به این دلایل، مقایسه میزان بروز آنتی بادی در مطالعاتی که در زیر توضیح داده شده است با بروز آنتی بادی در مطالعات دیگر یا سایر محصولات بواسیزوماب ممکن است گمراه کننده باشد. در مطالعات بالینی برای درمان کمکی یک تومور جامد، 0.6٪ (14/2233) از بیماران برای آنتی بادی های ضد بواسیزوماب اورژانسی که توسط روش الکتروشیمیایی (ECL) تشخیص داده شد، مثبت بودند. در بین این 14 بیمار، سه مورد از نظر آنتی بادی های خنثی کننده علیه بواسیزوماب با استفاده از روش ایمونوسوربنت مرتبط با آنزیم (ELISA) مثبت شدند. اهمیت بالینی این آنتی بادی های ضد بواسیزوماب مشخص نیست.

6.3 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید محصولات بواسیزوماب شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. عمومی: پلی سروزیت قلبی عروقی: فشار خون ریوی، انسداد وریدی مزانتریک دستگاه گوارش: زخم گوارشی، نکروز مجدد روده، زخم آناستوموز همیک و لنفاوی: پان سیتوپنی اختلالات کبدی صفراوی: سوراخ شدن کیسه صفرا اختلالات اسکلتی-اسکلتی عضلانی و بافت همبند ضایعات استخوانی استخوانی مجدد: میکروآنژیوپاتی (که به صورت پروتئینوری شدید ظاهر می شود) تنفسی: سوراخ شدن سپتوم بینی عروقی: آنوریسم شریانی (از جمله آئورت)، برش و پارگی

شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری شود. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس یافته های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آنها [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]، محصولات بواسیزوماب ممکن است باعث آسیب جنین در زنان باردار شوند. گزارش‌های محدود پس از بازاریابی مواردی از ناهنجاری‌های جنینی را با استفاده از محصولات بواسیزوماب در بارداری توصیف می‌کنند. با این حال، این گزارش ها برای تعیین خطرات مرتبط با دارو کافی نیست. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز داخل وریدی بواسیزوماب به خرگوش‌های باردار هر 3 روز یک‌بار در طول اندام‌زایی با دوزهای تقریباً 1 تا 10 برابر بالینی 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم باعث جذب جنین، کاهش افزایش وزن مادر و جنین و ناهنجاری‌های مادرزادی متعدد از جمله تیرگی قرنیه و جمجمه‌های غیرطبیعی می‌شود. و نقص فالانژیال (به داده ها مراجعه کنید). علاوه بر این، مدل‌های حیوانی رگ‌زایی و VEGF و VEGFR2 را به جنبه‌های مهم تولید مثل ماده، رشد جنینی و رشد پس از تولد پیوند می‌دهند. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی خرگوش‌های باردار با دوز 10 تا 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم بواسیزوماب (تقریباً 1 تا 10 برابر دوز بالینی 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم) هر سه روز در طول دوره اندام‌زایی (روز 18-6 حاملگی) کاهش وزن جنین و جنین مجدد را نشان دادند. افزایش وابسته به دوز در تعداد نوزادان حاوی جنین با هر نوع ناهنجاری (42٪ برای دوز 0 mg/kg، 76٪ برای دوز mg/kg 30، و 95٪ برای دوز 100 mg/kg) یا تغییرات جنینی (9٪ برای دوز 0 mg/kg، 30 mg/kg و 30 mg/kg، 9٪ برای دوز mg/kg 0 و 30 mg/kg) 61% برای دوز 100 میلی گرم بر کیلوگرم). بدشکلی های اسکلتی در تمام سطوح دوز مشاهده شد، با برخی ناهنجاری ها از جمله مننگوسل تنها در سطح دوز 100 میلی گرم بر کیلوگرم مشاهده شد. اثرات تراتوژنیک عبارتند از: کاهش یا استخوان سازی نامنظم در جمجمه، فک، ستون فقرات، دنده ها، درشت نی و استخوان های پنجه. بدشکلی فونتانل، دنده و اندام عقبی؛ کدورت قرنیه؛ و فالانژهای اندام عقبی وجود ندارد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود فرآورده های بواسیزوماب در شیر انسان، اثرات آن بر روی شیرخوار تغذیه شده با شیر مادر، یا اثرات آن بر تولید شیر در دسترس نیست. IgG انسان در شیر انسان وجود دارد، اما داده های منتشر شده نشان می دهد که آنتی بادی های شیر مادر به مقدار قابل توجهی وارد گردش خون نوزادان و نوزادان نمی شوند. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می‌شوند، به زنان توصیه کنید در طول درمان با MVASI و تا 6 ماه پس از آخرین دوز، از شیر مادر خودداری کنند.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری پیشگیری از بارداری زنان محصولات بواسیزوماب ممکن است هنگام تجویز به زن باردار باعث آسیب جنین شوند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با MVASI و به مدت 6 ماه پس از آخرین دوز، از روش های پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند. ناباروری زنان محصولات بواسیزوماب خطر نارسایی تخمدان را افزایش می دهد و ممکن است باروری را مختل کند. قبل از اولین دوز MVASI، زنان را از پتانسیل باروری در مورد خطر نارسایی تخمدان آگاه کنید. اثرات بلند مدت محصولات بواسیزوماب بر باروری شناخته نشده است. در یک مطالعه بالینی بر روی 179 زن پیش از یائسگی که به طور تصادفی شیمی درمانی را با یا بدون بواسیزوماب دریافت کردند، بروز نارسایی تخمدان در بیمارانی که بواسیزوماب را با شیمی درمانی دریافت کردند (34٪) در مقایسه با بیمارانی که به تنهایی شیمی درمانی دریافت کردند (2٪) بیشتر بود. پس از قطع بواسیزوماب با شیمی درمانی، بهبود عملکرد تخمدان در 22٪ از این بیماران رخ داد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11)، عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی محصولات بواسیزوماب در بیماران اطفال ثابت نشده است. در گزارش های ادبیات منتشر شده، مواردی از استئونکروز غیر فک پایین در بیماران زیر 18 سال که بواسیزوماب دریافت کرده اند مشاهده شده است. محصولات بواسیزوماب برای استفاده در بیماران زیر 18 سال تایید نشده است. فعالیت ضد توموری در بین هشت بیمار کودک مبتلا به GBM عودکننده که بواسیزوماب و ایرینوتکان دریافت کردند مشاهده نشد. افزودن بواسیزوماب به مراقبت استاندارد منجر به بهبود بقای بدون رویداد در بیماران کودکانی که در دو مطالعه بالینی تصادفی‌سازی شده ثبت‌نام کردند، یکی در گلیوما درجه بالا (121 نفر) و دیگری در رابدومیوسارکوم متاستاتیک یا سارکوم بافت نرم غیر رابدومیوسارکومایی (15 نفر) منجر نشد. بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت داده‌های 152 بیمار کودک و بزرگسال جوان مبتلا به سرطان (7 ماه تا 21 سال)، کلیرانس بواسیزوماب که بر اساس وزن بدن در اطفال عادی شده بود با بزرگسالان قابل مقایسه بود. داده‌های سمیت حیوانی میمون‌های جوان سینومولگوس با صفحات رشد باز پس از قرار گرفتن در معرض 4 تا 26 هفته با دوز 0.4 تا 20 برابر دوز توصیه شده برای انسان (بر اساس میلی‌گرم بر کیلوگرم و قرار گرفتن در معرض) دیسپلازی فیزیال را نشان دادند. بروز و شدت دیسپلازی فیزیال وابسته به دوز بود و با قطع درمان تا حدی برگشت پذیر بود.

8.5 استفاده در سالمندان در یک تجزیه و تحلیل اکتشافی و ادغام شده از 1745 بیمار از پنج مطالعه تصادفی شده و کنترل شده، 35 درصد بیماران بالای 65 سال سن داشتند. بروز کلی ATE در تمام بیماران دریافت کننده بواسیزوماب با شیمی درمانی در مقایسه با بیمارانی که به تنهایی شیمی درمانی دریافت می کردند، بدون توجه به سن، افزایش یافت. با این حال، افزایش بروز ATE در بیماران ≥ 65 سال (8٪ در مقابل 3٪) در مقایسه با بیماران کمتر از 65 سال (2٪ در مقابل 1٪) بیشتر بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].