بواسیزوماب-بوزر

حداقل 28 روز قبل از جراحی انتخابی خودداری کنید. ZIRABEV را به مدت 28 روز پس از جراحی بزرگ و تا زمان بهبودی کافی زخم تجویز نکنید. (2.1) سرطان کولورکتال متاستاتیک. (2.2)

• mg/kg 5 هر 2 هفته با بولوس-IFL.
• 10 mg/kg هر 2 هفته با FOLFOX4.
• 5 میلی گرم بر کیلوگرم هر 2 هفته یا 7.5 میلی گرم بر کیلوگرم هر 3 هفته با شیمی درمانی مبتنی بر فلوروپیریمیدین-ایرینوتکان- یا فلوروپیریمیدین- اگزالی پلاتین پس از پیشرفت در یک رژیم حاوی محصول خط اول بواسیزوماب. خط اول سرطان ریه سلول غیر سنگفرشی. (2.3)
• mg/kg 15 هر 3 هفته با کربوپلاتین و پاکلیتاکسل. گلیوبلاستوم عود کننده (2.4)
• mg/kg 10 هر 2 هفته. کارسینوم سلول های کلیوی متاستاتیک. (2.5)
• mg/kg 10 هر 2 هفته با اینترفرون آلفا. سرطان دهانه رحم مداوم، عود کننده یا متاستاتیک. (2.6)
• mg/kg 15 هر 3 هفته با پاکلیتاکسل و سیس پلاتین یا پاکلیتاکسل و توپوتکان. مرحله III یا IV سرطان اپیتلیال تخمدان، لوله فالوپ یا سرطان صفاق اولیه پس از برداشتن جراحی اولیه. (2.7)
• mg/kg 15 هر 3 هفته همراه با کربوپلاتین و پاکلیتاکسل تا 6 سیکل، به دنبال آن mg/kg 15 هر 3 هفته به صورت تک دارو، در مجموع تا 22 سیکل. سرطان مکرر اپیتلیال تخمدان، لوله فالوپ یا سرطان اولیه صفاق مقاوم به پلاتین. (2.7)
• mg/kg 10 هر 2 هفته با پاکلیتاکسل، دوکسوروبیسین لیپوزومی پگیله شده یا توپوتکان هر هفته تجویز می شود.
• 15 mg/kg هر 3 هفته با توپوتکان هر 3 هفته یکبار داده می شود. (2.7)
• mg/kg 15 هر 3 هفته با کربوپلاتین و پاکلیتاکسل به مدت 6 تا 8 سیکل، به دنبال آن mg/kg 15 هر 3 هفته به عنوان یک دارو.
• mg/kg 15 هر 3 هفته با کربوپلاتین و جمسیتابین به مدت 6 تا 10 سیکل، به دنبال آن mg/kg 15 هر 3 هفته به عنوان یک دارو. پس از رقیق سازی به صورت انفوزیون داخل وریدی تجویز شود. اطلاعات کامل نسخه را برای دستورالعمل های آماده سازی و تجویز و تغییرات دوز برای واکنش های جانبی مشاهده کنید. ( 2.8 , 2.9 )

2.1 اطلاعات مهم مدیریتی حداقل 28 روز قبل از جراحی انتخابی خودداری کنید. ZIRABEV را حداقل تا 28 روز پس از عمل جراحی بزرگ و تا زمان بهبود کافی زخم تجویز نکنید.

2.2 سرطان کولورکتال متاستاتیک دوز توصیه شده هنگام تجویز ZIRABEV همراه با شیمی درمانی وریدی مبتنی بر فلوئورواوراسیل عبارت است از:

• mg/kg 5 به صورت داخل وریدی هر 2 هفته در ترکیب با بولوس-IFL.
• mg/kg 10 به صورت وریدی هر 2 هفته در ترکیب با FOLFOX4.
• 5 میلی گرم بر کیلوگرم وریدی هر 2 هفته یا 7.5 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت داخل وریدی هر 3 هفته در ترکیب با فلوروپیریمیدین-ایرینوتکان- یا فلوروپیریمیدین-اکسالیپلاتین در بیمارانی که تحت یک رژیم خط اول حاوی محصول بواسیزوماب پیشرفت کرده اند.

2.3 سرطان ریه سلول غیر سنگفرشی خط اول دوز توصیه شده 15 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت داخل وریدی هر 3 هفته در ترکیب با کربوپلاتین و پاکلیتاکسل است.

2.4 گلیوبلاستوما عود کننده دوز توصیه شده 10 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت داخل وریدی هر 2 هفته است.

2.5 کارسینوم متاستاتیک سلول کلیه دوز توصیه شده mg/kg 10 به صورت داخل وریدی هر 2 هفته در ترکیب با اینترفرون آلفا است.

2.6 سرطان دهانه رحم مداوم، عود کننده یا متاستاتیک دوز توصیه شده mg/kg 15 به صورت داخل وریدی هر 3 هفته در ترکیب با پاکلیتاکسل و سیس پلاتین یا همراه با پاکلیتاکسل و توپوتکان است.

2.7 بیماری اپیتلیال تخمدان، لوله فالوپ، یا سرطان صفاق اولیه مرحله III یا IV پس از برداشتن جراحی اولیه، دوز توصیه شده 15 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت داخل وریدی هر 3 هفته در ترکیب با کربوپلاتین و پاکلیتاکسل تا حداکثر 6 سیکل هر یک از 15 میلی گرم ZIRAB به مدت حداکثر 6 سیکل یک EV15 می باشد. در مجموع تا 22 سیکل یا تا زمان پیشرفت بیماری، هر کدام که رخ دهد زودتر بیماری های عود کننده مقاوم به پلاتین دوز توصیه شده 10 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت داخل وریدی هر 2 هفته در ترکیب با پاکلیتاکسل، دوکسوروبیسین لیپوزومی پگیله شده یا توپوتکان (هر هفته) است. دوز توصیه شده mg/kg 15 به صورت داخل وریدی هر 3 هفته در ترکیب با توپوتکان (هر 3 هفته) است. Platinum Sensitive دوز توصیه شده mg/kg 15 به صورت داخل وریدی هر 3 هفته، همراه با کربوپلاتین و پاکلیتاکسل به مدت 6 تا 8 سیکل، و به دنبال آن ZIRABEV mg/kg 15 هر 3 هفته یکبار تا زمان پیشرفت بیماری است. دوز توصیه شده mg/kg 15 به صورت داخل وریدی هر 3 هفته، همراه با کربوپلاتین و جمسیتابین به مدت 6 تا 10 سیکل، و به دنبال آن ZIRABEV mg/kg 15 هر 3 هفته یکبار تا زمان پیشرفت بیماری است.

2.8 اصلاحات دوز برای واکنش های نامطلوب جدول 1 تغییرات دوز را برای واکنش های جانبی خاص توضیح می دهد. هیچ کاهش دوز برای ZIRABEV توصیه نمی شود. جدول 1: تغییرات دوز برای عوارض جانبی شدت واکنش های جانبی اصلاح دوز سوراخ ها و فیستول های دستگاه گوارش [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

• سوراخ شدن دستگاه گوارش، هر درجه
• فیستول تراکئوازوفاژیال، هر درجه
• فیستول، درجه 4
• تشکیل فیستول درگیر هر اندام داخلی عوارض بهبود زخم ZIRABEV را متوقف کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].
• هر گونه ZIRABEV را تا زمان بهبودی کافی خودداری کنید. ایمنی از سرگیری محصولات بواسیزوماب پس از رفع عوارض ترمیم زخم ثابت نشده است.
• فاشئیت نکروزان خونریزی ZIRABEV را متوقف کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].
• درجه 3 یا 4 ZIRABEV را متوقف کنید
• سابقه اخیر هموپتیزی 1/2 قاشق چای خوری (2.5 میلی لیتر) یا بیشتر، حوادث ترومبوآمبولیک ZIRABEV را متوقف کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4، 5.5) مراجعه کنید].
• ترومبوآمبولی شریانی، شدید قطع ZIRABEV
• ترومبوآمبولی وریدی، درجه 4 قطع فشار خون ZIRABEV [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید].
• بحران فشار خون بالا
• انسفالوپاتی پرفشاری خون ZIRABEV را متوقف کنید
• فشار خون بالا، اگر با مدیریت پزشکی کنترل نشود، ZIRABEV را متوقف کنید. سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی (PRES) یک بار کنترل شده را از سر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید].
• هر گونه آسیب کلیوی و پروتئینوری ZIRABEV را قطع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید].
• سندرم نفروتیک قطع ZIRABEV
• پروتئینوری بیشتر یا مساوی 2 گرم در 24 ساعت در غیاب سندرم نفروتیک، ZIRABEV را تا زمانی که پروتئینوری کمتر از 2 گرم در 24 ساعت واکنش های مربوط به انفوزیون مشاهده شود، خودداری کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید].
• قطع شدید ZIRABEV
• تزریق وقفه قابل توجه بالینی. پس از برطرف شدن علائم، انفوزیون را با سرعت کم از سر بگیرید
• خفیف، از نظر بالینی ناچیز، میزان انفوزیون را کاهش می دهد، نارسایی احتقانی قلب [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید].
• هر گونه توقف ZIRABEV 2.9 آماده سازی و مدیریت آماده سازی
• از تکنیک آسپتیک مناسب استفاده کنید.
• برای تهیه ZIRABEV از سوزن و سرنگ استریل استفاده کنید.
• قبل از آماده سازی برای مصرف، ویال را از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ بررسی کنید. اگر محلول کدر، تغییر رنگ یا حاوی ذرات معلق است، ویال را دور بریزید.
• مقدار لازم ZIRABEV را برداشته و در حجم کل 100 میلی لیتر سدیم کلرید تزریقی 9/0 درصد رقیق کنید. با محلول دکستروز مصرف یا مخلوط نکنید.
• هر قسمت استفاده نشده باقی مانده در شیشه را دور بریزید، زیرا محصول حاوی مواد نگهدارنده نیست.
• محلول رقیق شده ZIRABEV را می توان در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) تا 16 روز نگهداری کرد، در صورتی که بلافاصله استفاده نشود.
• هیچ ناسازگاری بین ZIRABEV و کیسه های پلی وینیل کلراید یا پلی اولفین مشاهده نشده است. اداره
• به صورت انفوزیون داخل وریدی تجویز شود.
• انفوزیون اول: انفوزیون را بیش از 90 دقیقه انجام دهید.
• انفوزیون های بعدی: در صورت تحمل انفوزیون اول، انفوزیون دوم را طی 60 دقیقه تجویز کنید. اگر انفوزیون دوم بیش از 60 دقیقه تحمل شد، تمام انفوزیون های بعدی را در 30 دقیقه تجویز کنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• سوراخ‌های دستگاه گوارش و فیستول: برای سوراخ‌های دستگاه گوارش، فیستول نای مری، فیستول درجه 4 یا تشکیل فیستول که هر عضوی را درگیر می‌کند، مصرف را قطع کنید. (5.1)
• جراحی و عوارض ترمیم زخم: در بیمارانی که در طول درمان ZIRABEV با عوارض ترمیم زخم مواجه می‌شوند، از مصرف ZIRABEV تا زمان بهبودی کافی خودداری شود. حداقل 28 روز قبل از جراحی انتخابی خودداری کنید. ZIRABEV را حداقل به مدت 28 روز پس از یک جراحی بزرگ و تا زمان بهبودی کافی زخم تجویز نکنید. ایمنی از سرگیری محصولات بواسیزوماب پس از رفع عارضه ترمیم زخم ثابت نشده است. برای عوارض ترمیم زخم فاشیای نکروزان قطع شود. (5.2)
• خونریزی: خونریزی های شدید یا کشنده رخ داده است. برای هموپتیزی اخیر تجویز نکنید. برای خونریزی درجه 3-4 قطع شود. (5.3)
• رویدادهای ترومبوآمبولیک شریانی (ATE): برای ATE شدید قطع کنید. (5.4)
• رویدادهای ترومبوآمبولیک وریدی (VTE): برای VTE درجه 4 قطع شود. (5.5)
• فشار خون بالا: فشار خون را کنترل کنید و فشار خون را درمان کنید. در صورت عدم کنترل پزشکی، خودداری کنید. پس از کنترل از سر بگیرید. برای بحران فشار خون بالا یا آنسفالوپاتی فشار خون بالا قطع کنید. (5.6)
• سندرم آنسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی (PRES): قطع شود. (5.7)
• آسیب کلیوی و پروتئینوری: پروتئین ادرار را کنترل کنید. برای سندرم نفروتیک قطع کنید. تا کمتر از 2 گرم پروتئین در ادرار خودداری کنید. (5.8)
• واکنش های مربوط به انفوزیون: کاهش سرعت واکنش های مربوط به انفوزیون. برای واکنش‌های شدید مرتبط با انفوزیون، مصرف دارو را قطع کنید و درمان دارویی را انجام دهید. (5.9)
• سمیت جنینی- جنینی: ممکن است باعث آسیب جنین شود. به زنان در مورد خطرات احتمالی جنین و نیاز به استفاده از روش های پیشگیری از بارداری موثر توصیه کنید. (5.10، 8.1، 8.3)
• نارسایی تخمدان: زنان را در مورد خطر احتمالی آن آگاه کنید. ( 5.11 , 8.3 )
• نارسایی احتقانی قلب (CHF): مصرف ZIRABEV را در بیماران مبتلا به CHF قطع کنید. (5.12)

5.1 سوراخ‌ها و فیستول‌های دستگاه گوارش سوراخ‌های گوارشی جدی و گاهی کشنده در بیمارانی که محصولات بواسیزوماب را دریافت می‌کنند در مقایسه با بیمارانی که شیمی‌درمانی دریافت می‌کنند، با شیوع بیشتری رخ می‌دهد. میزان بروز در مطالعات بالینی از 0.3٪ تا 3٪ بود، با بالاترین میزان بروز در بیماران با سابقه تابش قبلی لگن. سوراخ شدن می تواند با آبسه داخل شکمی، تشکیل فیستول و نیاز به انحراف استومی پیچیده شود. اکثر سوراخ ها در عرض 50 روز پس از اولین دوز رخ داده است [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. فیستول های جدی (شامل محل های نای مری، برونکوپلور، صفراوی، واژینال، کلیه و مثانه) در بیمارانی که محصولات بواسیزوماب دریافت می کردند در مقایسه با بیمارانی که شیمی درمانی دریافت می کردند، با شیوع بیشتری رخ داد. میزان بروز در مطالعات بالینی از کمتر از 1% تا 1.8% بود که بیشترین میزان بروز در بیماران مبتلا به سرطان دهانه رحم بود. اکثر فیستول ها در عرض 6 ماه پس از اولین دوز رخ داده است. بیمارانی که دچار فیستول واژینال گوارشی می شوند ممکن است انسداد روده نیز داشته باشند و به مداخله جراحی و همچنین استومی منحرف کننده نیاز داشته باشند. از ZIRABEV در بیماران مبتلا به سرطان تخمدان که شواهدی از درگیری رکتو سیگموئید با معاینه لگنی یا درگیری روده در سی تی اسکن یا علائم بالینی انسداد روده دارند، خودداری کنید. در بیمارانی که دچار سوراخ شدن دستگاه گوارش، فیستول نای مری یا هر فیستول درجه 4 می شوند، مصرف دارو قطع شود. در بیماران مبتلا به تشکیل فیستول که هر اندام داخلی را درگیر می کند، مصرف آن قطع شود.

5.2 جراحی و عوارض ترمیم زخم در یک مطالعه بالینی کنترل شده که در آن بواسیزوماب طی 28 روز پس از اعمال جراحی بزرگ تجویز نشد، بروز عوارض ترمیم زخم، از جمله عوارض جدی و کشنده، در بیماران مبتلا به mCRC که تحت عمل جراحی قرار گرفتند و بیماران bevacizuma را دریافت نکردند، 15 درصد بود. در یک مطالعه بالینی کنترل شده در بیماران مبتلا به GBM عودکننده یا عودکننده، بروز رویدادهای بهبود زخم در بیمارانی که بواسیزوماب دریافت کردند 5٪ و در بیمارانی که بواسیزوماب دریافت نکردند 0.7٪ بود [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در بیمارانی که در طول درمان ZIRABEV دچار عوارض ترمیم زخم می‌شوند، مصرف ZIRABEV را تا زمان بهبودی کافی متوقف کنید. حداقل 28 روز قبل از جراحی انتخابی خودداری کنید. حداقل تا 28 روز پس از عمل جراحی بزرگ و تا زمان بهبودی کافی زخم مصرف نکنید. ایمنی از سرگیری محصولات بواسیزوماب پس از رفع عوارض ترمیم زخم ثابت نشده است [دوز و نحوه تجویز (2.7) را ببینید]. فاشئیت نکروزان از جمله موارد کشنده، در بیمارانی که بواسیزوماب دریافت می کنند معمولاً ثانویه به عوارض ترمیم زخم، سوراخ شدن دستگاه گوارش یا تشکیل فیستول گزارش شده است. مصرف ZIRABEV را در بیمارانی که به فاسییت نکروزان مبتلا می شوند، قطع کنید.

5.3 خونریزی فرآورده های بواسیزوماب می توانند منجر به دو الگوی متمایز خونریزی شوند: خونریزی خفیف که معمولاً اپیستاکسی درجه 1 است و خونریزی جدی که در برخی موارد کشنده بوده است. خونریزی شدید یا کشنده، از جمله هموپتیزی، خونریزی گوارشی، هماتمز، خونریزی CNS، اپیستاکسی و خونریزی واژینال تا 5 برابر بیشتر در بیماران دریافت کننده بواسیزوماب در مقایسه با بیمارانی که به تنهایی شیمی درمانی دریافت می کردند، رخ داد. در مطالعات بالینی، بروز حوادث خونریزی دهنده درجه 3-5 در بیمارانی که بواسیزوماب دریافت می کردند از 0.4٪ تا 7٪ بود [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. خونریزی ریوی شدید یا کشنده در 31 درصد از بیماران مبتلا به NSCLC سنگفرشی و 4 درصد از بیماران مبتلا به NSCLC غیر سنگفرشی که بواسیزوماب را با شیمی درمانی دریافت کردند در مقایسه با هیچ یک از بیمارانی که به تنهایی شیمی درمانی دریافت نمی کردند، رخ داد. ZIRABEV را به بیمارانی که سابقه اخیر هموپتیزی 1/2 قاشق چایخوری یا بیشتر خون قرمز دارند، تجویز نکنید. در بیمارانی که دچار خونریزی درجه 3 تا 4 می شوند، مصرف آن قطع شود.

5.4 رویدادهای ترومبوآمبولیک شریانی حوادث ترومبوآمبولیک شریانی جدی، گاهی کشنده (ATE) از جمله انفارکتوس مغزی، حملات ایسکمیک گذرا، انفارکتوس میوکارد و آنژین صدری، در بیمارانی که بواسیزوماب دریافت می کردند در مقایسه با بیمارانی که شیمی درمانی دریافت می کردند، با شیوع بیشتری رخ داد. در سراسر مطالعات بالینی، بروز درجه 3-5 ATE در بیماران دریافت کننده بواسیزوماب با شیمی درمانی 5٪ در مقایسه با بیمارانی که به تنهایی شیمی درمانی دریافت می کردند ≤2٪ بود. بیشترین بروز در بیماران مبتلا به GBM رخ داده است. خطر ابتلا به ATE در بیماران با سابقه ترومبوآمبولی شریانی، دیابت یا 65 سال بیشتر افزایش یافت [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. در بیمارانی که به ATE شدید مبتلا می شوند قطع شود. ایمنی شروع مجدد محصولات بواسیزوماب پس از رفع ATE مشخص نیست.

5.5 رویدادهای ترومبوآمبولیک وریدی خطر افزایش حوادث ترومبوآمبولی وریدی (VTE) در مطالعات بالینی مشاهده شد [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در مطالعه GOG-0240، درجات 3-4 VTE در 11٪ از بیماران دریافت کننده بواسیزوماب با شیمی درمانی در مقایسه با 5٪ از بیمارانی که به تنهایی شیمی درمانی دریافت می کردند، رخ داد. در EORTC 26101، بروز گریدهای 3-4 VTE در بیمارانی که بواسیزوماب با شیمی درمانی دریافت می‌کردند 5 درصد بود در مقایسه با بیمارانی که به تنهایی شیمی‌درمانی دریافت می‌کردند، 2 درصد بود. در بیماران مبتلا به VTE درجه 4، از جمله آمبولی ریه، ZIRABEV را قطع کنید.

5.6 پرفشاری خون فشار خون شدید در بیمارانی که محصولات بواسیزوماب دریافت می کردند در مقایسه با بیمارانی که به تنهایی شیمی درمانی دریافت می کردند، با شیوع بیشتری رخ داد. در مطالعات بالینی، بروز درجات 3-4 فشار خون بالا از 5٪ تا 18٪ بود. در طول درمان با ZIRABEV فشار خون را هر دو تا سه هفته یکبار کنترل کنید. با درمان ضد فشار خون مناسب درمان کنید و فشار خون را به طور منظم کنترل کنید. پس از قطع مصرف ZIRABEV در بیماران مبتلا به فشار خون ناشی از ZIRABEV یا تشدید شده به نظارت بر فشار خون در فواصل منظم ادامه دهید. مصرف ZIRABEV در بیماران مبتلا به فشار خون شدید که با مدیریت پزشکی کنترل نمی شود. پس از کنترل با مدیریت پزشکی از سر بگیرید. در بیمارانی که دچار بحران فشار خون بالا یا آنسفالوپاتی هیپرتانسیو می شوند، مصرف آن قطع شود.

5.7 سندرم آنسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی (PRES) در کمتر از 0.5٪ از بیماران در سراسر مطالعات بالینی گزارش شده است. شروع علائم از 16 ساعت تا 1 سال پس از اولین دوز رخ می دهد. PRES یک اختلال عصبی است که می تواند با سردرد، تشنج، بی حالی، گیجی، کوری و سایر اختلالات بینایی و عصبی ظاهر شود. فشار خون خفیف تا شدید ممکن است وجود داشته باشد. تصویربرداری رزونانس مغناطیسی برای تایید تشخیص PRES ضروری است. مصرف ZIRABEV را در بیماران مبتلا به PRES قطع کنید. علائم معمولاً ظرف چند روز پس از قطع محصولات بواسیزوماب برطرف یا بهبود می یابند، اگرچه برخی از بیماران عوارض عصبی مداومی را تجربه کرده اند. ایمنی شروع مجدد محصولات بواسیزوماب در بیماران مبتلا به PRES شناخته شده نیست.

5.8 آسیب کلیوی و پروتئینوری بروز و شدت پروتئینوری در بیماران دریافت کننده بواسیزوماب در مقایسه با بیماران دریافت کننده شیمی درمانی بیشتر بود. درجه 3 (تعریف شده به عنوان ادرار 4+ یا >3.5 گرم پروتئین در 24 ساعت) تا درجه 4 (تعریف شده به عنوان سندرم نفروتیک) در مطالعات بالینی از 0.7٪ تا 7٪ متغیر بود. بروز کلی پروتئینوری (همه درجات) فقط در مطالعه BO17705 به اندازه کافی ارزیابی شد، که در آن بروز 20٪ بود. میانگین شروع پروتئینوری 5.6 ماه (15 روز تا 37 ماه) پس از شروع بواسیزوماب بود. زمان متوسط ​​تا وضوح 6.1 ماه (95% فاصله اطمینان: 2.8، 11.3) بود. پروتئینوری در 40٪ بیماران پس از پیگیری متوسط ​​11.2 ماهه برطرف نشد و در 30٪ از بیمارانی که پروتئینوری داشتند، نیاز به قطع بواسیزوماب بود [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در یک تجزیه و تحلیل اکتشافی و تلفیقی از بیماران از هفت مطالعه بالینی تصادفی‌سازی‌شده، 5 درصد از بیماران دریافت‌کننده بواسیزوماب با شیمی‌درمانی، پروتئینوری درجات 2 تا 4 (تعریف شده به عنوان قطره ادرار 2+ یا بیشتر یا بیش از 1 گرم پروتئین در 24 ساعت یا سندرم نفروتیک) را تجربه کردند. پروتئینوری درجات 2-4 در 74 درصد بیماران برطرف شد. بواسیزوماب در 42 درصد بیماران مجدداً شروع شد. از 113 بیمار که بواسیزوماب را دوباره شروع کردند، 48 درصد دومین دوره پروتئینوری درجه 2-4 را تجربه کردند. سندرم نفروتیک در کمتر از 1% بیماران دریافت کننده بواسیزوماب در مطالعات بالینی رخ داد که در برخی موارد با عواقب کشنده همراه بود. در یک سری موارد منتشر شده، بیوپسی کلیه از 6 بیمار مبتلا به پروتئینوری، یافته هایی مطابق با میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک را نشان داد. نتایج یک تجزیه و تحلیل گذشته نگر از 5805 بیمار که بواسیزوماب را با شیمی درمانی دریافت کردند و 3713 بیمار که تنها شیمی درمانی دریافت کردند، میزان بالاتری از سطوح کراتینین سرم (بین 1.5 تا 1.9 برابر سطح پایه) را در بیماران دریافت کننده بواسیزوماب نشان داد. سطح کراتینین سرم تقریباً در یک سوم بیمارانی که بواسیزوماب دریافت کرده بودند به سطح اولیه بازنگشت. در طول درمان با ZIRABEV، پروتئینوری را با استفاده از آنالیز ادرار با دیپ استیک برای ایجاد یا بدتر شدن پروتئینوری با آزمایشات متوالی ادرار کنترل کنید. بیمارانی که میزان ادرار آنها 2+ یا بیشتر است باید با جمع‌آوری ادرار 24 ساعته مورد ارزیابی بیشتری قرار گیرند. برای پروتئینوری بیش از یا مساوی 2 گرم در 24 ساعت خودداری کنید و زمانی که کمتر از 2 گرم در 24 ساعت مصرف شود، از سر بگیرید. در بیمارانی که دچار سندرم نفروتیک می شوند، مصرف دارو قطع شود. داده‌های یک مطالعه ایمنی پس از بازاریابی، همبستگی ضعیفی را بین UPCR (نسبت پروتئین ادرار به کراتینین) و پروتئین ادرار 24 ساعته نشان داد [همبستگی پیرسون 0.39 (95% فاصله اطمینان (CI: 0.17، 0.57)].

5.9 واکنش های مربوط به انفوزیون واکنش های مربوط به تزریق گزارش شده در مطالعات بالینی و تجربه پس از بازاریابی شامل فشار خون بالا، بحران های فشار خون همراه با علائم و نشانه های عصبی، خس خس سینه، اشباع شدن اکسیژن، حساسیت فوق العاده درجه 3، واکنش های آنافیلاکتوید/آنافیلاکتیک، درد قفسه سینه، سرگیجه و سردرد. در مطالعات بالینی، واکنش های مربوط به انفوزیون با اولین دوز در کمتر از 3 درصد بیماران و واکنش های شدید در 0.4 درصد از بیماران رخ داد. سرعت انفوزیون را برای واکنش های خفیف و بالینی ناچیز مرتبط با انفوزیون کاهش دهید. انفوزیون را در بیمارانی که از نظر بالینی واکنش‌های مرتبط با انفوزیون قابل توجه هستند قطع کنید و پس از بهبودی با سرعت کمتری از سرگیری کنید. در بیمارانی که واکنش شدید مربوط به انفوزیون ایجاد می کنند و درمان دارویی مناسب (مانند اپی نفرین، کورتیکواستروئیدها، آنتی هیستامین های داخل وریدی، گشادکننده های برونش و/یا اکسیژن) را انجام می دهند، قطع شود.

5.10 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس مکانیسم اثر و یافته های مطالعات حیوانی، فرآورده های بواسیزوماب هنگام تجویز به زنان باردار ممکن است باعث آسیب جنین شوند. ناهنجاری‌های مادرزادی با تجویز بواسیزوماب به خرگوش‌های باردار در طول اندام‌زایی هر 3 روز یک‌بار با دوز کم‌تر از دوز بالینی 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم مشاهده شد. علاوه بر این، مدل‌های حیوانی رگ‌زایی و VEGF و VEGFR2 را به جنبه‌های مهم تولید مثل ماده، رشد جنین-جنین، و رشد پس از تولد پیوند می‌دهند. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با ZIRABEV و به مدت 6 ماه پس از آخرین دوز از روش های پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید.

5.11 نارسایی تخمدان شیوع نارسایی تخمدان در زنان پیش از یائسگی که بواسیزوماب را با شیمی درمانی دریافت می کردند در مقایسه با زنانی که به تنهایی برای درمان کمکی تومور جامد شیمی درمانی دریافت می کردند، 34 درصد در مقابل 2 درصد بود. پس از قطع بواسیزوماب، بهبود عملکرد تخمدان در تمام مقاطع زمانی در طول دوره پس از درمان در 22 درصد از زنان دریافت کننده بواسیزوماب نشان داده شد. بازیابی عملکرد تخمدان به عنوان از سرگیری قاعدگی، مثبت بودن تست بارداری β-HCG سرم یا سطح FSH کمتر از 30 mIU/ml در طول دوره پس از درمان تعریف می شود. اثرات بلند مدت محصولات بواسیزوماب بر باروری ناشناخته است. قبل از شروع ZIRABEV، زنان را از پتانسیل باروری از خطر نارسایی تخمدان آگاه کنید [به واکنش‌های نامطلوب (6.1)، استفاده در جمعیت‌های خاص (8.3) مراجعه کنید.

5.12 نارسایی احتقانی قلب (CHF) ZIRABEV برای استفاده با شیمی درمانی مبتنی بر آنتراسیکلین توصیه نمی شود. بروز اختلال عملکرد بطن چپ درجه ≥3 در بیمارانی که بواسیزوماب دریافت می کردند 1% بود در مقایسه با 0.6% بیمارانی که به تنهایی شیمی درمانی دریافت می کردند. در میان بیمارانی که قبلاً تحت درمان با آنتراسیکلین قرار گرفته‌اند، میزان CHF برای بیمارانی که بواسیزوماب با شیمی‌درمانی دریافت می‌کردند 4 درصد بود در حالی که برای بیمارانی که به تنهایی شیمی‌درمانی دریافت می‌کردند 0.6 درصد بود. در بیمارانی که قبلاً با بدخیمی خونی درمان نشده بودند، بروز CHF و کاهش کسر جهشی بطن چپ (LVEF) در بیماران دریافت کننده بواسیزوماب با شیمی درمانی مبتنی بر آنتراسایکلین در مقایسه با بیمارانی که دارونما با همان رژیم شیمی درمانی دریافت می کردند، افزایش یافت. نسبت بیماران با کاهش LVEF از سطح پایه ≥20٪ یا کاهش از سطح پایه 10٪ به <50٪، در بیمارانی که بواسیزوماب با شیمی درمانی دریافت می کردند، 10٪ بود در مقایسه با بیمارانی که به تنهایی شیمی درمانی دریافت می کردند، 5٪ بود. زمان شروع اختلال عملکرد بطن چپ یا CHF 1 تا 6 ماه پس از اولین دوز در حداقل 85٪ از بیماران بود و در 62٪ از بیمارانی که CHF در بازوی بواسیزوماب ایجاد کردند در مقایسه با 82٪ در گروه دارونما برطرف شد. در بیماران مبتلا به CHF مصرف ZIRABEV را قطع کنید.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است:

• سوراخ‌ها و فیستول‌های دستگاه گوارش [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].
• جراحی و عوارض بهبود زخم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].
• خونریزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].
• رویدادهای ترومبوآمبولیک شریانی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].
• رویدادهای ترومبوآمبولیک وریدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید].
• فشار خون بالا [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید].
• سندرم آنسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید].
• آسیب کلیوی و پروتئینوری [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید].
• واکنش های مربوط به تزریق [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید].
• نارسایی تخمدان [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید].
• نارسایی احتقانی قلب [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]. شایع ترین بروز عوارض جانبی (شیوع بیش از 10%) عبارتند از اپیستاکسی، سردرد، فشار خون بالا، رینیت، پروتئینوری، تغییر طعم، خشکی پوست، خونریزی، اختلال اشک ریزش، کمردرد و درماتیت لایه بردار. (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با شرکت Pfizer تماس بگیرید. در 1-800-438-1985 و https://www.pfizer.com یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 Clinical Trials Experience Because clinical studies are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical studies of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical studies of another drug and may not reflect the rates observed in practice. The safety data in Warnings and Precautions and described below reflect exposure to bevacizumab in 4463 patients including those with mCRC (AVF2107g, E3200), non-squamous NSCLC (E4599), GBM (EORTC 26101), mRCC (BO17705), cervical cancer (GOG-0240), epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer (MO22224, AVF4095, GOG-0213, and GOG-0218) or another cancer at the recommended dose and schedule for a median of 6 to 23 doses. The most common adverse reactions observed in patients receiving bevacizumab as a single agent or in combination with other anti-cancer therapies at a rate >10% were epistaxis, headache, hypertension, rhinitis, proteinuria, taste alteration, dry skin, hemorrhage, lacrimation disorder, back pain, and exfoliative dermatitis. Across clinical studies, bevacizumab was discontinued in 8% to 22% of patients because of adverse reactions [see Clinical Studies (14) ]. Metastatic Colorectal Cancer In Combination with bolus IFL The safety of bevacizumab was evaluated in 392 patients who received at least one dose of bevacizumab in a double-blind, active-controlled study (AVF2107g), which compared bevacizumab (5 mg/kg every 2 weeks) with bolus-IFL to placebo with bolus IFL in patients with mCRC [see Clinical Studies (14.1) ] . Patients were randomized (1:1:1) to placebo with bolus IFL, bevacizumab with bolus IFL, or bevacizumab with fluorouracil and leucovorin. The demographics of the safety population were similar to the demographics of the efficacy population. All Grades 3–4 adverse reactions and selected Grades 1–2 adverse reactions (i.e., hypertension, proteinuria, thromboembolic events) were collected in the entire study population. Adverse reactions are presented in Table 2. Table 2: Grades 3–4 Adverse Reactions Occurring at Higher Incidence (≥2%) in Patients Receiving Bevacizumab vs. Placebo in Study AVF2107g Adverse Reaction NCI-CTC version 3 Bevacizumab with IFL (N=392) Placebo with IFL (N=396) Hematology Leukopenia 37% 31% Neutropenia 21% 14% Gastrointestinal Diarrhea 34% 25% Abdominal pain 8% 5% Constipation 4% 2% Vascular Hypertension 12% 2% Deep vein thrombosis 9% 5% Intra-abdominal thrombosis 3% 1% Syncope 3% 1% General Asthenia 10% 7% Pain 8% 5% In Combination with FOLFOX4 The safety of bevacizumab was evaluated in 521 patients in an open-label, active-controlled study (E3200) in patients who were previously treated with irinotecan and fluorouracil for initial therapy for mCRC. Patients were randomized (1:1:1) to FOLFOX4, bevacizumab (10 mg/kg every 2 weeks prior to FOLFOX4 on Day 1) with FOLFOX4, or bevacizumab alone (10 mg/kg every 2 weeks). Bevacizumab was continued until disease progression or unacceptable toxicity. The demographics of the safety population were similar to the demographics of the efficacy population. Selected Grades 3–5 non-hematologic and Grades 4–5 hematologic occurring at a higher incidence (≥2%) in patients receiving bevacizumab with FOLFOX4 compared to FOLFOX4 alone were fatigue (19% vs. 13%), diarrhea (18% vs. 13%), sensory neuropathy (17% vs. 9%), nausea (12% vs. 5%), vomiting (11% vs. 4%), dehydration (10% vs. 5%), hypertension (9% vs. 2%), abdominal pain (8% vs. 5%), hemorrhage (5% vs. 1%), other neurological (5% vs. 3%), ileus (4% vs. 1%) and headache (3% vs. 0%). These data are likely to under-estimate the true adverse reaction rates due to the reporting mechanisms. First-Line Non-Squamous Non-Small Cell Lung Cancer The safety of bevacizumab was evaluated as first-line treatment in 422 patients with unresectable NSCLC who received at least one dose of bevacizumab in an active-controlled, open-label, multicenter trial (E4599) [see Clinical Studies (14.3) ] . Chemotherapy-naïve patients with locally advanced, metastatic or recurrent non–squamous NSCLC were randomized (1:1) to receive six 21-day cycles of paclitaxel and carboplatin with or without bevacizumab (15 mg/kg every 3 weeks). After completion or upon discontinuation of chemotherapy, patients randomized to receive bevacizumab continued to receive bevacizumab alone until disease progression or until unacceptable toxicity. The trial excluded patients with predominant squamous histology (mixed cell type tumors only), CNS metastasis, gross hemoptysis (1/2 teaspoon or more of red blood), unstable angina, or receiving therapeutic anticoagulation. The demographics of the safety population were similar to the demographics of the efficacy population. Only Grades 3–5 non-hematologic and Grades 4–5 hematologic adverse reactions were collected. Grades 3–5 non-hematologic and Grades 4–5 hematologic adverse reactions occurring at a higher incidence (≥2%) in patients receiving bevacizumab with paclitaxel and carboplatin compared with patients receiving chemotherapy alone were neutropenia (27% vs. 17%), fatigue (16% vs. 13%), hypertension (8% vs. 0.7%), infection without neutropenia (7% vs. 3%), venous thromboembolism (5% vs. 3%), febrile neutropenia (5% vs. 2%), pneumonitis/pulmonary infiltrates (5% vs. 3%), infection with Grade 3 or 4 neutropenia (4% vs. 2%), hyponatremia (4% vs. 1%), headache (3% vs. 1%) and proteinuria (3% vs. 0%). Recurrent Glioblastoma The safety of bevacizumab was evaluated in a multicenter, randomized, open-label study (EORTC 26101) in patients with recurrent GBM following radiotherapy and temozolomide of whom 278 patients received at least one dose of bevacizumab and are considered safety evaluable [see Clinical Studies (14.4) ] . Patients were randomized (2:1) to receive bevacizumab (10 mg/kg every 2 weeks) with lomustine or lomustine alone until disease progression or unacceptable toxicity. The demographics of the safety population were similar to the demographics of the efficacy population. In the bevacizumab with lomustine arm, 22% of patients discontinued treatment due to adverse reactions compared with 10% of patients in the lomustine arm. In patients receiving bevacizumab with lomustine, the adverse reaction profile was similar to that observed in other approved indications. Metastatic Renal Cell Carcinoma The safety of bevacizumab was evaluated in 337 patients who received at least one dose of bevacizumab in a multicenter, double-blind study (BO17705) in patients with mRCC. Patients who had undergone a nephrectomy were randomized (1:1) to receive either bevacizumab (10 mg/kg every 2 weeks) or placebo with interferon alfa [see Clinical Studies (14.5) ] . Patients were treated until disease progression or unacceptable toxicity. The demographics of the safety population were similar to the demographics of the efficacy population. Grades 3–5 adverse reactions occurring at a higher incidence (>2%) were fatigue (13% vs. 8%), asthenia (10% vs. 7%), proteinuria (7% vs. 0%), hypertension (6% vs. 1%; including hypertension and hypertensive crisis), and hemorrhage (3% vs. 0.3%; including epistaxis, small intestinal hemorrhage, aneurysm ruptured, gastric ulcer hemorrhage, gingival bleeding, hemoptysis, hemorrhage intracranial, large intestinal hemorrhage, respiratory tract hemorrhage, and traumatic hematoma). Adverse reactions are presented in Table 3. Table 3: Grades 1–5 Adverse Reactions Occurring at Higher Incidence (≥5%) of Patients Receiving Bevacizumab vs. Placebo with Interferon Alfa in Study BO17705 Adverse Reaction NCI-CTC version 3 Bevacizumab with Interferon Alfa (N=337) Placebo with Interferon Alfa (N=304) Metabolism and nutrition Decreased appetite 36% 31% Weight loss 20% 15% General Fatigue 33% 27% Vascular Hypertension 28% 9% Respiratory, thoracic and mediastinal Epistaxis 27% 4% Dysphonia 5% 0% Nervous system Headache 24% 16% Gastrointestinal Diarrhea 21% 16% Renal and urinary Proteinuria 20% 3% Musculoskeletal and connective tissue Myalgia 19% 14% Back pain 12% 6% The following adverse reactions were reported at a 5-fold greater incidence in patients receiving bevacizumab with interferon-alfa compared to patients receiving placebo with interferon-alfa and not represented in Table 3: gingival bleeding (13 patients vs. 1 patient); rhinitis (9 vs. 0); blurred vision (8 vs. 0); gingivitis (8 vs. 1); gastroesophageal reflux disease (8 vs. 1); tinnitus (7 vs. 1); tooth abscess (7 vs. 0); mouth ulceration (6 vs. 0); acne (5 vs. 0); deafness (5 vs. 0); gastritis (5 vs. 0); gingival pain (5 vs. 0) and pulmonary embolism (5 vs. 1). Persistent, Recurrent, or Metastatic Cervical Cancer The safety of bevacizumab was evaluated in 218 patients who received at least one dose of bevacizumab in a multicenter study (GOG-0240) in patients with persistent, recurrent, or metastatic cervical cancer [see Clinical Studies (14.6) ] . Patients were randomized (1:1:1:1) to receive paclitaxel and cisplatin with or without bevacizumab (15 mg/kg every 3 weeks), or paclitaxel and topotecan with or without bevacizumab (15 mg/kg every 3 weeks). The demographics of the safety population were similar to the demographics of the efficacy population. Grades 3–4 adverse reactions occurring at a higher incidence (≥2%) in 218 patients receiving bevacizumab with chemotherapy compared to 222 patients receiving chemotherapy alone were abdominal pain (12% vs. 10%), hypertension (11% vs. 0.5%), thrombosis (8% vs. 3%), diarrhea (6% vs. 3%), anal fistula (4% vs. 0%), proctalgia (3% vs. 0%), urinary tract infection (8% vs. 6%), cellulitis (3% vs. 0.5%), fatigue (14% vs. 10%), hypokalemia (7% vs. 4%), hyponatremia (4% vs. 1%), dehydration (4% vs. 0.5%), neutropenia (8% vs. 4%), lymphopenia (6% vs. 3%), back pain (6% vs. 3%), and pelvic pain (6% vs. 1%). Adverse reactions are presented in Table 4. Table 4: Grades 1–4 Adverse Reactions Occurring at Higher Incidence (≥5%) in Patients Receiving Bevacizumab with Chemotherapy vs. Chemotherapy Alone in Study GOG-0240 Adverse Reaction NCI-CTC version 3 Bevacizumab with Chemotherapy (N=218) Chemotherapy (N=222) General Fatigue 80% 75% Peripheral edema 15% 22% Metabolism and nutrition Decreased appetite 34% 26% Hyperglycemia 26% 19% Hypomagnesemia 24% 15% Weight loss 21% 7% Hyponatremia 19% 10% Hypoalbuminemia 16% 11% Vascular Hypertension 29% 6% Thrombosis 10% 3% Infections Urinary tract infection 22% 14% Infection 10% 5% Nervous system Headache 22% 13% Dysarthria 8% 1% Psychiatric Anxiety 17% 10% Respiratory, thoracic and mediastinal Epistaxis 17% 1% Renal and urinary Increased blood creatinine 16% 10% Proteinuria 10% 3% Gastrointestinal Stomatitis 15% 10% Proctalgia 6% 1% Anal fistula 6% 0% Reproductive system and breast Pelvic pain 14% 8% Hematology Neutropenia 12% 6% Lymphopenia 12% 5% Epithelial Ovarian, Fallopian Tube, or Primary Peritoneal Cancer Stage III or IV Following Initial Surgical Resection The safety of bevacizumab was evaluated in GOG-0218, a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, three arm study, which evaluated the addition of bevacizumab to carboplatin and paclitaxel for the treatment of patients with stage III or IV epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer following initial surgical resection [see Clinical Studies (14.7) ] . Patients were randomized (1:1:1) to carboplatin and paclitaxel without bevacizumab (CPP), carboplatin and paclitaxel with bevacizumab for up to six cycles (CPB15), or carboplatin and paclitaxel with bevacizumab for six cycles followed by bevacizumab as a single agent for up to 16 additional doses (CPB15+). Bevacizumab was given at 15 mg/kg every three weeks. On this trial, 1215 patients received at least one dose of bevacizumab. The demographics of the safety population were similar to the demographics of the efficacy population. Grades 3–4 adverse reactions occurring at a higher incidence (≥2%) in either of the bevacizumab arms versus the control arm were fatigue (CPB15+ - 9%, CPB15 - 6%, CPP - 6%), hypertension (CPB15+ - 10%, CPB15 - 6%, CPP - 2%), thrombocytopenia (CPB15+ - 21%, CPB15 - 20%, CPP - 15%) and leukopenia (CPB15+ - 51%, CPB15 - 53%, CPP - 50%). Adverse reactions are presented in Table 5. Table 5: Grades 1–5 Adverse Reactions Occurring at Higher Incidence (≥5%) in Patients Receiving Bevacizumab with Chemotherapy vs. Chemotherapy Alone in Study GOG-0218 Adverse Reaction NCI-CTC version 3, Bevacizumab with Carboplatin and Paclitaxel followed by Bevacizumab Alone CPB15+, (N=608) Bevacizumab with Carboplatin and Paclitaxel CPB15, (N=607) Carboplatin and Paclitaxel CPP (N=602) General Fatigue 80% 72% 73% Gastrointestinal Nausea 58% 53% 51% Diarrhea 38% 40% 34% Stomatitis 25% 19% 14% Musculoskeletal and connective tissue Arthralgia 41% 33% 35% Pain in extremity 25% 19% 17% Muscular weakness 15% 13% 9% Nervous system Headache 34% 26% 21% Dysarthria 12% 10% 2% Vascular Hypertension 32% 24% 14% Respiratory, thoracic and mediastinal Epistaxis 31% 30% 9% Dyspnea 26% 28% 20% Nasal mucosal disorder 10% 7% 4% Platinum-Resistant Recurrent Epithelial Ovarian, Fallopian Tube, or Primary Peritoneal Cancer The safety of bevacizumab was evaluated in 179 patients who received at least one dose of bevacizumab in a multicenter, open-label study (MO22224) in which patients were randomized (1:1) to bevacizumab with chemotherapy or chemotherapy alone in patients with platinum-resistant recurrent epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer that recurred within <6 months from the most recent platinum based therapy [see Clinical Studies (14.8) ] . Patients were randomized to receive bevacizumab 10 mg/kg every 2 weeks or 15 mg/kg every 3 weeks. Patients had received no more than 2 prior chemotherapy regimens. The trial excluded patients with evidence of recto-sigmoid involvement by pelvic examination or bowel involvement on CT scan or clinical symptoms of bowel obstruction. Patients were treated until disease progression or unacceptable toxicity. Forty percent of patients on the chemotherapy alone arm received bevacizumab alone upon progression. The demographics of the safety population were similar to the demographics of the efficacy population. Grades 3–4 adverse reactions occurring at a higher incidence (≥2%) in 179 patients receiving bevacizumab with chemotherapy compared to 181 patients receiving chemotherapy alone were hypertension (6.7% vs. 1.1%) and palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome (4.5% vs. 1.7%). Adverse reactions are presented in Table 6. Table 6: Grades 2–4 Adverse Reactions Occurring at Higher Incidence (≥5%) in Patients Receiving Bevacizumab with Chemotherapy vs. Chemotherapy Alone in Study MO22224 Adverse Reaction NCI-CTC version 3 Bevacizumab with Chemotherapy (N=179) Chemotherapy (N=181) Hematology Neutropenia 31% 25% Vascular Hypertension 19% 6% Nervous system Peripheral sensory neuropathy 18% 7% General Mucosal inflammation 13% 6% Renal and urinary Proteinuria 12% 0.6% Skin and subcutaneous tissue Palmar-plantar erythrodysaesthesia 11% 5% Infections Infection 11% 4% Respiratory, thoracic and mediastinal Epistaxis 5% 0% Platinum-Sensitive Recurrent Epithelial Ovarian, Fallopian Tube, or Primary Peritoneal Cancer Study AVF4095g The safety of bevacizumab was evaluated in 247 patients who received at least one dose of bevacizumab in a double-blind study (AVF4095g) in patients with platinum-sensitive recurrent epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer [see Clinical Studies (14.9) ] . Patients were randomized (1:1) to receive bevacizumab (15 mg/kg) or placebo every 3 weeks with carboplatin and gemcitabine for 6 to 10 cycles followed by bevacizumab or placebo alone until disease progression or unacceptable toxicity. The demographics of the safety population were similar to the demographics of the efficacy population. Grades 3–4 adverse reactions occurring at a higher incidence (≥2%) in patients receiving bevacizumab with chemotherapy compared to placebo with chemotherapy were: thrombocytopenia (40% vs. 34%), nausea (4% vs. 1.3%), fatigue (6% vs. 4%), headache (4% vs. 0.9%), proteinuria (10% vs. 0.4%), dyspnea (4% vs. 1.7%), epistaxis (5% vs. 0.4%), and hypertension (17% vs. 0.9%). Adverse reactions are presented in Table 7. Table 7: Grades 1–5 Adverse Reactions Occurring at Higher Incidence (≥5%) in Patients Receiving Bevacizumab with Chemotherapy vs. Placebo with Chemotherapy in Study AVF4095g Adverse Reaction NCI-CTC version 3 Bevacizumab with Carboplatin and Gemcitabine (N=247) Placebo with Carboplatin and Gemcitabine (N=233) General Fatigue 82% 75% Mucosal inflammation 15% 10% Gastrointestinal Nausea 72% 66% Diarrhea 38% 29% Stomatitis 15% 7% Hemorrhoids 8% 3% Gingival bleeding 7% 0% Hematology Thrombocytopenia 58% 51% Respiratory, thoracic and mediastinal Epistaxis 55% 14% Dyspnea 30% 24% Cough 26% 18% Oropharyngeal pain 16% 10% Dysphonia 13% 3% Rhinorrhea 10% 4% Sinus congestion 8% 2% Nervous system Headache 49% 30% Dizziness 23% 17% Vascular Hypertension 42% 9% Musculoskeletal and connective tissue Arthralgia 28% 19% Back pain 21% 13% Psychiatric Insomnia 21% 15% Renal and urinary Proteinuria 20% 3% Injury and procedural Contusion 17% 9% Infections Sinusitis 15% 9% Study GOG-0213 The safety of bevacizumab was evaluated in an open-label, controlled study (GOG-0213) in 325 patients with platinum-sensitive recurrent epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer, who have not received more than one previous regimen of chemotherapy [see Clinical Studies (14.9) ] . Patients were randomized (1:1) to receive carboplatin and paclitaxel for 6 to 8 cycles or bevacizumab (15 mg/kg every 3 weeks) with carboplatin and paclitaxel for 6 to 8 cycles followed by bevacizumab as a single agent until disease progression or unacceptable toxicity. The demographics of the safety population were similar to the demographics of the efficacy population. Grades 3–4 adverse reactions occurring at a higher incidence (≥2%) in patients receiving bevacizumab with chemotherapy compared to chemotherapy alone were: hypertension (11% vs. 0.6%), fatigue (8% vs. 3%), febrile neutropenia (6% vs. 3%), proteinuria (8% vs. 0%), abdominal pain (6% vs. 0.9%), hyponatremia (4% vs. 0.9%), headache (3% vs. 0.9%), and pain in extremity (3% vs. 0%). Adverse reactions are presented in Table 8. Table 8: Grades 1–5 Adverse Reactions Occurring at Higher Incidence (≥5%) in Patients Receiving Bevacizumab with Chemotherapy vs. Chemotherapy Alone in Study GOG-0213 Adverse Reaction NCI-CTC version 3 Bevacizumab with Carboplatin and Paclitaxel (N=325) Carboplatin and Paclitaxel (N=332) Musculoskeletal and connective tissue Arthralgia 45% 30% Myalgia 29% 18% Pain in extremity 25% 14% Back pain 17% 10% Muscular weakness 13% 8% Neck pain 9% 0% Vascular Hypertension 42% 3% Gastrointestinal Diarrhea 39% 32% Abdominal pain 33% 28% Vomiting 33% 25% Stomatitis 33% 16% Nervous system Headache 38% 20% Dysarthria 14% 2% Dizziness 13% 8% Metabolism and nutrition Decreased appetite 35% 25% Hyperglycemia 31% 24% Hypomagnesemia 27% 17% Hyponatremia 17% 6% Weight loss 15% 4% Hypocalcemia 12% 5% Hypoalbuminemia 11% 6% Hyperkalemia 9% 3% Respiratory, thoracic and mediastinal Epistaxis 33% 2% Dyspnea 30% 25% Cough 30% 17% Rhinitis allergic 17% 4% Nasal mucosal disorder 14% 3% Skin and subcutaneous tissue Exfoliative rash 23% 16% Nail disorder 10% 2% Dry skin 7% 2% Renal and urinary Proteinuria 17% 1% Increased blood creatinine 13% 5% Hepatic Increased aspartate aminotransferase 15% 9% General Chest pain 8% 2% Infections Sinusitis 7% 2% 6.2 Immunogenicity As with all therapeutic proteins, there is a potential for immunogenicity. The detection of antibody formation is highly dependent on the sensitivity and the specificity of the assay. Additionally, the observed incidence of antibody (including neutralizing antibody) positivity in an assay may be influenced by several factors, including assay methodology, sample handling, timing of sample collection, concomitant medications, and underlying disease. For these reasons, comparison of the incidence of antibodies in the studies described below with the incidence of antibodies in other studies or to other bevacizumab products may be misleading. In clinical studies for adjuvant treatment of a solid tumor, 0.6% (14/2233) of patients tested positive for treatment-emergent anti-bevacizumab antibodies as detected by an electrochemiluminescent (ECL) based assay. Among these 14 patients, three tested positive for neutralizing antibodies against bevacizumab using an enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). The clinical significance of these anti-bevacizumab antibodies is not known.

6.3 Postmarketing Experience The following adverse reactions have been identified during postapproval use of bevacizumab products. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure. General: Polyserositis Cardiovascular: Pulmonary hypertension, Mesenteric venous occlusion Gastrointestinal: Gastrointestinal ulcer, Intestinal necrosis, Anastomotic ulceration Hemic and lymphatic: Pancytopenia Hepatobiliary disorders: Gallbladder perforation Musculoskeletal and Connective Tissue Disorders: Osteonecrosis of the jaw Renal: Renal thrombotic microangiopathy (manifested as severe proteinuria) Respiratory: Nasal septum perforation Vascular: Arterial (including aortic) aneurysms, dissections, and rupture

Lactation: Advise not to breastfeed. ( 8.2 )

8.1 Pregnancy Risk Summary Based on findings from animal studies and their mechanism of action [see Clinical Pharmacology (12.1) ] , bevacizumab products may cause fetal harm in pregnant women. Limited postmarketing reports describe cases of fetal malformations with use of bevacizumab products in pregnancy; however, these reports are insufficient to determine drug associated risks. In animal reproduction studies, intravenous administration of bevacizumab to pregnant rabbits every 3 days during organogenesis at doses approximately 1 to 10 times the clinical dose of 10 mg/kg produced fetal resorptions, decreased maternal and fetal weight gain and multiple congenital malformations including corneal opacities and abnormal ossification of the skull and skeleton including limb and phalangeal defects (see Data ) . Furthermore, animal models link angiogenesis and VEGF and VEGFR2 to critical aspects of female reproduction, embryo-fetal development, and postnatal development. Advise pregnant women of the potential risk to a fetus. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% and 15% to 20%, respectively. Data Animal Data Pregnant rabbits dosed with 10 mg/kg to 100 mg/kg bevacizumab (approximately 1 to 10 times the clinical dose of 10 mg/kg) every three days during the period of organogenesis (gestation day 6–18) exhibited decreases in maternal and fetal body weights and increased number of fetal resorptions. There were dose-related increases in the number of litters containing fetuses with any type of malformation (42% for the 0 mg/kg dose, 76% for the 30 mg/kg dose, and 95% for the 100 mg/kg dose) or fetal alterations (9% for the 0 mg/kg dose, 15% for the 30 mg/kg dose, and 61% for the 100 mg/kg dose). Skeletal deformities were observed at all dose levels, with some abnormalities including meningocele observed only at the 100 mg/kg dose level. Teratogenic effects included: reduced or irregular ossification in the skull, jaw, spine, ribs, tibia and bones of the paws; fontanel, rib and hindlimb deformities; corneal opacity; and absent hindlimb phalanges.

8.2 Lactation Risk Summary No data are available regarding the presence of bevacizumab products in human milk, the effects on the breast fed infant, or the effects on milk production. Human IgG is present in human milk, but published data suggest that breast milk antibodies do not enter the neonatal and infant circulation in substantial amounts. Because of the potential for serious adverse reactions in breastfed infants, advise women not to breastfeed during treatment with ZIRABEV and for 6 months after the last dose.

8.3 Females and Males of Reproductive Potential Contraception Females Bevacizumab products may cause fetal harm when administered to a pregnant woman [see Use in Specific Populations (8.1) ] . Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with ZIRABEV and for 6 months after the last dose. Infertility Females Bevacizumab products increase the risk of ovarian failure and may impair fertility. Inform females of reproductive potential of the risk of ovarian failure prior to the first-dose of ZIRABEV. Long-term effects of bevacizumab products on fertility are not known. In a clinical study of 179 premenopausal women randomized to receive chemotherapy with or without bevacizumab, the incidence of ovarian failure was higher in patients who received bevacizumab with chemotherapy (34%) compared to patients who received chemotherapy alone (2%). After discontinuing bevacizumab with chemotherapy, recovery of ovarian function occurred in 22% of these patients [see Warnings and Precautions (5.11) , Adverse Reactions (6.1) ].

8.4 Pediatric Use The safety and effectiveness of bevacizumab products in pediatric patients have not been established. In published literature reports, cases of non-mandibular osteonecrosis have been observed in patients under the age of 18 years who received bevacizumab. Bevacizumab products are not approved for use in patients under the age of 18 years. Antitumor activity was not observed among eight pediatric patients with relapsed GBM who received bevacizumab and irinotecan. Addition of bevacizumab to standard of care did not result in improved event-free survival in pediatric patients enrolled in two randomized clinical studies, one in high grade glioma (n=121) and one in metastatic rhabdomyosarcoma or non-rhabdomyosarcoma soft tissue sarcoma (n=154). Based on the population pharmacokinetics analysis of data from 152 pediatric and young adult patients with cancer (7 months to 21 years of age), bevacizumab clearance normalized by body weight in pediatrics was comparable to that in adults. Juvenile Animal Toxicity Data Juvenile cynomolgus monkeys with open growth plates exhibited physeal dysplasia following 4 to 26 weeks exposure at 0.4 to 20 times the recommended human dose (based on mg/kg and exposure). The incidence and severity of physeal dysplasia were dose-related and were partially reversible upon cessation of treatment.

8.5 Geriatric Use In an exploratory, pooled analysis of 1745 patients from five randomized, controlled studies, 35% of patients were ≥65 years old. The overall incidence of ATE was increased in all patients receiving bevacizumab with chemotherapy as compared to those receiving chemotherapy alone, regardless of age; however, the increase in the incidence of ATE was greater in patients ≥65 years (8% vs. 3%) as compared to patients <65 years (2% vs. 1%) [see Warnings and Precautions (5.4) ].