بواسیزوماب-مالی

حداقل 28 روز قبل از جراحی انتخابی خودداری کنید. به مدت 28 روز پس از عمل جراحی بزرگ و تا زمان بهبودی کافی زخم، Alymsys را تجویز نکنید. (2.1) سرطان کولورکتال متاستاتیک (2.2) 5 mg/kg هر 2 هفته با بولوس-IFL 10 mg/kg هر 2 هفته با FOLFOX4 5 mg/kg هر 2 هفته یا 7.5 mg/kg هر 3 هفته با فلوئوروپیریمیدین-ایرینوتکان-لیپین-یا فلوئوروپیمیدین-بیسادوکسی همپیکریمی-درمانی پس از پیشرفت آن. رژیم غذایی حاوی محصول بواسیزوماب خط اول سرطان ریه سلول غیر سنگفرشی خط اول (2.3) 15 میلی گرم بر کیلوگرم هر 3 بار هفته‌ها با کربوپلاتین و پاکلیتاکسل گلیوبلاستوما راجعه (2.4) 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم هر 2 هفته کارسینوم سلول‌های کلیوی متاستاتیک (2.5) 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم هر 2 هفته با اینترفرون آلفا سرطان دهانه رحم پایدار، عود کننده یا متاستاتیک (2.6 هفته یکبار با 3/3 میلی‌گرم/کیلوگرم و هر 2 هفته یکبار و هر 2 هفته یکبار) سیس پلاتین، یا پاکلیتاکسل و توپوتکان مقاوم به پلاتین عودکننده اپیتلیال تخمدان، لوله فالوپ یا صفاق اولیه سرطان (2.7) 10 میلی گرم بر کیلوگرم هر 2 هفته با پاکلیتاکسل، دوکسوروبیسین لیپوزومی پگیله شده یا توپوتکان که هر هفته 15 میلی گرم بر کیلوگرم هر 3 هفته با توپوتکان هر 3 هفته تجویز می شود، به صورت انفوزیون داخل وریدی تجویز می شود (2.9)

2.1 اطلاعات مهم مدیریتی حداقل 28 روز قبل از جراحی انتخابی خودداری کنید. Alymsys را حداقل تا 28 روز پس از جراحی بزرگ و تا زمان بهبودی کافی زخم تجویز نکنید.

2.2 سرطان کولورکتال متاستاتیک دوز توصیه شده زمانی که Alymsys همراه با شیمی درمانی داخل وریدی مبتنی بر فلوئورواوراسیل تجویز می شود عبارت است از: 5 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت داخل وریدی هر 2 هفته در ترکیب با بولوس-IFL. mg/kg 10 به صورت وریدی هر 2 هفته در ترکیب با FOLFOX4. 5 میلی گرم بر کیلوگرم وریدی هر 2 هفته یا 7.5 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت داخل وریدی هر 3 هفته در ترکیب با فلوروپیریمیدین-ایرینوتکان- یا فلوروپیریمیدین-اکسالیپلاتین در بیمارانی که تحت یک رژیم خط اول حاوی محصول بواسیزوماب پیشرفت کرده اند.

2.3 سرطان ریه سلول غیر سنگفرشی خط اول دوز توصیه شده 15 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت داخل وریدی هر 3 هفته در ترکیب با کربوپلاتین و پاکلیتاکسل است.

2.4 گلیوبلاستوما عود کننده دوز توصیه شده 10 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت داخل وریدی هر 2 هفته است.

2.5 کارسینوم متاستاتیک سلول کلیه دوز توصیه شده mg/kg 10 به صورت داخل وریدی هر 2 هفته در ترکیب با اینترفرون آلفا است.

2.6 سرطان دهانه رحم مداوم، عود کننده یا متاستاتیک دوز توصیه شده mg/kg 15 به صورت داخل وریدی هر 3 هفته در ترکیب با پاکلیتاکسل و سیس پلاتین یا همراه با پاکلیتاکسل و توپوتکان است.

2.7 اپیتلیال تخمدان، لوله فالوپ یا سرطان صفاق اولیه بیماری عودکننده مقاوم به پلاتین دوز توصیه شده 10 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت داخل وریدی هر 2 هفته در ترکیب با پاکلیتاکسل، دوکسوروبیسین لیپوزومی پگیله شده، یا توپوتکان (هر هفته) است. دوز توصیه شده mg/kg 15 به صورت داخل وریدی هر 3 هفته در ترکیب با توپوتکان (هر 3 هفته) است.

2.8 اصلاحات دوز برای واکنش های نامطلوب جدول 1 تغییرات دوز را برای واکنش های جانبی خاص توضیح می دهد. هیچ کاهش دوز برای Alymsys توصیه نمی شود. جدول 1: تغییرات دوز برای عوارض جانبی شدت واکنش های نامطلوب تغییر دوز سوراخ ها و فیستول های دستگاه گوارش [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. سوراخ شدن دستگاه گوارش، فیستول تراکئومری هر درجه، فیستول با درجه 4، تشکیل فیستول درجه 4 که درگیر هر اندام داخلی باشد. عوارض ترمیم زخم Alymsys را متوقف کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. هرگونه Alymsys را تا زمان بهبودی کافی متوقف کنید. ایمنی از سرگیری محصولات بواسیزوماب پس از رفع عوارض ترمیم زخم ثابت نشده است. فاشئیت نکروزان خونریزی Alymsys را متوقف کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. درجه 3 یا 4 قطع Alymsys سابقه اخیر هموپتیزی 1/2 قاشق چای خوری (2.5 میلی لیتر) یا بیشتر حوادث ترومبوآمبولیک Alymsys را متوقف کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4، 5.5) مراجعه کنید]. ترومبوآمبولی شریانی، قطع شدید ترومبوآمبولی وریدی Alymsys، درجه 4 قطع فشار خون بالا Alymsys [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. بحران فشار خون بالا انسفالوپاتی فشار خون بالا قطع فشار خون آلیمسیس، در صورت عدم کنترل با مدیریت پزشکی، فشار خون بالا را متوقف کنید. سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی (PRES) یک بار کنترل شده را از سر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. هر گونه آسیب کلیوی و پروتئینوری Alymsys را قطع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. سندرم نفروتیک قطع کنید پروتئینوری Alymsys بیشتر یا مساوی 2 گرم در 24 ساعت در صورت عدم وجود سندرم نفروتیک، Alymsys را تا زمانی که پروتئینوری کمتر از 2 گرم در 24 ساعت باشد متوقف کنید. قطع شدید انفوزیون وقفه بالینی قابل توجه Alymsys. پس از رفع علائم با سرعت کاهش یافته انفوزیون را از سر بگیرید. خفیف، از نظر بالینی ناچیز کاهش سرعت انفوزیون نارسایی احتقانی قلب [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]. Any Continue Alymsys 2.9 آماده سازی و آماده سازی تجویز از تکنیک آسپتیک مناسب استفاده کنید. قبل از آماده سازی برای مصرف، ویال را از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ بررسی کنید. اگر محلول کدر، تغییر رنگ یا حاوی ذرات معلق است، ویال را دور بیندازید. مقدار لازم آلیمسیس را برداشته و در حجم 100 میلی لیتر از تزریق کلرید سدیم 9/0 درصد، USP رقیق کنید. با محلول دکستروز مصرف یا مخلوط نکنید. هر قسمت استفاده نشده باقی مانده در شیشه را دور بریزید، زیرا محصول حاوی مواد نگهدارنده نیست. محلول رقیق شده Alymsys را در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) تا 12 ساعت نگهداری کنید. هیچ ناسازگاری بین آلیمسیس و کیسه های پلی وینیل کلراید یا پلی اولفین مشاهده نشده است. تجویز به صورت انفوزیون داخل وریدی تجویز شود. انفوزیون اول: انفوزیون را بیش از 90 دقیقه انجام دهید. انفوزیون های بعدی: در صورت تحمل انفوزیون اول، انفوزیون دوم را طی 60 دقیقه تجویز کنید. اگر انفوزیون دوم بیش از 60 دقیقه تحمل شد، تمام انفوزیون های بعدی را در 30 دقیقه تجویز کنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی سوراخ‌های دستگاه گوارش و فیستول: برای سوراخ‌های گوارشی، فیستول نای مری، فیستول درجه 4 یا تشکیل فیستول که هر عضوی را درگیر می‌کند، مصرف را قطع کنید. تا زمان بهبودی کافی زخم حداقل 28 روز قبل از جراحی انتخابی خودداری کنید. حداقل به مدت 28 روز پس از یک جراحی بزرگ و تا زمان بهبودی کافی زخم، Alymsys را تجویز نکنید. ایمنی از سرگیری محصولات بواسیزوماب پس از رفع عارضه ترمیم زخم ثابت نشده است. برای عوارض ترمیم زخم فاشیای نکروزان قطع شود. (5.2) خونریزی: خونریزی های شدید یا کشنده رخ داده است. برای هموپتیزی اخیر تجویز نکنید. برای خونریزی درجه 3-4 (5.3) وقایع ترومبوآمبولیک شریانی (ATE): برای ATE شدید قطع کنید. (5.4) رویدادهای ترومبوآمبولیک وریدی (VTE): برای VTE درجه 4 قطع شود. (5.5) فشار خون بالا: فشار خون را کنترل کنید و فشار خون را درمان کنید. در صورت عدم کنترل پزشکی، خودداری کنید. پس از کنترل از سر بگیرید. برای بحران فشار خون بالا یا آنسفالوپاتی فشار خون بالا قطع کنید. (5.6) سندرم آنسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی (PRES): قطع شود. (5.7) آسیب کلیوی و پروتئینوری: پروتئین ادرار را کنترل کنید. برای سندرم نفروتیک قطع کنید. تا کمتر از 2 گرم پروتئین در ادرار خودداری کنید. (5.8) واکنش های مربوط به انفوزیون: سرعت واکنش های مربوط به انفوزیون را کاهش می دهد. برای واکنش‌های شدید مرتبط با انفوزیون قطع و درمان دارویی انجام دهید. (5.9) سمیت جنینی- جنینی: ممکن است باعث آسیب جنین شود. به زنان در مورد خطرات احتمالی جنین و نیاز به استفاده از روش های پیشگیری از بارداری موثر توصیه کنید. (5.10، 8.1، 8.3) نارسایی تخمدان: زنان را از خطر بالقوه آگاه کنید. (5.11، 8.3) نارسایی احتقانی قلب (CHF): Alymsys را در بیماران مبتلا به CHF قطع کنید. (5.12)

5.1 سوراخ‌های گوارشی و فیستول سوراخ‌های گوارشی جدی و گاهی کشنده در بیمارانی که محصولات بواسیزوماب دریافت می‌کنند در مقایسه با بیمارانی که شیمی‌درمانی دریافت می‌کنند، با شیوع بیشتری رخ می‌دهد. میزان بروز در مطالعات بالینی از 0.3٪ تا 3٪ بود، با بالاترین میزان بروز در بیماران با سابقه تابش قبلی لگن. سوراخ شدن می تواند با آبسه داخل شکمی، تشکیل فیستول و نیاز به انحراف استومی پیچیده شود. اکثر سوراخ ها در عرض 50 روز پس از اولین دوز رخ داده است [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. فیستول های جدی (شامل محل های نای مری، برونکوپلور، صفراوی، واژینال، کلیه و مثانه) در بیمارانی که محصولات بواسیزوماب دریافت می کردند در مقایسه با بیمارانی که شیمی درمانی دریافت می کردند، با شیوع بیشتری رخ داد. میزان بروز در مطالعات بالینی بین کمتر از 1% تا 1.8% بود که بیشترین میزان بروز در بیماران مبتلا به سرطان دهانه رحم بود. اکثر فیستول ها در عرض 6 ماه پس از اولین دوز رخ داده است. بیمارانی که دچار فیستول واژینال گوارشی می شوند ممکن است انسداد روده نیز داشته باشند و به مداخله جراحی و همچنین استومی منحرف کننده نیاز داشته باشند. در بیماران مبتلا به سرطان تخمدان که شواهدی مبنی بر درگیری رکتوسیگموئید با معاینه لگنی یا درگیری روده در سی تی اسکن یا علائم بالینی انسداد روده دارند از Alymsys اجتناب کنید. در بیمارانی که دچار سوراخ شدن دستگاه گوارش، فیستول نای مری یا هر فیستول درجه 4 می شوند، مصرف دارو قطع شود. در بیماران مبتلا به تشکیل فیستول که هر اندام داخلی را درگیر می کند، مصرف آن قطع شود.

5.2 جراحی و عوارض ترمیم زخم در یک مطالعه بالینی کنترل شده که در آن بواسیزوماب طی 28 روز پس از اعمال جراحی بزرگ تجویز نشد، بروز عوارض ترمیم زخم، از جمله عوارض جدی و کشنده، در بیماران مبتلا به mCRC که تحت عمل جراحی قرار گرفتند و بیماران bevacizuma را دریافت نکردند، 15 درصد بود. در یک مطالعه بالینی کنترل‌شده در بیماران مبتلا به GBM عودکننده یا عودکننده، بروز حوادث بهبود زخم در بیمارانی که بواسیزوماب دریافت کردند 5٪ و در بیمارانی که بواسیزوماب دریافت نکردند 0.7٪ بود [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در بیمارانی که در طول درمان با آلیمسیس عوارض ترمیم زخم را تجربه می‌کنند، تا زمان بهبودی کافی زخم، آلیمسیس را متوقف کنید. حداقل 28 روز قبل از جراحی انتخابی خودداری کنید. حداقل تا 28 روز پس از جراحی بزرگ و تا زمان بهبودی کافی زخم مصرف نکنید. ایمنی از سرگیری محصولات بواسیزوماب پس از رفع عوارض ترمیم زخم ثابت نشده است [دوز و نحوه تجویز (2.8) را ببینید]. فاسیای نکروزان از جمله موارد کشنده، در بیماران دریافت کننده بواسیزوماب گزارش شده است که معمولاً ثانویه به عوارض ترمیم زخم، سوراخ شدن دستگاه گوارش یا تشکیل فیستول است. در بیمارانی که به فاسیای نکروزان مبتلا می شوند، Alymsys را قطع کنید.

5.3 خونریزی فرآورده های بواسیزوماب می توانند منجر به دو الگوی متمایز خونریزی شوند: خونریزی خفیف که معمولاً اپیستاکسی درجه 1 است و خونریزی جدی که در برخی موارد کشنده بوده است. خونریزی شدید یا کشنده، از جمله هموپتیزی، خونریزی گوارشی، هماتمزیس، خونریزی CNS، اپیستاکسی و خونریزی واژینال، در بیمارانی که بواسیزوماب دریافت می‌کردند تا 5 برابر بیشتر از بیمارانی که شیمی‌درمانی به تنهایی دریافت می‌کردند، رخ داد. در مطالعات بالینی، بروز وقایع خونریزی دهنده درجه 3 تا 5 در بیمارانی که بواسیزوماب دریافت می کردند از 0.4٪ تا 7٪ بود [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. خونریزی ریوی شدید یا کشنده در 31 درصد از بیماران مبتلا به NSCLC سنگفرشی و 4 درصد از بیماران مبتلا به NSCLC غیر سنگفرشی که بواسیزوماب را با شیمی درمانی دریافت کردند در مقایسه با هیچ یک از بیمارانی که به تنهایی شیمی درمانی دریافت نمی کردند، رخ داد. Alymsys را به بیمارانی که سابقه اخیر هموپتیزی 1/2 قاشق چایخوری یا بیشتر خون قرمز دارند، تجویز نکنید. در بیمارانی که دچار خونریزی درجه 3 تا 4 می شوند، مصرف آن قطع شود.

5.4 رویدادهای ترومبوآمبولیک شریانی حوادث ترومبوآمبولیک شریانی جدی، گاهی کشنده (ATE) از جمله انفارکتوس مغزی، حملات ایسکمیک گذرا، انفارکتوس میوکارد و آنژین صدری، در بیمارانی که بواسیزوماب دریافت می کردند در مقایسه با بیمارانی که شیمی درمانی دریافت می کردند، با شیوع بیشتری رخ داد. در مطالعات بالینی، بروز درجه 3 تا 5 ATE در بیمارانی که بواسیزوماب با شیمی درمانی دریافت می کردند 5% بود در مقایسه با بیمارانی که به تنهایی شیمی درمانی دریافت می کردند ≤2% بود. بیشترین بروز در بیماران مبتلا به GBM رخ داده است. خطر ابتلا به ATE در بیماران با سابقه ترومبوآمبولی شریانی، دیابت یا بیش از 65 سال افزایش یافته است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. در بیمارانی که به ATE شدید مبتلا می شوند قطع شود. ایمنی شروع مجدد محصولات بواسیزوماب پس از رفع ATE مشخص نیست.

5.5 رویدادهای ترومبوآمبولیک وریدی خطر افزایش حوادث ترومبوآمبولیک وریدی (VTE) در مطالعات بالینی مشاهده شد [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در مطالعه GOG-0240، درجات 3 تا 4 VTE در 11٪ از بیمارانی که بواسیزوماب با شیمی درمانی دریافت می کردند در مقایسه با 5٪ از بیمارانی که به تنهایی شیمی درمانی دریافت می کردند، رخ داد. در EORTC 26101، بروز درجات 3 تا 4 VTE در بیماران دریافت کننده بواسیزوماب با شیمی درمانی 5 درصد بود در حالی که در بیمارانی که به تنهایی شیمی درمانی دریافت می کردند 2 درصد بود. در بیماران مبتلا به VTE درجه 4، از جمله آمبولی ریه، Alymsys را قطع کنید.

5.6 پرفشاری خون فشار خون شدید در بیمارانی که محصولات بواسیزوماب دریافت می کردند در مقایسه با بیمارانی که به تنهایی شیمی درمانی دریافت می کردند، با شیوع بیشتری رخ داد. در مطالعات بالینی، بروز درجات 3 تا 4 فشار خون بالا از 5٪ تا 18٪ بود. در طول درمان با Alymsys فشار خون را هر دو تا سه هفته یکبار کنترل کنید. با درمان ضد فشار خون مناسب درمان کنید و فشار خون را به طور منظم کنترل کنید. در بیماران مبتلا به پرفشاری خون ناشی از آلیمسیس یا تشدید آن پس از قطع مصرف آلیمسیس، به پایش فشار خون در فواصل منظم ادامه دهید. از Alymsys در بیماران مبتلا به فشار خون شدید که با مدیریت پزشکی کنترل نمی شود خودداری کنید. پس از کنترل با مدیریت پزشکی از سر بگیرید. در بیمارانی که دچار بحران پرفشاری خون یا آنسفالوپاتی هیپرتانسیو می شوند، مصرف آن قطع شود.

5.7 سندرم آنسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی (PRES) در کمتر از 0.5٪ از بیماران در مطالعات بالینی گزارش شده است. شروع علائم از 16 ساعت تا 1 سال پس از اولین دوز رخ می دهد. PRES یک اختلال عصبی است که می تواند با سردرد، تشنج، بی حالی، گیجی، کوری و سایر اختلالات بینایی و عصبی ظاهر شود. فشار خون خفیف تا شدید ممکن است وجود داشته باشد. تصویربرداری رزونانس مغناطیسی برای تایید تشخیص PRES ضروری است. در بیمارانی که به PRES مبتلا می شوند، Alymsys را قطع کنید. علائم معمولاً ظرف چند روز پس از قطع محصولات بواسیزوماب برطرف یا بهبود می یابند، اگرچه برخی از بیماران عوارض عصبی مداومی را تجربه کرده اند. ایمنی شروع مجدد محصولات بواسیزوماب در بیماران مبتلا به PRES شناخته شده نیست.

5.8 آسیب کلیوی و پروتئینوری بروز و شدت پروتئینوری در بیماران دریافت کننده بواسیزوماب در مقایسه با بیماران دریافت کننده شیمی درمانی بیشتر بود. درجه 3 (تعریف شده به عنوان ادرار 4+ یا > 3.5 گرم پروتئین در 24 ساعت) تا درجه 4 (تعریف شده به عنوان سندرم نفروتیک) در مطالعات بالینی از 0.7٪ تا 7٪ متغیر بود. بروز کلی پروتئینوری (همه درجات) فقط در مطالعه BO17705 به اندازه کافی ارزیابی شد، که در آن بروز 20٪ بود. میانگین شروع پروتئینوری 5.6 ماه (15 روز تا 37 ماه) پس از شروع بواسیزوماب بود. زمان متوسط ​​تا وضوح 6.1 ماه (95% فاصله اطمینان: 2.8، 11.3) بود. پروتئینوری در 40٪ بیماران پس از پیگیری متوسط ​​11.2 ماهه برطرف نشد و در 30٪ از بیمارانی که پروتئینوری داشتند، نیاز به قطع بواسیزوماب بود [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در یک تجزیه و تحلیل اکتشافی و تلفیقی از بیماران از هفت مطالعه بالینی تصادفی‌سازی‌شده، 5 درصد از بیمارانی که بواسیزوماب با شیمی‌درمانی دریافت می‌کردند، پروتئینوری درجات 2 تا 4 (تعریف شده به عنوان قطره ادرار 2+ یا بیشتر یا بیش از 1 گرم پروتئین در 24 ساعت یا سندرم نفروتیک) را تجربه کردند. پروتئینوری درجات 2 تا 4 در 74 درصد بیماران برطرف شد. بواسیزوماب در 42 درصد بیماران مجدداً شروع شد. از 113 بیمار که بواسیزوماب را دوباره شروع کردند، 48 درصد دومین دوره پروتئینوری درجه 2 تا 4 را تجربه کردند. سندرم نفروتیک در کمتر از 1% بیماران دریافت کننده بواسیزوماب در مطالعات بالینی رخ داد که در برخی موارد با عواقب کشنده همراه بود. در یک سری موارد منتشر شده، بیوپسی کلیه از 6 بیمار مبتلا به پروتئینوری، یافته هایی مطابق با میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک را نشان داد. نتایج یک تجزیه و تحلیل گذشته‌نگر از 5805 بیمار که بواسیزوماب را با شیمی‌درمانی دریافت کردند و 3713 بیمار که تنها شیمی‌درمانی دریافت کردند، میزان بالاتری از افزایش سطح کراتینین سرم (بین 1.5 تا 1.9 برابر سطح پایه) را در بیماران دریافت‌کننده بواسیزوماب نشان داد. سطح کراتینین سرم تقریباً در یک سوم بیمارانی که بواسیزوماب دریافت کرده بودند به سطح اولیه بازنگشت. در طول درمان با آلیمسیس، پروتئینوری را با استفاده از آنالیز ادرار با دیپ استیک برای ایجاد یا بدتر شدن پروتئینوری با آنالیزهای ادراری متوالی بررسی کنید. بیمارانی که میزان ادرار آنها 2+ یا بیشتر است باید با جمع‌آوری ادرار 24 ساعته مورد ارزیابی بیشتری قرار گیرند. برای پروتئینوری بیش از یا مساوی 2 گرم در 24 ساعت خودداری کنید و زمانی که کمتر از 2 گرم در 24 ساعت مصرف شود، از سر بگیرید. در بیمارانی که دچار سندرم نفروتیک می شوند، مصرف دارو قطع شود. داده‌های یک مطالعه ایمنی پس از بازاریابی، همبستگی ضعیفی را بین UPCR (نسبت پروتئین ادرار به کراتینین) و پروتئین ادرار 24 ساعته نشان داد [همبستگی پیرسون 0.39 (95٪ CI: 0.17، 0.57)].

5.9 واکنش های مربوط به انفوزیون واکنش های مربوط به تزریق گزارش شده در مطالعات بالینی و تجربه پس از بازاریابی شامل فشار خون بالا، بحران های فشار خون همراه با علائم و نشانه های عصبی، خس خس سینه، اشباع شدن اکسیژن، حساسیت فوق العاده درجه 3، درد قفسه سینه، سردرد، تشنج و دیافورز است. در مطالعات بالینی، واکنش های مربوط به انفوزیون با اولین دوز در کمتر از 3 درصد بیماران و واکنش های شدید در 0.4 درصد از بیماران رخ داد. سرعت انفوزیون را برای واکنش های خفیف و بالینی ناچیز مرتبط با انفوزیون کاهش دهید. انفوزیون را در بیمارانی که از نظر بالینی واکنش‌های مرتبط با انفوزیون قابل توجه هستند قطع کنید و پس از بهبودی با سرعت کمتری از سرگیری کنید. در بیمارانی که واکنش شدید مربوط به انفوزیون ایجاد می کنند و درمان دارویی مناسب (مانند اپی نفرین، کورتیکواستروئیدها، آنتی هیستامین های داخل وریدی، گشادکننده های برونش و/یا اکسیژن) را انجام می دهند، قطع شود.

5.10 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس مکانیسم اثر و یافته های مطالعات حیوانی، فرآورده های بواسیزوماب هنگام تجویز به زنان باردار ممکن است باعث آسیب جنین شوند. ناهنجاری‌های مادرزادی با تجویز بواسیزوماب به خرگوش‌های باردار در طول اندام‌زایی هر 3 روز یک‌بار با دوز کم‌تر از دوز بالینی 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم مشاهده شد. علاوه بر این، مدل‌های حیوانی رگ‌زایی و VEGF و VEGFR2 را به جنبه‌های مهم تولید مثل ماده، رشد جنین-جنین، و رشد پس از تولد پیوند می‌دهند. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با Alymsys و به مدت 6 ماه پس از آخرین دوز از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

5.11 نارسایی تخمدان شیوع نارسایی تخمدان در زنان پیش از یائسگی که بواسیزوماب را با شیمی درمانی دریافت می کردند در مقایسه با زنانی که به تنهایی برای درمان کمکی تومور جامد شیمی درمانی دریافت می کردند، 34 درصد در مقابل 2 درصد بود. پس از قطع بواسیزوماب، بهبود عملکرد تخمدان در تمام مقاطع زمانی در طول دوره پس از درمان در 22 درصد از زنان دریافت کننده بواسیزوماب نشان داده شد. بازیابی عملکرد تخمدان به عنوان از سرگیری قاعدگی، مثبت بودن تست بارداری β-HCG سرم یا سطح FSH کمتر از 30 mIU/ml در طول دوره پس از درمان تعریف می شود. اثرات بلند مدت محصولات بواسیزوماب بر باروری ناشناخته است. قبل از شروع Alymsys، زنان را از پتانسیل باروری از خطر نارسایی تخمدان آگاه کنید [به واکنش‌های نامطلوب (6.1)، استفاده در جمعیت‌های خاص (8.3) مراجعه کنید].

5.12 نارسایی احتقانی قلب (CHF) Alymsys برای استفاده با شیمی درمانی مبتنی بر آنتراسیکلین توصیه نمی شود. بروز اختلال عملکرد بطن چپ درجه ≥ 3 در بیمارانی که بواسیزوماب دریافت می کردند 1% بود در مقایسه با 0.6% بیمارانی که به تنهایی شیمی درمانی دریافت می کردند. در میان بیمارانی که قبلاً تحت درمان با آنتراسیکلین قرار گرفته‌اند، میزان CHF برای بیمارانی که بواسیزوماب با شیمی‌درمانی دریافت می‌کردند 4 درصد بود در حالی که برای بیمارانی که به تنهایی شیمی‌درمانی دریافت می‌کردند 0.6 درصد بود. در بیمارانی که قبلاً با بدخیمی خونی درمان نشده بودند، بروز CHF و کاهش کسر جهشی بطن چپ (LVEF) در بیماران دریافت کننده بواسیزوماب با شیمی درمانی مبتنی بر آنتراسایکلین در مقایسه با بیمارانی که دارونما با همان رژیم شیمی درمانی دریافت می کردند، افزایش یافت. نسبت بیماران با کاهش LVEF از سطح پایه ≥ 20٪ یا کاهش از سطح پایه 10٪ به <50٪، در بیمارانی که بواسیزوماب با شیمی درمانی دریافت می کردند، 10٪ بود در مقایسه با بیمارانی که به تنهایی شیمی درمانی دریافت می کردند، 5٪ بود. زمان شروع اختلال عملکرد بطن چپ یا CHF 1 تا 6 ماه پس از اولین دوز در حداقل 85٪ از بیماران بود و در 62٪ از بیمارانی که CHF در بازوی بواسیزوماب ایجاد کردند در مقایسه با 82٪ در گروه دارونما برطرف شد. در بیمارانی که دچار CHF می شوند، Alymsys را قطع کنید.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: سوراخ‌ها و فیستول‌های دستگاه گوارش [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. جراحی و عوارض بهبود زخم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. خونریزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. رویدادهای ترومبوآمبولیک شریانی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. رویدادهای ترومبوآمبولیک وریدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. فشار خون بالا [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. سندرم آنسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. آسیب کلیوی و پروتئینوری [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. واکنش های مربوط به تزریق [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. نارسایی تخمدان [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]. نارسایی احتقانی قلب [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]. شایع ترین بروز عوارض جانبی (شیوع بیش از 10%) عبارتند از اپیستاکسی، سردرد، فشار خون بالا، رینیت، پروتئینوری، تغییر طعم، خشکی پوست، خونریزی، اختلال اشک ریزش، کمردرد و درماتیت لایه بردار. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Valorum Biologics، LLC به شماره 1-844-576-2709 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که مطالعات بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در مطالعات بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های مطالعات بالینی یک داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. داده‌های ایمنی در «هشدارها و اقدامات احتیاطی» و شرح داده‌شده در زیر، منعکس‌کننده قرار گرفتن در معرض بواسیزوماب در 4463 بیمار از جمله بیماران مبتلا به mCRC (AVF2107g، E3200)، NSCLC غیر سنگفرشی (E4599)، GBM (EORTC 26101)، mRCC (BO17vhelcalical، GO17705)، لوله فالوپ، یا سرطان صفاق اولیه (MO22224)، یا سایر سرطان ها با دوز و برنامه توصیه شده برای میانگین 6 تا 23 دوز شایع ترین عوارض جانبی مشاهده شده در بیمارانی که بواسیزوماب را به عنوان یک دارو یا در ترکیب با سایر درمان های ضد سرطان با نرخ بیش از 10٪ دریافت می کردند، اپیستاکسی، سردرد، فشار خون بالا، رینیت، پروتئینوری، تغییر طعم، خشکی پوست، خونریزی، اختلال اشک ریزش، کمردرد و درماتیت لایه برداری بود. در مطالعات بالینی، بواسیزوماب در 8 تا 22 درصد بیماران به دلیل عوارض جانبی قطع شد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. سرطان متاستاتیک کولورکتال در ترکیب با بولوس-IFL ایمنی بواسیزوماب در 392 بیمار که حداقل یک دوز از بواسیزوماب را دریافت کرده بودند در یک مطالعه دوسوکور و کنترل شده با فعال (AVF2107g) مورد ارزیابی قرار گرفت که بواسیزوماب (5 میلی گرم/کیلوگرم هر 2 هفته) را با بیماران بواسیزوماب در میلی‌سی‌زوماب در mLCR با bolubo مقایسه کرد. [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. بیماران به صورت تصادفی (1:1:1) به دارونما با بولوس-IFL، بواسیزوماب با بولوس-IFL، یا بواسیزوماب با فلوراوراسیل و لوکوورین تقسیم شدند. دموگرافیک جمعیت ایمنی مشابه جمعیت شناسی جمعیت کارآمدی بود. تمام واکنش‌های جانبی درجه‌های 3 تا 4 و واکنش‌های جانبی منتخب درجه‌های 1 تا 2 (به عنوان مثال، فشار خون بالا، پروتئینوری، حوادث ترومبوآمبولیک) در کل جمعیت مورد مطالعه جمع‌آوری شد. عوارض جانبی در جدول 2 ارائه شده است. جدول 2: درجات 3 تا 4 عوارض جانبی رخ می دهد با بروز بالاتر (≥2%) در بیماران دریافت کننده بواسیزوماب در مقابل. دارونما در مطالعه AVF2107g واکنش نامطلوب یک بواسیزوماب با IFL (N=392) دارونما با IFL (N=396) لکوپنی خونی 37% 31% نوتروپنی 21% 14% اسهال گوارشی 34% درد شکم 5% 25% 2% فشار خون عروقی 12% 2% ترومبوز ورید عمقی 9% 5% ترومبوز داخل شکمی 3% 1% سنکوپ 3% 1% آستنی عمومی 10% 7% درد 8% 5% NCI-CTC نسخه 3 به صورت ترکیبی با FOLFOX4 ایمنی بواسیزوماب در 521 بیمار در یک مطالعه برچسب باز و کنترل شده فعال (E3200) در بیمارانی که قبلاً برای درمان اولیه mCRC با irinotecan و فلوئورواوراسیل تحت درمان قرار گرفته بودند، مورد ارزیابی قرار گرفت. بیماران به صورت تصادفی (1:1:1) به FOLFOX4، بواسیزوماب (10 mg/kg هر 2 هفته قبل از FOLFOX4 در روز اول) با FOLFOX4، یا بواسیزوماب به تنهایی (10 mg/kg هر 2 هفته) تقسیم شدند. بواسیزوماب تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول ادامه یافت. دموگرافیک جمعیت ایمنی مشابه جمعیت شناسی جمعیت کارآمدی بود. درجات منتخب 3 تا 5 غیر هماتولوژیک و درجه 4 تا 5 هماتولوژیک با شیوع بالاتر (≥ 2٪) در بیماران دریافت کننده بواسیزوماب با FOLFOX4 در مقایسه با FOLFOX4 به تنهایی، خستگی بودند (19٪ در مقابل. 13٪، اسهال (18٪ در مقابل 13٪)، نوروپاتی حسی (17٪ در مقابل 9٪)، تهوع (12٪ در مقابل 5٪)، استفراغ (11٪ در مقابل 4٪)، کم آبی (10٪ در مقابل 5٪)، فشار خون (9٪ در مقابل 2٪) (5٪ در مقابل 2٪ درد شکمی، 5٪ درد در شکم، 5٪ ساعت در مقابل 5٪) در مقابل 1٪، سایر عصبی (5٪ در مقابل 3٪)، ایلئوس (4٪ در مقابل 1٪) و سردرد (3٪ در مقابل 0٪). این داده‌ها احتمالاً به دلیل مکانیسم‌های گزارش‌دهی، میزان واکنش‌های جانبی واقعی را کمتر از حد برآورد می‌کنند. سرطان ریه سلول غیر سنگفرشی خط اول ایمنی بواسیزوماب به عنوان درمان خط اول در 422 بیمار مبتلا به NSCLC غیرقابل برداشت که حداقل یک دوز بواسیزوماب را در یک کارآزمایی چند مرکزی با کنترل فعال، برچسب باز، دریافت کردند (E4599) مورد ارزیابی قرار گرفت (14.3). بیماران ساده شیمی درمانی با NSCLC غیر سنگفرشی پیشرفته، متاستاتیک یا عودکننده موضعی به طور تصادفی (1:1) برای دریافت شش سیکل 21 روزه پاکلیتاکسل و کربوپلاتین با یا بدون بواسیزوماب (15 میلی گرم بر کیلوگرم هر 3 هفته) انتخاب شدند. پس از اتمام یا پس از قطع شیمی‌درمانی، بیمارانی که به‌طور تصادفی برای دریافت بواسیزوماب انتخاب شدند، تا زمان پیشرفت بیماری یا تا زمانی که سمیت غیرقابل قبولی نداشته باشد، به‌تنهایی بواسیزوماب را دریافت کردند. این کارآزمایی بیماران مبتلا به بافت شناسی سنگفرشی غالب (فقط تومورهای نوع سلولی مختلط)، متاستاز CNS، هموپتیزی شدید (1/2 قاشق چایخوری یا بیشتر خون قرمز)، آنژین ناپایدار، یا دریافت کننده ضد انعقاد درمانی را کنار گذاشت. دموگرافیک جمعیت ایمنی مشابه جمعیت شناسی جمعیت کارآمدی بود. فقط واکنش‌های نامطلوب هماتولوژیک درجات 3 تا 5 و درجه‌های 4 تا 5 جمع‌آوری شد. درجات 3 تا 5 عوارض غیر هماتولوژیک و درجات 4 تا 5 عوارض جانبی خونی که با بروز بالاتر (≥ 2%) در بیماران دریافت کننده بواسیزوماب با پاکلی تاکسل و کربوپلاتین در مقایسه با بیمارانی که به تنهایی شیمی درمانی دریافت می کردند، نوتروپنی (27% در مقابل 17%)، خستگی (16%) بود. 13٪، فشار خون بالا (8٪ در مقابل 0.7٪)، عفونت بدون نوتروپنی (7٪ در مقابل 3٪)، ترومبوآمبولی وریدی (5٪ در مقابل 3٪)، نوتروپنی تب (5٪ در مقابل 2٪)، پنومونیت / ارتشاح ریوی (4٪ در مقابل 3 درصد، عفونت با netropeni 4٪ در مقابل 3). 2٪، هیپوناترمی (4٪ در مقابل 1٪)، سردرد (3٪ در مقابل 1٪) و پروتئینوری (3٪ در مقابل 0٪). گلیوبلاستوما عودکننده ایمنی بواسیزوماب در یک مطالعه چند مرکزی، تصادفی و برچسب باز (EORTC 26101) در بیماران مبتلا به GBM راجعه به دنبال پرتودرمانی و تموزولوماید که از این تعداد 278 بیمار حداقل یک دوز از بواسیزوماب دریافت کردند، مورد ارزیابی قرار گرفت. بیماران به صورت تصادفی (2:1) برای دریافت بواسیزوماب (10 میلی گرم/کیلوگرم هر 2 هفته) با لوموستین یا لوموستین به تنهایی تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول قرار گرفتند. دموگرافیک جمعیت ایمنی مشابه جمعیت شناسی جمعیت کارآمدی بود. در بازوی بواسیزوماب با لوموستین، 22٪ از بیماران درمان را به دلیل عوارض جانبی در مقایسه با 10٪ از بیماران در بازوی لوموستین قطع کردند. در بیمارانی که بواسیزوماب همراه با لوموستین دریافت می کردند، پروفایل واکنش های جانبی مشابه با موارد مشاهده شده در سایر اندیکاسیون های تایید شده بود. کارسینوم متاستاتیک سلول کلیوی ایمنی بواسیزوماب در 337 بیمار که حداقل یک دوز بواسیزوماب را در یک مطالعه چند مرکزی و دوسوکور (BO17705) در بیماران مبتلا به mRCC دریافت کردند، مورد ارزیابی قرار گرفت. بیمارانی که تحت نفرکتومی قرار گرفته بودند به صورت تصادفی (1:1) برای دریافت بواسیزوماب (10 میلی گرم بر کیلوگرم هر 2 هفته) یا دارونما با اینترفرون آلفا [به مطالعات بالینی (14.5) مراجعه کنید]. بیماران تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول تحت درمان قرار گرفتند. دموگرافیک جمعیت ایمنی مشابه جمعیت شناسی جمعیت کارآمدی بود. درجات 3 تا 5 عوارض جانبی که با بروز بالاتر (بیش از 2%) رخ می دهد عبارتند از: خستگی (13% در مقابل 8%)، آستنی (10% در مقابل 7%)، پروتئینوری (7% در مقابل 0%)، فشار خون بالا (6% در مقابل 1%). از جمله فشار خون بالا و بحران فشار خون بالا) و خونریزی (3% در مقابل 0.3%؛ از جمله اپیستاکسی، خونریزی روده کوچک، پارگی آنوریسم، خونریزی زخم معده، خونریزی لثه، هموپتیزی، خونریزی داخل جمجمه، خونریزی مجدد روده بزرگ، خونریزی مجدد روده بزرگ هماتوم تروماتیک). عوارض جانبی در جدول 3 ارائه شده است. جدول 3: درجات 1 تا 5 واکنش های نامطلوب رخ می دهد در بروز بالاتر (≥5٪) از بیماران دریافت کننده بواسیزوماب در مقابل. دارونما با اینترفرون آلفا در مطالعه BO17705 واکنش نامطلوب یک بواسیزوماب با اینترفرون آلفا (N=337) دارونما با اینترفرون آلفا (N=304) متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 36% 31% کاهش وزن 20% 15% 2% 2% خستگی عمومی 8% خستگی عمومی 27% 9% اپیستاکسی تنفسی، قفسه سینه و مدیاستنال 27% 4% دیسفونی 5% 0% سردرد سیستم عصبی 24% 16% اسهال گوارشی 21% 16% پروتئینوری کلیوی و ادراری 20% 3% عضلانی اسکلتی و بافت همبند میالژی 19% 14% کمردرد 12% 6% NCI-CTC نسخه 3 عوارض جانبی زیر با بروز 5 برابر بیشتر در بیماران دریافت کننده بواسیزوماب و داروی اینترفاهی با داروی اینترفافر و داروی غیر اینترفافر گزارش شده است. در جدول 3 نشان داده شده است: خونریزی لثه (13 بیمار در مقابل. 1 بیمار)؛ رینیت (9 در مقابل 0)؛ تاری دید (8 در مقابل 0)؛ التهاب لثه (8 در مقابل 1)؛ بیماری ریفلاکس معده به مری (8 در مقابل 1)؛ وزوز گوش (7 در مقابل 1)؛ آبسه دندان (7 در مقابل 0)؛ زخم دهان (6 در مقابل 0)؛ آکنه (5 در مقابل 0)؛ ناشنوایی (5 در مقابل 0)؛ گاستریت (5 در مقابل 0)؛ درد لثه (5 در مقابل 0) و آمبولی ریه (5 در مقابل 1). سرطان دهانه رحم مداوم، عود کننده یا متاستاتیک ایمنی بواسیزوماب در 218 بیمار که حداقل یک دوز از بواسیزوماب را در یک مطالعه چند مرکزی دریافت کردند (GOG-0240) در بیماران مبتلا به سرطان دهانه رحم پایدار، عود کننده یا متاستاتیک مورد ارزیابی قرار گرفت [14.6 مطالعات بالینی را ببینید]. بیماران به صورت تصادفی (1:1:1:1) برای دریافت پاکلیتاکسل و سیس پلاتین با یا بدون بواسیزوماب (15 میلی گرم بر کیلوگرم هر 3 هفته)، یا پاکلیتاکسل و توپوتکان با یا بدون بواسیزوماب (15 میلی گرم بر کیلوگرم هر 3 هفته) قرار گرفتند. دموگرافیک جمعیت ایمنی مشابه جمعیت شناسی جمعیت کارآمدی بود. درجات 3 تا 4 عوارض جانبی که با بروز بالاتر (≥ 2%) در 218 بیمار دریافت کننده بواسیزوماب با شیمی درمانی در مقایسه با 222 بیمار دریافت کننده شیمی درمانی به تنهایی رخ می دهد، درد شکم (12% در مقابل 10%)، فشار خون بالا (11% در مقابل 0.5%)، ترومبوز 3% در برابر sa (8%) بود. 3٪، فیستول مقعدی (4٪ در مقابل 0٪)، پروکتالژی (3٪ در مقابل 0٪)، عفونت دستگاه ادراری (8٪ در مقابل 6٪)، سلولیت (3٪ در مقابل 0٪). 0.5٪، خستگی (14٪ در مقابل 10٪)، هیپوکالمی (7٪ در مقابل 4٪)، هیپوناترمی (4٪ در مقابل 1٪)، کم آبی (4٪ در مقابل 0.5٪)، نوتروپنی (8٪ در مقابل 4٪)، لنفوپنی (6٪ در مقابل 3٪)، و درد لگن (6٪ در مقابل 3٪)، درد لگن (6٪ در مقابل 3٪)، درد لگن (6٪ در مقابل 3٪) 1 درصد. عوارض جانبی در جدول 4 ارائه شده است. جدول 4: درجات 1 تا 4 عوارض جانبی رخ می دهد با بروز بالاتر (≥ 5٪) در بیماران دریافت کننده بواسیزوماب با شیمی درمانی در مقابل. شیمی درمانی به تنهایی در مطالعه GOG-0240 واکنش نامطلوب بواسیزوماب با شیمی درمانی (N=218) شیمی درمانی (N=222) خستگی عمومی 80% 75% ادم محیطی 15% 22% متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 34% هیپرماژمی 26% هیپرماگنمی 26% 24% 15% کاهش وزن 21% 7% هیپوناترمی 19% 10% هیپوآلبومینمی 16% 11% فشار خون عروقی 29% 6% ترومبوز 10% 3% عفونت مجاری ادراری عفونت 22% 14% عفونت 10% 5% سردرد سیستم عصبی 22% 13% دیزآرتری 8% 1% اضطراب روانپزشکی 17% 10% اپیستاکسی تنفسی، قفسه سینه و مدیاستنال 17% 1% کلیه و ادرار 1% افزایش 1% افزایش ادرار 10% 3% استوماتیت گوارشی 15% 10% پروکتالژی 6% 1% فیستول مقعدی 6% 0% درد سیستم تناسلی و سینه درد لگن 14% 8% نوتروپنی خونی 12% 6% لنفوپنی 12% 5% یک NCI-CTC نسخه 3 تخمدان اپیتلیال، لوله فالوپ یا سرطان صفاق اولیه مقاوم به پلاتین عودکننده اپیتلیال تخمدان، لوله فالوپ، یا سرطان صفاق اولیه ایمنی بواسیزوماب در حداقل 179 بیمار چندگانه مورد بررسی قرار گرفت. مطالعه برچسب باز (MO22224) که در آن بیماران به طور تصادفی (1:1) به بواسیزوماب تقسیم شدند. با شیمی درمانی یا شیمی درمانی به تنهایی در بیماران مبتلا به سرطان تخمدان، لوله فالوپ یا سرطان اولیه صفاقی مقاوم به پلاتین، عودکننده اپیتلیال که در کمتر از 6 ماه از آخرین درمان مبتنی بر پلاتین عود کرده است [به مطالعات بالینی (14.8) مراجعه کنید]. بیماران برای دریافت بواسیزوماب 10 میلی گرم بر کیلوگرم هر 2 هفته یا 15 میلی گرم بر کیلوگرم هر 3 هفته به صورت تصادفی انتخاب شدند. بیماران بیش از 2 رژیم شیمی درمانی قبلی دریافت نکرده بودند. این کارآزمایی بیمارانی را که شواهدی مبنی بر درگیری رکتوسیگموئید با معاینه لگنی یا درگیری روده در سی تی اسکن یا علائم بالینی انسداد روده داشتند، کنار گذاشت. بیماران تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول تحت درمان قرار گرفتند. 40 درصد از بیمارانی که تنها در بازوی شیمی درمانی بودند، بواسیزوماب را به تنهایی پس از پیشرفت دریافت کردند. دموگرافیک جمعیت ایمنی مشابه جمعیت شناسی جمعیت کارآمدی بود. عوارض جانبی درجات 3 تا 4 که با بروز بالاتر (2٪ ≥) در 179 بیمار دریافت کننده بواسیزوماب با شیمی درمانی در مقایسه با 181 بیمار دریافت کننده شیمی درمانی به تنهایی، فشار خون بالا (6.7٪ در مقابل 1.1٪) و سندرم erythrodysaesthesia کف دست (4.1٪ در مقابل 7.5٪) بود. عوارض جانبی در جدول 6 ارائه شده است. جدول 6: درجات 2 تا 4 واکنش های نامطلوب با بروز بالاتر (≥ 5%) در بیمارانی که بواسیزوماب را با شیمی درمانی دریافت می کنند در مقابل. شیمی درمانی به تنهایی در مطالعه MO22224 واکنش نامطلوب یک بواسیزوماب با شیمی درمانی (N=179) شیمی درمانی (N=181) هماتولوژی نوتروپنی 31% 25% فشار خون عروقی 19% 6% سیستم عصبی نوروپاتی حسی محیطی محیطی 7% نوروپاتی حسی محیطی و 6% نوروپاتی عمومی 18% رینال 18% پروتئینوری 12% 0.6% پوست و بافت زیر جلدی اریترودیزاستزی کف پا – کف پا 11% 5% عفونت عفونت 11% 4% اپیستاکسی تنفسی، قفسه سینه و مدیاستنال 5% 0% یک NCI-CTC نسخه 3 6.2 ایمنی زایی همانند تمام پروتئین های درمانی، پتانسیل ایمنی زایی وجود دارد. تشخیص تشکیل آنتی بادی به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. علاوه بر این، میزان بروز مثبت آنتی‌بادی (از جمله آنتی‌بادی خنثی‌کننده) در یک سنجش ممکن است تحت تأثیر عوامل متعددی از جمله روش‌شناسی سنجش، جابجایی نمونه، زمان جمع‌آوری نمونه، داروهای همزمان و بیماری زمینه‌ای قرار گیرد. به این دلایل، مقایسه میزان بروز آنتی بادی در مطالعاتی که در زیر توضیح داده شده است با بروز آنتی بادی در مطالعات دیگر یا سایر محصولات بواسیزوماب ممکن است گمراه کننده باشد. در مطالعات بالینی برای درمان کمکی یک تومور جامد، 0.6٪ (14/2233) از بیماران برای آنتی بادی های ضد بواسیزوماب اورژانسی که توسط روش الکتروشیمیایی (ECL) تشخیص داده شد، مثبت بودند. در بین این 14 بیمار، سه مورد از نظر آنتی بادی های خنثی کننده علیه بواسیزوماب با استفاده از روش ایمونوسوربنت مرتبط با آنزیم (ELISA) مثبت شدند. اهمیت بالینی این آنتی بادی های ضد بواسیزوماب مشخص نیست.

6.3 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید محصولات بواسیزوماب شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. عمومی: پلی سروزیت قلبی عروقی: فشار خون ریوی، انسداد وریدی مزانتریک دستگاه گوارش: زخم گوارشی، نکروز مجدد روده، زخم آناستوموز همیک و لنفاوی: پان سیتوپنی اختلالات کبدی صفراوی: سوراخ شدن کیسه صفرا اختلالات اسکلتی-اسکلتی عضلانی و بافت همبند ضایعات استخوانی استخوانی مجدد: میکروآنژیوپاتی (که به صورت پروتئینوری شدید ظاهر می شود) تنفسی: سوراخ شدن سپتوم بینی عروقی: آنوریسم شریانی (از جمله آئورت)، برش و پارگی

شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری شود. (8.2) برای اطلاعات مشاوره بیمار به 17 مراجعه کنید. * Biosimilar به این معنی است که محصول بیولوژیکی بر اساس داده‌هایی تأیید شده است که نشان می‌دهد بسیار شبیه به یک محصول بیولوژیکی مورد تأیید FDA است که به عنوان محصول مرجع شناخته می‌شود، و هیچ تفاوت بالینی معنی‌داری بین محصول بیوسیملار و محصول مرجع وجود ندارد. شباهت زیستی ALYMSYS برای شرایط استفاده (به عنوان مثال نشانه(ها)، رژیم(های) دوز)، قدرت(ها)، فرم(های) دوز، و راه(های) تجویز شرح داده شده در اطلاعات کامل تجویز نشان داده شده است.

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس یافته های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آنها [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]، محصولات بواسیزوماب ممکن است باعث آسیب جنین در زنان باردار شوند. گزارش‌های محدود پس از بازاریابی مواردی از ناهنجاری‌های جنینی را با استفاده از محصولات بواسیزوماب در بارداری توصیف می‌کنند. با این حال، این گزارش ها برای تعیین خطرات مرتبط با مواد مخدر کافی نیستند. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز داخل وریدی بواسیزوماب به خرگوش‌های باردار هر 3 روز یک‌بار در طول اندام‌زایی با دوزهای تقریباً 1 تا 10 برابر بالینی 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم باعث جذب جنین، کاهش افزایش وزن مادر و جنین و ناهنجاری‌های مادرزادی متعدد از جمله تیرگی قرنیه و جمجمه‌های غیرطبیعی می‌شود. و نقص فالانژیال (به داده ها مراجعه کنید). علاوه بر این، مدل‌های حیوانی رگ‌زایی و VEGF و VEGFR2 را به جنبه‌های مهم تولید مثل ماده، رشد جنینی و رشد پس از تولد پیوند می‌دهند. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی خرگوش‌های باردار با دوز 10 تا 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم بواسیزوماب (تقریباً 1 تا 10 برابر دوز بالینی 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم) هر سه روز در طول دوره اندام‌زایی (روز 6 تا 18 بارداری) کاهش وزن مجدد جنین و جنین را نشان دادند. افزایش وابسته به دوز در تعداد نوزادان حاوی جنین با هر نوع ناهنجاری (42٪ برای دوز 0 mg/kg، 76٪ برای دوز mg/kg 30، و 95٪ برای دوز 100 mg/kg) یا تغییرات جنینی (9٪ برای دوز 0 mg/kg، 30 mg/kg و 30 mg/kg، 9٪ برای دوز mg/kg 0 و 30 mg/kg) 61% برای دوز 100 میلی گرم بر کیلوگرم). بدشکلی های اسکلتی در تمام سطوح دوز مشاهده شد، با برخی ناهنجاری ها از جمله مننگوسل تنها در سطح دوز 100 میلی گرم بر کیلوگرم مشاهده شد. اثرات تراتوژنیک عبارتند از: کاهش یا استخوان سازی نامنظم در جمجمه، فک، ستون فقرات، دنده ها، درشت نی و استخوان های پنجه. بدشکلی فونتانل، دنده و اندام عقبی؛ کدورت قرنیه؛ و فالانژهای اندام عقبی وجود ندارد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود فرآورده های بواسیزوماب در شیر انسان، اثرات آن بر روی شیرخوار تغذیه شده با شیر مادر، یا اثرات آن بر تولید شیر در دسترس نیست. IgG انسان در شیر انسان وجود دارد، اما داده های منتشر شده نشان می دهد که آنتی بادی های شیر مادر به مقدار قابل توجهی وارد گردش خون نوزادان و نوزادان نمی شوند. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادان شیرده از محصولات بواسیزوماب، به زنان توصیه کنید در طول درمان با Alymsys و تا 6 ماه پس از آخرین دوز، از شیر مادر خودداری کنند.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری پیشگیری از بارداری زنان محصولات بواسیزوماب ممکن است هنگام تجویز به زن باردار باعث آسیب جنین شوند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با Alymsys و به مدت 6 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. ناباروری زنان محصولات بواسیزوماب خطر نارسایی تخمدان را افزایش می دهد و ممکن است باروری را مختل کند. قبل از اولین دوز آلیمسیس، زنان را از پتانسیل باروری در مورد خطر نارسایی تخمدان آگاه کنید. اثرات بلند مدت محصولات بواسیزوماب بر باروری شناخته نشده است. در یک مطالعه بالینی بر روی 179 زن پیش از یائسگی که به طور تصادفی شیمی درمانی را با یا بدون بواسیزوماب دریافت کردند، بروز نارسایی تخمدان در بیمارانی که بواسیزوماب را با شیمی درمانی دریافت کردند (34٪) در مقایسه با بیمارانی که به تنهایی شیمی درمانی دریافت کردند (2٪) بیشتر بود. پس از قطع بواسیزوماب با شیمی درمانی، بهبود عملکرد تخمدان در 22 درصد از این بیماران رخ داد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11)، عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی محصولات بواسیزوماب در بیماران اطفال ثابت نشده است. در گزارش های ادبیات منتشر شده، مواردی از استئونکروز غیر فک پایین در بیماران زیر 18 سال که بواسیزوماب دریافت کرده اند مشاهده شده است. محصولات بواسیزوماب برای استفاده در بیماران زیر 18 سال تایید نشده است. فعالیت ضد توموری در بین هشت بیمار کودک مبتلا به GBM عودکننده که بواسیزوماب و ایرینوتکان دریافت کردند مشاهده نشد. افزودن بواسیزوماب به مراقبت های استاندارد منجر به بهبود بقای بدون رویداد در بیماران کودکانی که در دو مطالعه بالینی تصادفی شده ثبت نام کردند، یکی در گلیوما درجه بالا (121 نفر) و دیگری در رابدومیوسارکوم متاستاتیک یا سارکوم بافت نرم غیر رابدومیوسارکومایی (15 نفر) منجر نشد. بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت داده‌های 152 بیمار کودک و بزرگسال جوان مبتلا به سرطان (7 ماه تا 21 سال)، کلیرانس بواسیزوماب که بر اساس وزن بدن در اطفال عادی شده بود با بزرگسالان قابل مقایسه بود. داده‌های سمیت حیوانی میمون‌های جوان سینومولگوس با صفحات رشد باز پس از قرار گرفتن در معرض 4 تا 26 هفته با دوز 0.4 تا 20 برابر دوز توصیه شده برای انسان (بر اساس میلی‌گرم بر کیلوگرم و قرار گرفتن در معرض) دیسپلازی فیزیال را نشان دادند. بروز و شدت دیسپلازی فیزیال وابسته به دوز بود و با قطع درمان تا حدی برگشت پذیر بود.

8.5 استفاده در سالمندان در یک تجزیه و تحلیل اکتشافی تلفیقی از 1745 بیمار از پنج مطالعه تصادفی‌سازی شده و کنترل‌شده، 35 درصد بیماران بالای 65 سال سن داشتند. بروز کلی ATE در تمام بیماران دریافت کننده بواسیزوماب با شیمی درمانی در مقایسه با بیمارانی که به تنهایی شیمی درمانی دریافت می کردند، بدون توجه به سن، افزایش یافت. با این حال، افزایش بروز ATE در بیماران ≥65 سال (8٪ در مقابل 3٪) در مقایسه با بیماران <65 سال (2٪ در مقابل 1٪) بیشتر بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].