بگزاگلیفلوزین

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی کتواسیدوز دیابتی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 و سایر کتواسیدوزها: نظارت بر کتون را در بیمارانی که در معرض خطر کتواسیدوز هستند، در نظر بگیرید. بررسی کتواسیدوز بدون توجه به سطح گلوکز خون و قطع مصرف قرص بگزاگلیفلوزین در صورت مشکوک بودن به کتواسیدوز. قبل از شروع مجدد، بیماران را برای رفع کتواسیدوز تحت نظر بگیرید. (5.1) قطع اندام تحتانی: بیماران را از نظر عفونت یا زخم اندام تحتانی تحت نظر بگیرید و درمان مناسب را انجام دهید. (5.2). کاهش حجم: ممکن است منجر به آسیب حاد کلیه شود. قبل از شروع قرص بگزاگلیفلوزین، وضعیت حجم را در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی یا فشار خون سیستولیک پایین، بیماران مسن یا بیمارانی که دیورتیک مصرف می کنند، ارزیابی و اصلاح کنید. در طول درمان علائم و نشانه ها را تحت نظر بگیرید. (5.3) عفونت‌های دستگاه تناسلی، از جمله اوروسپسیس، پیلونفریت، فاسیای نکروزان پرینه (گانگرن فورنیه) و عفونت‌های قارچی دستگاه تناسلی: بیماران را از نظر علائم و نشانه‌های عفونت‌های دستگاه تناسلی تحت نظر قرار دهید و در صورت نیاز، سریعاً درمان کنید. بلافاصله بیمارانی را که با درد یا حساسیت، اریتم یا تورم در ناحیه تناسلی یا پرینه همراه با تب یا ضعف مراجعه می‌کنند، از نظر فاسییت نکروزان ارزیابی کنید و در صورت مشکوک شدن، مصرف قرص بگزاگلیفلوزین را قطع کنید و فورا مداخله پزشکی و/یا جراحی مناسب را انجام دهید. (5.4) هیپوگلیسمی: در صورت استفاده همراه با قرص بگزاگلیفلوزین، دوز کمتری از انسولین یا ترشح کننده انسولین را برای کاهش خطر هیپوگلیسمی در نظر بگیرید. (5.5)

5.1 کتواسیدوز دیابتی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 و سایر کتواسیدوزها در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1، قرص بگزاگلیفلوزین به طور قابل توجهی خطر ابتلا به کتواسیدوز دیابتی را افزایش می دهد که یک رویداد تهدید کننده زندگی است. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما روی بیماران مبتلا به دیابت نوع 1، خطر کتواسیدوز در بیمارانی که مهارکننده‌های ناقل سدیم گلوکز 2 (SGLT2) دریافت می‌کردند در مقایسه با بیمارانی که دارونما دریافت می‌کردند، به‌طور قابل توجهی افزایش یافت. قرص بکساگلیفلوزین برای کنترل قند خون در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 توصیه نمی شود. دیابت نوع 2 و اختلالات لوزالمعده (به عنوان مثال، سابقه پانکراتیت یا جراحی پانکراس) نیز از عوامل خطر برای کتواسیدوز هستند. گزارش‌های پس از بازاریابی از رویدادهای کشنده کتواسیدوز در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 با استفاده از مهارکننده‌های SGLT2 وجود دارد. شرایط تشدید کننده برای کتواسیدوز دیابتی یا سایر کتواسیدوزها عبارتند از انسولین کمتر به دلیل کاهش دوز انسولین یا از دست دادن دوز انسولین، بیماری تب دار حاد، کاهش دریافت کالری، رژیم کتوژنیک، جراحی، کاهش حجم و سوء مصرف الکل. علائم و نشانه ها با کم آبی بدن و اسیدوز متابولیک شدید مطابقت دارد و شامل تهوع، استفراغ، درد شکم، ضعف عمومی و تنگی نفس است. سطح گلوکز خون در هنگام مراجعه ممکن است کمتر از حد انتظار برای کتواسیدوز دیابتی باشد (به عنوان مثال، کمتر از 250 میلی گرم در دسی لیتر). کتواسیدوز و گلوکوزوری ممکن است بیشتر از حد انتظار باقی بمانند. دفع گلوکز ادراری به مدت 3 روز پس از قطع قرص بگزاگلیفلوزین ادامه دارد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. با این حال، گزارش‌های پس از بازاریابی از کتواسیدوز و/یا گلوکوزوری وجود دارد که بیش از 6 روز و برخی تا 2 هفته پس از قطع مصرف مهارکننده‌های SGLT2 طول کشیده است. در صورت نشان دادن وضعیت بالینی، نظارت بر کتون را در بیماران در معرض خطر کتواسیدوز در نظر بگیرید. کتواسیدوز را بدون در نظر گرفتن سطح گلوکز خون در بیمارانی که با علائم و نشانه های سازگار با اسیدوز متابولیک شدید مراجعه می کنند، ارزیابی کنید. در صورت مشکوک به کتواسیدوز، مصرف قرص بگزاگلیفلوزین را قطع کنید، به سرعت ارزیابی کنید و در صورت تایید کتواسیدوز را درمان کنید. قبل از شروع مجدد قرص بگزاگلیفلوزین، بیماران را برای رفع کتواسیدوز تحت نظر بگیرید. در صورت امکان، در شرایط بالینی موقتی که می تواند بیماران را مستعد کتواسیدوز کند، از مصرف قرص بگزاگلیفلوزین خودداری شود. زمانی که بیمار از نظر بالینی پایدار است و مصرف خوراکی خود را از سر گرفته است، قرص بگزاگلیفلوزین را از سر بگیرید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. به همه بیماران در مورد علائم و نشانه های کتواسیدوز آموزش دهید و به بیماران آموزش دهید که قرص بگزاگلیفلوزین را قطع کنند و در صورت بروز علائم و نشانه ها فوراً به پزشک مراجعه کنند.

5.2 آمپوتاسیون اندام تحتانی در یک کارآزمایی تصادفی و کنترل شده با دارونما که بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 یا دیابت نوع 2 را در معرض خطر ابتلا به دیابت نوع 2 (CVD) در معرض خطر ابتلا به دیابت نوع 2 قرار داده بودند، در مقایسه با بیماران تحت درمان با پلاسبو (8.3 در مقابل 5.1 رویداد در هر 1000 بیمار-سال) بروز افزایش آمپوتاسیون اندام تحتانی در بیماران تحت درمان با بگزاگلیفلوزین رخ داد. (محاکمه 6). [به واکنش های نامطلوب (6.1) و مطالعات بالینی (14.5) مراجعه کنید]. از 23 بیمار تحت درمان با بگزاگلیفلوزین که دچار آمپوتاسیون شدند، 15 مورد قطع انگشت پا و وسط پا و 8 مورد قطع عضو بالا و زیر زانو بودند. برخی از بیماران چندین قطع عضو داشتند. عفونت‌های اندام تحتانی، قانقاریا، ایسکمی و استئومیلیت شایع‌ترین رویدادهای پزشکی بودند که منجر به نیاز به قطع عضو شدند. خطر قطع عضو در بیمارانی که سابقه اولیه قطع عضو قبلی، بیماری عروق محیطی و نوروپاتی داشتند، بالاترین میزان بود. به بیماران در مورد اهمیت مراقبت های پیشگیرانه روتین پا مشاوره دهید. بیمارانی که قرص بگزاگلیفلوزین دریافت می کنند را برای علائم و نشانه های عفونت (از جمله استئومیلیت)، درد یا حساسیت جدید، زخم ها یا زخم های اندام تحتانی تحت نظر بگیرید و درمان مناسب را انجام دهید.

5.3 کاهش حجم بگزاگلیفلوزین می تواند باعث انقباض حجم داخل عروقی شود که گاهی ممکن است به صورت افت فشار خون علامت دار یا تغییرات گذرا حاد در کراتینین ظاهر شود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. گزارش‌هایی از آسیب حاد کلیوی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 که مهارکننده‌های SGLT2 دریافت می‌کنند، پس از فروش گزارش شده است که برخی نیاز به بستری شدن در بیمارستان و دیالیز دارند. بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه (eGFR کمتر از 60 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]، بیماران مسن، بیماران با فشار خون سیستولیک پایین، یا بیمارانی که از دیورتیک های حلقه استفاده می کنند ممکن است در معرض خطر کاهش حجم یا افت فشار باشند. قبل از شروع قرص بکساگلیفلوزین در بیمارانی که یک یا چند مورد از این ویژگی ها را دارند، وضعیت حجم و عملکرد کلیه را ارزیابی کنید [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. در بیماران با کاهش حجم، قبل از شروع قرص بگزاگلیفلوزین، این وضعیت را اصلاح کنید. پس از شروع درمان، علائم و نشانه‌های کاهش حجم و عملکرد کلیه را بررسی کنید.

5.4 عفونت های دستگاه تناسلی، از جمله اوروسپسیس، پیلونفریت، فاسیای نکروزان پرینه (گانگرن فورنیه) و عفونت های قارچی تناسلی BRENZAVVY دفع گلوکز ادراری را افزایش می دهد [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید] از جمله عفونت های ادراری (12). عفونت های دستگاه تناسلی و عفونت های قارچی دستگاه تناسلی در بیماران زن و مرد [نگاه کنید به واکنش های نامطلوب (6.1)]. عفونت های جدی دستگاه تناسلی، از جمله اوروسپسیس، پیلونفریت، و فاسیای نکروزان پرینه (گانگرن فورنیه، یک عفونت نادر تهدید کننده زندگی که نیاز به مداخله جراحی فوری دارد)، در بیماران دریافت کننده مهارکننده های SGLT2 رخ داده است. موارد نیاز به بستری شدن در بیمارستان داشتند. در بیماران مبتلا به قانقاریا فورنیه، پیامدهای جدی شامل جراحی های متعدد و مرگ بوده است. بیماران با سابقه عفونت های دستگاه تناسلی در هنگام استفاده از BRENZAVY احتمال بیشتری برای ابتلا به عفونت های دستگاه تناسلی دارند. بیماران را از نظر علائم و نشانه های عفونت های دستگاه تناسلی تحت نظر قرار دهید و در صورت نیاز به سرعت درمان کنید. بیمارانی را که با درد یا حساسیت، اریتم، یا تورم در ناحیه تناسلی یا پرینه همراه با تب یا ضعف مراجعه می‌کنند، از نظر فاسییت نکروزان بررسی کنید. در صورت مشکوک بودن، مصرف BRENZAVVY را قطع کرده و به سرعت مداخله پزشکی و/یا جراحی مناسب را انجام دهید.

5.5 هیپوگلیسمی با مصرف همزمان با انسولین و عوامل ترشح کننده انسولین شناخته شده است که انسولین و عوامل ترشح کننده انسولین (مانند سولفونیل اوره ها) باعث هیپوگلیسمی می شوند. قرص بکساگلیفلوزین ممکن است خطر هیپوگلیسمی را در صورت استفاده همراه با انسولین و/یا یک ترشح کننده انسولین افزایش دهد [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در صورت استفاده همراه با قرص بگزاگلیفلوزین ممکن است برای به حداقل رساندن خطر هیپوگلیسمی به دوز کمتر انسولین یا ترشح کننده انسولین نیاز باشد.

عوارض جانبی مهم زیر در زیر و در جاهای دیگر برچسب توضیح داده شده است: کتواسیدوز دیابتی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 و سایر کتواسیدوزها [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)] قطع عضو اندام تحتانی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] کاهش حجم [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی از جمله موارد، از جمله موارد احتیاطی] (5). پیلونفریت، فاسیای نکروزان پرینه (گانگرن فورنیه) و عفونت های قارچی تناسلی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی( 5.4 )] هیپوگلیسمی با مصرف همزمان با انسولین و ترشح کننده های انسولین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] شایع ترین واکنش های جانبی (بروز > 5%) عفونت قارچی دستگاه تناسلی زنان، عفونت دستگاه ادراری و افزایش ادرار AD.US1 می باشد. واکنش ها، با خط اطلاعات بگزاگلیفلوزین به شماره 1-855-273-6928 یا FDA تماس بگیرید. در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. مجموعه کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما که قرص‌های بگزاگلیفلوزین را ارزیابی می‌کنند، 20 میلی گرم داده‌های جدول 1 از سه کارآزمایی در بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 2 مشتق شده‌اند: دو کارآزمایی 24 هفته‌ای کنترل‌شده با دارونما (یکی به عنوان تک‌تراپی و دیگری به‌عنوان مکمل درمان با متفورمین. کارآزمایی‌های 1 و 2 به ترتیب) [به مطالعات بالینی (14.2، 14.3) مراجعه کنید] و یک کارآزمایی تک‌درمانی 12 هفته‌ای، کنترل‌شده با دارونما، با محدوده دوز (فقط داده‌های دوز 20 میلی‌گرمی قرص بگزاگلیفلوزین در روز در این مجموعه گنجانده شد). در این کارآزمایی‌های تلفیقی، بیماران دارونما (N = 300) یا بگزاگلیفلوزین 20 میلی‌گرم (N = 372)، یک بار در روز دریافت کردند. میانگین سنی جمعیت 56 سال و 5 درصد از بیماران بالای 75 سال سن داشتند. پنجاه و هفت درصد (57 درصد) مرد و 45 درصد سفیدپوست، 38 درصد آسیایی، 15 درصد سیاه پوست و 2 درصد دیگر نژادها بودند. در ابتدا، میانگین طول مدت دیابت نوع 2 7.7 سال و میانگین هموگلوبین A1c (HbA1c) 8.2٪ بود. عوارض میکروواسکولار ثابت دیابت نوع 2 در ابتدا شامل نفروپاتی دیابتی (0.8٪)، رتینوپاتی (24٪)، و نوروپاتی محیطی (33٪) بود. عملکرد کلیوی اولیه eGFR ≥ 60 میلی‌لیتر/دقیقه/73/1 مترمربع در 98 درصد بیماران و eGFR 45 تا کمتر از 60 میلی‌لیتر/دقیقه/73/1 مترمربع در 2 درصد بیماران بود (میانگین eGFR 92 میلی‌لیتر در دقیقه/1.73 مترمربع). جدول 1 عوارض جانبی رایج مرتبط با استفاده از قرص بگزاگلیفلوزین را در این کارآزمایی ها نشان می دهد. این عوارض جانبی در بیماران تحت درمان با بگزاگلیفلوزین بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما رخ می دهد و حداقل در 2٪ از بیماران تحت درمان با بگزاگلیفلوزین رخ می دهد. جدول 1. عوارض جانبی در بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 2 - تک درمانی یا همراه با متفورمین* درصد بیماران پلاسبو N = 300 بگزاگلیفلوزین N = 372 افزایش ادرار a 3 7 عفونت دستگاه ادراری b 4 6 عفونت دستگاه تناسلی زنانه عفونت های قارچی واژینال 0 3 عفونت قارچی دستگاه تناسلی مردان f 1 2 هیپوگلیسمی 1 2 * سه کارآزمایی کنترل شده با دارونما شامل دو کارآزمایی تک درمانی و یک کارآزمایی ترکیبی مکمل با متفورمین در بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 2 (کارآزمایی‌های 1، 2، و یک کارآزمایی محدوده دوز 12 هفته‌ای). عوارض جانبی آنهایی بودند که در بیماران تحت درمان با بگزاگلیفلوزین بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما رخ دادند و حداقل در 2٪ از بیماران تحت درمان با بگزاگلیفلوزین رخ داد. a شامل: پلی اوری، پولاکیوری، فوریت ادرار، شب ادراری. b شامل: سوزش ادرار، عفونت دستگاه ادراری، وجود نیتریت ادرار، عفونت ادراری استرپتوکوکی، سیستیت. c شامل: عفونت قارچی ولوواژینال، عفونت واژن، عفونت قارچی دستگاه تناسلی، کاندیدیاز ولوواژینال. درصدهای محاسبه شده با تعداد بیماران زن در هر گروه به عنوان مخرج: دارونما (N = 130)، قرص بگزاگلیفلوزین (N = 156). د شامل: تشنگی، پلی دیپسی. e شامل: خارش تناسلی، خارش ولوواژینال. درصدهای محاسبه شده با تعداد زنان در هر گروه به عنوان مخرج: دارونما (N = 130)، قرص بگزاگلیفلوزین (N = 156). f شامل: بالانوپوستیت، عفونت قارچی دستگاه تناسلی، کچلی کچلی. درصدهای محاسبه شده با تعداد مردان در هر گروه به عنوان مخرج: دارونما (N = 170)، قرص بگزاگلیفلوزین (N = 216). کارآزمایی بالینی در بیماران با خطر افزایش یافته برای عوارض جانبی قلبی عروقی قرص بکساگلیفلوزین در کارآزمایی مورد ارزیابی قرار گرفت که بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 2 را که یا (CVD) ایجاد کرده بودند یا در معرض خطر CVD افزایش یافته بودند (کارآزمایی 6) مورد بررسی قرار گرفت [به مطالعات بالینی مراجعه کنید (14.5)]. بیماران تحت درمان استاندارد مراقبتی برای مدیریت دیابت به طور تصادفی برای دریافت درمان اضافی با دارونما (N = 567) یا بگزاگلیفلوزین 20 میلی گرم یک بار در روز (N = 1132) برای حداقل مدت زمان 52 هفته (مدت زمان متوسط ​​2.4 سال) قرار گرفتند. شایع ترین عوارض جانبی مشاهده شده در این کارآزمایی به طور کلی با سایر کارآزمایی های قرص بگزاگلیفلوزین در بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 2 مطابقت داشت (جدول 1 را ببینید). سایر عوارض جانبی قطع عضو اندام تحتانی در بیماران تحت درمان با بگزاگلیفلوزین در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما در یک کارآزمایی (کارآزمایی 6) که بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 2 را که CVD ایجاد کرده بودند یا در معرض خطر CVD افزایش یافته بودند، مورد ارزیابی قرار گرفت، افزایش بروز قطع عضو بدون ضربه اندام تحتانی مشاهده شد. بیماران در این کارآزمایی به مدت متوسط ​​2.4 سال پیگیری شدند. داده های قطع عضو اندام تحتانی در جدول 2 نشان داده شده است. جدول 2. قطع عضو غیرتروماتیک اندام تحتانی در بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 2 که بیماری قلبی عروقی ایجاد کرده بودند یا در معرض خطر بیماری قلبی عروقی بودند (کارآزمایی 6) دارونما N = 567 بگزاگلیفلوزین N = 1,132 بیمار با قطع عضو قطع عضو 13 25 میزان بروز قطع عضو (به ازای هر 1000 بیمار-سال) 5.1 8.3 نسبت خطر (95٪ CI) - 1.64 (0.70، 3.82) توجه: میزان بروز بر اساس تعداد بیمارانی است که حداقل یک قطع عضو دارند و نه تعداد کل حوادث قطع عضو. پیگیری بیمار از روز اول تا اولین تاریخ قطع عضو محاسبه می شود. برخی از بیماران بیش از یک قطع عضو داشتند. کاهش حجم در یک کارآزمایی بر روی بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 2 و نارسایی کلیوی متوسط (کارآزمایی 5)، واکنش های جانبی مربوط به کاهش حجم (مانند کم آبی بدن، سرگیجه، سرگیجه وضعیتی، سرگیجه، سرگیجه موضعی، پیش سنکوپ، افت فشار خون و 9 درصد بیماران با افت فشار خون ارتواستاتیک) گزارش شد. دارونما و قرص بگزاگلیفلوزین به ترتیب. عفونت های قارچی دستگاه تناسلی در مجموعه ای از سه کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما (کارآزمایی محدوده دوز 12 هفته ای و کارآزمایی های 1 و 2)، بروز عفونت قارچی دستگاه تناسلی زنان به ترتیب در 0% و 5.6% از زنان تحت درمان با دارونما و قرص بگزاگلیفلوزین رخ داد (به T 1 مراجعه کنید). در همین مجموعه کارآزمایی‌ها، عفونت‌های قارچی دستگاه تناسلی مردان به ترتیب در 1.4% و 2.2% از مردان تحت درمان با دارونما و قرص بگزاگلیفلوزین رخ داد (جدول 1 را ببینید). در کارآزمایی که بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 2 و نارسایی کلیوی متوسط ​​را مورد بررسی قرار داد (کارآزمایی 5)، 0% و 9.2% از بیماران زن تحت درمان با دارونما و قرص بگزاگلیفلوزین به ترتیب دارای عفونت قارچی تناسلی بودند. در یک کارآزمایی که بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 2 را که CVD ایجاد کرده بودند یا در معرض خطر ابتلا به CVD بودند (کارآزمایی 6) ثبت نام کرد، 2.8٪ و 9.0٪ از بیماران تحت درمان با دارونما و قرص بگزاگلیفلوزین، به ترتیب، حداقل یک مورد عفونت قارچی دستگاه تناسلی داشتند. در همین کارآزمایی، عفونت‌های قارچی دستگاه تناسلی که باعث قطع دارو شدند، به ترتیب در 0% و 1.2% از بیماران تحت درمان با دارونما و قرص بگزاگلیفلوزین گزارش شد. بالانوپوستیت در 0% و 2.9% از بیماران مرد و فیموز در 0.3% و 0.5% از بیماران مرد تحت درمان با قرص بگزاگلیفلوزین گزارش شد. بیماران تحت درمان با قرص بگزاگلیفلوزین با حوادث فیموز معمولاً تحت ختنه قرار گرفتند. شکستگی‌ها در کارآزمایی که بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 2 را که CVD ایجاد کرده بودند یا در معرض خطر ابتلا به CVD بودند (کارآزمایی 6) ثبت‌نام کرد (کارآزمایی 6)، نرخ بروز شکستگی‌های جدی، از جمله رویدادهای شکستگی لگن و استخوان ران، 1.4 و 5.4 رویداد به ازای هر 1000 بیمار- سال پیگیری، به‌ترتیب در گروه‌های پیگیری بود. عدم تعادل در شکستگی های جدی در 6 ماه اول درمان مشاهده شد و تا پایان کارآزمایی باقی ماند. هیپوگلیسمی بروز هیپوگلیسمی بر اساس کارآزمایی در جدول 3 نشان داده شده است. جدول 3. بروز هیپوگلیسمی † کلی * و شدید در کارآزمایی های بالینی کنترل شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 2 دارونما مونوتراپی بگزاگلیفلوزین (24 هفته) (کارآزمایی 1) همه آزمودنی ها - کلی [N (%)] -شدید [N (%)] N = 0 (0) (0) N = 0 (0) (0) 0 (0) افزودنی به متفورمین (24 هفته) (کارآزمایی 2) همه افراد - کلی [N (%)] -شدید [N (%)] N = 159 0 (0) 0 (0) N = 158 1 (0.6) 0 (0) افزودنی به درمان استاندارد مراقبت در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط (24 هفته) (کارآزمایی 5) β همه افراد - کلی [N (%)] -شدید [N (%)] افراد تحت انسولین پس‌زمینه و/یا سولفونیل اوره - کلی [N (%)] - N1 = 0 (5) N = 0 (0) 0 (0) 0 (0) N = 157 2 (1.3) 1 (0.6) N = 106 2 (1.9) 1 (0.9) الحاقی به استاندارد مراقبت درمانی در بیماران با افزایش خطر CV (کارآزمایی 6) β همه افراد - کلی [N (%)] -شدید [N (%)] افراد تحت انسولین پس‌زمینه و/یا سولفونیل اوره - کلی [N (%)] -شدید [N (%)] N = 567 11 (1.9) 8 (1.4) N = 454 10 (2.2) N = 454 10 (2.2) 2.0 = 8 (1). 10 (0.9) N = 923 22 (2.4) 10 (1.1) * هیپوگلیسمی کلی: گلوکز پلاسما یا مویرگی کمتر از 54 میلی گرم در دسی لیتر. † هیپوگلیسمی شدید: بیمار نیاز به کمک داشت، هوشیاری خود را از دست داد یا تشنج را تجربه کرد (بدون توجه به غلظت گلوکز خون). β هیچ محدودیتی برای درمان پس‌زمینه ضد هیپرگلیسمی (به غیر از درمان با مهارکننده‌های دیگر SGLT2) اعمال نشد و تقریباً 50 درصد از بیماران در ابتدا از انسولین و/یا ترشح‌کننده انسولین استفاده کردند. راش و درماتیت در برنامه بالینی قرص بگزاگلیفلوزین، یک رویداد بثورات پوستی و یک رویداد درماتیت به دلیل قرار گرفتن در معرض بگزاگلیفلوزین از طریق ترک و چالش مجدد تایید شد. راش و درماتیت به ترتیب در روز 37 و روز 3 مواجهه با بگزاگلیفلوزین رخ داد. در کارآزمایی که بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 2 را که CVD ایجاد کرده بودند یا در معرض خطر ابتلا به CVD بودند (کارآزمایی 6) وارد مطالعه شد، 3.4٪ و 5.4٪ از بیماران حداقل یک مورد راش را با دارونما و بگزاگلیفلوزین تجربه کردند. در یک کارآزمایی که بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 2 را که CVD ایجاد کرده بودند یا در معرض افزایش خطر CVD بودند (کارآزمایی 6) ثبت نام کردند، بکساگلیفلوزین سپسیس با افزایش خطر حوادث سپسیس/شوک سپتیک، از جمله رویدادهایی که ممکن است باعث مرگ یا منجر به مرگ شده باشد، همراه بود. حوادث سپسیس به ترتیب در 2 (0.4%) و 14 (1.2%) از بیماران تحت درمان با دارونما و بیماران تحت درمان با بگزاگلیفلوزین در کارآزمایی رخ داد. از این تعداد، 1 رویداد سپسیس در بین بیماران تحت درمان با دارونما و 3 رویداد سپسیس در بین بیماران تحت درمان با بگزاگلیفلوزین مربوط به عفونت های دستگاه ادراری بود. ناهنجاری های آزمایشگاهی تغییرات در کراتینین سرم و eGFR شروع قرص بکساگلیفلوزین باعث افزایش کراتینین سرم و کاهش eGFR طی هفته های شروع درمان می شود که در هفته 6 تا 12 تثبیت می شود. در یک کارآزمایی با بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 2 و نارسایی کلیوی متوسط (کارآزمایی 5)، میانگین تغییر در کراتینین سرم 0.0 میلی گرم در دسی لیتر و کاهش eGFR 0.1 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع در گروه دارونما در مقایسه با افزایش متوسط کراتینین سرم 0.0 میلی گرم در لیتر مشاهده شد. در eGFR 4.6 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع با قرص بگزاگلیفلوزین، در 6 هفته اول درمان در یک کارآزمایی که بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 2 را که CVD ایجاد کرده بودند یا در معرض خطر ابتلا به CVD بودند (کارآزمایی 6) ثبت نام کرد (کارآزمایی 6)، کاهش اولیه در eGFR طی هفته‌ها پس از شروع درمان مشاهده شد (eGFR از پایه تا هفته 12 از 0 و -3.1 میلی‌لیتر در دقیقه/1.73 مترمربع در دارونما و دارونما تغییر می‌کند). تغییرات همودینامیک حاد ممکن است در تغییرات اولیه عملکرد کلیه که با قرص بگزاگلیفلوزین مشاهده می شود نقش داشته باشد زیرا پس از قطع درمان معکوس می شود. افزایش کلسترول لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL-C) در مجموعه ای از دو کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما (کارآزمایی های 1 و 2)، میانگین LDL-C به میزان 3.8 میلی گرم در دسی لیتر (3.7٪) در بیماران تحت درمان با دارونما (N = 195) کاهش یافت و در بیماران تحت درمان با دارونما (N = 195) به میزان 1.7 mg/dL افزایش یافت (1.7 mg/flozin) (N = 247) در هفته 24. در یک کارآزمایی که بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 2 را که CVD ایجاد کرده بودند یا در معرض خطر ابتلا به CVD بودند (کارآزمایی 6) ثبت نام کرد، LDL-C به ترتیب 3 میلی گرم در دسی لیتر (3.2٪) و 3 میلی گرم در دسی لیتر (4.1٪) با درمان دارونما و بگزاگلیفلوزین در هفته 24 افزایش یافت. افزایش هموگلوبین و هماتوکریت در مجموعه ای از دو کارآزمایی کنترل شده با دارونما (کارآزمایی 1 و 2)، میانگین تغییرات هموگلوبین از سطح پایه تا هفته 24 با دارونما 0.3- گرم در دسی لیتر (2.1٪) و 0.4 گرم در دسی لیتر (2.9٪) با قرص بگزاگلیفلوزین بود. در همان مجموعه، میانگین تغییرات هماتوکریت از پایه تا هفته 24 با دارونما - 0.6٪ و با بگزاگلیفلوزین 20 میلی گرم 1.3٪ بود. بیماران کمتری نسبت به قرص بگزاگلیفلوزین (4.9 درصد) بیش از 2 گرم در دسی لیتر افزایش هموگلوبین را نسبت به دارونما نسبت به پایه دارونما داشتند (0.5%). افزایش هموگلوبین بیش از 3 گرم در دسی لیتر از سطح پایه در 0٪ بیماران تحت درمان با دارونما در مقایسه با 0.7٪ از بیماران تحت درمان با بگزاگلیفلوزین مشاهده شد.

بارداری: زنان را در مورد خطرات احتمالی برای جنین به خصوص در سه ماهه دوم و سوم راهنمایی کنید. قرص بکساگلیفلوزین در سه ماهه دوم و سوم بارداری توصیه نمی شود. ( 8.1 ) شیردهی: هنگام شیردهی توصیه نمی شود. ( 8.2 ) بیماران سالمند: بروز بیشتر عوارض جانبی مربوط به کاهش حجم. (5.3، 8.5) نارسایی کلیه: بروز بیشتر عوارض جانبی مرتبط با کاهش عملکرد کلیه. (5.3، 8.6) نارسایی کبدی: برای بیماران با نارسایی شدید کبدی توصیه نمی شود. (8.7)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس داده های حیوانی که اثرات نامطلوب کلیوی را نشان می دهد، بکساگلیفلوزین در سه ماهه دوم و سوم بارداری توصیه نمی شود. داده های موجود در مورد استفاده از قرص بگزاگلیفلوزین در دوران بارداری برای تعیین خطر ناشی از مصرف دارو برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین کافی نیست. خطراتی برای مادر و جنین در ارتباط با دیابت کنترل نشده در بارداری وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات حیوانی، اتساع نامطلوب لگن و لوله‌های کلیه که به طور کامل برگشت‌پذیر نبودند، در موش‌ها مشاهده شد که بگزاگلیفلوزین در طول دوره رشد کلیوی مربوط به اواخر سه ماهه دوم و سوم بارداری انسان با قرار گرفتن در معرض 11 برابر دوز بالینی 20 میلی‌گرم تجویز شد (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی در زنان مبتلا به دیابت قبل از بارداری با HbA1c قبل از بارداری > 7 درصد 6 تا 10 درصد است و در زنان با HbA1c قبل از بارداری بیش از 10 درصد 20 تا 25 درصد گزارش شده است. خطر پس زمینه تخمینی سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مرتبط با بیماری مادر و/یا جنین/جنین هیپوگلیسمی و هیپرگلیسمی بیشتر در دوران بارداری در بیماران مبتلا به دیابت پیش از بارداری رخ می دهد. دیابت کنترل نشده در بارداری خطر ابتلا به کتواسیدوز دیابتی، پره اکلامپسی، سقط جنین خود به خود، زایمان زودرس و عوارض زایمان را افزایش می دهد. دیابت کنترل نشده خطر ابتلا به نقایص مادرزادی عمده، مرده زایی و عوارض مربوط به ماکروزومی را افزایش می دهد. داده‌های حیوانی بگزاگلیفلوزین به موش‌های صحرایی جوان با دوزهای 0.3، 3 یا 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از طریق گاواژ خوراکی از روزهای 21 تا 90 پس از تولد، باعث افزایش وابسته به دوز در بروز و شدت اتساع لوله‌ای لگنی و لوله‌ای کلیه در ≥ 3 میلی‌گرم بر کیلوگرم بر کیلوگرم بر اساس دوز بالینی 3 میلی‌گرم بر کیلوگرم بر کیلوگرم (1) شد. این پیامدها با قرار گرفتن در معرض دارو در طول دوره‌های رشد کلیوی در موش‌های صحرایی معادل اواخر سه ماهه دوم و سوم رشد کلیه انسان رخ داد و پس از یک دوره بهبودی 1 ماهه به طور کامل معکوس نشد. در مطالعات رشد جنینی در موش‌ها و خرگوش‌ها، بگزاگلیفلوزین با دوزهای 7، 40 و 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (موش‌ها) و 5، 25 و 150 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (خرگوش) در طول اندام‌زایی تجویز شد. هیچ اثر نامطلوبی در رشد موش در دوزهای تا 200 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (551 برابر دوز بالینی 20 میلی گرم بر اساس AUC) مشاهده نشد. کاهش وزن بدن مادر، کشندگی جنین و ناهنجاری های جنینی در خرگوش ها با mg/kg/day 150 (368 برابر دوز بالینی 20 میلی گرم بر اساس AUC) مشاهده شد. در یک مطالعه رشد قبل از تولد و پس از تولد، بگزاگلیفلوزین به صورت گاواژ خوراکی در طول اندام زایی و تا زمان از شیر گرفتن در دوزهای 7، 40 یا 200 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به موش های صحرایی مادر داده شد. مرگ و میر مادران در ≥ 40 میلی گرم بر کیلوگرم (79 برابر دوز بالینی 20 میلی گرم بر اساس AUC)، عمدتاً پس از زایمان رخ داد. کاهش وزن بدن حاملگی، افزایش از دست دادن پس از لانه گزینی و اندازه کوچکتر بستر در 200 میلی گرم بر کیلوگرم (361 برابر دوز بالینی 20 میلی گرم بر اساس AUC) مشاهده شد. در فرزندان، افزایش وزن کمتر و کاهش بقا در mg/kg 200 مشاهده شد که در حضور سمیت قابل توجه مادری رخ داد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود بگزاگلیفلوزین در شیر انسان، اثرات آن بر روی شیرخوار شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. بگزاگلیفلوزین در شیر موش های شیرده دفع می شود (به داده ها مراجعه کنید). هنگامی که یک دارو در شیر حیوانات وجود دارد، احتمال وجود دارد که دارو در شیر انسان نیز وجود داشته باشد. از آنجایی که بلوغ کلیه انسان در داخل رحم و در طی 2 سال اول زندگی که ممکن است در معرض شیردهی قرار گیرد رخ می دهد، ممکن است خطری برای کلیه انسان در حال رشد وجود داشته باشد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادی که با شیر مادر تغذیه می شود، از جمله احتمال تأثیر بگزاگلیفلوزین بر رشد کلیه پس از زایمان، به بیماران توصیه می شود که استفاده از قرص بکساگلیفلوزین در دوران شیردهی توصیه نمی شود. داده ها Bexagliflozin در شیر موش با نسبت شیر ​​به پلاسما تقریباً 2 وجود داشت. غلظت بگزاگلیفلوزین در شیر حیوانات لزوماً غلظت بگزاگلیفلوزین در شیر انسان را پیش بینی نمی کند. موش‌های جوانی که مستقیماً در معرض بگزاگلیفلوزین قرار گرفتند، در طول دوره رشد کلیه در موش‌های صحرایی مربوط به اواخر سه ماهه دوم و سوم رشد کلیه انسان، خطری را برای کلیه در حال رشد (اتساع لگن و لوله‌های کلیه) نشان دادند.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی قرص بکساگلیفلوزین در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 مصرف سالمندان در 9 کارآزمایی بالینی قرص بگزاگلیفلوزین، 1047 (40.6%) بیمار 65 سال و بالاتر و 212 (8.2%) بیمار 75 سال و بالاتر در معرض قرص بگزاگلیفلوزین قرار گرفتند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. یکی از 9 کارآزمایی بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 را که CVD ایجاد کرده بودند یا در معرض خطر ابتلا به CVD بودند (کارآزمایی 6) ثبت نام کرد و در مجموع 571 (50%) بیمار تحت درمان با قرص بگزاگلیفلوزین که 65 سال و بالاتر بودند و 113 (10%) بیمار تحت درمان با بگزاگلیفلوزین (قرص های 75 ساله و قدیمی تر بگزاگلیفلوزین) داشتند. 14.5)]. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی قرص بگزاگلیفلوزین بین بیماران 65 ساله و بیماران مسن تر و بزرگسالان جوان تر مشاهده نشده است. در میان بیماران 65 ساله و بالاتر در این کارآزمایی، حوادث کاهش حجم به ترتیب در 7.6٪ و 9.8٪ از بیماران در گروه دارونما و قرص بگزاگلیفلوزین گزارش شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیوی بگزاگلیفلوزین در بیماران با eGFR کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع به دلیل کاهش اثر کاهش دهنده گلوکز قرص بکساگلیفلوزین و کاهش برون ده ادرار در این بیماران توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. دوز توصیه شده برای بیماران با eGFR بیشتر یا مساوی 30 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع، همان دوز توصیه شده برای بیماران با عملکرد طبیعی کلیه است [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. ایمنی و اثربخشی قرص بگزاگلیفلوزین در بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 2 و نارسایی کلیوی متوسط ​​(eGFR بین 30 تا 60 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع) در کارآزمایی 5 مورد ارزیابی قرار گرفت [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید]. مطالعات اثربخشی و ایمنی با قرص‌های بگزاگلیفلوزین، بیمارانی را که eGFR کمتر از 30 میلی‌لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع داشتند، وارد مطالعه نکردند. بیماران تحت درمان با بگزاگلیفلوزین با نارسایی کلیوی ممکن است بیشتر دچار عوارض جانبی مرتبط با درمان بکساگلیفلوزین شوند، از جمله عفونت قارچی دستگاه تناسلی زنانه، افزایش ادرار و تشنگی، و ممکن است در معرض خطر کاهش حجم و آسیب حاد کلیه باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و عوارض جانبی مراجعه کنید.

8.7 نارسایی کبدی قرص بگزاگلیفلوزین در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی مورد مطالعه قرار نگرفته است و برای استفاده در این گروه از بیماران توصیه نمی شود. دوز توصیه شده برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف تا متوسط ​​همان دوز توصیه شده برای بیماران با عملکرد طبیعی کبد است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر بگزاگلیفلوزین یک مهارکننده هم انتقال دهنده سدیم-گلوکز 2 (SGLT2)، ناقل مسئول جذب مجدد اکثر گلوکز از فیلتر گلومرولی کلیه در لوله پروگزیمال کلیه است. بگزاگلیفلوزین با مهار SGLT2، بازجذب کلیوی گلوکز فیلتر شده را کاهش می دهد و آستانه کلیوی برای گلوکز را کاهش می دهد و در نتیجه دفع گلوکز ادراری را افزایش می دهد.

12.2 فارماکودینامیک دفع گلوکز ادرار و حجم ادرار افزایش وابسته به دوز در دفع گلوکز ادرار (UGE) همراه با افزایش حجم ادرار در افراد سالم و در بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 2 به دنبال تجویز تک دوز و چند دوز بگزاگلیفلوزین مشاهده شد. تجزیه و تحلیل دوز-پاسخ نشان می دهد که 20 میلی گرم بگزاگلیفلوزین تقریباً حداکثر UGE را فراهم می کند. UGE بالا پس از تجویز چند دوز حفظ شد. الکتروفیزیولوژی قلب در 5 برابر دوز توصیه شده، بگزاگلیفلوزین فاصله QTc را به میزان قابل توجهی از نظر بالینی طولانی نمی کند.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک بگزاگلیفلوزین در افراد سالم و بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 2 مشابه است. پس از مصرف در حالت ناشتا، میانگین Cmax و AUC 0-∞ به ترتیب ng/mL 134 و ng·h/mL 1162 بود. بکساگلیفلوزین فارماکوکینتیک وابسته به زمان را نشان نمی دهد و پس از دوزهای متعدد تا 20% در پلاسما تجمع می یابد. جذب پس از مصرف خوراکی قرص بکساگلیفلوزین، حداکثر غلظت پلاسمایی بکساگلیفلوزین بین 2 تا 4 ساعت پس از مصرف به دست آمد و در صورت مصرف بعد از غذا یا داروهایی که تخلیه معده را کند می کنند، می توان آن را به تاخیر انداخت. C max و AUC پلاسما بگزاگلیفلوزین به صورت متناسب با دوز بدنبال دوزهای منفرد از 3 میلی گرم (0.15 برابر دوز توصیه شده) به 90 میلی گرم (4.5 برابر دوز توصیه شده) افزایش می یابد. اثر تجویز غذایی قرص بگزاگلیفلوزین پس از مصرف یک وعده غذایی استاندارد پرچرب و پرکالری باعث افزایش Cmax و AUC به ترتیب 31% و 10% نسبت به دوز در حالت ناشتا شد. میانگین T max به 5 ساعت افزایش یافت. اثرات غذا بر فارماکوکینتیک بکساگلیفلوزین از نظر بالینی مرتبط در نظر گرفته نمی شود [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. توزیع بگزاگلیفلوزین تقریباً 93% به پروتئین پلاسما متصل می شود. نه نارسایی کلیوی و نه کبدی به طور قابل ملاحظه ای اتصال پروتئین را تغییر نمی دهد. حجم ظاهری توزیع 262 لیتر است. دفع متابولیسم بکساگلیفلوزین عمدتاً توسط UGT1A9 و به میزان کمتری CYP3A متابولیزه می شود. فراوان ترین متابولیت در پلاسما، 3'-O-glucuronide غیرفعال دارویی است که در یک مطالعه ردیاب نشاندار شده با رادیواکتیو، 32.2٪ از AUC ترکیب اصلی را تشکیل می دهد. انتظار نمی رود که هیچ یک از متابولیت ها اثرات دارویی مرتبط بالینی نداشته باشند. دفع کلیرانس ظاهری خوراکی بکساگلیفلوزین 19.1 L/h با مدل سازی فارماکوکینتیک جمعیت است. نیمه عمر ظاهری حذف نهایی بگزاگلیفلوزین تقریباً 12 ساعت بود. پس از تجویز یک محلول خوراکی [14C]-bexagliflozin به افراد سالم، 91.6٪ از رادیواکتیویته ورودی، 51.1٪ در مدفوع، اکثریت به عنوان بگزاگلیفلوزین، و 40.5٪ در ادرار، عمدتا به عنوان 3'-O-glucuronide بازیابی شد. نسبت رادیواکتیویته ورودی بازیابی شده به عنوان بگزاگلیفلوزین در ادرار و مدفوع به ترتیب 1.5% و 28.7% بود. mL/min/1.73 m2)، و شدید (eGFR کمتر از 30 ml/min/1.73 m2) نارسایی کلیوی، AUC بگزاگلیفلوزین به ترتیب 7٪، 34٪ و 54٪ بیشتر از بیماران با عملکرد طبیعی کلیه، پس از تجویز یک دوز 20 میلی گرمی بگزاگلیفلوزین بود. این افزایش در AUC بگزاگلیفلوزین از نظر بالینی معنی دار در نظر گرفته نمی شود. مطابق با مکانیسم اثر بگزاگلیفلوزین، UGE 24 ساعته در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​و شدید به ترتیب 17٪، 60٪ و 83٪ کمتر از بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 با عملکرد طبیعی کلیه بود. بنابراین، پاسخ فارماکودینامیک کاهنده گلوکز به بگزاگلیفلوزین با افزایش شدت نارسایی کلیوی کاهش می‌یابد [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.1)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)، استفاده در جمعیت‌های خاص (8.6)، و مطالعات بالینی (14)]. تأثیر همودیالیز بر مواجهه با بگزاگلیفلوزین مشخص نیست. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی (کلاس Child-Pugh کلاس B)، AUC بگزاگلیفلوزین 28% و Cmax 6.3% نسبت به افراد با عملکرد طبیعی کبد افزایش یافت. این افزایش در AUC و C max بگزاگلیفلوزین از نظر بالینی معنی دار در نظر گرفته نمی شود. هیچ تجربه بالینی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی کلاس C Child-Pugh (شدید) وجود ندارد [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید] اثرات سن، وزن بدن، جنس و نژاد بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، سن، وزن بدن، جنس و نژاد اثر بالینی مرتبط با فلوکسای فارماکاگلیزین بر pharmacokinetic ندارد. مطالعات تداخل دارویی ارزیابی تداخلات دارویی در شرایط آزمایشگاهی بر اساس مطالعات آزمایشگاهی، انتظار نمی‌رود بگزاگلیفلوزین ایزوآنزیم‌های CYP450 (CYPs) 1A2، 2B6، 2C8، 2C9، 2C19، 2D6، و 3A2، و 3A2، و 3A2، و 3A2، و 3A2، و CYP450 را مهار کند. 3A4 در غلظت های پلاسمایی مرتبط بالینی. انتظار نمی رود بکساگلیفلوزین ناقلین دارویی از جمله پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BRCP)، پمپ صادرات نمک صفراوی (BSEP)، پلی پپتیدهای انتقال دهنده آنیون آلی (OATP1B1، OATP1B3)، ناقلان آنیون (OAT1، OAT3)، ناقلان کاتیون آلی (OCT1، OCT2)، و چند دارو، انتقال دهنده ها و سموم بالینی مرتبط (MATEK-ext1) را مهار کند. غلظت پلاسما بگزاگلیفلوزین سوبسترای P-گلیکوپروتئین (P-gp) است. ارزیابی in vivo تداخلات دارویی در مواجهه با بگزاگلیفلوزین هنگام مصرف با متفورمین، گلیمپراید، سیتاگلیپتین، اگزناتید، پروبنسید یا وراپامیل از نظر بالینی هیچ تغییر معناداری وجود ندارد (شکل 1). بگزاگلیفلوزین هیچ اثر بالینی مرتبطی بر فارماکوکینتیک متفورمین، گلیمپراید، سیتاگلیپتین و دیگوکسین نداشت (شکل 2). شکل 1. اثر سایر داروها بر فارماکوکینتیک بگزاگلیفلوزین توجه: مصرف ریفامپین طی 5 روز، ممکن است این رژیم حداکثر تأثیر را بر مواجهه با بگزاگلیفلوزین نشان ندهد. همه بقیه دوز یک روزه (یک بار در روز یا دو بار در روز) بودند. شکل 2. اثر بگزاگلیفلوزین بر فارماکوکینتیک سایر داروها توجه: دوز یک روزه. bexagliflozin-figure-1 bexagliflozin-figure-2

فارماکوکینتیک بگزاگلیفلوزین در افراد سالم و بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 2 مشابه است. پس از مصرف در حالت ناشتا، میانگین Cmax و AUC 0-∞ به ترتیب ng/mL 134 و ng·h/mL 1162 بود. بکساگلیفلوزین فارماکوکینتیک وابسته به زمان را نشان نمی دهد و پس از دوزهای متعدد تا 20% در پلاسما تجمع می یابد. جذب پس از مصرف خوراکی قرص بکساگلیفلوزین، حداکثر غلظت پلاسمایی بکساگلیفلوزین بین 2 تا 4 ساعت پس از مصرف به دست آمد و در صورت مصرف بعد از غذا یا داروهایی که تخلیه معده را کند می کنند، می توان آن را به تاخیر انداخت. C max و AUC پلاسما بگزاگلیفلوزین به صورت متناسب با دوز بدنبال دوزهای منفرد از 3 میلی گرم (0.15 برابر دوز توصیه شده) به 90 میلی گرم (4.5 برابر دوز توصیه شده) افزایش می یابد. اثر تجویز غذایی قرص بگزاگلیفلوزین پس از مصرف یک وعده غذایی استاندارد پرچرب و پرکالری باعث افزایش Cmax و AUC به ترتیب 31% و 10% نسبت به دوز در حالت ناشتا شد. میانگین T max به 5 ساعت افزایش یافت. اثرات غذا بر فارماکوکینتیک بکساگلیفلوزین از نظر بالینی مرتبط در نظر گرفته نمی شود [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. توزیع بگزاگلیفلوزین تقریباً 93% به پروتئین پلاسما متصل می شود. نه نارسایی کلیوی و نه کبدی به طور قابل ملاحظه ای اتصال پروتئین را تغییر نمی دهد. حجم ظاهری توزیع 262 لیتر است. دفع متابولیسم بکساگلیفلوزین عمدتاً توسط UGT1A9 و به میزان کمتری CYP3A متابولیزه می شود. فراوان ترین متابولیت در پلاسما، 3'-O-glucuronide غیرفعال دارویی است که در یک مطالعه ردیاب نشاندار شده با رادیواکتیو، 32.2٪ از AUC ترکیب اصلی را تشکیل می دهد. انتظار نمی رود که هیچ یک از متابولیت ها اثرات دارویی مرتبط بالینی نداشته باشند. دفع کلیرانس ظاهری خوراکی بکساگلیفلوزین 19.1 L/h با مدل سازی فارماکوکینتیک جمعیت است. نیمه عمر ظاهری حذف نهایی بگزاگلیفلوزین تقریباً 12 ساعت بود. پس از تجویز یک محلول خوراکی [14C]-bexagliflozin به افراد سالم، 91.6٪ از رادیواکتیویته ورودی، 51.1٪ در مدفوع، اکثریت به عنوان بگزاگلیفلوزین، و 40.5٪ در ادرار، عمدتا به عنوان 3'-O-glucuronide بازیابی شد. نسبت رادیواکتیویته ورودی بازیابی شده به عنوان بگزاگلیفلوزین در ادرار و مدفوع به ترتیب 1.5% و 28.7% بود. mL/min/1.73 m2)، و شدید (eGFR کمتر از 30 ml/min/1.73 m2) نارسایی کلیوی، AUC بگزاگلیفلوزین به ترتیب 7٪، 34٪ و 54٪ بیشتر از بیماران با عملکرد طبیعی کلیه، پس از تجویز یک دوز 20 میلی گرمی بگزاگلیفلوزین بود. این افزایش در AUC بگزاگلیفلوزین از نظر بالینی معنی دار در نظر گرفته نمی شود. مطابق با مکانیسم اثر بگزاگلیفلوزین، UGE 24 ساعته در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​و شدید به ترتیب 17٪، 60٪ و 83٪ کمتر از بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 با عملکرد طبیعی کلیه بود. بنابراین، پاسخ فارماکودینامیک کاهنده گلوکز به بگزاگلیفلوزین با افزایش شدت نارسایی کلیوی کاهش می‌یابد [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.1)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)، استفاده در جمعیت‌های خاص (8.6)، و مطالعات بالینی (14)]. تأثیر همودیالیز بر مواجهه با بگزاگلیفلوزین مشخص نیست. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی (کلاس Child-Pugh کلاس B)، AUC بگزاگلیفلوزین 28% و Cmax 6.3% نسبت به افراد با عملکرد طبیعی کبد افزایش یافت. این افزایش در AUC و C max بگزاگلیفلوزین از نظر بالینی معنی دار در نظر گرفته نمی شود. هیچ تجربه بالینی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی کلاس C Child-Pugh (شدید) وجود ندارد [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید] اثرات سن، وزن بدن، جنس و نژاد بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، سن، وزن بدن، جنس و نژاد اثر بالینی مرتبط با فلوکسای فارماکاگلیزین بر pharmacokinetic ندارد. مطالعات تداخل دارویی ارزیابی تداخلات دارویی در شرایط آزمایشگاهی بر اساس مطالعات آزمایشگاهی، انتظار نمی‌رود بگزاگلیفلوزین ایزوآنزیم‌های CYP450 (CYPs) 1A2، 2B6، 2C8، 2C9، 2C19، 2D6، و 3A2، و 3A2، و 3A2، و 3A2، و 3A2، و CYP450 را مهار کند. 3A4 در غلظت های پلاسمایی مرتبط بالینی. انتظار نمی رود بکساگلیفلوزین ناقلین دارویی از جمله پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BRCP)، پمپ صادرات نمک صفراوی (BSEP)، پلی پپتیدهای انتقال دهنده آنیون آلی (OATP1B1، OATP1B3)، ناقلان آنیون (OAT1، OAT3)، ناقلان کاتیون آلی (OCT1، OCT2)، و چند دارو، انتقال دهنده ها و سموم بالینی مرتبط (MATEK-ext1) را مهار کند. غلظت پلاسما بگزاگلیفلوزین سوبسترای P-گلیکوپروتئین (P-gp) است. ارزیابی in vivo تداخلات دارویی در مواجهه با بگزاگلیفلوزین هنگام مصرف با متفورمین، گلیمپراید، سیتاگلیپتین، اگزناتید، پروبنسید یا وراپامیل از نظر بالینی هیچ تغییر معناداری وجود ندارد (شکل 1). بگزاگلیفلوزین هیچ اثر بالینی مرتبطی بر فارماکوکینتیک متفورمین، گلیمپراید، سیتاگلیپتین و دیگوکسین نداشت (شکل 2). شکل 1. اثر سایر داروها بر فارماکوکینتیک بگزاگلیفلوزین توجه: مصرف ریفامپین طی 5 روز، ممکن است این رژیم حداکثر تأثیر را بر مواجهه با بگزاگلیفلوزین نشان ندهد. همه بقیه دوز یک روزه (یک بار در روز یا دو بار در روز) بودند. شکل 2. اثر بگزاگلیفلوزین بر فارماکوکینتیک سایر داروها توجه: دوز یک روزه. bexagliflozin-figure-1 bexagliflozin-figure-2