بکساروتن

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• هیپرلیپیدمی: کپسول بکساروتن باعث افزایش لیپیدهای خون می شود. مقادیر پایه را بدست آورید، با کاهش دوز، قطع، قطع و/یا درمان کاهنده لیپید، افزایش ها را در طول درمان کنترل و مدیریت کنید. ( 5.1 , 5.11 )
• پانکراتیت: کپسول بکساروتن را قطع کنید و در صورت مشکوک بودن را ارزیابی کنید. (5.2)
• سمیت کبدی، کلستاز و نارسایی کبدی: مصرف کپسول بکساروتن را قطع یا قطع کنید و بررسی کنید که آیا آزمایشات شیمی کبدی بیش از سه برابر حد بالای مقادیر طبیعی است یا خیر. (5.3)
• کم کاری تیروئید: درمان با کپسول بکساروتن می تواند باعث کم کاری تیروئید شود. نظارت و جایگزینی هورمون تیروئید در صورت نیاز (5.5)
• نوتروپنی: نظارت بر نوتروپنی. دوز کپسول بکساروتن را کاهش دهید یا آن را قطع کنید. (5.6)
• حساسیت به نور: قرار گرفتن در معرض نور خورشید و اشعه ماوراء بنفش مصنوعی را در طول درمان به حداقل برسانید. (5.10)

5.1 هیپرلیپیدمی Bexarotene باعث افزایش قابل توجهی در لیپیدها در اکثر بیماران می شود. حدود 70 درصد از بیماران مبتلا به CTCL که دوز اولیه ≥300 میلی‌گرم بر متر مربع در روز از کپسول‌های بکساروتن دریافت کردند، سطح تری گلیسیرید ناشتا بیش از 2.5 برابر حد بالای نرمال داشتند. حدود 55 درصد مقادیر بالای 800 میلی گرم در دسی لیتر با میانه حدود 1200 میلی گرم در دسی لیتر در آن بیماران داشتند. افزایش کلسترول بالای 300 میلی گرم در دسی لیتر به ترتیب در حدود 60 و 75 درصد از بیماران مبتلا به CTCL که دوز اولیه 300 میلی گرم بر متر مربع یا بیشتر از 300 میلی گرم بر متر مربع در روز دریافت کردند، رخ داد. کاهش کلسترول لیپوپروتئین با چگالی بالا (HDL) به کمتر از 25 میلی گرم در دسی لیتر در حدود 55 درصد و 90 درصد از بیمارانی که به ترتیب دوز اولیه 300 میلی گرم بر متر مربع در روز یا بیشتر از 300 میلی گرم بر متر مربع در روز از کپسول بکزاروتن دریافت می کردند، مشاهده شد. تغییرات چربی را کنترل کنید و ناهنجاری ها را در طول درمان درمان کنید. اثرات روی تری گلیسیرید، کلسترول HDL و کلسترول تام با قطع درمان برگشت پذیر بود و به طور کلی می توان با کاهش دوز و/یا درمان ضد چربی همزمان آن را کاهش داد. تعیین چربی خون ناشتا را قبل از شروع درمان با کپسول بکساروتن و به صورت هفتگی انجام دهید تا زمانی که پاسخ لیپیدی به بکساروتن ایجاد شود، که معمولاً در عرض دو تا چهار هفته اتفاق می افتد، و پس از آن در فواصل هشت هفته ای نظارت کنید. قبل از شروع درمان با کپسول بکساروتن، تری گلیسیرید ناشتا باید با مداخله مناسب نرمال یا نرمال شود. سطوح تری گلیسیرید را زیر 400 میلی گرم در دسی لیتر نگه دارید تا خطر عواقب بالینی را کاهش دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. اگر تری گلیسیرید ناشتا در طول درمان افزایش یافت یا افزایش یافت، درمان ضد چربی خون را آغاز کنید و در صورت لزوم دوز کپسول بکساروتن را کاهش دهید یا قطع کنید. در گروه دوز اولیه 300 میلی گرم بر مترمربع در روز، 60 درصد بیماران داروهای کاهنده چربی دریافت کردند. آتورواستاتین در 48٪ (73/152) از بیماران مبتلا به CTCL استفاده شد. به دلیل تداخل دارویی بالقوه، از مصرف جمفیبروزیل با کپسول های بکساروتن خودداری کنید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید.

5.2 پانکراتیت پانکراتیت حاد، از جمله یک مورد کشنده، در چهار بیمار مبتلا به CTCL و در شش بیمار مبتلا به سرطان های غیر CTCL تحت درمان با کپسول بکساروتن گزارش شده است. موارد با افزایش قابل توجه تری گلیسیرید سرم ناشتا همراه بود که کمترین آن 770 میلی گرم در دسی لیتر در یک بیمار بود. یک بیمار مبتلا به سرطان پیشرفته غیر CTCL بر اثر پانکراتیت درگذشت. کپسول بکساروتن را قطع کنید و بررسی کنید که آیا به پانکراتیت مشکوک هستید یا خیر. بیماران مبتلا به CTCL که دارای فاکتورهای خطر پانکراتیت هستند (مانند پانکراتیت قبلی، چربی خون کنترل نشده، مصرف زیاد الکل، دیابت قندی کنترل نشده، بیماری مجاری صفراوی و داروهایی که سطح تری گلیسیرید را افزایش می دهند یا با سمیت پانکراس مرتبط هستند) ممکن است در معرض خطر بیشتری برای پانکراتیت و پانکراتیت باشند. اقدامات احتیاطی (5.1) ].

5.3 سمیت کبدی، کلستاز و نارسایی کبدی بکساروتن باعث افزایش در آزمایشات شیمی کبد (LFTs) در 5٪ (AST)، 2٪ (ALT) و 0٪ (بیلی روبین) در بیماران مبتلا به CTCL که دوز اولیه 300 میلی گرم در متر مربع در روز دریافت می کردند. در مقابل، با دوز اولیه بیش از 300 میلی گرم بر متر مربع در روز از کپسول های بکساروتن، بروز افزایش LFT در 7٪ (SGOT/AST)، 9٪ (SGPT/ALT) و 6٪ (بیلی روبین) بیشتر بود. دو بیمار مبتلا به کلستاز شدند، از جمله یک بیمار که به دلیل نارسایی کبد درگذشت. در کارآزمایی‌های بالینی، افزایش LFT در 80 درصد بیماران پس از کاهش دوز یا قطع درمان در عرض یک ماه برطرف شد. LFT های پایه را دریافت کنید و LFT ها را بعد از یک، دو و چهار هفته از شروع درمان، و در صورت پایدار بودن، حداقل هر هشت هفته پس از آن در طول درمان، نظارت کنید. در صورتی که نتایج آزمایش از سه برابر حد بالای مقادیر طبیعی AST، ALT یا بیلی روبین فراتر رفت، مصرف کپسول بکساروتن را قطع یا قطع کنید.

5.4 کم کاری تیروئید بکساروتن در حدود نیمی از بیماران تحت درمان با کاهش برگشت پذیر سطح هورمون تیروئید (تیروکسین کل [T4 کل]) و هورمون محرک تیروئید (TSH) کم کاری تیروئید را القا می کند. بروز کاهش TSH و T4 کل به ترتیب حدود 60% و 45% در بیماران مبتلا به CTCL دریافت کننده دوز اولیه mg/m2/day 300 بود. کم کاری تیروئید به عنوان یک عارضه جانبی در 29 درصد بیماران گزارش شده است. درمان با مکمل هورمون تیروئید را در بیماران مبتلا به کم کاری تیروئید در نظر بگیرید. در گروه دوز اولیه 300 میلی گرم بر متر مربع در روز، 37 درصد بیماران تحت درمان با جایگزینی هورمون تیروئید قرار گرفتند. آزمایشات اولیه عملکرد تیروئید را دریافت کنید و بیماران را در طول درمان تحت نظر بگیرید.

5.5 نوتروپنی لکوپنی در محدوده 1000 تا <3000 WBC x 106/L در 18 درصد از بیماران مبتلا به CTCL که دوز اولیه 300 میلی گرم بر متر مربع در روز از کپسول های بکساروتن دریافت می کردند، رخ داد. بیمارانی که دوز اولیه بیش از 300 میلی گرم بر متر مربع در روز از کپسول بکزاروتن دریافت می کردند، بروز لکوپنی 43 درصدی داشتند. هیچ بیمار مبتلا به CTCL تحت درمان با کپسول بکساروتن به لکوپنی کمتر از 1000 WBC x 106 /L مبتلا نشد. زمان معمول شروع لکوپنی چهار تا هشت هفته پس از شروع مصرف کپسول بکساروتن بود. لکوپنی مشاهده شده در اکثر بیماران عمدتاً نوتروپنی بود. در گروه دوز اولیه 300 میلی گرم بر متر مربع در روز، بروز نوتروپنی درجه 3 NCI و درجه 4 به ترتیب 12 و 4 درصد بود. لکوپنی و نوتروپنی تجربه شده در طول درمان با کپسول بکساروتن پس از کاهش دوز یا قطع درمان، به طور متوسط ​​در عرض 30 روز در 93٪ از بیماران مبتلا به CTCL و 82٪ از بیماران مبتلا به سرطان های غیر CTCL برطرف شد. لکوپنی و نوتروپنی به ندرت با عواقب شدید یا عوارض جانبی جدی همراه بود. شمارش کامل خون (CBC) را در ابتدا و به صورت دوره ای در طول درمان دریافت کنید.

5.6 آب مروارید آب مروارید ساب کپسول خلفی در مطالعات سمیت بالینی در موش‌ها و سگ‌هایی که روزانه به مدت 6 ماه کپسول بکساروتن مصرف می‌کردند، رخ داد. آب مروارید جدید یا بدتر شدن آب مروارید قبلی در 15 بیمار از 79 بیمار که با معاینات اسلیت لامپ تحت نظارت قرار گرفتند، رخ داد. به دلیل شیوع و سرعت بالای تشکیل آب مروارید در جمعیت بیماران مسن، ارتباط کپسول بکساروتن و آب مروارید را نمی توان در غیاب یک گروه کنترل مناسب تعیین کرد. بیماران تحت درمان با کپسول بکساروتن که مشکلات بینایی را تجربه می کنند باید یک ارزیابی چشم پزشکی مناسب داشته باشند.

5.7 خطر مکمل ویتامین A در مطالعات بالینی، به بیماران توصیه شد که مصرف ویتامین A را به ≤15000 واحد در روز محدود کنند. به دلیل ارتباط بکساروتن با ویتامین A، باید به بیماران توصیه شود که مکمل های ویتامین A را محدود کنند تا از اثرات سمی افزایشی بالقوه جلوگیری کنند.

5.8 خطر هیپوگلیسمی در بیماران مبتلا به دیابت شیرین در بیمارانی که از انسولین استفاده می کنند، عواملی که ترشح انسولین را افزایش می دهند (مانند سولفونیل اوره ها)، یا حساس کننده های انسولین (مانند کلاس تیازولیدین یون)، بر اساس مکانیسم اثر، بکساروتن می تواند باعث افزایش اثر این عوامل هیپوگلیسمی شود. هیپوگلیسمی با استفاده از کپسول بکساروتن به عنوان تک درمانی همراه نبوده است.

5.9 حساسیت به نور رتینوئیدها به عنوان یک کلاس با حساسیت به نور مرتبط هستند. سنجش‌های آزمایشگاهی نشان می‌دهد که بکساروتن یک عامل بالقوه حساس کننده نور است. فوتوتوکسیسیته به صورت آفتاب سوختگی و حساسیت پوست به نور خورشید در بیمارانی که در هنگام دریافت کپسول بکساروتن در معرض نور مستقیم خورشید قرار گرفته بودند رخ داد. به بیماران توصیه کنید هنگام دریافت کپسول بکساروتن، قرار گرفتن در معرض نور خورشید و اشعه ماوراء بنفش مصنوعی را به حداقل برسانند.

5.10 تست های آزمایشگاهی قبل از شروع درمان با کپسول بکساروتن، CBC، پروفایل لیپیدی ناشتا، تست های عملکرد کبد و پروفایل تیروئید را دریافت کنید. تری گلیسیرید ناشتا باید با مداخله مناسب قبل از درمان طبیعی یا عادی شود. همانطور که در بالا توضیح داده شد، آزمایشات آزمایشگاهی را در طول درمان با کپسول بکساروتن کنترل کنید. هیپرلیپیدمی معمولاً در دو تا چهار هفته اولیه رخ می دهد. بنابراین، اندازه گیری هفتگی چربی در این فاصله توصیه می شود. متعاقباً، در بیمارانی که هیپرلیپیدمیک ندارند، تعیین‌ها را می‌توان کمتر انجام داد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. شمارش گلبول های سفید خون با تفاوت باید در ابتدا و به طور دوره ای در طول درمان به دست آید. آزمایش‌های اولیه عملکرد کبد باید انجام شود و باید پس از یک، دو و چهار هفته از شروع درمان، و در صورت پایدار بودن، به‌طور دوره‌ای در طول درمان، به‌دقت پایش شوند. آزمایش‌های اولیه عملکرد تیروئید باید انجام شود و سپس در طول درمان همانطور که نشان داده شده است نظارت شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3، 5.4، 5.5، 5.6) مراجعه کنید.

5.11 تداخلات دارو/آزمایشگاه مقادیر سنجش CA125 در بیماران مبتلا به سرطان تخمدان ممکن است با کپسول درمانی بکساروتن افزایش یابد.

عوارض جانبی جدی زیر با جزئیات بیشتری در بخش‌های دیگر اطلاعات مربوط به تجویز توضیح داده شده است:

• هیپرلیپیدمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• پانکراتیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• سمیت کبدی، کلستاز و نارسایی کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• کم کاری تیروئید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• نوتروپنی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)]
• آب مروارید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• خطر مکمل ویتامین A [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]
• خطر هیپوگلیسمی در بیماران مبتلا به دیابت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]
• حساسیت به نور [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]
• آزمایشات آزمایشگاهی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]
• تداخلات دارو/آزمایشگاه [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید] شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (بیش از 10%) عبارتند از: هیپرلیپیدمی، هیپرکلسترمی، سردرد، کم کاری تیروئید، آستنی، لکوپنی، بثورات پوستی، تهوع، عفونت، ادم محیطی، ورم پوست و خشکی پوست. (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با ANI Pharmaceuticals, Inc. در 1-855-204-1431 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی بکساروتن در دو کارآزمایی بالینی بر روی 152 بیمار مبتلا به CTCL که تا 97 هفته کپسول بکساروتن دریافت کردند و در سایر کارآزمایی ها در 352 بیمار مورد ارزیابی قرار گرفت. میانگین مدت درمان برای 152 بیمار مبتلا به CTCL 166 روز بود. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده با بروز حداقل 10 درصد در بیماران مبتلا به CTCL تحت درمان با دوز اولیه 300 میلی گرم بر متر مربع در روز از کپسول های بکساروتن در جدول 2 نشان داده شده است. حوادثی که حداقل احتمالاً با درمان مرتبط هستند عبارتند از ناهنجاری های لیپیدی (افزایش تری گلیسیرید، افزایش کلسترول تام و LDL و کاهش کلسترول HDL)، کم کاری تیروئید، سردرد، آستنی، بثورات پوستی، لکوپنی، کم خونی، تهوع، عفونت، ادم محیطی، درد و خشکی پوست. بیشتر عوارض جانبی با شیوع بیشتر در بیمارانی که با دوزهای اولیه بیش از 300 میلی گرم بر متر مربع در روز درمان شده بودند رخ داد (جدول 2 را ببینید). عوارض جانبی که منجر به کاهش یا قطع دوز کپسول بکساروتن در حداقل دو بیمار شد عبارت بودند از هیپرلیپیمی، نوتروپنی/لکوپنی، اسهال، خستگی/بی حالی، کم کاری تیروئید، سردرد، اختلالات تست عملکرد کبد، بثورات پوستی، پانکراتیت، تهوع، کم خونی، اسپاسم عضلانی، واکنش آلرژیک، و تهوع. عوارض جانبی درجه 3 NCI و درجه 4 NCI گزارش شده در دو یا چند بیمار مبتلا به CTCL تحت درمان با دوز اولیه 300 میلی گرم بر متر مربع در روز از کپسول بکساروتن (به جدول 3 مراجعه کنید) عبارت بودند از هیپرتری گلیسریدمی، خارش، سردرد، ادم محیطی، لکوپنی، هایپرکوله استرمی و. بیشتر این عوارض جانبی نسبتاً شدید یا شدید در بیمارانی که با دوزهای اولیه بیش از 300 میلی گرم بر متر مربع در روز درمان می شدند نسبت به بیمارانی که با دوز اولیه 300 میلی گرم بر متر مربع در روز درمان می شدند، با سرعت بیشتری رخ می داد. در بیماران مبتلا به CTCL که دوز اولیه 300 میلی گرم بر متر مربع در روز دریافت می کردند، بروز NCI درجه 3 یا 4 افزایش تری گلیسیرید و کلسترول تام به ترتیب 28% و 25% بود (جدول 4). در مقابل، در بیماران مبتلا به CTCL که بیش از 300 میلی گرم در متر مربع در روز دریافت می کردند، بروز NCI درجه 3 یا 4 افزایش تری گلیسیرید و کلسترول تام به ترتیب 45% و 45% بود. سایر ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3 و 4 در جدول 3 نشان داده شده است. علاوه بر 152 بیمار ثبت نام شده در دو کارآزمایی CTCL، 352 بیمار کپسول بگزاروتن را به عنوان مونوتراپی برای انواع بدخیمی های پیشرفته با دوزهای 5 میلی گرم بر متر مربع در روز تا 1000 میلی گرم بر متر مربع در روز دریافت کردند. عوارض جانبی رایج (بروز بیش از 10٪) مشابه موارد مشاهده شده در بیماران مبتلا به CTCL بود. در 504 بیمار (CTCL و غیر CTCL) که کپسول بکساروتن را به عنوان تک درمانی دریافت کردند، عوارض جانبی جدی مرتبط با دارو که در هر بیمار کشنده بود، پانکراتیت حاد، هماتوم ساب دورال و نارسایی کبد بود. در بیماران مبتلا به CTCL که دوز اولیه 300 میلی‌گرم بر متر مربع در روز از کپسول‌های بکساروتن دریافت می‌کردند، واکنش‌های جانبی گزارش شده با بروز کمتر از 10 درصد و در جدول 2-4 ذکر نشده و یا در سایر بخش‌های برچسب‌گذاری مورد بحث قرار نگرفته و احتمالاً به درمان مربوط می‌شود، به شرح زیر بود: بدن به طور کلی: لرز، درد سینه، درد، درد سینه عفونت قلبی عروقی: خونریزی، فشار خون بالا، آنژین صدری، نارسایی قلب راست، سنکوپ و تاکی کاردی. دستگاه گوارش: یبوست، خشکی دهان، نفخ، کولیت، سوء هاضمه، التهاب لثه، گاستروانتریت، التهاب لثه، نارسایی کبد و ملنا. همیک و لنفاوی: ائوزینوفیلی، ترومبوسیتمی، افزایش زمان انعقاد، لنفوسیتوز و ترومبوسیتوپنی. متابولیک و تغذیه: افزایش LDH، افزایش کراتینین، هیپوپروتئینمی، هیپرگلیسمی، کاهش وزن، افزایش وزن و افزایش آمیلاز. عضلانی اسکلتی: آرترالژی، میالژی، درد استخوان، میاستنی و آرتروز. عصبی: افسردگی، بی قراری، آتاکسی، حوادث عروقی مغز، گیجی، سرگیجه، بیهوشی، هیپستزی و نوروپاتی. تنفسی: فارنژیت، رینیت، تنگی نفس، پلورال افیوژن، برونشیت، افزایش سرفه، ادم ریه، هموپتیزی و هیپوکسی. پوست و ضمائم: زخم پوست، آکنه، آلوپسی، ندول پوستی، بثورات پاپولار ماکولا، بثورات پوسچولار، درناژ سروزی، و راش تاولی تاولی. حواس خاص: خشکی چشم، ورم ملتحمه، گوش درد، بلفاریت، ضایعه قرنیه، کراتیت، اوتیت خارجی و نقص میدان بینایی. دستگاه ادراری تناسلی: آلبومینوری، هماچوری، بی اختیاری ادرار، عفونت دستگاه ادراری، فوریت ادراری، سوزش ادرار و عملکرد غیر طبیعی کلیه. جدول 2: عوارض جانبی با بروز ≥10% در کارآزمایی‌های CTCL عارضه جانبی سیستم بدن 1،2 گروه دوز تعیین‌شده اولیه (mg/m2/day) 300 > 300 N = 84 N (%) N = 53 N (%) اختلالات متابولیک و تغذیه (%) اختلالات متابولیک و تغذیه (62 هیپرلیپیمی (6279 هیپرلیپی) 27 (32) 33 (62) لاکتیک دهیدروژناز افزایش 6 (7) 7 (13) بدن به عنوان یک کل سردرد 25 (30) 22 (42) آستنی 17 (20) 24 (45) عفونت 11 (13) 12 (23) درد شکم 9 (11) 2 (4) لرز 8 (10) 7 (13) تب 4 (5) 9 (17) سندرم آنفولانزا 3 (4) 7 (13) کمردرد 2 (2) 6 (11) عفونت باکتریایی 1 (1) 7 (13) غدد درون ریز 2 (13) 2SK4 Hypothy (2SK4) و ضمائم راش 14 (17) 12 (23) پوست خشک 9 (17) 5 (9) درماتیت لایه بردار 8 (10) 15 (28) آلوپسی 3 (4) 6 (11) سیستم همیک و لنفاوی لنفاوی لکوپنی (6) (7) (6) (7) 14 (7) (25) کم خونی هیپوکرومیک 3 (4) 7 (13) سیستم گوارش تهوع 13 (16) 4 (8) اسهال 6 (7) 22 (42) استفراغ 3 (4) 7 (13) بی اشتهایی 2 (2) 12 (23) 1-اسهال قلبی- عروقی11 (11) سیستم عصبی بی خوابی 4 (5) 6 (11) 1 اصطلاح انگلیسی ترجیحی کدگذاری شده بر اساس فرهنگ لغت COSTART 5 اصلاح شده توسط لیگاند. 2 بیماران در هر دسته AE حداکثر یک بار شمارش می شوند. جدول 3: بروز عوارض جانبی نسبتاً شدید و شدید گزارش شده در حداقل دو بیمار (کارآزمایی های CTCL) گروه دوز تعیین شده اولیه (mg/m2/day) 300 (N = 84) > 300 (N = 53) Mod Sev شدید Mod Sev Sev آستنی به طور کلی 1 (1) 0 (0) 11 (21) 0 (0) سردرد 3 (4) 0 (0) 5 (9) 1 (2) عفونت باکتریایی 1 (1) 0 (0) 0 (0) 2 (4) سیستم قلبی عروقی ادم محیطی 2 (2) 1 (1) 0 (0) 0 (0) دستگاه گوارش بی اشتهایی 0 (0) 0 (0) 3 (6) 0 (0) اسهال 1 (1) 1 (1) 2 (4) 1 (2) پانکراتیت 1 (1) (0) (0) (0) (0) (0) 0 (0) 2 (4) 0 (0) هیپوتیروئیدی غدد درون ریز 1 (1) 1 (1) 2 (4) 0 (0) HEM. & لنف. SYS. لکوپنی 3 (4) 0 (0) 6 (11) 1 (2) META. و NUTR. DIS. بیلی روبینمی 0 (0) 1 (1) 2 (4) 0 (0) هیپرکلسترمی 2 (2) 0 (0) 5 (9) 0 (0) هیپرلیپمی 16 (19) 6 (7) 17 (32) 5 (9) SGOT/AST افزایش 0 (0) 0 (0) (0) PT02 (PT02) 0 (0) 2 (4) 0 (0) پنومونی سیستم تنفسی 0 (0) 0 (0) 2 (4) 2 (4) پوست و ضمائم درماتیت لایه بردار 0 (0) 1 (1) 3 (6) 1 (2) بثورات 1 (1) (1) 2 ترم انگلیسی مطابق به دیکشنری COSTART 5 اصلاح شده توسط لیگاند. 2 بیماران در هر دسته AE حداکثر یک بار شمارش می شوند. بیماران بر اساس بیشترین شدت در هر ردیف طبقه بندی می شوند. جدول 4: مقادیر آزمایشگاهی غیرطبیعی درمان اضطراری در کارآزمایی‌های CTCL دوز تعیین‌شده اولیه (میلی‌گرم در متر مربع در روز) 300 > 300 نیوتن = 83 1 N = 53 1 آنالیت درجه 3 2 (%) درجه 4 2 (%) درجه 3 (%) درجه 3 (%) درجه 3 (%) درجه 3 214 تری گلیسرید کل 214 19 7 16 30 آلکالین فسفاتاز 1 0 0 2 هیپرگلیسمی 1 0 6 0 هیپوکلسمی 1 0 0 0 هیپوناترمی 1 0 9 0 SGPT/ALT 1 0 2 2 هیپرکالمی 0 0 2 0 هیپرناترمی SGOT/AST 0 0 2 2 بیلی روبین کل 0 0 0 2 ANC کاهش 12 4 19 8 ALC کاهش 7 0 15 0 WBC کاهش 4 0 11 0 هموگلوبین کاهش 0 0 2 0 1 تعداد بیماران با حداقل یک مقدار آنالیت پس از باز. 2 برگرفته از معیارهای سمیت رایج NCI، درجه 3 و 4، نسخه 2.0. اگر یکی از موارد زیر رخ داده باشد، بیماران دارای ارزش درجه 3 یا 4 در نظر گرفته می شوند: الف) ارزش در طول مطالعه به درجه 3 یا 4 تبدیل می شود. ب) مقدار در ابتدا غیرطبیعی است و در مطالعه به درجه 3 یا 4 بدتر می شود، از جمله تمام مقادیر فراتر از قطع داروی مورد مطالعه، همانطور که در قراردادهای مدیریت داده ها تعریف شده است. 3 مخرج مورد استفاده برای محاسبه میزان بروز کلسترول تام و تری گلیسیرید ناشتا 75 N= برای گروه دوز اولیه 300 میلی گرم بر مترمربع در روز و N=44 برای گروه دوز اولیه بیش از mg/m2/day 300 بود. نمایه ایمنی یک کارآزمایی پس از تایید با 59 نفر به طور کلی با کارآزمایی های محوری قابل مقایسه بود، به استثنای عوارض جانبی جدی هیپرتری گلیسریدمی، نوتروپنی و نارسایی مغز استخوان که در کپسول بکساروتن 300 میلی گرم بر مترمربع در روز در مقایسه با گروه بکساروتن با کپسول 1150 میلی گرم در روز، بیشتر مشاهده شد. هیپرتری گلیسریدمی شدید (≥800 میلی گرم در دسی لیتر) در هیچ یک از افراد در بازوی دوز پایین مشاهده نشد. شایع ترین AE ها بر اساس ترم ترجیحی در هر دو گروه درمان با کپسول بکساروتن 300 یا 150 میلی گرم بر متر مربع در روز به شرح زیر بودند: هیپرتری گلیسریدمی (به ترتیب 18 نفر [62.1٪] و 17 نفر [56.7٪]). کم کاری تیروئید (به ترتیب 15 نفر [51.7٪] و 13 نفر [43.3٪]). سردرد (به ترتیب 9 نفر [31.0٪] و 7 نفر [23.3٪]). هیپرکلسترولمی (به ترتیب 8 نفر [27.6٪] و 7 نفر [23.3٪]). نوتروپنی (به ترتیب 7 نفر [24.1٪] و 2 نفر [6.7٪]). و لایه برداری پوست (به ترتیب 5 نفر [17.2٪] و 5 نفر [16.7٪]). درصد بیشتری از افراد در گروه کپسول بکساروتن 300 میلی‌گرم بر متر مربع در روز نسبت به گروه کپسول بکساروتن 150 میلی‌گرم بر متر مربع در روز، SAE را تجربه کردند (به ترتیب 13 نفر [44.8٪] در مقابل 11 نفر [36.7٪]. از SAEهای مورد علاقه، رویدادهای بیشتری در گروه کپسول بکساروتن 300 میلی‌گرم بر مترمربع در روز نسبت به گروه کپسول بکساروتن 150 میلی‌گرم بر مترمربع در روز نارسایی مغز استخوان (به ترتیب 3 [10.3٪] در مقابل 1 [3.3٪])، نوتروپنی (3٪]] [3] و [10] [3٪] بود. هیپرتری گلیسریدمی (به ترتیب 9 [31٪] در مقابل 2 [6.7٪]).

12.1 مکانیسم اثر Bexarotene به طور انتخابی زیرگروه های گیرنده رتینوئید X (RXRα، RXRß، RXRγ) را متصل و فعال می کند. RXR ها می توانند با شرکای گیرنده های مختلف مانند گیرنده های اسید رتینوئیک (RARs)، گیرنده ویتامین D، گیرنده تیروئید و گیرنده های فعال کننده تکثیرکننده پراکسی زوم (PPARs) هترودایمر تشکیل دهند. پس از فعال شدن، این گیرنده ها به عنوان فاکتورهای رونویسی عمل می کنند که بیان ژن هایی را که تمایز و تکثیر سلولی را کنترل می کنند، تنظیم می کنند. بکساروتن رشد در شرایط آزمایشگاهی برخی از رده های سلولی تومور با منشا خونساز و سلول سنگفرشی را مهار می کند. همچنین در برخی از مدل های حیوانی باعث رگرسیون تومور در داخل بدن می شود. مکانیسم دقیق اثر بکساروتن در درمان لنفوم سلول T جلدی (CTCL) ناشناخته است.

12.3 فارماکوکینتیک نیمه عمر پایانی بکساروتن تقریباً هفت ساعت است. مطالعات روی بیماران مبتلا به بدخیمی های پیشرفته خطی بودن تقریبی تک دوز را در محدوده درمانی نشان می دهد. جذب پس از مصرف خوراکی کپسول بکساروتن، بکساروتن با T max حدود دو ساعت جذب می شود. مقادیر AUC و C max بکساروتن پلاسما ناشی از دوز 75 تا 300 میلی گرمی به ترتیب 35 و 48 درصد بعد از یک وعده غذایی حاوی چربی بیشتر از محلول گلوکز بود. توزیع Bexarotene به پروتئین های پلاسما بسیار متصل است (بیش از 99%). پروتئین های پلاسما که بکساروتن به آنها متصل می شود مشخص نشده است و توانایی بکساروتن برای جابجایی داروهای متصل به پروتئین های پلاسما و توانایی داروها برای جابجایی کپسول های بکساروتن مورد مطالعه قرار نگرفته است. دفع متابولیسم چهار متابولیت بکساروتن در پلاسما شناسایی شده است: 6- و 7-هیدروکسی بکساروتن و 6- و 7-oxo-bexarotene. مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که سیتوکروم P450 3A4 سیتوکروم P450 اصلی مسئول تشکیل متابولیت های اکسیداتیو است و متابولیت های اکسیداتیو ممکن است گلوکورونید شوند. متابولیت‌های اکسیداتیو در سنجش‌های آزمایشگاهی فعال‌سازی گیرنده رتینوئید فعال هستند، اما سهم نسبی والدین و هر متابولیت در اثربخشی و ایمنی بکساروتن ناشناخته است. دفع حذف کلیوی بکساروتن و متابولیت های آن در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 مورد بررسی قرار گرفت. دفع ادراری بکساروتن و متابولیت های شناخته شده آن یک مسیر دفعی جزئی است (کمتر از 1٪ از دوز تجویز شده). فارماکوکینتیک در سن جمعیت خاص: بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت داده ها برای 232 بیمار با سن ≥65 سال و 343 بیمار کمتر از 65 سال، سن اثر آماری معنی داری بر فارماکوکینتیک بکساروتن ندارد. وزن و جنسیت بدن: بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت داده ها برای 614 بیمار با محدوده وزنی 26 تا 145 کیلوگرم، کلیرانس ظاهری بکساروتن با افزایش وزن بدن افزایش می یابد. جنسیت اثر آماری معنی داری بر فارماکوکینتیک بکساروتن ندارد. نژاد: بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت داده ها برای 540 بیمار قفقازی و 44 بیمار سیاه پوست، فارماکوکینتیک بکساروتن در سیاه پوستان و قفقازی ها مشابه است. داده های کافی برای ارزیابی تفاوت های بالقوه در فارماکوکینتیک بکساروتن برای نژادهای دیگر وجود ندارد. نارسایی کلیوی: هیچ مطالعه رسمی در مورد بکساروتن در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی انجام نشده است. دفع ادراری بکساروتن و متابولیت های شناخته شده آن یک مسیر دفعی جزئی است (کمتر از 1٪ از دوز تجویز شده)، اما از آنجایی که نارسایی کلیوی می تواند منجر به تغییرات قابل توجهی در اتصال پروتئین شود، ممکن است فارماکوکینتیک در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی تغییر کند. نارسایی کبدی: هیچ مطالعه خاصی در مورد کپسول بکساروتن در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی انجام نشده است. از آنجایی که کمتر از 1٪ از دوز بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود و شواهد آزمایشگاهی مبنی بر مشارکت گسترده کبدی در حذف بکساروتن وجود دارد، انتظار می رود که اختلال کبدی منجر به کاهش شدید کلیرانس شود. تداخلات دارویی اثر سایر داروها بر مهارکننده‌ها/القاکننده‌های بکاروتن CYP3A4: در یک مطالعه بالینی، تجویز همزمان دوزهای متعدد کتوکونازول با کپسول بکساروتن، غلظت بکساروتن پلاسما را تغییر نداد. این نشان می دهد که حذف بکساروتن به متابولیسم CYP3A4 وابسته نیست. پاکلیتاکسل به اضافه کربوپلاتین: تجویز همزمان پاکلیتاکسل (200 میلی گرم در متر مربع دوز IV طی 3 ساعت) به همراه کربوپلاتین (با دوزی که انتظار می رود AUC 6 میلی گرم به دست آید.

• دقیقه در میلی لیتر) با کپسول های بکساروتن (400 میلی گرم بر متر مربع به صورت خوراکی یک بار در روز) قرار گرفتن در معرض بکساروتن (AUC 0-24 و C max) را در مقایسه با کپسول های بکساروتن به تنهایی 2 برابر افزایش داد. آتورواستاتین: غلظت بکساروتن تحت تأثیر تجویز همزمان آتورواستاتین قرار نگرفت. اثر بکساروتن بر سایر داروها بکساروتن به طور قابل توجهی آنزیم های زیر را در میکروزوم های کبد انسان مهار نکرد: CYP1A2، CYP2A6، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، CYP2E1 و CYP3A4. داده‌های آزمایشگاهی پتانسیل بکساروتن را برای مهار CYP2C8 و القای CYP3A4 نشان می‌دهد. آتورواستاتین: قرار گرفتن در معرض (AUC) با آتورواستاتین (سوبسترای CYP3A4) هنگامی که آتورواستاتین همزمان با کپسول های بکساروتن (400 میلی گرم بر متر مربع به صورت خوراکی یک بار در روز) تجویز شد به نصف کاهش یافت. تاموکسیفن: بر اساس داده‌های موقت، مصرف همزمان کپسول‌های بکساروتن و تاموکسیفن منجر به کاهش تقریباً 35 درصدی غلظت پلاسمایی تاموکسیفن، احتمالاً از طریق القای CYP3A4 توسط بکساروتن شد. پاکلیتاکسل: قرار گرفتن در معرض (AUC) با پاکلیتاکسل (سوبسترای CYP3A4 و CYP2C8) زمانی که پاکلیتاکسل (200 میلی گرم در متر مربع دوز IV طی 3 ساعت) همراه با کپسول بکساروتن (400 میلی گرم بر متر مربع به صورت خوراکی یک بار در روز) تجویز شد، 19 درصد کاهش یافت. کربوپلاتین: مصرف همزمان کپسول بکساروتن (400 میلی گرم در متر مربع به صورت خوراکی یک بار در روز) تأثیری بر قرار گرفتن در معرض کربوپلاتین آزاد یا توتال نداشت.