بیکالوتامید

از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. عوارض جانبی که در بیش از 10٪ از بیمارانی که بیکالوتامید به همراه LHRH-A دریافت می کردند، رخ داد: گرگرفتگی، درد (شامل کلی، کمر، لگن و شکم)، آستنی، یبوست، عفونت، حالت تهوع، ادم محیطی، تنگی نفس، اسهال، هماچوری، شب ادراری و کم خونی (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با داروسازی ویوناوت تماس بگیرید. در 1-888-304-5011 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch 6.1 تجربه کارآزمایی های بالینی در بیماران مبتلا به سرطان پروستات پیشرفته تحت درمان با بیکالوتامید همراه با آنالوگ LHRH، شایع ترین واکنش نامطلوب گرگرفتگی بود (5%). در کارآزمایی بالینی کنترل شده چند مرکزی، دوسوکور، که بیکالوتامید 50 میلی گرم یک بار در روز را با فلوتامید 250 میلی گرم سه بار در روز، هر کدام در ترکیب با آنالوگ LHRH مقایسه کرد، عوارض جانبی زیر با بروز 5٪ یا بیشتر، بدون توجه به علت، گزارش شده است. جدول 1 بروز عوارض جانبی (≥ 5٪ در هر گروه درمانی) صرف نظر از علت علّیت بدن واکنش نامطلوب گروه درمان تعداد بیماران (%) آنالوگ Bicalutamide Plus LHRH (n=401) فلوتامید پلاس LHRH آنالوگ (n=407 Whoeneral Paindy (n=407 Whoeneral Paindy) 127 (31) کمر درد 102 (25) 105 (26) استنی 89 (22) 87 (21) درد لگن 85 (21) 70 (17) عفونت 71 (18) 57 (14) درد شکم 46 (11) 46 (11) درد قفسه سینه 34 (8) 34 (8) سردرد 29 (7) 27 (7) سندرم آنفولانزا 28 (7) 30 (7) گرگرفتگی قلبی عروقی 211 (53) 217 (539) احتقان (534) پرفشاری خون 87 (22) 69 (17) تهوع 62 (15) 58 (14) اسهال 49 (12) 107 (26) افزایش تست آنزیم کبدی 30 (7) 46 (11) سوء هاضمه 30 (7) 23 (6) (6) نفخ شکم (6) (6) 226 29 (7) استفراغ 24 (6) 32 (8) کم خونی همیک و لنفاوی 45 (11) 53 (13) ادم محیطی متابولیک و تغذیه ای 53 (13) 42 (10) کاهش وزن 30 (7) 39 (10) هیپرگلیسمی 26 (6) 27 (7) گالاین فسفاتاز (6) 2-27 22 (5) 18 (4) درد استخوان اسکلتی عضلانی 37 (9) 43 (11) میاستنی 27 (7) 19 (5) آرتریت 21 (5) 29 (7) شکستگی پاتولوژیک 17 (4) 32 (8) سرگیجه سیستم عصبی (19) (19) 431 پارستزی 31 (8) 40 (10) بی خوابی 27 (7) 39 (10) اضطراب 20 (5) 9 (2) افسردگی 16 (4) 33 (8) تنگی نفس سیستم تنفسی 51 (13) 32 (8) سرفه افزایش یافته 322 (3) فینیگی (323) (6) (6) برونشیت 24 (6) 22 (3) ذات الریه 18 (4) 19 (5) رینیت 15 (4) 22 (5) بثورات پوستی و ضمائم 35 (9) 30 (7) تعریق 25 (6) 20 (5) ادراری تناسلی (124) 5 شب ادراری (124) 5 (12) 26 (6) ادراری عفونت دستگاه 35 (9) 36 (9) ژنیکوماستی 36 (9) 30 (7) ناتوانی جنسی 27 (7) 35 (9) درد سینه 23 (6) 15 (4) تکرر ادرار 23 (6) 29 (7) احتباس ادراری 20 (5) 19 ادراری (5) 14 (4) بی اختیاری ادراری 15 (4) 32 (8) سایر عوارض جانبی (بیشتر یا مساوی 2% اما کمتر از 5%) گزارش شده در گروه درمان آنالوگ بیکالوتامید-LHRH در زیر بر اساس سیستم بدن فهرست شده است. و به ترتیب کاهش فراوانی در هر سیستم بدن بدون توجه به علیت هستند. بدن به عنوان یک کل: نئوپلاسم. گردن درد؛ تب؛ لرز؛ سپسیس فتق؛ کیست قلبی عروقی: آنژین صدری; نارسایی احتقانی قلب؛ انفارکتوس میوکارد؛ ایست قلبی؛ اختلال عروق کرونر؛ سنکوپ گوارشی: ملنا; خونریزی رکتوم؛ خشکی دهان؛ دیسفاژی؛ اختلالات گوارشی؛ آبسه پریودنتال؛ کارسینوم گوارشی متابولیک و تغذیه: ادم; BUN افزایش یافت. افزایش کراتینین؛ کم آبی بدن؛ نقرس؛ هیپرکلسترمی عضلانی اسکلتی: میالژی. گرفتگی عضلات پا عصبی: هیپرتونی. گیجی؛ خواب آلودگی؛ کاهش میل جنسی؛ نوروپاتی؛ عصبی تنفسی: اختلال ریه. آسم؛ اپیستاکسی؛ سینوزیت پوست و ضمائم: پوست خشک. آلوپسی؛ خارش؛ هرپس زوستر؛ کارسینوم پوست؛ اختلالات پوستی حواس ویژه: آب مروارید مشخص شده ادراری تناسلی: سوزش ادرار. فوریت های ادراری؛ هیدرونفروز؛ اختلالات دستگاه ادراری مقادیر تست غیرطبیعی آزمایشگاهی: ناهنجاری های آزمایشگاهی از جمله: افزایش AST، ALT، بیلی روبین، BUN و کراتینین. و کاهش هموگلوبین و تعداد گلبول های سفید، هم در بیماران تحت درمان با آنالوگ بیکالوتامید-LHRH و هم در بیماران تحت درمان با آنالوگ فلوتامید-LHRH گزارش شده است.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید قرص بیکالوتامید شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات تنفسی: بیماری بینابینی ریه (برخی کشنده) از جمله پنومونیت بینابینی و فیبروز ریوی، اغلب در دوزهای بیشتر از 50 میلی گرم. خونریزی: افزایش PT/INR به دلیل تداخل بین داروهای ضد انعقاد کومارین و بیکالوتامید. خونریزی شدید گزارش شده است. [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: حساسیت به نور

زنان و مردان با پتانسیل باروری: به مردان دارای شریک زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که از روش های پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. (8.3) بیماران اطفال: اثربخشی برای درمان بلوغ زودرس محدود مردانه خانوادگی (تستوتوکسیکوز) نشان داده نشده است (8.4)

8.1 خلاصه خطر بارداری بیکالوتامید برای استفاده در زنان باردار منع مصرف دارد زیرا می تواند به جنین آسیب برساند. بیکالوتامید برای استفاده در زنان توصیه نمی شود. هیچ اطلاعات انسانی در مورد استفاده از بیکالوتامید در زنان باردار وجود ندارد. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، تجویز خوراکی بیکالوتامید به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی باعث رشد غیرطبیعی اندام‌های تولید مثل در جنین‌های نر در مواجهه تقریباً 0.7 تا 2 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده شد (به داده‌ها مراجعه کنید). داده‌های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی در موش‌های باردار که در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 6 تا 15 حاملگی انجام شد، جنین‌های نر در دوزهای 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و بالاتر فاصله آنتناسلی را کاهش دادند (تقریباً 7/0 تا 2 برابر تماس انسان در دوز توصیه‌شده). در یک مطالعه رشد قبل و بعد از زایمان، موش‌های ماده از روز 7 تا 16 حاملگی دوز مصرف شدند و اجازه داده شد تا نوزادان خود را تا از شیر گرفتن بستری کنند و پرورش دهند. مشاهده شد که فرزندان نر موش‌هایی که دوزهای mg/kg/day 10 دریافت می‌کردند (تقریباً 0.7 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه‌شده) و بالاتر، فاصله آنتناسلی را کاهش دادند. در یک مطالعه رشد حین و پس از تولد، موش‌های ماده از روز 16 حاملگی تا روز 22 شیردهی دوز داده شدند و اجازه داده شد تا نوزادان خود را تا از شیر گرفتن بستری کنند و پرورش دهند. بقا و وزن فرزندان در طول شیردهی برای نوزادان موش های صحرایی مادری که دوزهای mg/kg/day 250 دریافت می کردند (تقریباً 2 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده) کاهش یافت. مشاهده شد که فرزندان نر موش‌هایی که دوزهای mg/kg/day 10 دریافت می‌کردند (تقریباً 0.7 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه‌شده) و بالاتر، کاهش فاصله آنوژنیتال، اندام‌های جنسی ثانویه کوچک‌تر، کریپتورکیدیسم و ​​هیپوسپادیاس را داشتند که منجر به ناتوانی در جفت‌گیری و باردار کردن شریک‌های ماده‌شان شد. فرزندان ماده موش‌هایی که دوزهای mg/kg/day 10 دریافت می‌کردند (تقریباً 0.7 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه‌شده) و بالاتر، میزان حاملگی را کاهش دادند.

8.2 خلاصه خطر شیردهی بیکالوتامید برای استفاده در زنان باردار توصیه نمی شود. اطلاعاتی در مورد وجود بیکالوتامید در شیر انسان، یا در مورد اثرات آن بر روی شیرخوار شیرخوار یا تولید شیر در دسترس نیست. بیکالوتامید در شیر موش تشخیص داده شده است.

8.3 زنان و مردان بالقوه پیشگیری از بارداری مردانه درمان با آنتی آندروژن ممکن است باعث تغییرات مورفولوژیکی در اسپرم شود [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. بر اساس یافته‌های مطالعات تولید مثل حیوانی و مکانیسم اثر آن، به بیماران مرد با شریک زن دارای پتانسیل باروری توصیه می‌شود که در طول درمان و به مدت 130 روز پس از دوز نهایی بیکالوتامید از روش‌های پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت‌های خاص (8.1) و فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید. ناباروری مردان بر اساس مطالعات حیوانی، بیکالوتامید می تواند منجر به مهار اسپرماتوژنز شود و ممکن است باروری را در مردان دارای پتانسیل باروری مختل کند. اثرات طولانی مدت بیکالوتامید بر باروری مردان مورد مطالعه قرار نگرفته است [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی بیکالوتامید در بیماران اطفال ثابت نشده است. قرص پراکنده در دهان بیکالوتامید در ترکیب با قرص ARIMIDEX ®$ (آناستروزول) در یک مطالعه باز، غیرمقایسه‌ای و چند مرکزی مورد مطالعه قرار گرفت که اثربخشی و ایمنی این رژیم ترکیبی را طی 12 ماه در درمان بلوغ زودرس پسرانه و نارس مستقل از گنادوتروپین ارزیابی کرد. بلوغ، همچنین به عنوان تستوتوکسیکوز شناخته می شود. بیمارانی که دارای سن پایه ≥ 2 سال و تشخیص تستوتوکسیکوز بر اساس ویژگی‌های بالینی بلوغ زودرس پیشرونده، بزرگ شدن متقارن بیضه، سن استخوانی پیشرفته، سطح بلوغ تستوسترون سرم، الگوی پیش از بلوغ عدم ترشح گنادوتروپین و سایر علل ترشح گنادوتروپین به دنبال آزمایش G، در این مطالعه وارد شدند. تستوسترون اضافی 13 نفر از 14 بیمار ثبت نام شده، 12 ماه درمان ترکیبی را تکمیل کردند (یک بیمار برای پیگیری از دست رفت). اگر بلوغ زودرس مرکزی (CPP) یک آنالوگ LHRH ایجاد شود، باید اضافه شود. چهار بیمار در طول مطالعه 12 ماهه با CPP تشخیص داده شدند و درمان آنالوگ LHRH دریافت کردند و 2 بیمار دیگر در پایان 12 ماه تشخیص داده شدند و پس از آن درمان دریافت کردند. میانگین ± انحراف معیار در ابتدا به شرح زیر بود: سن تقویمی: 1.9 ± 3.9 سال. سن استخوانی 2.5 ± 8.8; نسبت سن استخوانی به سن تقویمی: 0.51 ± 2.06; نرخ رشد (cm/yr): 4.22 ± 10.81; امتیاز انحراف استاندارد نرخ رشد (SDS): 1.36 ± 0.41. دوز اولیه بیکالوتامید 12.5 میلی گرم بود. بیکالوتامید در هر بیمار تیتر شد تا زمانی که R-بیکالوتامید (ایزومر فعال بیکالوتامید) در پلاسما به 5 تا 15 میکروگرم در میلی لیتر برسد، که محدوده غلظت های درمانی در بزرگسالان مبتلا به سرطان پروستات پس از تجویز دوز 50 میلی گرم بیکالوتامید تایید شده فعلی است. دوز شروع روزانه آناستروزول 0.5 میلی گرم بود. آناستروزول به طور مستقل در هر بیمار تا زمانی که در حالت پایدار به غلظت سرمی استرادیول کمتر از pmol/L 10 (2.7 pg/mL) رسید، تیتر شد. دوزهای صعودی زیر برای بیکالوتامید استفاده شد: 12.5 میلی گرم، 25 میلی گرم، 50 میلی گرم و 100 میلی گرم. برای آناستروزول دو دوز صعودی وجود داشت: 0.5 میلی گرم و 1 میلی گرم. در پایان مرحله تیتراسیون، 1 بیمار 12.5 میلی گرم بیکالوتامید، 8 بیمار 50 میلی گرم بیکالوتامید و 4 بیمار 100 میلی گرم بیکالوتامید دریافت کردند. 10 بیمار 0.5 میلی گرم آناستروزول و 3 بیمار 1 میلی گرم آناستروزول دریافت کردند. در اکثر بیماران، به نظر می‌رسد که غلظت‌های پایین‌تر از R-bicalutamide تا روز 21 با دوز یک‌بار در روز به دست می‌آید. به نظر می‌رسد که غلظت آناستروزول در سطح پلاسما تا روز 8 به دست می‌آید. تجزیه و تحلیل اثربخشی اولیه این مطالعه ارزیابی تغییر در نرخ رشد پس از 12 ماه درمان، نسبت به نرخ رشد در طول 6 ماه ≥ قبل از ورود به مطالعه بود. نرخ رشد قبل از مطالعه به صورت گذشته نگر به دست آمد. هیچ شواهد آماری مبنی بر کاهش سرعت رشد در طول درمان وجود نداشت. در طول درمان بیکالوتامید/ARIMIDEX®$، میانگین نرخ رشد (سانتی متر در سال) 1.6 سانتی متر در سال کاهش یافت، 95% فاصله اطمینان (CI) (4.7- تا 1.5) p=0.28. میانگین نرخ رشد SDS با 0.1 SD، 95% فاصله اطمینان (CI) (1.2- تا 1) کاهش یافت. P=0.88. جدول 2 داده های توصیفی را برای نرخ رشد برای کل جمعیت و برای زیر گروه های تعریف شده توسط سابقه درمان قبلی تستوتوکسیکوز با کتوکونازول، اسپیرونولاکتون، آناستروزول یا سایر مهارکننده های آروماتاز ​​نشان می دهد. جدول 2 نرخ رشد جمعیت تجزیه و تحلیل نقطه پایانی قبل از مطالعه میانگین تغییر از قبل از مطالعه به 12 ماه درصد بیماران با کاهش رشد تغییر در مقایسه با نرخ رشد قبل از مطالعه میانگین میانگین (حداقل، حداکثر) نرخ رشد (cm/yr) همه درمان‌شده‌ها (13=n) 10.8 -1.6 -2.8 (1.9 -2.9 =، 7.4-) درمان قبلی تستوتوکسیکوز با کتوکونازول، اسپیرونولاکتون، آناستروزول یا سایر مهارکننده‌های آروماتاز (n=6) 10.3 -0.2 -2.6 میانه محاسبه شده به عنوان نقطه میانی مشاهدات رتبه بندی شده 3 و 4 (7.2-، 8.4) 4/6 (67%) NPT NPT = بدون درمان قبلی برای تستوتوکسیکوز با کتوکونازول، اسپیرونولاکتون، آناستروزولهی -2.1bit aromatasors -2.8 (-7.4، 1.1) 5/7 (71%) نرخ رشد (واحد انحراف معیار) همه تیمار شده (n=13) 0.4 -0.1 -0.4 (-2.7، 3.5) 9/13 (69%) PT (n=6) -0.1 +0.7 -0.2 (3.5-) (67%) NPT (n=7) 0.8 -0.7 -0.4 (-2.7، 0.5) 5/7 (71%) غلظت کل تستوسترون به طور میانگین 5 میلی مول در لیتر در طول 12 ماه درمان از میانگین پایه 10 میلی مول در لیتر افزایش یافت. غلظت استرادیول برای 11 بیمار از 12 بیمار پس از 12 ماه درمان در سطح کمی یا کمتر از سطح کمی (9.81 pmol / L) بود. شش نفر از 12 بیمار درمان را با غلظت استرادیول زیر سطح کمی شروع کردند. هیچ مرگ، عوارض جانبی جدی، یا قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی در طول مطالعه وجود نداشت. از 14 بیمار در معرض درمان مورد مطالعه، 13 نفر (92.9%) حداقل یک عارضه جانبی را تجربه کردند. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده (بیش از 3 بیمار) ژنیکوماستی (7/14، 50%)، بلوغ زودرس مرکزی (6/14، 43%)، استفراغ (5/14، 36%)، سردرد (3/14، 21%)، تب (14/3، 21/21%) عفونت تنفسی و 4/3 درصد عفونت تنفسی و 4/3 درصد بود. عوارض جانبی که توسط محققین احتمالاً مربوط به بیکالوتامید است شامل ژنیکوماستی (6/14، 43%)، بلوغ زودرس مرکزی (2/14، 14%)، حساسیت پستان (2/14، 14%)، درد پستان (1/14، 7%)، استنی (1/14، افزایش ALT 1/1، آمینواز، 4/1%) 7٪، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز [AST] (1/14، 7٪)، و درد قفسه سینه اسکلتی عضلانی (1/14، 7٪). سردرد تنها واکنش نامطلوبی بود که توسط محققین احتمالاً مربوط به آناستروزول بود. برای بیماری که افزایش ALT و AST ایجاد کرد، این افزایش کمتر از 3 برابر ULN بود و بدون توقف درمان به حالت عادی بازگشت. هیچ افزایش همزمان در بیلی روبین تام وجود نداشت.

8.5 مصرف در دوران سالمندی در دو مطالعه روی بیمارانی که 50 یا 150 میلی گرم در روز دریافت کردند، هیچ رابطه معنی داری بین سن و سطح حالت پایدار بیکالوتامید تام یا انانتیومر فعال R نشان داده نشده است.

8.6 نارسایی کبدی بیکالوتامید باید با احتیاط در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​تا شدید استفاده شود. بیکالوتامید به طور گسترده توسط کبد متابولیزه می شود. داده های محدود در افراد مبتلا به نارسایی شدید کبدی نشان می دهد که دفع بیکالوتامید ممکن است به تأخیر افتاده و منجر به تجمع بیشتر شود. آزمایش‌های دوره‌ای عملکرد کبد باید برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی تحت درمان طولانی‌مدت در نظر گرفته شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک هر دو انانتیومر بیکالوتامید در بیماران مبتلا به بیماری کبدی خفیف تا متوسط ​​در مقایسه با افراد سالم مشاهده نشد. با این حال، نیمه عمر انانتیومر R تقریباً 76٪ (به ترتیب 5.9 و 10.4 روز برای بیماران عادی و آسیب دیده) در بیماران مبتلا به بیماری شدید کبدی (4 نفر) افزایش یافت.

8.7 نارسایی کلیوی نارسایی کلیوی (که با کلیرانس کراتینین اندازه گیری می شود) تأثیر قابل توجهی بر حذف بیکالوتامید تام یا انانتیومر R فعال نداشت.

ایمنی و اثربخشی بیکالوتامید در بیماران اطفال ثابت نشده است. قرص پراکنده در دهان بیکالوتامید در ترکیب با قرص ARIMIDEX ®$ (آناستروزول) در یک مطالعه باز، غیرمقایسه‌ای و چند مرکزی مورد مطالعه قرار گرفت که اثربخشی و ایمنی این رژیم ترکیبی را طی 12 ماه در درمان بلوغ زودرس پسرانه و نارس مستقل از گنادوتروپین ارزیابی کرد. بلوغ، همچنین به عنوان تستوتوکسیکوز شناخته می شود. بیمارانی که دارای سن پایه ≥ 2 سال و تشخیص تستوتوکسیکوز بر اساس ویژگی‌های بالینی بلوغ زودرس پیشرونده، بزرگ شدن متقارن بیضه، سن استخوانی پیشرفته، سطح بلوغ تستوسترون سرم، الگوی پیش از بلوغ عدم ترشح گنادوتروپین و سایر علل ترشح گنادوتروپین به دنبال آزمایش G، در این مطالعه وارد شدند. تستوسترون اضافی 13 نفر از 14 بیمار ثبت نام شده، 12 ماه درمان ترکیبی را تکمیل کردند (یک بیمار برای پیگیری از دست رفت). اگر بلوغ زودرس مرکزی (CPP) یک آنالوگ LHRH ایجاد شود، باید اضافه شود. چهار بیمار در طول مطالعه 12 ماهه با CPP تشخیص داده شدند و درمان آنالوگ LHRH دریافت کردند و 2 بیمار دیگر در پایان 12 ماه تشخیص داده شدند و پس از آن درمان دریافت کردند. میانگین ± انحراف معیار در ابتدا به شرح زیر بود: سن تقویمی: 1.9 ± 3.9 سال. سن استخوانی 2.5 ± 8.8; نسبت سن استخوانی به سن تقویمی: 0.51 ± 2.06; نرخ رشد (cm/yr): 4.22 ± 10.81; امتیاز انحراف استاندارد نرخ رشد (SDS): 1.36 ± 0.41. دوز اولیه بیکالوتامید 12.5 میلی گرم بود. بیکالوتامید در هر بیمار تیتر شد تا زمانی که R-بیکالوتامید (ایزومر فعال بیکالوتامید) در پلاسما به 5 تا 15 میکروگرم در میلی لیتر برسد، که محدوده غلظت های درمانی در بزرگسالان مبتلا به سرطان پروستات پس از تجویز دوز 50 میلی گرم بیکالوتامید تایید شده فعلی است. دوز شروع روزانه آناستروزول 0.5 میلی گرم بود. آناستروزول به طور مستقل در هر بیمار تا زمانی که در حالت پایدار به غلظت سرمی استرادیول کمتر از pmol/L 10 (2.7 pg/mL) رسید، تیتر شد. دوزهای صعودی زیر برای بیکالوتامید استفاده شد: 12.5 میلی گرم، 25 میلی گرم، 50 میلی گرم و 100 میلی گرم. برای آناستروزول دو دوز صعودی وجود داشت: 0.5 میلی گرم و 1 میلی گرم. در پایان مرحله تیتراسیون، 1 بیمار 12.5 میلی گرم بیکالوتامید، 8 بیمار 50 میلی گرم بیکالوتامید و 4 بیمار 100 میلی گرم بیکالوتامید دریافت کردند. 10 بیمار 0.5 میلی گرم آناستروزول و 3 بیمار 1 میلی گرم آناستروزول دریافت کردند. در اکثر بیماران، به نظر می‌رسد که غلظت‌های پایین‌تر از R-bicalutamide تا روز 21 با دوز یک‌بار در روز به دست می‌آید. به نظر می‌رسد که غلظت آناستروزول در سطح پلاسما تا روز 8 به دست می‌آید. تجزیه و تحلیل اثربخشی اولیه این مطالعه ارزیابی تغییر در نرخ رشد پس از 12 ماه درمان، نسبت به نرخ رشد در طول 6 ماه ≥ قبل از ورود به مطالعه بود. نرخ رشد قبل از مطالعه به صورت گذشته نگر به دست آمد. هیچ شواهد آماری مبنی بر کاهش سرعت رشد در طول درمان وجود نداشت. در طول درمان بیکالوتامید/ARIMIDEX®$، میانگین نرخ رشد (سانتی متر در سال) 1.6 سانتی متر در سال کاهش یافت، 95% فاصله اطمینان (CI) (4.7- تا 1.5) p=0.28. میانگین نرخ رشد SDS با 0.1 SD، 95% فاصله اطمینان (CI) (1.2- تا 1) کاهش یافت. P=0.88. جدول 2 داده های توصیفی را برای نرخ رشد برای کل جمعیت و برای زیر گروه های تعریف شده توسط سابقه درمان قبلی تستوتوکسیکوز با کتوکونازول، اسپیرونولاکتون، آناستروزول یا سایر مهارکننده های آروماتاز ​​نشان می دهد. جدول 2 نرخ رشد جمعیت تجزیه و تحلیل نقطه پایانی قبل از مطالعه میانگین تغییر از قبل از مطالعه به 12 ماه درصد بیماران با کاهش رشد تغییر در مقایسه با نرخ رشد قبل از مطالعه میانگین میانگین (حداقل، حداکثر) نرخ رشد (cm/yr) همه درمان‌شده‌ها (13=n) 10.8 -1.6 -2.8 (1.9 -2.9 =، 7.4-) درمان قبلی تستوتوکسیکوز با کتوکونازول، اسپیرونولاکتون، آناستروزول یا سایر مهارکننده‌های آروماتاز (n=6) 10.3 -0.2 -2.6 میانه محاسبه شده به عنوان نقطه میانی مشاهدات رتبه بندی شده 3 و 4 (7.2-، 8.4) 4/6 (67%) NPT NPT = بدون درمان قبلی برای تستوتوکسیکوز با کتوکونازول، اسپیرونولاکتون، آناستروزولهی -2.1bit aromatasors -2.8 (-7.4، 1.1) 5/7 (71%) نرخ رشد (واحد انحراف معیار) همه تیمار شده (n=13) 0.4 -0.1 -0.4 (-2.7، 3.5) 9/13 (69%) PT (n=6) -0.1 +0.7 -0.2 (3.5-) (67%) NPT (n=7) 0.8 -0.7 -0.4 (-2.7، 0.5) 5/7 (71%) غلظت کل تستوسترون به طور میانگین 5 میلی مول در لیتر در طول 12 ماه درمان از میانگین پایه 10 میلی مول در لیتر افزایش یافت. غلظت استرادیول برای 11 بیمار از 12 بیمار پس از 12 ماه درمان در سطح کمی یا کمتر از سطح کمی (9.81 pmol / L) بود. شش نفر از 12 بیمار درمان را با غلظت استرادیول زیر سطح کمی شروع کردند. هیچ مرگ، عوارض جانبی جدی، یا قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی در طول مطالعه وجود نداشت. از 14 بیمار در معرض درمان مورد مطالعه، 13 نفر (92.9%) حداقل یک عارضه جانبی را تجربه کردند. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده (بیش از 3 بیمار) ژنیکوماستی (7/14، 50%)، بلوغ زودرس مرکزی (6/14، 43%)، استفراغ (5/14، 36%)، سردرد (3/14، 21%)، تب (14/3، 21/21%) عفونت تنفسی و 4/3 درصد عفونت تنفسی و 4/3 درصد بود. عوارض جانبی که توسط محققین احتمالاً مربوط به بیکالوتامید است شامل ژنیکوماستی (6/14، 43%)، بلوغ زودرس مرکزی (2/14، 14%)، حساسیت پستان (2/14، 14%)، درد پستان (1/14، 7%)، استنی (1/14، افزایش ALT 1/1، آمینواز، 4/1%) 7٪، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز [AST] (1/14، 7٪)، و درد قفسه سینه اسکلتی عضلانی (1/14، 7٪). سردرد تنها واکنش نامطلوبی بود که توسط محققین احتمالاً مربوط به آناستروزول بود. برای بیماری که افزایش ALT و AST ایجاد کرد، این افزایش کمتر از 3 برابر ULN بود و بدون توقف درمان به حالت عادی بازگشت. هیچ افزایش همزمان در بیلی روبین تام وجود نداشت.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Patient Information). Dose and Schedule Inform patients that therapy with bicalutamide tablets and the LHRH analog should be started at the same time and that they should not interrupt or stop taking these medications without consulting their healthcare provider [see Dosage and Administration ( 2.1 )] . Hepatitis Inform patients that bicalutamide tablets can cause hepatitis, which may result in hepatic failure and death. Advise patients that liver function tests should be monitored regularly during treatment and to report signs and symptoms of hepatitis [see Warnings and Precautions ( 5.1 )] . Hemorrhage with Concomitant Use of Coumarin Anticoagulant Inform patients that serious bleeding has occurred with reported increased anticoagulant effects while taking bicalutamide tablets. Advise patients to notify their healthcare provider of any bleeding or spontaneous bruising while on bicalutamide tablets and taking anticoagulants [s ee Warnings and Precautions ( 5.2 ) and Adverse Reactions ( 6.2 )]. Glucose Tolerance Inform patients that diabetes or loss of glycemic control in patients with pre-existing diabetes has been reported during treatment with LHRH agonists. Consideration should therefore be given to monitoring blood glucose in patients receiving bicalutamide tablets in combination with LHRH agonists [s ee Warnings and Precautions ( 5.4 )] . Somnolence During treatment with bicalutamide tablets, somnolence has been reported. Advise patients who experience this symptom to observe caution when driving or operating machines [see Adverse Reactions ( 6.1 )] . Photosensitivity Inform patients that cases of photosensitivity have been reported during treatment with bicalutamide tablets and that they should avoid direct exposure to excessive sunlight or UV-light exposure. Consideration should be given to the use of sunscreen [see Adverse Reactions ( 6.2 )] . Contraception and fertility Advise male patients with female partners of reproductive potential to use effective contraception during treatment and for 130 days after the last dose of bicalutamide tablets therapy. Advise male patients that bicalutamide tablets may impair fertility [see Use in Specific Populations ( 8.3 )]. $ are the registered trademark of the respective owners. Manufactured by : Pinnacle Life Science Private Limited. Himachal Pradesh, India Distributed by: Viona Pharmaceuticals Inc. Cranford, NJ 07016 Rev.: 08/25 Patient Information Bicalutamide (bye" ka loo' ta mide) Tablets, USP What is Bicalutamide? Bicalutamide is a prescription medicine called an androgen receptor inhibitor, used in combination with lutenizing hormone-releasing hormone (LHRH) medicines to treat stage D 2 metastatic prostate cancer. Bicalutamide tablets 150 mg daily is not approved for use alone or with other treatments. It is not known if bicalutamide is safe and effective in children. Do not take bicalutamide tablets if you are: allergic to bicalutamide or any of the ingredients in bicalutamide tablets. See the end of this Patient Information leaflet for a complete list of ingredients in bicalutamide tablets. Get medical help right away if you develop any of the following symptoms of an allergic reaction: itching hives (raised bumps) swelling of the face, lips or tongue trouble breathing or swallowing female. Bicalutamide is not for use by women. pregnant or may become pregnant. Bicalutamide may harm your unborn baby. Before taking bicalutamide, tell your healthcare provider about all your medical conditions, including if you: have liver problems. take a medicine to thin your blood. Ask your healthcare provider or pharmacist if you are not sure if your medicine is a blood thinner. have diabetes have a female partner who can become pregnant. Males who have a female partner who can become pregnant should use effective birth control during treatment with bicalutamide and for 130 days after the final dose. Talk to your healthcare provider if you have any questions about birth control. Tell your healthcare provider about all the medicines you take , including prescription and over the counter medicines, vitamins and herbal supplements. Bicalutamide may affect the way other medicines work, and other medicines may affect how bicalutamide works, causing side effects. Know the medicines you take. Keep a list of your medicines with you to show your healthcare providers when you get a new medicine. How should I take Bicalutamide? Take bicalutamide exactly as your healthcare provider tells you to take it. Do not stop taking bicalutamide unless your healthcare provider tells you to. Bicalutamide can be taken either in the morning or in the evening, but you should take it at the same time everyday. Your treatment with bicalutamide should start at the same time as your treatment with the LHRH medicine. If you miss a bicalutamide dose do not take the missed dose, take the next dose at your next scheduled time. Do not take 2 doses at the same time. Bicalutamide can be taken with or without food. If you take too much bicalutamide, call your healthcare provider or Poison Control Center or go to the nearest hospital emergency room right away. What should I avoid during treatment with Bicalutamide? Do not drive, operate machinery, or do other dangerous activities until you know how bicalutamide tablets affects you. Bicalutamide tablets can make you sleepy. Avoid sunlight, sunlamps, and tanning beds, and consider using sunscreen during treatment with bicalutamide tablets. Some people have had skin sensitivity to sunlight during treatment with bicalutamide tablets. What are the possible side effects of Bicalutamide? Bicalutamide may cause serious side effects, including: Liver problems. Severe liver problems including liver failure that may need to be treated in a hospital or that may lead to death have happened in people who take bicalutamide tablets. Your healthcare provider should do blood tests to check your liver function before and during treatment with bicalutamide tablets. Tell your healthcare provider right away if you develop any of these symptoms of liver problems during treatment: yellowing of the skin and eyes (jaundice) dark urine right upper stomach pain nausea vomiting tiredness loss of appetite chills fever Bleeding problems. Serious bleeding problems have happened in people who take bicalutamide tablets in combination with a blood thinner medicine (coumarin anticoagulants). Bleeding problems have happened days to weeks after starting bicalutamide tablets treatment. If you take a blood thinner medicine during treatment with bicalutamide tablets, tell your healthcare provider if you develop any bleeding or unexplained bruising. Breast enlargement (gynecomastia) and breast pain. Blood sugar problems. Poor blood sugar control can happen in people who take bicalutamide tablets in combination with LHRH medicines. Your healthcare provider may do blood tests during treatment with bicalutamide tablets to check for side effects. Your prostate cancer may get worse during treatment with bicalutamide tablets in combination with LHRH medicines. Regular monitoring of your prostate cancer with your healthcare provider is important to determine if your disease is worse. Tell your healthcare provider if you have trouble breathing with or without a cough or fever. Some people taking bicalutamide tablets get an inflammation in the lungs called interstitial lung disease. The most common side effects of bicalutamide include: hot flashes, or short periods of feeling warm and sweating whole body pain in your back, pelvis, stomach feeling weak constipation infection nausea swelling in your arms, ankles, legs or feet shortness of breath (dyspnea) diarrhea blood in your urine waking from sleep to urinate at night a decrease in red blood cells (anemia) feeling dizzy Bicalutamide may have an effect on male fertility which could be reversible. Talk to your healthcare provider if this is a concern for you. Tell your healthcare provider if you have any side effect that bothers you or that does not go away. These are not all the possible side effects of bicalutamide. For more information, ask your healthcare provider or pharmacist. Call your doctor for medical advice about side effects. You may report side effects to FDA at 1-800-FDA-1088. How should I store bicalutamide tablets? Store at 20°C to 25°C (68°F to 77°F); excursions permitted between 15°C to 30°C (59°F to 86°F) (see USP Controlled Room Temperature). Keep bicalutamide tablets and all medicines out of the reach of children. General information about the safe and effective use of Bicalutamide Tablets. Medicines are sometimes prescribed for purposes other than those listed in a patient information leaflet. Do not use bicalutamide for a condition for which it was not prescribed. Do not give bicalutamide to other people, even if they have the same symptoms that you have. It may harm them. This Patient Information leaflet summarizes the most important information about bicalutamide. If you would like more information about bicalutamide talk with your healthcare provider. You can ask your healthcare provider or pharmacist for information about bicalutamide that is written for health professionals. Please address medical inquiries to, drugsafety@vionausa.com or Tel.: 1-888-304-5011. What are the ingredients in Bicalutamide Tablets? Active ingredient: bicalutamide, USP Inactive ingredients: hypromellose, lactose monohydrate, magnesium stearate, polyethylene glycol, povidone, sodium starch glycolate, and titanium dioxide. Manufactured by : Pinnacle Life Science Private Limited. Himachal Pradesh, India Distributed by: Viona Pharmaceuticals Inc. Cranford, NJ 07016 Rev.: 08/25