Bictegravir Sodium، Emtricitabine و Tenofovir Alafenamide Fumarate

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی سندرم بازیابی ایمنی: ممکن است نیاز به ارزیابی و درمان بیشتر داشته باشد. (5.3) شروع جدید یا بدتر شدن نارسایی کلیوی: کراتینین سرم، کلیرانس تخمینی کراتینین، گلوکز ادرار و پروتئین ادرار را هنگام شروع BIKTARVY و در طول درمان به عنوان مناسب بالینی در همه بیماران ارزیابی کنید. همچنین فسفر سرم را در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی ارزیابی کنید. (5.4) اسیدوز لاکتیک/هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز: در بیمارانی که علائم یا یافته های آزمایشگاهی حاکی از اسیدوز لاکتیک یا سمیت کبدی مشخص دارند، درمان را متوقف کنید. (5.5)

5.1 تشدید حاد شدید هپاتیت B در بیماران همزمان با HIV-1 و HBV بیماران مبتلا به HIV-1 باید برای وجود عفونت مزمن ویروس هپاتیت B (HBV) قبل یا هنگام شروع درمان ضد رتروویروسی آزمایش شوند [به مقدار و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید]. تشدید حاد شدید هپاتیت B (به عنوان مثال، جبران نارسایی کبدی و نارسایی کبد) در بیمارانی که همزمان با HIV-1 و HBV آلوده هستند و محصولات حاوی FTC و/یا تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات (TDF) را قطع کرده اند گزارش شده است و ممکن است با قطع BIKTVY. بیماران همزمان با HIV-1 و HBV که مصرف BIKTARVY را قطع می‌کنند باید با پیگیری بالینی و آزمایشگاهی حداقل تا چند ماه پس از قطع درمان به دقت تحت نظر باشند. در صورت لزوم، درمان ضد هپاتیت B ممکن است ضروری باشد، به ویژه در بیماران مبتلا به بیماری پیشرفته کبدی یا سیروز، زیرا تشدید هپاتیت پس از درمان ممکن است منجر به جبران نارسایی کبدی و نارسایی کبدی شود.

5.2 خطر عوارض جانبی یا از دست دادن پاسخ ویروسی به دلیل تداخلات دارویی مصرف همزمان BIKTARVY با برخی از داروهای دیگر ممکن است منجر به تداخلات دارویی شناخته شده یا بالقوه قابل توجهی شود که برخی از آنها ممکن است منجر به [نگاه کنید به موارد منع مصرف (4) و تداخلات دارویی BIKTARVY] (7.5 اثر تداخل دارویی) توسعه احتمالی مقاومت عوارض جانبی بالینی قابل توجه احتمالی ناشی از قرار گرفتن در معرض بیشتر داروهای همزمان. جدول 3 را برای مراحل پیشگیری یا مدیریت این تداخلات دارویی مهم و شناخته شده، از جمله توصیه های دوز، ببینید. پتانسیل تداخلات دارویی را قبل و در طول درمان با BIKTARVY در نظر بگیرید. بررسی داروهای همزمان در طول درمان با BIKTARVY. و عوارض جانبی مرتبط با داروهای همزمان را کنترل کنید.

5.3 سندرم بازسازي ايمني سندرم بازسازي ايمني در بيماراني كه با درمان تركيبي ضد رتروويروسي درمان شده اند گزارش شده است. در طول فاز اولیه درمان ترکیبی ضد رتروویروسی، بیمارانی که سیستم ایمنی آنها پاسخ می‌دهد ممکن است به عفونت‌های فرصت‌طلب ناتوان یا باقی‌مانده [مانند عفونت مایکوباکتریوم آویوم، سیتومگالوویروس، پنومونی پنوموسیستیس جیرووسی (PCP) یا سل دچار پاسخ التهابی شوند که ممکن است نیاز به ارزیابی و درمان بیشتر داشته باشد. اختلالات خودایمنی (مانند بیماری گریوز، پلی میوزیت، سندرم گیلن باره، و هپاتیت خودایمنی) نیز گزارش شده است که در شرایط بازسازی سیستم ایمنی رخ می دهد. با این حال، زمان شروع متغییرتر است و می تواند چندین ماه پس از شروع درمان رخ دهد.

5.4 شروع جدید یا بدتر شدن نارسایی کلیوی موارد نارسایی کلیوی پس از بازاریابی، از جمله نارسایی حاد کلیه، توبولوپاتی پروگزیمال کلیه (PRT) و سندرم فانکونی، با محصولات حاوی TAF گزارش شده است. در حالی که بیشتر این موارد با عوامل مخدوش کننده بالقوه ای مشخص می شدند که ممکن است در حوادث کلیوی گزارش شده نقش داشته باشند، همچنین ممکن است این عوامل ممکن است بیماران را مستعد عوارض جانبی مرتبط با تنوفوویر کرده باشد [به واکنش های جانبی (6.1، 6.2) مراجعه کنید. BIKTARVY در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (کلیرانس تخمینی کراتینین 15 تا کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه) یا بیماران مبتلا به ESRD (کلیرانس تخمینی کراتینین زیر 15 میلی لیتر در دقیقه) که همودیالیز مزمن دریافت نمی کنند، یا بیمارانی که سابقه درمان ضدرتروویروسی ندارند و سابقه درمان ضدرتروویروسی دریافت می کنند و دارای سابقه ESRD هستند توصیه نمی شود. (2.4) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) ] . بیمارانی که از پیش داروی تنوفوویر استفاده می کنند و دارای اختلال عملکرد کلیه هستند و افرادی که از داروهای نفروتوکسیک از جمله داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی استفاده می کنند، در معرض خطر افزایش عوارض جانبی مرتبط با کلیه هستند. قبل یا هنگام شروع BIKTARVY و در طول درمان با BIKTARVY، کراتینین سرم، کلیرانس کراتینین تخمینی، گلوکز ادرار و پروتئین ادرار را در همه بیماران از نظر بالینی مناسب ارزیابی کنید. در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیه، فسفر سرم را نیز ارزیابی کنید. BIKTARVY را در بیمارانی که از نظر بالینی کاهش قابل توجهی در عملکرد کلیه دارند یا شواهدی از سندرم فانکونی دارند، قطع کنید.

5.5 اسیدوز لاکتیک/هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز اسیدوز لاکتیک و هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز، از جمله موارد کشنده، با استفاده از آنالوگ های نوکلئوزیدی، از جمله امتریسیتابین، جزء BIKTARVY، و تنوفوویر DF، پیش داروی دیگری از تنوفوویرال های ترکیبی دیگر، به تنهایی یا اینترویر گزارش شده است. درمان با BIKTARVY باید در هر بیماری که یافته‌های بالینی یا آزمایشگاهی حاکی از اسیدوز لاکتیک یا سمیت کبدی شدید (که ممکن است شامل هپاتومگالی و استئاتوز حتی در غیاب افزایش قابل توجه ترانس آمینازها باشد) ایجاد کند، متوقف شود.

از آنجایی که BIKTARVY یک رژیم کامل است، تجویز همزمان با سایر داروهای ضد رتروویروسی برای درمان عفونت HIV-1 توصیه نمی شود. (7.1) برای تداخلات دارویی مهم قبل و در طول درمان با اطلاعات کامل نسخه مشورت کنید. ( 4 , 5.2 , 7 , 12.3 )

7.1 سایر داروهای ضد رتروویروسی از آنجا که BIKTARVY یک رژیم کامل است، تجویز همزمان با سایر داروهای ضد رتروویروسی برای درمان عفونت HIV-1 توصیه نمی شود [به موارد مصرف و مصرف (1) مراجعه کنید]. اطلاعات جامعی در مورد تداخلات دارویی بالقوه دارو با سایر داروهای ضد رتروویروسی ارائه نشده است زیرا ایمنی و اثربخشی همزمان درمان ضد رتروویروسی HIV-1 ناشناخته است.

7.2 پتانسیل BIKTARVY برای تأثیرگذاری بر داروهای دیگر BIC ناقل کاتیون آلی 2 (OCT2) و چند دارو و ناقل اکستروژن سموم 1 (MATE1) را در شرایط آزمایشگاهی مهار می کند. مصرف همزمان BIKTARVY با داروهایی که سوبستراهای OCT2 و MATE1 هستند (به عنوان مثال، دوفتیلید) ممکن است غلظت پلاسمایی آنها را افزایش دهد (جدول 3 را ببینید).

7.3 اثر بالقوه سایر داروها بر یک یا چند جزء BIKTARVY BIC زیرلایه ای از CYP3A و UGT1A1 است. دارویی که یک القاء کننده قوی CYP3A و همچنین یک القاء کننده UGT1A1 است، می تواند غلظت پلاسمایی BIC را به میزان قابل توجهی کاهش دهد که ممکن است منجر به از بین رفتن اثر درمانی BIKTARVY و ایجاد مقاومت شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. استفاده از BIKTARVY با دارویی که یک مهارکننده قوی CYP3A و همچنین مهارکننده UGT1A1 است ممکن است غلظت پلاسمایی BIC را به میزان قابل توجهی افزایش دهد. TAF سوبسترای P-گلیکوپروتئین (P-gp) و پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP) است. تجویز همزمان داروهایی که P-gp و BCRP را مهار می کنند ممکن است جذب و غلظت پلاسمایی TAF را افزایش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. انتظار می رود مصرف همزمان داروهایی که فعالیت P-gp را القا می کنند، جذب TAF را کاهش داده و در نتیجه غلظت پلاسمایی TAF را کاهش دهد که ممکن است منجر به از بین رفتن اثر درمانی BIKTARVY و ایجاد مقاومت شود (جدول 3 را ببینید).

7.4 داروهای مؤثر بر عملکرد کلیه از آنجا که FTC و تنوفوویر عمدتاً توسط کلیه ها توسط ترکیبی از فیلتراسیون گلومرولی و ترشح لوله ای فعال دفع می شوند، مصرف همزمان BIKTARVY با داروهایی که عملکرد کلیوی را کاهش می دهند یا برای ترشح توبولی فعال رقابت می کنند ممکن است غلظت FTC را افزایش دهد و تنوفوویر ممکن است خطر ابتلا به سایر داروها را از بین ببرد. واکنش های نامطلوب برخی از نمونه‌هایی از داروهایی که با ترشح لوله‌ای فعال حذف می‌شوند عبارتند از، اما نه محدود به، آسیکلوویر، سیدوفوویر، گانسیکلوویر، والاسیکلوویر، والگانسیکلوویر، آمینوگلیکوزیدها (مانند جنتامایسین) و NSAIDهای با دوز بالا یا چندگانه [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].

7.5 تداخلات دارویی تثبیت شده و بالقوه مهم جدول 3 فهرستی از تداخلات دارویی ثابت شده یا بالقوه مهم بالینی را با راهبردهای پیشگیری یا مدیریت توصیه شده ارائه می دهد. تداخلات دارویی شرح داده شده بر اساس مطالعات انجام شده با BIKTARVY، اجزای BIKTARVY (BIC، FTC، و TAF) به عنوان عوامل منفرد، یا تداخلات دارویی هستند که ممکن است با BIKTARVY رخ دهد [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و فارماکولوژی (2) مراجعه کنید. جدول 3 جدول تعیین شده و بالقوه مهم همه چیز را شامل نمی شود. تداخلات دارویی: تغییر در رژیم ممکن است توصیه شود کلاس دارویی همزمان: اثر نام دارو بر غلظت ↑ = افزایش، ↓ = کاهش. نظر بالینی داروهای ضد آریتمی: دوفتیلید ↑ مصرف همزمان دوفتیلاید به دلیل احتمال وقوع رویدادهای جدی و/یا تهدید کننده زندگی مرتبط با درمان با دوفتیلاید منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. داروهای ضد تشنج: کاربامازپین مطالعه تداخل دارو-دارو با BIKTARVY یا اجزای آن به عنوان عوامل منفرد انجام شد. اکسکاربازپین فنوباربیتال فنی توئین ↓ BIC ↓ TAF مصرف همزمان با داروهای ضد تشنج جایگزین باید در نظر گرفته شود. آنتی مایکوباکتری ها: ریفابوتین ریفامپین، القاء کننده قوی CYP3A و P-gp و القاء کننده UGT1A1. ریفاپنتین ↓ BIC ↓ TAF مصرف همزمان با ریفامپین به دلیل اثر ریفامپین بر اجزای BIC BIKTARVY منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. مصرف همزمان با ریفابوتین یا ریفاپنتین توصیه نمی شود. محصولات گیاهی: مخمر سنت جان قدرت القایی مخمر سنت جان ممکن است به طور گسترده ای بر اساس آماده سازی متفاوت باشد. ↓ BIC ↓ TAF همکاری با St. خار مریم توصیه نمی شود. داروها یا مکمل های خوراکی حاوی کاتیون های چند ظرفیتی (مانند Mg, Al, Ca, Fe): مکمل های کلسیم یا آهن آنتی اسیدها یا ملین های حاوی کاتیون داروهای بافر سوکرالفیت ↓ آنتی اسیدهای BIC حاوی Al/Mg: BIKTARVY را می توان حداقل 2 ساعت پس از مصرف یا 6 ساعت قبل از مصرف آنتاسید مصرف کرد. تجویز روتین BIKTARVY همراه با یا 2 ساعت بعد از آنتی اسیدهای حاوی Al/Mg توصیه نمی شود. مکمل ها یا آنتی اسیدهای حاوی کلسیم یا آهن: BIKTARVY و مکمل ها یا آنتی اسیدهای حاوی کلسیم یا آهن را می توان همراه با غذا مصرف کرد. تجویز روتین BIKTARVY در شرایط ناشتا همراه با یا 2 ساعت بعد از مکمل ها یا آنتی اسیدهای حاوی کلسیم یا آهن توصیه نمی شود. متفورمین ↑ متفورمین برای ارزیابی سود و خطر مصرف همزمان بیکتاروی و متفورمین به اطلاعات مربوط به تجویز متفورمین مراجعه کنید.

7.6 داروهای بدون تداخلات بالینی قابل توجه با BIKTARVY بر اساس مطالعات تداخل دارویی انجام شده با BIKTARVY یا اجزای BIKTARVY، هیچ تداخل دارویی بالینی قابل توجهی در هنگام ترکیب BIKTARVY با داروهای زیر مشاهده نشده است: اتینیل استرادیول، لدی پاسویر/سوفوسبوویر، میدازولام، نورژستیمات، سرترالین، سوفوسبوویر، سوفوسبوویر/ولپاتاسویر و سوفوسبوویر/ولپاتاسویر/وکسیلاپرویر.

عوارض جانبی زیر در بخش‌های دیگر برچسب‌گذاری مورد بحث قرار گرفته است: تشدید حاد شدید هپاتیت B [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. سندرم بازسازی ایمنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. شروع جدید یا بدتر شدن نارسایی کلیوی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. اسیدوز لاکتیک/هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. شایع ترین عوارض جانبی (بروز بیشتر یا مساوی 5 درصد، همه درجات) اسهال، تهوع و سردرد است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Gilead Sciences, Inc. به شماره 1-800-GILEAD-5 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. کارآزمایی‌های بالینی در بزرگسالان بدون سابقه درمان ضد رتروویروسی ارزیابی ایمنی اولیه BIKTARVY مبتنی بر داده‌های دو کارآزمایی تصادفی‌سازی شده، دوسوکور، کنترل‌شده فعال، کارآزمایی 1489 و کارآزمایی 1490 بود که 1274 فرد بالغ آلوده به HIV-1 را بدون سابقه درمان ضد ویروسی ثبت کردند. پس از هفته 144، آزمودنی‌ها BIKTARVY برچسب باز را در یک مرحله تمدید اختیاری به مدت 96 هفته (پایان مطالعه) دریافت کردند. در مجموع 634 و 1025 نفر به ترتیب یک قرص BIKTARVY را یک بار در روز در طول مراحل دوسوکور (هفته 144) و گسترش دریافت کردند [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. شایع ترین عوارض جانبی (همه درجه ها) در حداقل 5 درصد از افراد گروه BIKTARVY در کارآزمایی 1489 یا کارآزمایی 1490، اسهال، تهوع و سردرد بود. نسبت افرادی که درمان را تا هفته 144 با BIKTARVY، abacavir [ABC]/dolutegravir [DTG]/lamivudine [3TC]، یا DTG + FTC/TAF به دلیل عوارض جانبی، صرف نظر از شدت، قطع کردند، به ترتیب 1٪، 2٪ و 2٪ بود. جدول 1 فراوانی عوارض جانبی (همه درجات) را بیشتر یا مساوی 2% در گروه BIKTARVY نشان می دهد. جدول 1 واکنش های نامطلوب فراوانی واکنش های جانبی بر اساس تمام عوارض جانبی منتسب به داروهای آزمایشی توسط محقق است. هیچ عارضه جانبی درجه 2 یا بالاتر در بیش از 1% از افراد تحت درمان با BIKTARVY رخ نداد. (همه درجات) گزارش شده در ≥ 2% از بزرگسالان آلوده به HIV-1 بدون سابقه درمان ضد رتروویروسی که BIKTARVY را در کارآزمایی‌های 1489 یا 1490 دریافت کرده‌اند (تحلیل هفته 144) کارآزمایی 1489 کارآزمایی 1490 واکنش‌های نامطلوب NBCT314G5 BIKTARVY N=320 DTG + FTC/TAF N=325 اسهال 6% 4% 3% 3% تهوع 6% 18% 3% 5% سردرد 5% 5% 4% 3% خستگی 3% 4% 2% 2% 1% خوابهای غیر طبیعی 3% 2% 3<1% 3% 2% 1% بی خوابی 2% 3% 2% <1% اتساع شکم 2% 2% 1% 2% عوارض جانبی اضافی (همه درجات) که در کمتر از 2% از افراد تحت درمان با BIKTARVY در کارآزمایی‌های 1489 و 1490 شامل استفراغ، نفخ، افسردگی شکمی و راش درد بود. افکار خودکشی، اقدام به خودکشی و خودکشی افسردگی در 2% از افراد تحت درمان با BIKTARVY رخ داد. این رویدادها عمدتاً در افراد با سابقه قبلی افسردگی، اقدام به خودکشی قبلی یا بیماری روانپزشکی رخ داده است. اکثر (84%) عوارض جانبی مرتبط با BIKTARVY درجه 1 بودند. واکنش‌های جانبی در مراحل گسترش برچسب باز کارآزمایی‌های 1489 و 1490 مشابه موارد مشاهده شده در افراد تحت درمان با BIKTARVY در تجزیه و تحلیل هفته 144 بود. کارآزمایی‌های بالینی در بزرگسالان سرکوب‌شده از نظر ویروس‌شناسی ایمنی BIKTARVY در بزرگسالان سرکوب‌شده از نظر ویروس‌شناسی بر اساس داده‌های هفته 48 از 282 فرد در یک کارآزمایی تصادفی‌سازی شده، دوسوکور، کنترل‌شده فعال (کارآزمایی 1844) بود که در آن افراد سرکوب‌شده از نظر ویروس‌شناسی از دو گروه ABC/G+ یا ABCT +G تغییر یافتند. ABC/DTG/3TC به BIKTARVY؛ داده های هفته 48 از 290 نفر در یک کارآزمایی با برچسب باز و کنترل شده فعال که در آن افراد سرکوب شده از نظر ویروس شناسی از رژیم حاوی آتازاناویر (ATV) (داده شده با کوبی سیستات یا ریتوناویر) یا داروونویر (DRV) (داده شده همراه با کوبی سیستات یا ریتوناویر) به علاوه FTCV/TCF یا BTCV/TD، یا BTCV/T3 تغییر داده شدند. (محاکمه 1878)؛ و داده های هفته 48 از یک کارآزمایی تصادفی کنترل شده فعال دوسوکور که در آن 284 فرد سرکوب شده از نظر ویروس شناسی از DTG به علاوه FTC/TAF یا FTC/TDF به BIKTARVY (کارآزمایی 4030) تغییر یافتند. به طور کلی، پروفایل ایمنی در افراد بالغ سرکوب شده از نظر ویروسی در کارآزمایی‌های 1844، 1878 و 4030 مشابه افرادی بود که سابقه درمان ضد رتروویروسی نداشتند [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید. کارآزمایی بالینی در بزرگسالان مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی (ESRD) که همودیالیز مزمن دریافت می‌کنند ایمنی FTC و TAF (اجزای BIKTARVY) در یک کارآزمایی با برچسب باز تک بازویی (کارآزمایی 1825) در بزرگسالان سرکوب شده از نظر ویروسی با ESRDL کمتر از 1/m1 (میزان شفافیت کمتر از 1mL) مورد ارزیابی قرار گرفت. همودیالیز مزمن تحت درمان با FTC+TAF در ترکیب با الویتگراویر و کوبی سیستات به عنوان یک قرص ترکیبی با دوز ثابت به مدت 96 هفته (N=55). شایع ترین واکنش نامطلوب گزارش شده (عوارض جانبی که توسط محقق و همه درجات مرتبط با آن ارزیابی شد) حالت تهوع (7%) بود. عوارض جانبی جدی در 65 درصد افراد گزارش شد و شایع ترین عوارض جانبی جدی پنومونی (15 درصد)، اضافه بار مایعات (7 درصد)، هیپرکالمی (11 درصد) و استئومیلیت (7 درصد) بود. به طور کلی 7٪ از افراد به دلیل یک عارضه جانبی درمان را به طور دائم قطع کردند. در مرحله گسترش کارآزمایی 1825 که در آن 10 نفر به مدت 48 هفته به BIKTARVY تغییر یافتند، یافته های ایمنی مشابه با یافته های مرحله اولیه کارآزمایی با برچسب باز بود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) و مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید. ناهنجاری های آزمایشگاهی فراوانی ناهنجاری های آزمایشگاهی (درجات 3-4) که در حداقل 2 درصد از افراد دریافت کننده BIKTARVY در کارآزمایی های 1489 و 1490 رخ می دهد در جدول 2 ارائه شده است. جدول 2 ناهنجاری های آزمایشگاهی (درجه های 3-4) گزارش شده در ≥ 2٪ از افراد دریافت کننده BIKTARVY در کارآزمایی های 1489 یا 1490 (تحلیل هفته 144) کارآزمایی 1489 کارآزمایی 1490 اختلالات پارامترهای آزمایشگاهی فراوانی درمان بر اساس درمان ناهنجاری های آزمایشگاهی است. BIKTARVY N=314 ABC/DTG/3TC N=315 BIKTARVY N=320 DTG + FTC/TAF N=325 ULN = حد بالای آمیلاز نرمال (>2.0 × ULN) 3% 4% 3% 4% ALT (> 5.0% ALT 2% UL) (>5.0 × ULN) 5% 3% 2% 3% کراتین کیناز (≥10.0 × ULN) 8% 8% 6% 4% نوتروفیل ها (<750 میلی متر 3 ) 3% 4% 3% 2% LDL-کلسترول (19%5/6% ناشتا) لیپاز (> 3.0 × ULN) آزمایش لیپاز فقط در افراد مبتلا به آمیلاز سرم > انجام می شود. 1.5 × ULN. 2% 2% <1% 2% GGT (> 5.0 × ULN) 2% 2% 1% 1% تغییرات در کراتینین سرم: نشان داده شده است که BIC کراتینین سرم را به دلیل مهار ترشح لوله ای کراتینین بدون تأثیر بر عملکرد گلومرولی کلیوی افزایش می دهد. افزایش کراتینین سرم تا هفته 4 درمان رخ داد و تا هفته 144 ثابت ماند. در کارآزمایی‌های 1489 و 1490، کراتینین سرم میانه (Q1، Q3) 0.11 (0.03، 0.19) میلی‌گرم در دسی‌لیتر از شروع مطالعه تا هفته 144 در گروه BIKTARVY افزایش یافت و مشابه گروه‌های مقایسه‌کننده‌ای بود که ABC/DTG/3TC، یا DTATG+FTC، یا ABC. هیچ قطعی به دلیل عوارض جانبی کلیوی وجود نداشت و عوارض جانبی جدی کلیوی در کمتر از 1٪ از شرکت کنندگان تحت درمان با BIKTARVY تا هفته 144 در کارآزمایی های بالینی مشاهده شد. تغییرات در بیلی روبین: در کارآزمایی های 1489 و 1490، افزایش بیلی روبین کل در 17 درصد از افراد تحت درمان با BIKTARVY تا هفته 144 مشاهده شد. این افزایش ها عمدتاً درجه 1 (1.0 تا 1.5 × ULN) (12٪) و درجه 2 (1.5 تا 2.5 × ULN) (4٪) بود. افزایش درجه بندی شده بیلی روبین در گروه های ABC/DTG/3TC و DTG+FTC/TAF به ترتیب 7% و 8% بود. افزایش ها عمدتاً درجه 1 (5٪ ABC/DTG/3TC و 7٪ DTG + FTC/TAF) یا درجه 2 (2٪ ABC/DTG/3TC و 2٪ DTG + FTC/TAF) بود. در مطالعات بالینی BIKTARVY به دلیل عوارض جانبی کبدی تا هفته 144 هیچ قطعی وجود نداشت. کارآزمایی‌های بالینی در افراد اطفال ایمنی BIKTARVY در افراد مبتلا به HIV-1 که از نظر ویروسی سرکوب شده بودند بین سنین 12 تا کمتر از 18 سال و وزن حداقل 35 کیلوگرم (50=N) تا هفته 48 (کوهورت 1)، در افراد با وزن کمتر از 12 تا 6 سال با وزن کمتر از 12 سال مورد بررسی قرار گرفت. 25 کیلوگرم (50=N) تا هفته 24 (کوهورت 2) و از نظر ویروس شناسی افراد سرکوب شده حداقل 2 سال و وزن حداقل 14 تا کمتر از 25 کیلوگرم (N=22) تا هفته 24 (کوهورت 3) در یک کارآزمایی بالینی برچسب باز (کارآزمایی 1474) [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید]. هیچ واکنش نامطلوب جدید یا ناهنجاری آزمایشگاهی در مقایسه با موارد مشاهده شده در بزرگسالان شناسایی نشد. عوارض جانبی در 11 درصد از کودکان گزارش شد. اکثر (76%) عوارض جانبی درجه 1 بودند. هیچ واکنش جانبی درجه 3 یا 4 گزارش نشد. واکنش نامطلوب گزارش شده توسط بیش از یک آزمودنی (بدون توجه به شدت) ناراحتی شکمی (2=n) بود. یک نفر (1%) دارای عوارض جانبی درجه 2 بی خوابی و اضطراب بود که منجر به قطع BIKTARVY شد. سایر عوارض جانبی که در افراد مجرد رخ داد مشابه آنهایی بود که در بزرگسالان مشاهده شد.

6.2 تجربه پس از بازاریابی رویدادهای زیر در طول استفاده پس از تایید BIKTARVY یا محصولات حاوی TAF شناسایی شده است. از آنجایی که این رویدادها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علی با قرار گرفتن در معرض مواد مخدر ایجاد کرد. اختلالات کلیوی و ادراری نارسایی حاد کلیه، نکروز حاد توبولار، توبولوپاتی کلیوی پروگزیمال و سندرم فانکونی اختلالات پوست و بافت زیر جلدی آنژیوادم، سندرم استیونز جانسون/ نکرولیز اپیدرمی سمی و کهیر بررسی ها افزایش وزن

اطفال: برای بیماران با وزن کمتر از 14 کیلوگرم توصیه نمی شود. (8.4)

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی در دوران بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج بارداری را در زنانی که در دوران بارداری در معرض BIKTARVY قرار گرفته اند را بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند بیماران را با تماس با ثبت نام حاملگی ضد رتروویروسی (APR) به شماره 1-800-258-4263 ثبت نام کنند. خلاصه خطر داده های انسانی کافی در مورد استفاده از BIKTARVY در دوران بارداری برای اطلاع از خطر نقص های مادرزادی و سقط جنین مرتبط با دارو وجود ندارد. Dolutegravir، یکی دیگر از مهارکننده های اینتگراز، با نقص لوله عصبی (NTDs) مرتبط است (به داده ها مراجعه کنید). در مورد فواید و خطرات استفاده از BIKTARVY با افراد بالقوه باروری صحبت کنید، به خصوص اگر بارداری برنامه ریزی شده باشد. استفاده از BIKTARVY در دوران بارداری در تعداد محدودی از زنان گزارش شده به APR ارزیابی شده است. در نتیجه، داده های BIC کافی از APR برای ارزیابی کافی خطر نقص مادرزادی وجود ندارد. گزارش های افراد باردار تحت درمان با سایر محصولات دارویی حاوی TAF یا FTC به ارزیابی خطر کلی APR برای این اجزا کمک می کند. داده‌های موجود از APR هیچ تفاوت آماری معنی‌داری را در خطر کلی نقایص مادرزادی برای FTC یا TAF در مقایسه با نرخ پیش‌زمینه نقص‌های مادرزادی اصلی 2.7٪ در جمعیت مرجع ایالات متحده برنامه نقایص مادرزادی متروپولیتن آتلانتا (MACDP) نشان نمی‌دهد (به داده‌ها مراجعه کنید). میزان سقط جنین در APR گزارش نشده است. تخمین میزان سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده در جمعیت عمومی ایالات متحده 15 تا 20 درصد است. در مطالعات تولید مثل حیوانی، هیچ شواهدی از پیامدهای رشد نامطلوب با اجزای BIKTARVY در مواجهه‌هایی که برای مادر سمی نبودند (خرگوش) یا بیشتر از (موش‌ها و موش‌ها) در انسان با دوز توصیه‌شده برای انسان (RHD) مشاهده نشد (به داده‌ها مراجعه کنید). در طول اندام زایی، قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) با BIC تقریباً 36 (موش) و 0.6 برابر (خرگوش)، برای FTC تقریباً 60 (موش) و 108 بار (خرگوش) و برای TAF تقریباً 2 (موش) و 78 برابر (خرگوش) در RHD BIKTARVY بود. در مطالعات رشد موش‌های صحرایی قبل و بعد از زایمان، مواجهه سیستمیک مادر (AUC) 30 برابر (BIC)، 60 برابر (FTC) و 19 برابر (TDF) قرار گرفتن در معرض هر جزء در انسان در RHD بود. داده‌های انسانی داده‌های آینده‌نگر گزارش‌های APR مربوط به کلی نقایص مادرزادی عمده در حاملگی‌هایی که در معرض اجزای BIKTARVY قرار گرفته‌اند، با نرخ نقص مادرزادی اصلی پس‌زمینه در ایالات متحده مقایسه می‌شوند. محدودیت های روش شناختی APR شامل استفاده از MACDP به عنوان گروه مقایسه کننده خارجی است. جمعیت MACDP خاص بیماری نیست، زنان و نوزادان را از یک منطقه جغرافیایی محدود ارزیابی می کند و پیامدهای تولدهایی را که در کمتر از هفته 20 بارداری رخ داده اند را شامل نمی شود. بیکتگراویر (BIC): داده‌های یک مطالعه مشاهده‌ای در بوتسوانا نشان داد که دولوتگراویر، یکی دیگر از مهارکننده‌های اینتگراز، با افزایش خطر نقص لوله عصبی زمانی که در زمان لقاح و در اوایل بارداری تجویز می‌شود، مرتبط است. داده‌های موجود تا به امروز از منابع دیگر از جمله APR، آزمایش‌های بالینی و داده‌های پس از بازاریابی برای رسیدگی به این خطر با BIC کافی نیستند. تعداد گزارش‌های کافی به APR برای ارزیابی کافی خطر نقایص مادرزادی مرتبط با قرار گرفتن در معرض BIC وجود ندارد. APR گزارش‌های آینده‌نگر از 3 نقص مادرزادی در میان 100 (3.0%) قرار گرفتن در معرض رژیم‌های حاوی BIC در طول بارداری که منجر به تولد زنده می‌شود، دریافت کرده است. هیچ نقص مادرزادی در بین 40 مواجهه در سه ماهه دوم/سوم گزارش نشد. Emtricitabine (FTC): بر اساس گزارش های آینده نگر به APR از بیش از 5400 مواجهه با رژیم های حاوی FTC در طول بارداری که منجر به تولد زنده می شود (شامل بیش از 3900 مورد در سه ماهه اول و بیش از 1500 در معرض در سه ماهه دوم/سوم)، شیوع نقص تولد: 2% CI بود. 2.2٪ تا 3.2٪ و 2.7٪ (95٪ CI: 1.9٪ تا 3.7٪ پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول و دوم / سوم، به ترتیب، با رژیم های حاوی FTC. تنوفوویر آلافنامید (TAF): بر اساس گزارش‌های آینده نگر به APR از بیش از 660 مواجهه با رژیم‌های حاوی TAF در طول بارداری که منجر به تولد زنده می‌شود (شامل بیش از 520 مورد در سه ماهه اول و بیش از 130 مورد در سه ماهه دوم/سوم)، شیوع نقایص مادرزادی در تولدهای زنده 0.2% و 6.6% CI: 3.6% تا 95% بود. (95% CI: 0.8٪ تا 7.5٪ پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول و دوم / سوم، به ترتیب، با رژیم های حاوی TAF. داده های حیوانی Bictegravir: BIC به صورت خوراکی به موش های باردار (5، 30، یا 300 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) و خرگوش ها (100، 300، یا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) در روزهای بارداری 7 تا 17 و 7 تا 19 به ترتیب تجویز شد. هیچ اثر نامطلوبی روی جنین و جنین در موش‌ها و خرگوش‌ها در مواجهه با BIC (AUC) تا حدود 36 (موش) و 0.6 (خرگوش) برابر قرار گرفتن در معرض در انسان در RHD BIKTARVY مشاهده نشد. سقط خودبخودی، افزایش علائم بالینی [تغییرات مدفوع، لاغری بدن، و سرد به لمس]، و کاهش وزن بدن در دوز سمی مادر در خرگوش (1000 میلی گرم / کیلوگرم / روز) مشاهده شد. تقریباً 1.4 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در RHD). در یک مطالعه رشد قبل و بعد از زایمان، BIC به صورت خوراکی در موش‌های باردار (تا 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) از روزهای 6 بارداری تا روز 24 شیردهی/پس از زایمان تجویز شد. هیچ عارضه جانبی قابل توجهی در فرزندانی که از قبل از تولد (در داخل رحم) تا شیردهی در معرض قرار گرفتن مادر و نوزاد (AUC) تقریباً 30 و 11 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در RHD بود، مشاهده نشد. امتریسیتابین: FTC به صورت خوراکی به موش های باردار (250، 500 یا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) و خرگوش ها (100، 300 یا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) از طریق اندام زایی (به ترتیب در روزهای 6 تا 15 و 7 تا 19 بارداری) تجویز شد. هیچ اثر سمی قابل توجهی در مطالعات سمیت جنینی-جنی که با امتریسیتابین در موش ها در مواجهه تقریباً 60 برابر بیشتر و در خرگوش ها تقریباً 108 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در RHD انجام شد، مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد با FTC، موش‌ها دوزهایی تا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز کردند. هیچ عارضه جانبی قابل توجهی که مستقیماً با دارو مرتبط باشد در فرزندانی که از قبل از تولد (در رحم) از طریق بلوغ جنسی در مواجهه روزانه (AUC) تقریباً 60 برابر بیشتر از مواجهه با انسان در RHD در معرض روزانه قرار گرفتند، مشاهده نشد. تنوفوویر آلافنامید: TAF به صورت خوراکی به موش های باردار (25، 100، یا 250 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) و خرگوش ها (10، 30، یا 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) از طریق اندام زایی (به ترتیب در روزهای حاملگی 6 تا 17 و 7 تا 20) تجویز شد. هیچ اثر نامطلوبی روی جنین و جنین در موش‌ها و خرگوش‌ها در مواجهه با TAF تقریباً 2 (موش) و 78 (خرگوش) برابر بیشتر از مواجهه با دوز توصیه شده روزانه BIKTARVY در انسان مشاهده نشد. TAF به سرعت به تنوفوویر تبدیل می شود. قرار گرفتن در معرض تنوفوویر مشاهده شده در موش و خرگوش 55 (موش) و 86 (خرگوش) برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض تنوفوویر انسان در RHD بود. از آنجایی که TAF به سرعت به تنوفوویر تبدیل می‌شود و قرار گرفتن در معرض تنوفوویر کمتر در موش‌ها و موش‌ها پس از تجویز TAF در مقایسه با تجویز TDF مشاهده شد، یک مطالعه رشد قبل از تولد / پس از تولد در موش‌ها تنها با TDF انجام شد. دوزهای تا 600 میلی گرم / کیلوگرم / روز از طریق شیردهی اجرا شد. هیچ عوارض جانبی در روز هفتم بارداری [و روز 20 شیردهی] در مواجهه با تنوفوویر تقریباً 12 [19] برابر بیشتر از مواجهه در انسان در RHD BIKTARVY مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی مشخص نیست که آیا BIKTARVY یا همه اجزای BIKTARVY در شیر مادر وجود دارد، بر تولید شیر انسان تأثیر می گذارد یا بر روی شیرخوار تغذیه شده با شیر مادر تأثیر می گذارد. بر اساس داده های منتشر شده، FTC در شیر مادر وجود دارد. BIC در پلاسمای موش‌های شیرده احتمالاً به دلیل وجود BIC در شیر تشخیص داده شد، و نشان داده شده است که تنوفوویر در شیر موش‌های شیرده و میمون‌های رزوس پس از تجویز TDF وجود دارد (به داده‌ها مراجعه کنید). مشخص نیست که آیا TAF در شیر حیوانات وجود دارد یا خیر. خطرات احتمالی شیردهی عبارتند از: (1) انتقال HIV-1 به نوزادان HIV-1 منفی. (2) ایجاد مقاومت ویروسی در نوزادان HIV-1 مثبت. و (3) واکنش های نامطلوب در شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود مشابه آنچه در بزرگسالان مشاهده می شود. داده‌های حیوانی Bictegravir: BIC در پلاسمای موش‌های شیرده در مطالعه رشد قبل و بعد از زایمان (روز 10 پس از زایمان) شناسایی شد، احتمالاً به دلیل وجود BIC در شیر. تنوفوویر آلافنامید: مطالعات روی موش‌ها و میمون‌ها نشان داده است که تنوفوویر در شیر ترشح می‌شود. تنوفوویر پس از تجویز خوراکی TDF (تا 600 میلی گرم/کیلوگرم در روز) تا حدود 24 درصد از غلظت متوسط ​​پلاسما در حیوانات با بالاترین دوز در روز 11 شیردهی در شیر موش های شیرده دفع شد. تنوفوویر به دنبال یک دوز زیر جلدی (30 میلی‌گرم بر کیلوگرم) تنوفوویر در غلظت‌هایی تا حدود 4 درصد غلظت پلاسمایی، در شیر میمون‌های شیرده دفع شد که منجر به قرار گرفتن در معرض (AUC) تقریباً 20 درصد از قرار گرفتن در معرض پلاسما شد.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی BIKTARVY به عنوان یک رژیم کامل برای درمان عفونت ویروس نقص ایمنی انسانی نوع 1 (HIV-1) در بیماران کودکان با وزن حداقل 14 کیلوگرم ایجاد شده است: کسانی که سابقه درمان ضد رتروویروسی ندارند یا برای جایگزینی رژیم ضد رتروویروسی فعلی در افرادی که از نظر ویروسی سرکوب شده اند (RNA HIV-1 کمتر از 50 کپی در میلی لیتر) در یک رژیم ضد رتروویروسی پایدار بدون مقاومت شناخته شده یا مشکوک به بیکت گراویر یا تنوفوویر [نگاه کنید به موارد مصرف و موارد مصرف (2، 2 و موارد مصرف (2) و موارد مصرف (2). ] . استفاده از BIKTARVY در بیماران اطفال با وزن حداقل 14 کیلوگرم توسط موارد زیر پشتیبانی می شود: کارآزمایی ها در بزرگسالان [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید] یک کارآزمایی با برچسب باز در سه گروه سنی از افراد مبتلا به سرکوب ویروس شناسی کودکان [به مطالعات بالینی (14.4 تا 18 سال کمتر از 1 سال) مراجعه کنید]. با وزن حداقل 35 کیلوگرم دریافت BIKTARVY تا هفته 48 (N=50)، گروه 2: 6 تا کمتر از 12 سال و وزن حداقل 25 کیلوگرم، BIKTARVY را تا هفته 24 (N=50)، و گروه 3: حداقل 2 سال سن و وزن حداقل 14 تا کمتر از 25 کیلوگرم تا هفته 24 (N = 22) دریافت می کنند. هیچ کودک 2 ساله ثبت نام نشد. از 6 آزمودنی اطفال که در زمان ثبت نام 3 سال سن داشتند، 3 آزمودنی بین 14 تا کمتر از 15 کیلوگرم وزن داشتند. ایمنی و اثربخشی BIKTARVY در این افراد اطفال مشابه بزرگسالان بود، و هیچ تغییر بالینی قابل توجهی در مواجهه با اجزای BIKTARVY وجود نداشت [به واکنش‌های نامطلوب (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید. ایمنی و اثربخشی BIKTARVY در بیماران کودکان با وزن کمتر از 14 کیلوگرم ثابت نشده است.

8.5 استفاده از سالمندان کارآزمایی‌های بالینی در افراد سرکوب شده از نظر ویروس‌شناسی (کارآزمایی‌های 4449، 1844 و 1878) شامل 111 فرد 65 ساله و بالاتر که BIKTARVY دریافت کردند، شامل 86 بیمار از یک کارآزمایی با برچسب باز، تک دستی با افراد بالای 65 سال ضد ویروس و رژیم قبلی آنها که از رژیم ضد ویروسی به 65 سال تغییر یافته بودند، استفاده کردند. BIKTARVY [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید. از تعداد کل بیماران تحت درمان با BIKTARVY در این کارآزمایی‌ها، 100 نفر (90%) 65 تا 74 سال سن داشتند و 11 نفر (10%) در سنین 75 تا 84 سال بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین افراد مسن و بزرگسالان بین 18 تا کمتر از 65 سال مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد.

8.6 نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک، ایمنی، پاسخ های ویروسی و ایمونولوژیک FTC و TAF (اجزای BIKTARVY) در یک کارآزمایی با برچسب باز تک بازویی (کارآزمایی 1825) در بزرگسالان سرکوب شده از نظر ویروسی با ESRD (کلیرانس مزمن mL5 از heatininine تخمین زده شده) مورد ارزیابی قرار گرفت. درمان شده با FTC+TAF در ترکیب با الویتگراویر و کوبیسیستات به عنوان دوز ثابت قرص ترکیبی برای 96 هفته (N=55). در مرحله گسترش کارآزمایی 1825، 10 فرد سرکوب شده از نظر ویروسی به BIKTARVY تغییر مکان دادند و همه به مدت 48 هفته از نظر ویروسی سرکوب شدند [به واکنش های نامطلوب (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید. هیچ تنظیم دوز BIKTARVY در بیماران با کلیرانس کراتینین تخمینی بیش از یا مساوی 30 میلی لیتر در دقیقه، یا در بزرگسالانی که از نظر ویروسی سرکوب شده اند (کلرانس کراتینین تخمینی زیر 15 میلی لیتر در دقیقه) که همودیالیز مزمن دریافت می کنند، توصیه نمی شود. در روزهای همودیالیز، دوز روزانه BIKTARVY را پس از اتمام درمان همودیالیز تجویز کنید [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.2)] BIKTARVY در بیماران با کلیرانس کراتینین تخمینی کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه، توسط Cockcroft-Gault یا بیمارانی که دارای شفافیت کمتر از 5 میلی لیتر در دقیقه هستند، توصیه نمی شود. کسانی که دیالیز مزمن دریافت نمی کنند، یا بیمارانی که هیچ سابقه درمان ضد رتروویروسی و ESRD که دیالیز مزمن دریافت می کنند، زیرا ایمنی و/یا اثربخشی BIKTARVY در این جمعیت ها ثابت نشده است [به دوز و نحوه تجویز (2.4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.7 نارسایی کبدی در بیماران مبتلا به اختلال کبدی خفیف (کلاس Child-Pugh) یا متوسط ​​(کلاس B Child-Pugh) تنظیم دوز BIKTARVY توصیه نمی شود. BIKTARVY در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) مورد مطالعه قرار نگرفته است. بنابراین، BIKTARVY برای استفاده در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی توصیه نمی شود [به دوز و نحوه تجویز (2.4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج بارداری را در زنانی که در دوران بارداری در معرض BIKTARVY قرار گرفته اند را بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند بیماران را با تماس با ثبت نام حاملگی ضد رتروویروسی (APR) به شماره 1-800-258-4263 ثبت نام کنند. خلاصه خطر داده های انسانی کافی در مورد استفاده از BIKTARVY در دوران بارداری برای اطلاع از خطر نقص های مادرزادی و سقط جنین مرتبط با دارو وجود ندارد. Dolutegravir، یکی دیگر از مهارکننده های اینتگراز، با نقص لوله عصبی (NTDs) مرتبط است (به داده ها مراجعه کنید). در مورد فواید و خطرات استفاده از BIKTARVY با افراد بالقوه باروری صحبت کنید، به خصوص اگر بارداری برنامه ریزی شده باشد. استفاده از BIKTARVY در دوران بارداری در تعداد محدودی از زنان گزارش شده به APR ارزیابی شده است. در نتیجه، داده های BIC کافی از APR برای ارزیابی کافی خطر نقص مادرزادی وجود ندارد. گزارش های افراد باردار تحت درمان با سایر محصولات دارویی حاوی TAF یا FTC به ارزیابی خطر کلی APR برای این اجزا کمک می کند. داده‌های موجود از APR هیچ تفاوت آماری معنی‌داری را در خطر کلی نقایص مادرزادی برای FTC یا TAF در مقایسه با نرخ پیش‌زمینه نقص‌های مادرزادی اصلی 2.7٪ در جمعیت مرجع ایالات متحده برنامه نقایص مادرزادی متروپولیتن آتلانتا (MACDP) نشان نمی‌دهد (به داده‌ها مراجعه کنید). میزان سقط جنین در APR گزارش نشده است. تخمین میزان سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده در جمعیت عمومی ایالات متحده 15 تا 20 درصد است. در مطالعات تولید مثل حیوانی، هیچ شواهدی از پیامدهای رشد نامطلوب با اجزای BIKTARVY در مواجهه‌هایی که برای مادر سمی نبودند (خرگوش) یا بیشتر از (موش‌ها و موش‌ها) در انسان با دوز توصیه‌شده برای انسان (RHD) مشاهده نشد (به داده‌ها مراجعه کنید). در طول اندام زایی، قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) با BIC تقریباً 36 (موش) و 0.6 برابر (خرگوش)، برای FTC تقریباً 60 (موش) و 108 بار (خرگوش) و برای TAF تقریباً 2 (موش) و 78 برابر (خرگوش) در RHD BIKTARVY بود. در مطالعات رشد موش‌های صحرایی قبل و بعد از زایمان، مواجهه سیستمیک مادر (AUC) 30 برابر (BIC)، 60 برابر (FTC) و 19 برابر (TDF) قرار گرفتن در معرض هر جزء در انسان در RHD بود. داده‌های انسانی داده‌های آینده‌نگر گزارش‌های APR مربوط به کلی نقایص مادرزادی عمده در حاملگی‌هایی که در معرض اجزای BIKTARVY قرار گرفته‌اند، با نرخ نقص مادرزادی اصلی پس‌زمینه در ایالات متحده مقایسه می‌شوند. محدودیت های روش شناختی APR شامل استفاده از MACDP به عنوان گروه مقایسه کننده خارجی است. جمعیت MACDP خاص بیماری نیست، زنان و نوزادان را از یک منطقه جغرافیایی محدود ارزیابی می کند و پیامدهای تولدهایی را که در کمتر از هفته 20 بارداری رخ داده اند را شامل نمی شود. بیکتگراویر (BIC): داده‌های یک مطالعه مشاهده‌ای در بوتسوانا نشان داد که دولوتگراویر، یکی دیگر از مهارکننده‌های اینتگراز، با افزایش خطر نقص لوله عصبی زمانی که در زمان لقاح و در اوایل بارداری تجویز می‌شود، مرتبط است. داده‌های موجود تا به امروز از منابع دیگر از جمله APR، آزمایش‌های بالینی و داده‌های پس از بازاریابی برای رسیدگی به این خطر با BIC کافی نیستند. تعداد گزارش‌های کافی به APR برای ارزیابی کافی خطر نقایص مادرزادی مرتبط با قرار گرفتن در معرض BIC وجود ندارد. APR گزارش‌های آینده‌نگر از 3 نقص مادرزادی در میان 100 (3.0%) قرار گرفتن در معرض رژیم‌های حاوی BIC در طول بارداری که منجر به تولد زنده می‌شود، دریافت کرده است. هیچ نقص مادرزادی در بین 40 مواجهه در سه ماهه دوم/سوم گزارش نشد. Emtricitabine (FTC): بر اساس گزارش های آینده نگر به APR از بیش از 5400 مواجهه با رژیم های حاوی FTC در طول بارداری که منجر به تولد زنده می شود (شامل بیش از 3900 مورد در سه ماهه اول و بیش از 1500 در معرض در سه ماهه دوم/سوم)، شیوع نقص تولد: 2% CI بود. 2.2٪ تا 3.2٪ و 2.7٪ (95٪ CI: 1.9٪ تا 3.7٪ پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول و دوم / سوم، به ترتیب، با رژیم های حاوی FTC. تنوفوویر آلافنامید (TAF): بر اساس گزارش‌های آینده نگر به APR از بیش از 660 مواجهه با رژیم‌های حاوی TAF در طول بارداری که منجر به تولد زنده می‌شود (شامل بیش از 520 مورد در سه ماهه اول و بیش از 130 مورد در سه ماهه دوم/سوم)، شیوع نقایص مادرزادی در تولدهای زنده 0.2% و 6.6% CI: 3.6% تا 95% بود. (95% CI: 0.8٪ تا 7.5٪ پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول و دوم / سوم، به ترتیب، با رژیم های حاوی TAF. داده های حیوانی Bictegravir: BIC به صورت خوراکی به موش های باردار (5، 30، یا 300 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) و خرگوش ها (100، 300، یا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) در روزهای بارداری 7 تا 17 و 7 تا 19 به ترتیب تجویز شد. هیچ اثر نامطلوبی روی جنین و جنین در موش‌ها و خرگوش‌ها در مواجهه با BIC (AUC) تا حدود 36 (موش) و 0.6 (خرگوش) برابر قرار گرفتن در معرض در انسان در RHD BIKTARVY مشاهده نشد. سقط خودبخودی، افزایش علائم بالینی [تغییرات مدفوع، لاغری بدن، و سرد به لمس]، و کاهش وزن بدن در دوز سمی مادر در خرگوش (1000 میلی گرم / کیلوگرم / روز) مشاهده شد. تقریباً 1.4 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در RHD). در یک مطالعه رشد قبل و بعد از زایمان، BIC به صورت خوراکی در موش‌های باردار (تا 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) از روزهای 6 بارداری تا روز 24 شیردهی/پس از زایمان تجویز شد. هیچ عارضه جانبی قابل توجهی در فرزندانی که از قبل از تولد (در داخل رحم) تا شیردهی در معرض قرار گرفتن مادر و نوزاد (AUC) تقریباً 30 و 11 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در RHD بود، مشاهده نشد. امتریسیتابین: FTC به صورت خوراکی به موش های باردار (250، 500 یا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) و خرگوش ها (100، 300 یا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) از طریق اندام زایی (به ترتیب در روزهای 6 تا 15 و 7 تا 19 بارداری) تجویز شد. هیچ اثر سمی قابل توجهی در مطالعات سمیت جنینی-جنی که با امتریسیتابین در موش ها در مواجهه تقریباً 60 برابر بیشتر و در خرگوش ها تقریباً 108 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در RHD انجام شد، مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد با FTC، موش‌ها دوزهایی تا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز کردند. هیچ عارضه جانبی قابل توجهی که مستقیماً با دارو مرتبط باشد در فرزندانی که از قبل از تولد (در رحم) از طریق بلوغ جنسی در مواجهه روزانه (AUC) تقریباً 60 برابر بیشتر از مواجهه با انسان در RHD در معرض روزانه قرار گرفتند، مشاهده نشد. تنوفوویر آلافنامید: TAF به صورت خوراکی به موش های باردار (25، 100، یا 250 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) و خرگوش ها (10، 30، یا 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) از طریق اندام زایی (به ترتیب در روزهای حاملگی 6 تا 17 و 7 تا 20) تجویز شد. هیچ اثر نامطلوبی روی جنین و جنین در موش‌ها و خرگوش‌ها در مواجهه با TAF تقریباً 2 (موش) و 78 (خرگوش) برابر بیشتر از مواجهه با دوز توصیه شده روزانه BIKTARVY در انسان مشاهده نشد. TAF به سرعت به تنوفوویر تبدیل می شود. قرار گرفتن در معرض تنوفوویر مشاهده شده در موش و خرگوش 55 (موش) و 86 (خرگوش) برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض تنوفوویر انسان در RHD بود. از آنجایی که TAF به سرعت به تنوفوویر تبدیل می‌شود و قرار گرفتن در معرض تنوفوویر کمتر در موش‌ها و موش‌ها پس از تجویز TAF در مقایسه با تجویز TDF مشاهده شد، یک مطالعه رشد قبل از تولد / پس از تولد در موش‌ها تنها با TDF انجام شد. دوزهای تا 600 میلی گرم / کیلوگرم / روز از طریق شیردهی اجرا شد. هیچ عوارض جانبی در روز هفتم بارداری [و روز 20 شیردهی] در مواجهه با تنوفوویر تقریباً 12 [19] برابر بیشتر از مواجهه در انسان در RHD BIKTARVY مشاهده نشد.

12.1 مکانیسم اثر BIKTARVY یک ترکیب دوز ثابت از داروهای ضد رتروویروسی بیکتگراویر (BIC)، امتریسیتابین (FTC) و تنوفوویر آلافنامید (TAF) است [به میکروبیولوژی (12.4) مراجعه کنید].

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب در یک کارآزمایی کامل QT/QTc روی 48 فرد سالم، BIC در دوزهای 1.5 و 6 برابر دوز توصیه شده تأثیری بر فاصله QT/QTc نداشت و فاصله PR را طولانی‌تر نکرد. در یک کارآزمایی کامل QT/QTc روی 48 فرد سالم، TAF در دوز توصیه شده یا با دوز 5 برابر دوز توصیه شده، بر فاصله QT/QTc تأثیری نداشت و فاصله PR را طولانی‌تر نکرد. اثر FTC بر فاصله QT مشخص نیست. اثرات بر کراتینین سرم میانگین تغییر کراتینین سرم از سطح پایه در افراد سالمی که BIC 75 میلی گرم (1.5 برابر دوز توصیه شده) را یک بار در روز با غذا به مدت 14 روز دریافت کردند، 0.1 میلی گرم در دسی لیتر در روزهای 7 و 14 در مقایسه با دارونما بود. BIC اثر قابل توجهی بر ترخیص کالا از گمرک کراتینین تخمین زده یا بر روی نرخ واقعی فیلتراسیون گلومرولی (تعیین شده توسط ترخیص کالا از گمرک داروی پروب، آیوهگزول) ندارد.

12.3 فارماکوکینتیک خواص فارماکوکینتیک (PK) اجزای BIKTARVY در جدول 4 ارائه شده است. پارامترهای PK دوز چندگانه اجزای BIKTARVY (بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت) در جدول 5 ارائه شده است. جدول 4 خواص فارماکوکینتیکی اجزای BIKTARVY Bictegravir (BIC) Emtricitabine (FTC) Tenofovir Alafenamide (TAF) PBMCs=سلول های تک هسته ای خون محیطی. CES1 = کربوکسیل استراز 1 جذب T max (h) مقادیر منعکس کننده تجویز BIKTARVY با یا بدون غذا هستند. 2.0-4.0 1.5-2.0 0.5-2.0 اثر وعده غذایی پرچرب (نسبت به روزه) مقادیر به میانگین هندسی نسبت [غذا پرچرب/ ناشتا] در پارامترهای PK و (فاصله اطمینان 90 درصد) اشاره دارد. وعده غذایی پرچرب تقریباً 800 کیلو کالری و 50 درصد چربی دارد. نسبت AUC 1.24 (1.16، 1.33) 0.96 (0.93، 0.99) 1.63 (1.43، 1.85) نسبت C max 1.13 (1.06، 1.20) 0.86 (0.78، 0.92) (0.78، 0.92) درصد توزیع متصل به پروتئین های پلاسمای انسانی > 99 <4 ~ 80 نسبت خون به پلاسما 0.64 0.6 1.0 حذف t 1/2 (h) t 1/2 مقادیر به نیمه عمر نهایی پلاسما (Q1، Q3) اشاره دارد. توجه داشته باشید که متابولیت فعال TAF، تنوفوویر دی فسفات، نیمه عمری بین 150 تا 180 ساعت در PBMC دارد. 17.3 (14.8، 20.7) 10.4 (9.0، 12.0) 0.51 (0.45، 0.62) متابولیسم مسیر(های) متابولیک CYP3A UGT1A1 کاتپسین A به طور قابل توجهی متابولیزه نشده، در داخل بدن، TAF در سلول های هیدرولیز شده متابولیک می شود. فسفریله شده به متابولیت فعال تنوفوویر دی فسفات. مطالعات آزمایشگاهی نشان داده اند که TAF توسط کاتپسین A در PBMC ها و ماکروفاژها به تنوفوویر متابولیزه می شود. و توسط CES1 در سلولهای کبدی. (PBMCs) CES1 (هپاتوسیت ها) دفع راه اصلی حذف متابولیسم فیلتراسیون گلومرولی و ترشح لوله ای فعال متابولیسم درصد دوز دفع شده در ادرار دوز در مطالعات تعادل توده: تجویز تک دوز [14 C] BIC. تجویز تک دوز [14 C] FTC پس از دوزهای متعدد FTC به مدت ده روز. تجویز تک دوز [14 C] TAF. 35 70 <1 % از دوز در مدفوع دفع می شود. NA = غیر قابل استفاده C max (میکروگرم در میلی لیتر) 6.15 (22.9) 2.13 (34.7) 0.121 (15.4) AUC tau (میکروگرم ∙ ساعت در هر میلی لیتر) 102 (26.9) 12.3 (29.2) (17.2) 0.13 میلی گرم در هر میلی لیتر 2.61 (35.2) 0.096 (37.4) NA جمعیت های خاص بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی هیچ تفاوت بالینی مرتبطی در فارماکوکینتیک BIC، TAF، یا متابولیت تنوفوویر آن بین افراد مبتلا به اختلال شدید مشاهده نشد. نارسایی کلیوی (کلیرانس کراتینین تخمینی 15 تا کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه، با روش Cockcroft-Gault) و افراد سالم در مطالعات فاز 1. در یک مطالعه فاز 1 جداگانه از FTC به تنهایی، قرار گرفتن در معرض FTC در افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی افزایش یافت. فارماکوکینتیک BIC، FTC و TAF در زیرمجموعه ای از افراد مبتلا به HIV-1 سرکوب شده از نظر ویروسی با ESRD (کلرانس کراتینین تخمینی کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه، با روش Cockcroft-Gault) که همودیالیز مزمن را در کارآزمایی 1825 دریافت می کردند، مورد بررسی قرار گرفت. همودیالیز؛ افزایش قرار گرفتن در معرض FTC و تنوفوویر در افراد مبتلا به ESRD از نظر بالینی مرتبط در نظر گرفته نشد. میانه (حداقل، حداکثر) مقادیر پایین BIC C در افراد (n=7) با ESRD که BIKTARVY دریافت کردند 846 نانوگرم در میلی لیتر (288، 1810) در مقایسه با 2540 نانوگرم در میلی لیتر (757، 6499) در افراد (N = 584) با عملکرد کلیوی طبیعی بود. با وجود مقادیر پایین تر BIC C در جمعیت ESRD سرکوب شده از نظر ویروسی، سرکوب ویروسی حفظ شد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) و مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی Bictegravir: تغییرات بالینی مرتبط در فارماکوکینتیک BIC در افراد مبتلا به اختلال کبدی متوسط ​​(کلاس Child-Pugh) مشاهده نشد. Emtricitabine: فارماکوکینتیک FTC در افراد مبتلا به نارسایی کبدی مطالعه نشده است. با این حال، FTC به طور قابل توجهی توسط آنزیم های کبدی متابولیزه نمی شود، بنابراین تاثیر نارسایی کبدی باید محدود شود. تنوفوویر آلافنامید: تغییرات مرتبط بالینی در فارماکوکینتیک TAF یا متابولیت آن تنوفوویر در افراد دارای نارسایی کبدی خفیف یا متوسط ​​(کلاس A و B Child-Pugh) مشاهده نشد [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.7)]. هپاتیت B و/یا عفونت همزمان با ویروس هپاتیت C فارماکوکینتیک BIC، FTC، و TAF در افراد مبتلا به ویروس هپاتیت B و/یا C ارزیابی نشده است. بیماران سالمند فارماکوکینتیک BIC، FTC و TAF در افراد مسن (65 سال و بالاتر) به طور کامل ارزیابی نشده است. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت افراد آلوده به HIV در کارآزمایی‌های فاز 3 BIKTARVY نشان داد که سن تأثیر بالینی مرتبطی بر مواجهه با BIC و TAF تا سن 74 سالگی ندارد [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.5) مراجعه کنید]. بیماران اطفال میانگین سطح پایین BIC C در 50 بیمار کودک 12 تا کمتر از 18 سال و وزن حداقل 35 کیلوگرم که BIKTARVY را در کارآزمایی 1474 دریافت کردند نسبت به بزرگسالان پس از تجویز BIKTARVY کمتر بود، اما بر اساس روابط مواجهه-پاسخ از نظر بالینی معنی دار در نظر گرفته نشد. مواجهه با FTC و TAF در این بیماران اطفال مشابه بزرگسالان بود (جدول 6). جدول 6 پارامترهای PK دوز چندگانه BIC، FTC، و TAF به دنبال تجویز خوراکی BIKTARVY در افراد مبتلا به HIV در کودکان مبتلا به HIV در سنین 12 تا کمتر از 18 سال میانگین پارامتر (CV%) Bictegravir از تجزیه و تحلیل PK جمعیت گروه 1 کارآزمایی 1474 برای 1474 BIC=5. Emtricitabine از تجزیه و تحلیل فشرده PK گروه 1 کارآزمایی 1474 (n=24). Tenofovir Alafenamide CV=ضریب تغییرات; NA = غیر قابل استفاده C max (میکروگرم در میلی لیتر) 6.24 (27.1) 2.69 (34.0) 0.133 (70.2) AUC tau (میکروگرم∙h در هر میلی لیتر) 89.1 (31.0) 13.6 (21.6) (21.6) (50.19 میلی لیتر) 1.78 (44.4) 0.064 (25.0) NA میانگین BIC C max و مواجهه با FTC و TAF (AUC tau و Cmax) در 50 بیمار کودک بین سنین 6 تا کمتر از 12 سال و وزن حداقل 25 کیلوگرم و در 22 کودک به دست آمد. بیماران حداقل 2 سال و وزن حداقل 14 تا کمتر از 25 کیلوگرم که BIKTARVY را در کارآزمایی 1474 دریافت کردند، بالاتر از مواجهه با بزرگسالان بودند. با این حال، افزایش ها از نظر بالینی قابل توجه در نظر گرفته نشد، زیرا پروفایل های ایمنی در بیماران بزرگسال و کودکان مشابه بود (جدول 7 و 8) [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. جدول 7 پارامترهای PK دوز چندگانه BIC، FTC، و TAF به دنبال تجویز خوراکی BIKTARVY در کودکان مبتلا به HIV در کودکان مبتلا به HIV در سنین 6 تا کمتر از 12 سال میانگین پارامتر (CV%) Bictegravir از تجزیه و تحلیل PK جمعیت گروه 2 کارآزمایی 1474 برای 7 BIC; Emtricitabine از تجزیه و تحلیل فشرده PK گروه 2 کارآزمایی 1474 (n=25 به جز n=24 برای C trough). Tenofovir Alafenamide CV=ضریب تغییرات; NA = غیر قابل استفاده C max (میکروگرم در میلی لیتر) 9.46 (24.3) 3.89 (31.0) 0.205 (44.6) AUC tau (میکروگرم ∙h در هر میلی لیتر) 128 (27.8) 17.6 (36.9) (36.9) (40.27 میلی‌لیتر) 0.27 میلی‌لیتر 2.36 (39.0) 0.227 (323) NA جدول 8 پارامترهای PK دوز چندگانه BIC، FTC، و TAF به دنبال تجویز خوراکی BIKTARVY در کودکان مبتلا به HIV حداقل 2 سال سن گروه 3 از کارآزمایی 1474 در کودکان افراد 3 تا 9 سال و با وزن حداقل 14 تا کمتر از 25 کیلوگرم میانگین پارامتر (CV%) Bictegravir از تجزیه و تحلیل PK جمعیت گروه 3 کارآزمایی 1474 (n=22). Emtricitabine از تجزیه و تحلیل فشرده PK گروه 3 کارآزمایی 1474 (n=12 به جز n=11 برای C trough برای FTC). Tenofovir Alafenamide CV=ضریب تغییرات; NA=ناکاربرد C max (میکروگرم در میلی لیتر) 9.15 (44.8) 3.85 (34.7) 0.414 (31.0) AUC tau (میکروگرم∙ ساعت در هر میلی لیتر) 126 (42.4) 15.0 (21.9) (42.9 میلی لیتر) 0.305 میلی لیتر 2.43 (40.1) 0.210 (243) NA نژاد و جنسیت هیچ تغییر بالینی مرتبطی در فارماکوکینتیک BIC، FTC، و TAF بر اساس جنسیت یا نژاد مشاهده نشد. مطالعات تداخل دارویی از آنجایی که BIKTARVY یک رژیم کامل برای درمان عفونت HIV-1 است، اطلاعات جامعی در مورد تداخلات احتمالی دارو و دارو با سایر عوامل ضد رتروویروسی ارائه نشده است. BIC زیرلایه ای از CYP3A و UGT1A1 است. BIC یک مهارکننده OCT2 و MATE1 است. در غلظت‌های مرتبط بالینی، BIC یک مهارکننده ناقل‌های کبدی OATP1B1، OATP1B3، OCT1، BSEP، ناقل‌های کلیوی OAT1 و OAT3، یا CYP (از جمله CYP3A) یا آنزیم‌های UGT1A1 نیست. TAF زیرلایه ای از P-gp و BCRP است. در غلظت‌های مرتبط بالینی، TAF یک مهارکننده ناقل‌های دارو P-gp، BCRP، ناقل‌های کبدی OATP1B1، OATP1B3، OCT1، BSEP، ناقل‌های کلیوی OAT1، OAT3، OCT2، MATE1، یا CYP (از جمله CYP3A) یا UGT1 نیست. مطالعات تداخل دارویی با BIKTARVY یا اجزای آن انجام شد. جداول 9 و 10 اثرات فارماکوکینتیک سایر داروها را به ترتیب بر BIC و TAF خلاصه می کنند. جدول 11 اثرات فارماکوکینتیک BIKTARVY یا اجزای آن را بر سایر داروها خلاصه می کند. تأثیر سایر داروها بر اجزای BIKTARVY جدول 9 تأثیر سایر داروها بر BIC همه مطالعات تداخلی انجام شده در داوطلبان سالم. دوز داروی همزمان تجویز شده (mg) BIC (mg) میانگین نسبت پارامترهای فارماکوکینتیک BIC (90% CI); بدون اثر = 1.00 C max AUC C min NA= غیر قابل استفاده Ledipasvir/Sofosbuvir (تغذیه شده) 90/400 یک بار در روز 75 یک بار در روز 0.98 (0.94، 1.03) 1.00 (0.97، 1.03) 1.04 (1.099Rifa) یک بار در روز 75 یک بار در روز 0.80 (0.67، 0.97) 0.62 (0.53، 0.72) 0.44 (0.37، 0.52) ریفامپین (تغذیه شده) 600 یک بار در روز 75 تک دوز 0.72 (0.67، 0.75 (0.67، 0.78 (0.20، 2020، 78/0 ویروس) velpatasvir/voxilaprevir (تغذیه شده) 400/100/100+100 voxilaprevir مطالعه با واکسیلاپرویر اضافی 100 میلی گرم برای دستیابی به قرار گرفتن در معرض واکسیلاپرویر مورد انتظار در بیماران آلوده به HCV انجام شد. یک بار در روز 50 یک بار در روز 0.98 (0.94، 1.01) 1.07 (1.03، 1.10) 1.10 (1.05، 1.17) وریکونازول (ناشتا) 300 دو بار در روز 75 تک دوز 1.09 (0.96، 1.14، 1.21) (NA) حداکثر قدرت آنتی اسید (تجویز همزمان، ناشتا) 20 میلی لیتر آنتی اسید حداکثر دارای 80 میلی گرم هیدروکسید آلومینیوم، 80 میلی گرم هیدروکسید منیزیم و 8 میلی گرم سیمتیکون در هر میلی لیتر است. تک دوز (خوراکی) 50 تک دوز 0.20 (0.16، 0.24) 0.21 (0.18، 0.26) NA حداکثر قدرت آنتی اسید (2 ساعت پس از ناشتا بودن BIKTARVY) 20 میلی لیتر تک دوز (خوراکی) 50 تک دوز 0.80، 10.8 (0.80, 10.8) 0.93) NA حداکثر قدرت آنتی اسید (2 ساعت قبل از ناشتا بودن BIKTARVY) 20 میلی لیتر تک دوز (خوراکی) 50 تک دوز 0.42 (0.33، 0.52) 0.48 (0.38، 0.59) NA حداکثر قدرت آنتی اسید (تجویز همزمان، f. درمان مرجع تحت شرایط ناشتا انجام می شود. ) 20 میلی لیتر تک دوز (خوراکی) 50 تک دوز 0.51 (0.43، 0.62) 0.53 (0.44، 0.64) NA کربنات کلسیم (تجویز همزمان، ناشتا) 1200 تک دوز 50 تک دوز 0.58 (0.58، 0.67، 0.51) 0.78) NA کربنات کلسیم (تجویز همزمان، تغذیه) 1200 تک دوز 50 تک دوز 0.90 (0.78، 1.03) 1.03 (0.89، 1.20) NA فروس فومارات (تجویز همزمان، ناشتا) 324 دوز 50 تک دوز 0.29 (0.26، 0.33) 0.37 (0.33، 0.42) NA فروس فومارات (تزریق همزمان، تغذیه) 324 تک دوز 50 تک دوز 0.75 (0.65، 0.87، 0.87 (0.70، 0.80) T تأثیر سایر داروها بر TAF همه مطالعات تداخلی انجام شده در داوطلبان سالم. دوز داروی همزمان تجویز شده (میلی گرم) تنوفوویر آلافنامید (میلی گرم) میانگین نسبت پارامترهای فارماکوکینتیک تنوفوویر آلافنامید (90% CI); بدون اثر = 1.00 C max AUC C min NA = غیر قابل استفاده کاربامازپین 300 دو بار در روز 25 مطالعه تک دوز انجام شده با امتریسیتابین/تنوفوویر آلافنامید. 0.43 (0.36، 0.51) 0.46 (0.40، 0.54) NA Ledipasvir/sofosbuvir 90/400 یک بار در روز 25 یک بار در روز 1.17 (1.00، 1.38) 1.27 (1.19، 1.19، 1.34 vovirasprevel/Sofofosbuvir/Sofosbuvir/1.34) NA 400/100/100 + 100 voxilaprevir مطالعه با واکسیلاپرویر اضافی 100 میلی گرم برای دستیابی به قرار گرفتن در معرض واکسیلاپرویر مورد انتظار در بیماران مبتلا به HCV انجام شد. یک بار در روز 25 یک بار در روز 1.28 (1.09، 1.51) 1.57 (1.44، 1.71) NA اثر اجزای BIKTARVY بر سایر داروها جدول 11 اثر اجزای BIKTARVY بر سایر داروها همه مطالعات تداخلی انجام شده در داوطلبان سالم انجام شده است. دوز داروی همزمان تجویز شده (میلی‌گرم) BIC (میلی‌گرم) TAF (میلی‌گرم) میانگین نسبت پارامترهای فارماکوکینتیک داروی همزمان (90% CI); بدون اثر = 1.00 C max AUC C min NA = قابل استفاده نیست Ledipasvir 90/400 یک بار در روز 75 یک بار در روز 25 یک بار در روز 0.85 (0.81، 0.90) 0.87 (0.83، 0.92) 0.90 (0.84، 0.84، 0.1، 0.1، 0.96) 1.24) 1.07 (1.01، 1.13) NA GS-331007 متابولیت نوکلئوزیدی غالب در گردش سوفوسبوویر. 1.10 (1.07، 1.13) 1.11 (1.08، 1.14) 1.02 (0.99، 1.06) متفورمین 500 دو بار در روز 50 یک بار در روز 25 یک بار در روز 1.28 (1.21، 1.36) 1.31، 1.31، 1.3 (1.3) 1.53) میدازولام 2 تک دوز 50 یک بار در روز 25 یک بار در روز 1.03 (0.87، 1.23) 1.15 (1.00، 1.31) NA نورلژسترومین نورژستیمات 0.180/0.215/0.250 یک بار در روز یک بار در روز 5-ethinyl. 1.23 (1.14، 1.32) 1.08 (1.05، 1.10) 1.10 (1.05، 1.15) نورژسترل 1.15 (1.10، 1.21) 1.13 (1.07، 1.19) 1.14 (1.06، 1.22) اتینیل استرادیول 1.15 (1.03، 1.09، 1.24) 1.05 (0.95، 1.14) Norelgestromin norgestimate 0.180/0.215/0.250 یک بار در روز / اتینیل استرادیول 0.025 یک بار در روز - 25 یک بار در روز مطالعه با امتریسیتابین/تنوفوویر آلافنامید انجام شد. 1.17 (1.07، 1.26) 1.12 (1.07،1.17) 1.16 (1.08، 1.24) نورژسترل 1.10 (1.02، 1.18) 1.09 (1.01، 1.18) 1.11 (1.03، 1.203 E1ylol) (1.15، 1.29) 1.11 (1.07، 1.16) 1.02 (0.92، 1.12) سرترالین 50 تک دوز - 10 یک بار در روز مطالعه انجام شده با elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir alafenamide. 1.14 (0.94، 1.38) 0.93 (0.77، 1.13) NA Sofosbuvir 400/100/100+100 مطالعه با واکسیلاپرویر اضافی 100 میلی گرم برای دستیابی به مواجهه با واکسیلاپرویر مورد انتظار در بیماران مبتلا به HCV انجام شد. یک بار در روز 50 یک بار در روز 25 یک بار در روز 1.14 (1.04،1.25) 1.09 (1.02، 1.15) NA GS-331007 1.03 (0.99،1.06) 1.03 (1.00،1.06) 1.01 (1.01، 1.90Vir) (0.91، 1.01) 0.96 (0.90، 1.02) 0.94 (0.88، 1.01) Voxilaprevir 0.90 (0.76، 1.06) 0.91 (0.80، 1.03) 0.97 (0.88، 0.01)

12.4 Microbiology Mechanism of Action Bictegravir: BIC inhibits the strand transfer activity of HIV-1 integrase (integrase strand transfer inhibitor; INSTI), an HIV-1 encoded enzyme that is required for viral replication. Inhibition of integrase prevents the integration of linear HIV-1 DNA into host genomic DNA, blocking the formation of the HIV-1 provirus and propagation of the virus. Emtricitabine: FTC, a synthetic nucleoside analog of cytidine, is phosphorylated by cellular enzymes to form emtricitabine 5'-triphosphate. Emtricitabine 5'-triphosphate inhibits the activity of the HIV-1 RT by competing with the natural substrate deoxycytidine 5'-triphosphate and by being incorporated into nascent viral DNA which results in chain termination. Emtricitabine 5′-triphosphate is a weak inhibitor of mammalian DNA polymerases α, β, Ɛ, and mitochondrial DNA polymerase γ. Tenofovir Alafenamide: TAF is a phosphonamidate prodrug of tenofovir (2′-deoxyadenosine monophosphate analog). Plasma exposure to TAF allows for permeation into cells and then TAF is intracellularly converted to tenofovir through hydrolysis by cathepsin A. Tenofovir is subsequently phosphorylated by cellular kinases to the active metabolite tenofovir diphosphate. Tenofovir diphosphate inhibits HIV-1 replication through incorporation into viral DNA by the HIV RT, which results in DNA chain-termination. Tenofovir diphosphate is a weak inhibitor of mammalian DNA polymerases that include mitochondrial DNA polymerase γ and there is no evidence of toxicity to mitochondria in cell culture. Antiviral Activity in Cell Culture The triple combination of BIC, FTC, and TAF was not antagonistic with respect to antiviral activity in cell culture. Bictegravir: The antiviral activity of BIC against laboratory and clinical isolates of HIV-1 was assessed in lymphoblastoid cell lines, PBMCs, primary monocyte/macrophage cells, and CD4+ T-lymphocytes. In MT-4 cells (human lymphoblastoid T-cell line) acutely infected with HIV-1 IIIB, the mean 50% effective concentration (EC 50 ) was 2.4±0.4 nM, and the protein-adjusted EC 95 value was 361 nM (0.162 micrograms per mL). BIC displayed antiviral activity in activated PBMCs against clinical isolates of HIV-1 representing groups M, N, and O, including subtypes A, B, C, D, E, F, and G, with a median EC 50 value of 0.55 nM (range <0.05 to 1.71 nM). The EC 50 value against a single HIV-2 isolate was 1.1 nM. Emtricitabine: The antiviral activity of FTC against laboratory and clinical isolates of HIV-1 was assessed in T lymphoblastoid cell lines, the MAGI-CCR5 cell line, and PBMCs. In PBMCs acutely infected with HIV-1 subtypes A, B, C, D, E, F, and G, the median EC 50 value for FTC was 9.5 nM (range 1 to 30 nM) and against HIV-2 was 7 nM. Tenofovir Alafenamide: The antiviral activity of TAF against laboratory and clinical isolates of HIV-1 subtype B was assessed in lymphoblastoid cell lines, PBMCs, primary monocyte/macrophage cells and CD4-T lymphocytes. The EC 50 values for TAF ranged from 2.0 to 14.7 nM. TAF displayed antiviral activity in cell culture against all HIV-1 groups (M, N, O), including subtypes A, B, C, D, E, F, and G (EC 50 values ranged from 0.1 to 12 nM) and strain specific activity against HIV-2 (EC 50 values ranged from 0.9 to 2.6 nM). Resistance In Cell Culture Bictegravir: HIV-1 isolates with reduced susceptibility to BIC have been selected in cell culture. In one selection with BIC, a virus pool emerged expressing amino acid substitutions M50I and R263K in the HIV-1 integrase. M50I, R263K, and M50I+R263K substitutions, when introduced into a wild-type virus by site-directed mutagenesis, conferred 1.3-, 2.2-, and 2.9-fold reduced susceptibility to BIC, respectively. In a second selection, emergence of amino acid substitutions T66I and S153F was detected, and 0.4-, 1.9-, and 0.5-fold reductions in BIC susceptibility were observed with T66I, S153F, and T66I+S153F, respectively. In addition, S24G and E157K substitutions emerged during the selection process. Emtricitabine: HIV-1 isolates with reduced susceptibility to FTC were selected in cell culture and in subjects treated with FTC. Reduced susceptibility to FTC was associated with M184V or I substitutions in HIV-1 RT. Tenofovir Alafenamide: HIV-1 isolates with reduced susceptibility to TAF were selected in cell culture. HIV-1 isolates selected by TAF expressed a K65R substitution in HIV-1 RT, sometimes in the presence of S68N or L429I substitutions; in addition, a K70E substitution in HIV-1 RT was observed. In Clinical Trials In Subjects with No Antiretroviral Treatment History: Pooled results of genotypic resistance analyses were performed on paired baseline and on-treatment HIV-1 isolates from subjects receiving BIKTARVY in Trials 1489 and 1490 through Week 144 of the double-blind phase (N=634) or Week 96 of the extension phase (n=1025) [see Clinical Studies (14.2) ] who had HIV-1 RNA greater than or equal to 200 copies/mL at the time of confirmed virologic failure or early study drug discontinuation. In the final resistance analysis population, no specific amino acid substitutions emerged consistently in the 11 treatment failure subjects with evaluable genotypic resistance data and failed to establish an association with genotypic BIC resistance. There were no treatment-emergent NRTI resistance-associated substitutions detected in the 11 evaluated treatment failure isolates. Phenotypic resistance analyses of failure isolates found fold-changes in drug susceptibility below the biological or clinical cutoffs for BIC, FTC, and TFV, compared to wild-type reference HIV-1. In Virologically Suppressed Adult Subjects: In 2 of the switch trials, Trials 1844 and 1878, of virologically suppressed HIV-1 infected subjects (n=572), only one subject with virologic rebound in the resistance analysis population had IN genotypic and phenotypic data, and 2 rebounders had RT genotypic and phenotypic data. No subjects had HIV-1 with treatment-emergent genotypic or phenotypic resistance to BIC, FTC, or TAF. In Trial 4030, no subjects receiving BIKTARVY had treatment-emergent phenotypic resistance to BIC, FTC, or TAF. In Virologically Suppressed Pediatric Subjects : In Trial 1474 [see Clinical Studies (14.4) ] , two of 50 subjects in cohort 1 were evaluated for the development of resistance through Week 48; no amino acid substitutions known to be associated with resistance to BIC, FTC, or TFV were detected. No subjects in cohort 2 or 3 met the criteria for resistance analyses through Week 24. Cross-Resistance Bictegravir: Cross-resistance has been observed among INSTIs. The susceptibility of BIC was tested against 64 clinical isolates expressing known INSTI resistance-associated substitutions listed by IAS-USA (20 with single substitutions and 44 with 2 or more substitutions). Isolates with a single INSTI-resistance substitution including E92Q, T97A, Y143C/R, Q148R, and N155H showed less than 2-fold reduced susceptibility to BIC. All isolates (n=14) with more than 2.5-fold reduced susceptibility to BIC (above the biological cutoff for BIC) contained G140A/C/S and Q148H/R/K substitutions; the majority (64.3%, 9/14) had a complex INSTI resistance pattern with an additional INSTI-resistance substitution L74M, T97A, or E138A/K. Of those evaluated isolates containing G140A/C/S and Q148H/R/K substitutions in the absence of additional INSTI-resistance substitutions, 38.5% (5/13) showed more than 2.5-fold reduction. In addition, site-directed mutant viruses with G118R (dolutegravir and raltegravir treatment-emergent substitution) and G118R+T97A had 3.4- and 2.8-fold reduced susceptibility to BIC, respectively. BIC demonstrated equivalent antiviral activity with less than 2-fold reductions in susceptibility against HIV-1 variants expressing substitutions associated with resistance to NNRTIs, NRTIs, and PIs, compared with the wild-type virus. Emtricitabine: Cross-resistance has been observed among NRTIs. FTC-resistant viruses with an M184V/I substitution in HIV-1 RT were cross-resistant to lamivudine. HIV-1 isolates containing the K65R RT substitution, selected in vivo by abacavir, didanosine, and tenofovir, demonstrated reduced susceptibility to inhibition by FTC. Tenofovir Alafenamide: Cross-resistance has been observed among NRTIs. Tenofovir resistance substitutions K65R and K70E result in reduced susceptibility to abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, and tenofovir. HIV-1 with multiple thymidine analog substitutions (M41L, D67N, K70R, L210W, T215F/Y, K219Q/E/N/R), or multinucleoside resistant HIV-1 with a T69S double insertion mutation or with a Q151M substitution complex including K65R, showed reduced susceptibility to TAF in cell culture.

The pharmacokinetic (PK) properties of BIKTARVY components are provided in Table 4. The multiple dose PK parameters of BIKTARVY components (based on population pharmacokinetic analysis) are provided in Table 5. Table 4 Pharmacokinetic Properties of the Components of BIKTARVY Bictegravir (BIC) Emtricitabine (FTC) Tenofovir Alafenamide (TAF) PBMCs=peripheral blood mononuclear cells; CES1=carboxylesterase 1 Absorption T max (h) Values reflect administration of BIKTARVY with or without food. 2.0–4.0 1.5–2.0 0.5–2.0 Effect of high-fat meal (relative to fasting) Values refer to geometric mean ratio [high-fat meal/ fasting] in PK parameters and (90% confidence interval). High fat meal is approximately 800 kcal, 50% fat. AUC ratio 1.24 (1.16, 1.33) 0.96 (0.93, 0.99) 1.63 (1.43, 1.85) C max ratio 1.13 (1.06, 1.20) 0.86 (0.78, 0.93) 0.92 (0.73, 1.14) Distribution % bound to human plasma proteins >99 <4 ~80 Blood-to-plasma ratio 0.64 0.6 1.0 Elimination t 1/2 (h) t 1/2 values refer to median (Q1, Q3) terminal plasma half-life. Note that the active metabolite of TAF, tenofovir diphosphate, has a half-life of 150–180 hours within PBMCs. 17.3 (14.8, 20.7) 10.4 (9.0, 12.0) 0.51 (0.45, 0.62) Metabolism Metabolic pathway(s) CYP3A UGT1A1 Not significantly metabolized Cathepsin A In vivo , TAF is hydrolyzed within cells to form tenofovir (major metabolite), which is phosphorylated to the active metabolite, tenofovir diphosphate. In vitro studies have shown that TAF is metabolized to tenofovir by cathepsin A in PBMCs and macrophages; and by CES1 in hepatocytes. (PBMCs) CES1 (hepatocytes) Excretion Major route of elimination Metabolism Glomerular filtration and active tubular secretion Metabolism % of dose excreted in urine Dosing in mass balance studies: single dose administration of [ 14 C] BIC; single dose administration of [ 14 C] FTC after multiple dosing of FTC for ten days; single dose administration of [ 14 C] TAF. 35 70 <1 % of dose excreted in feces 60.3 13.7 31.7 Table 5 Multiple Dose PK Parameters of BIC, FTC, and TAF Following Oral Administration of BIKTARVY in HIV-Infected Adults Parameter Mean (CV%) Bictegravir Emtricitabine Tenofovir Alafenamide CV=Coefficient of Variation; NA=Not Applicable C max (microgram per mL) 6.15 (22.9) 2.13 (34.7) 0.121 (15.4) AUC tau (microgram∙h per mL) 102 (26.9) 12.3 (29.2) 0.142 (17.3) C trough (microgram per mL) 2.61 (35.2) 0.096 (37.4) NA Specific Populations Patients with Renal Impairment No clinically relevant differences in the pharmacokinetics of BIC, TAF, or its metabolite tenofovir were observed between subjects with severe renal impairment (estimated creatinine clearance of 15 to less than 30 mL/min, by Cockcroft-Gault method) and healthy subjects in Phase 1 studies. In a separate Phase 1 study of FTC alone, FTC exposures were increased in subjects with severe renal impairment. The pharmacokinetics of BIC, FTC and TAF were evaluated in a subset of HIV-1 infected virologically-suppressed subjects with ESRD (estimated creatinine clearance less than 15 mL/min, by Cockcroft-Gault method) receiving chronic hemodialysis in Trial 1825. The pharmacokinetics of TAF were similar between healthy subjects and subjects with ESRD receiving chronic hemodialysis; increases in FTC and tenofovir exposures in subjects with ESRD were not considered clinically relevant. Median (minimum, maximum) BIC C trough values in subjects (n=7) with ESRD who received BIKTARVY were 846 ng/mL (288, 1810) compared to 2540 ng/mL (757, 6499) in subjects (N=584) with normal renal function. Despite significantly lower BIC C trough values in the virologically-suppressed ESRD population, virologic suppression was maintained [see Use in Specific Populations (8.6) , and Clinical Studies (14.3) ] . Patients with Hepatic Impairment Bictegravir: Clinically relevant changes in the pharmacokinetics of BIC were not observed in subjects with moderate (Child-Pugh Class B) hepatic impairment. Emtricitabine: The pharmacokinetics of FTC has not been studied in subjects with hepatic impairment; however, FTC is not significantly metabolized by liver enzymes, so the impact of hepatic impairment should be limited. Tenofovir Alafenamide: Clinically relevant changes in the pharmacokinetics of TAF or its metabolite tenofovir were not observed in subjects with mild or moderate (Child-Pugh Class A and B) hepatic impairment [see Use in Specific Populations (8.7) ] . Hepatitis B and/or Hepatitis C Virus Coinfection The pharmacokinetics of BIC, FTC, and TAF have not been evaluated in subjects coinfected with hepatitis B and/or C virus. Geriatric Patients The pharmacokinetics of BIC, FTC, and TAF have not been fully evaluated in the elderly (65 years of age and older). Population pharmacokinetics analysis of HIV-infected subjects in Phase 3 trials of BIKTARVY showed that age did not have a clinically relevant effect on exposures of BIC and TAF up to 74 years of age [see Use in Specific Populations (8.5) ] . Pediatric Patients Mean BIC C trough was lower in 50 pediatric patients aged 12 to less than 18 years and weighing at least 35 kg who received BIKTARVY in Trial 1474 relative to adults following administration of BIKTARVY, but was not considered clinically significant based on exposure-response relationships; exposures of FTC and TAF in these pediatric patients were similar to those in adults (Table 6). Table 6 Multiple Dose PK Parameters of BIC, FTC, and TAF Following Oral Administration of BIKTARVY in HIV-Infected Pediatric Subjects Aged 12 to less than 18 years Parameter Mean (CV%) Bictegravir From Population PK analysis of cohort 1 of Trial 1474 (n=50 for BIC; n=49 for TAF). Emtricitabine From Intensive PK analysis of cohort 1 of Trial 1474 (n=24). Tenofovir Alafenamide CV=Coefficient of Variation; NA=Not Applicable C max (microgram per mL) 6.24 (27.1) 2.69 (34.0) 0.133 (70.2) AUC tau (microgram∙h per mL) 89.1 (31.0) 13.6 (21.7) 0.196 (50.3) C trough (microgram per mL) 1.78 (44.4) 0.064 (25.0) NA Mean BIC C max , and exposures of FTC and TAF (AUC tau and C max ) achieved in 50 pediatric patients between the ages of 6 to less than 12 years and weighing at least 25 kg, and in 22 pediatric patients at least 2 years of age and weighing at least 14 to less than 25 kg who received BIKTARVY in Trial 1474 were higher than exposures in adults; however, the increases were not considered clinically significant as the safety profiles were similar in adult and pediatric patients (Tables 7 and 8) [see Use in Specific Populations (8.4) ] . Table 7 Multiple Dose PK Parameters of BIC, FTC, and TAF Following Oral Administration of BIKTARVY in HIV-Infected Pediatric Subjects Aged 6 to less than 12 years Parameter Mean (CV%) Bictegravir From Population PK analysis of cohort 2 of Trial 1474 (n=50 for BIC; n=47 for TAF). Emtricitabine From Intensive PK analysis of cohort 2 of Trial 1474 (n=25 except n=24 for C trough ). Tenofovir Alafenamide CV=Coefficient of Variation; NA=Not Applicable C max (microgram per mL) 9.46 (24.3) 3.89 (31.0) 0.205 (44.6) AUC tau (microgram∙h per mL) 128 (27.8) 17.6 (36.9) 0.278 (40.3) C trough (microgram per mL) 2.36 (39.0) 0.227 (323) NA Table 8 Multiple Dose PK Parameters of BIC, FTC, and TAF Following Oral Administration of BIKTARVY in HIV-Infected Pediatric Subjects at Least 2 Years of Age Cohort 3 of Trial 1474 enrolled pediatric subjects from 3 to 9 years of age. and Weighing at Least 14 to Less than 25 kg Parameter Mean (CV%) Bictegravir From Population PK analysis of cohort 3 of Trial 1474 (n=22). Emtricitabine From Intensive PK analysis of cohort 3 of Trial 1474 (n=12 except n=11 for C trough for FTC). Tenofovir Alafenamide CV=Coefficient of Variation; NA=Not Applicable C max (microgram per mL) 9.15 (44.8) 3.85 (34.7) 0.414 (31.0) AUC tau (microgram∙h per mL) 126 (42.4) 15.0 (21.9) 0.305 (42.6) C trough (microgram per mL) 2.43 (40.1) 0.210 (243) NA Race and Gender No clinically relevant changes in the pharmacokinetics of BIC, FTC, and TAF were observed based on gender or race. Drug Interaction Studies As BIKTARVY is a complete regimen for the treatment of HIV-1 infection, comprehensive information regarding potential drug-drug interactions with other antiretroviral agents is not provided. BIC is a substrate of CYP3A and UGT1A1. BIC is an inhibitor of OCT2 and MATE1. At clinically relevant concentrations, BIC is not an inhibitor of hepatic transporters OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BSEP, renal transporters OAT1 and OAT3, or CYP (including CYP3A) or UGT1A1 enzymes. TAF is a substrate of P-gp and BCRP. At clinically relevant concentrations, TAF is not an inhibitor of drug transporters P-gp, BCRP, hepatic transporters OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BSEP, renal transporters OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, or CYP (including CYP3A) or UGT1A1 enzymes. Drug interaction studies were conducted with BIKTARVY or its components. Tables 9 and 10 summarize the pharmacokinetic effects of other drugs on BIC and TAF, respectively. Table 11 summarizes the pharmacokinetic effects of BIKTARVY or its components on other drugs. Effect of Other Drugs on BIKTARVY Components Table 9 Effect of Other Drugs on BIC All interaction studies conducted in healthy volunteers. Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug (mg) BIC (mg) Mean Ratio of BIC Pharmacokinetic Parameters (90% CI); No effect = 1.00 C max AUC C min NA= Not Applicable Ledipasvir/Sofosbuvir (fed) 90/400 once daily 75 once daily 0.98 (0.94, 1.03) 1.00 (0.97, 1.03) 1.04 (0.99, 1.09) Rifabutin (fasted) 300 once daily 75 once daily 0.80 (0.67, 0.97) 0.62 (0.53, 0.72) 0.44 (0.37, 0.52) Rifampin (fed) 600 once daily 75 single dose 0.72 (0.67, 0.78) 0.25 (0.22, 0.27) NA Sofosbuvir/ velpatasvir/ voxilaprevir (fed) 400/100/100+100 voxilaprevir Study conducted with additional voxilaprevir 100 mg to achieve voxilaprevir exposures expected in HCV-infected patients. once daily 50 once daily 0.98 (0.94, 1.01) 1.07 (1.03, 1.10) 1.10 (1.05, 1.17) Voriconazole (fasted) 300 twice daily 75 single dose 1.09 (0.96, 1.23) 1.61 (1.41, 1.84) NA Maximum strength antacid (simultaneous administration, fasted) 20 mL Maximum strength antacid contained 80 mg aluminum hydroxide, 80 mg magnesium hydroxide, and 8 mg simethicone, per mL. single dose (oral) 50 single dose 0.20 (0.16, 0.24) 0.21 (0.18, 0.26) NA Maximum strength antacid (2 h after BIKTARVY fasted) 20 mL single dose (oral) 50 single dose 0.93 (0.88, 1.00) 0.87 (0.81, 0.93) NA Maximum strength antacid (2 h before BIKTARVY fasted) 20 mL single dose (oral) 50 single dose 0.42 (0.33, 0.52) 0.48 (0.38, 0.59) NA Maximum strength antacid (simultaneous administration, fed Reference treatment administered under fasted conditions. ) 20 mL single dose (oral) 50 single dose 0.51 (0.43, 0.62) 0.53 (0.44, 0.64) NA Calcium carbonate (simultaneous administration, fasted) 1200 single dose 50 single dose 0.58 (0.51, 0.67) 0.67 (0.57, 0.78) NA Calcium carbonate (simultaneous administration, fed ) 1200 single dose 50 single dose 0.90 (0.78, 1.03) 1.03 (0.89, 1.20) NA Ferrous fumarate (simultaneous administration, fasted) 324 single dose 50 single dose 0.29 (0.26, 0.33) 0.37 (0.33, 0.42) NA Ferrous fumarate (simultaneous administration, fed ) 324 single dose 50 single dose 0.75 (0.65, 0.87) 0.84 (0.74, 0.95) NA Table 10 Effect of Other Drugs on TAF All interaction studies conducted in healthy volunteers. Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug (mg) Tenofovir Alafenamide (mg) Mean Ratio of Tenofovir Alafenamide Pharmacokinetic Parameters (90% CI); No effect = 1.00 C max AUC C min NA= Not Applicable Carbamazepine 300 twice daily 25 single dose Study conducted with emtricitabine/tenofovir alafenamide. 0.43 (0.36, 0.51) 0.46 (0.40, 0.54) NA Ledipasvir/sofosbuvir 90/400 once daily 25 once daily 1.17 (1.00, 1.38) 1.27 (1.19, 1.34) NA Sofosbuvir/ velpatasvir/ voxilaprevir 400/100/100 +100 voxilaprevir Study conducted with additional voxilaprevir 100 mg to achieve voxilaprevir exposures expected in HCV-infected patients. once daily 25 once daily 1.28 (1.09, 1.51) 1.57 (1.44, 1.71) NA Effect of BIKTARVY Components on Other Drugs Table 11 Effect of Components of BIKTARVY on Other Drugs All interaction studies conducted in healthy volunteers. Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug (mg) BIC (mg) TAF (mg) Mean Ratio of Coadministered Drug Pharmacokinetic Parameters (90% CI); No effect = 1.00 C max AUC C min NA= Not Applicable Ledipasvir 90/400 once daily 75 once daily 25 once daily 0.85 (0.81, 0.90) 0.87 (0.83, 0.92) 0.90 (0.84, 0.96) Sofosbuvir 1.11 (1.00, 1.24) 1.07 (1.01, 1.13) NA GS-331007 The predominant circulating nucleoside metabolite of sofosbuvir. 1.10 (1.07, 1.13) 1.11 (1.08, 1.14) 1.02 (0.99, 1.06) Metformin 500 twice daily 50 once daily 25 once daily 1.28 (1.21, 1.36) 1.39 (1.31, 1.48) 1.36 (1.21, 1.53) Midazolam 2 single dose 50 once daily 25 once daily 1.03 (0.87, 1.23) 1.15 (1.00, 1.31) NA Norelgestromin norgestimate 0.180/0.215/0.250 once daily /ethinyl estradiol 0.025 once daily 75 once daily - 1.23 (1.14, 1.32) 1.08 (1.05, 1.10) 1.10 (1.05, 1.15) Norgestrel 1.15 (1.10, 1.21) 1.13 (1.07, 1.19) 1.14 (1.06, 1.22) Ethinyl estradiol 1.15 (1.03, 1.27) 1.04 (0.99, 1.10) 1.05 (0.95, 1.14) Norelgestromin norgestimate 0.180/0.215/0.250 once daily / ethinyl estradiol 0.025 once daily - 25 once daily Study conducted with emtricitabine/tenofovir alafenamide. 1.17 (1.07,1.26) 1.12 (1.07,1.17) 1.16 (1.08, 1.24) Norgestrel 1.10 (1.02, 1.18) 1.09 (1.01, 1.18) 1.11 (1.03, 1.20) Ethinyl estradiol 1.22 (1.15, 1.29) 1.11 (1.07, 1.16) 1.02 (0.92, 1.12) Sertraline 50 single dose - 10 once daily Study conducted with elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir alafenamide. 1.14 (0.94, 1.38) 0.93 (0.77, 1.13) NA Sofosbuvir 400/100/100+100 Study conducted with additional voxilaprevir 100 mg to achieve voxilaprevir exposures expected in HCV-infected patients. once daily 50 once daily 25 once daily 1.14 (1.04,1.25) 1.09 (1.02, 1.15) NA GS-331007 1.03 (0.99,1.06) 1.03 (1.00,1.06) 1.01 (0.98, 1.05) Velpatasvir 0.96 (0.91,1.01) 0.96 (0.90, 1.02) 0.94 (0.88, 1.01) Voxilaprevir 0.90 (0.76, 1.06) 0.91 (0.80, 1.03) 0.97 (0.88, 1.06)