Bictegravir/Lenacapavir

از آنجایی که BIXLENVO یک رژیم کامل است، تجویز همزمان با سایر داروهای ضد رتروویروسی برای درمان عفونت HIV-1 توصیه نمی شود (7.1). قبل و در طول درمان برای تداخلات دارویی مهم، با اطلاعات کامل نسخه مشورت کنید. ( 4 , 5.1 , 7 , 12.3 )

7.1 سایر داروهای ضد رتروویروسی از آنجا که BIXLENVO یک رژیم کامل است، تجویز همزمان با سایر داروهای ضد رتروویروسی برای درمان عفونت HIV-1 توصیه نمی شود [به موارد مصرف و مصرف (1) مراجعه کنید].

7.2 احتمال تأثیر BIXLENVO بر سایر داروها Bictegravir (BIC)، جزء BIXLENVO، انتقال دهنده کاتیون آلی 2 (OCT2) و چند دارو و انتقال دهنده اکستروژن سموم 1 (MATE1) را در شرایط آزمایشگاهی مهار می کند. مصرف همزمان BIC با داروهایی که سوبستراهای OCT2 و MATE1 هستند (به عنوان مثال، دوفتیلید) ممکن است غلظت پلاسمایی آنها را افزایش دهد (جدول 4 را ببینید). Lenacapavir (LEN)، جزء BIXLENVO، یک مهارکننده متوسط ​​CYP3A و یک مهارکننده P-gp است. تجویز همزمان LEN با سوبستراهای حساس CYP3A یا P-gp ممکن است غلظت این سوبستراها را افزایش داده و منجر به افزایش خطر عوارض جانبی آنها شود. برای توصیه های دوز یا نظارت مناسب بر ایمنی، به اطلاعات تجویز این بسترهای حساس مراجعه کنید.

7.3 احتمال تأثیر سایر داروها بر اجزای BIXLENVO BIC زیرلایه ای از CYP3A و UGT1A1 است. LEN زیرلایه ای از P-gp، UGT1A1 و CYP3A است. القا کننده های قوی یا متوسط ​​CYP3A دارویی که یک القاء کننده قوی CYP3A و همچنین القا کننده UGT1A1 است، می تواند غلظت پلاسمایی BIC را به میزان قابل توجهی کاهش دهد. داروهایی که القاکننده های قوی یا متوسط ​​CYP3A هستند ممکن است به طور قابل توجهی غلظت پلاسمایی LEN را کاهش دهند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. القا کننده های قوی یا متوسط ​​CYP3A ممکن است منجر به از بین رفتن اثر درمانی BIXLENVO و ایجاد مقاومت شود. تجویز همزمان BIXLENVO با القا کننده های قوی CYP3A منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. تجویز همزمان BIXLENVO با القا کننده های CYP3A متوسط ​​توصیه نمی شود. ترکیبی P-gp، UGT1A1، و مهارکننده‌های قوی CYP3A ترکیبی از UGT1A1 و مهارکننده‌های قوی CYP3A ممکن است غلظت پلاسمایی BIC را به‌طور قابل‌توجهی افزایش دهند. ترکیبی از P-gp، UGT1A1 و مهارکننده های قوی CYP3A ممکن است به طور قابل توجهی غلظت پلاسمایی LEN را افزایش دهند. تجویز همزمان BIXLENVO با ترکیبی P-gp، UGT1A1 و مهارکننده های قوی CYP3A توصیه نمی شود.

7.4 تداخلات دارویی تثبیت شده و بالقوه مهم دیگر جدول 4 فهرستی از تداخلات دارویی ثابت شده یا بالقوه مهم بالینی را با راهبردهای پیشگیری یا مدیریت توصیه شده ارائه می دهد، اما همه را شامل نمی شود. تداخلات دارویی شرح داده شده بر اساس مطالعات انجام شده با اجزای BIXLENVO (BIC یا LEN) به عنوان عوامل منفرد، یا تداخلات دارویی است که ممکن است با BIXLENVO رخ دهد [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. جدول 4 تداخلات دارویی با کلاس دارویی همزمان BIXLENVO: اثر نام دارو بر غلظت ↑ = افزایش، ↓ = کاهش نظر بالینی داروهای ضد آریتمی: دیگوکسین دوفتیلید ↑ دیگوکسین ↑ دوفتیلید از دیگوکسین با احتیاط استفاده کنید و غلظت درمانی دیگوکسین را کنترل کنید. مصرف همزمان با دوفتیلاید به دلیل احتمال وقوع رویدادهای جدی و/یا تهدید کننده زندگی مرتبط با درمان با دوفتیلاید منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. ضد انعقادها: داروهای ضد انعقاد مستقیم خوراکی (DOACs) ریواروکسابان دابیگاتران ادوکسابان ↑ DOAC برای تجویز همزمان با مهارکننده های CYP3A متوسط ​​و/یا مهارکننده های P-gp به اطلاعات تجویز DOAC مراجعه کنید. داروهای ضد تشنج: کاربامازپین اکسکاربازپین فنوباربیتال فنی توئین ↓ لنکاپاویر ↓ بیکت گراویر مصرف همزمان با کاربامازپین یا فنی توئین منع مصرف دارد. مصرف همزمان با اکسکاربازپین یا فنوباربیتال توصیه نمی شود. آنتی‌مایکوباکتری‌ها: مطالعه تداخل دارویی-دارویی ریفابوتین برای اجزای BIXLENVO انجام شد که به‌عنوان عوامل منفرد (BIC یا LEN) دوز می‌شوند. ریفامپین ریفاپنتین ↓ لناکاپاویر ↓ بیکتگراویر تجویز همزمان با ریفامپین منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. مصرف همزمان با ریفابوتین یا ریفاپنتین توصیه نمی شود. کورتیکواستروئیدها (سیستمیک): کورتیزون/هیدروکورتیزون دگزامتازون ↑ کورتیکواستروئیدها (سیستمیک) لنکاپاویر (دگزامتازون) تجویز همزمان با کورتیکواستروئیدهای سیستمیک که قرار گرفتن در معرض آنها به میزان قابل توجهی توسط مهارکننده‌های CYP3A افزایش می‌یابد، می‌تواند خطر ابتلا به سندروم و فشار خون را افزایش دهد. با کمترین دوز شروع شروع کنید و در حین نظارت بر ایمنی با دقت تیتر کنید. کورتیکواستروئیدهای جایگزین دگزامتازون باید در نظر گرفته شود، به ویژه برای استفاده طولانی مدت. مشتقات ارگوت: دی هیدروارگوتامین ergotamine methylergonovine ↑ dihydroergotamine ↑ ergotamine ↑ methylergonovine مصرف همزمان با دی هیدروارگوتامین، ارگوتامین یا متیل ارگونووین توصیه نمی شود. محصولات گیاهی: مخمر سنت جان قدرت القایی مخمر سنت جان ممکن است به طور گسترده ای بر اساس آماده سازی متفاوت باشد. (Hypericum perforatum) ↓ lenacapavir ↓ bictegravir تجویز همزمان با St. خار مریم منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. مهارکننده های HMG-CoA ردوکتاز: لواستاتین سیمواستاتین ↑ لوواستاتین ↑ سیمواستاتین لوواستاتین و سیمواستاتین را با کمترین دوز شروع شروع کنید و در حین نظارت بر ایمنی (مانند میوپاتی) با دقت تیتر کنید. متفورمین ↑ متفورمین برای ارزیابی فواید و خطر مصرف همزمان بیکسلنو و متفورمین به اطلاعات مربوط به تجویز متفورمین مراجعه کنید. مسکن های مخدر متابولیزه شده توسط CYP3A: به عنوان مثال، فنتانیل، اکسی کدون ↑ فنتانیل ↑ اکسی کدون نظارت دقیق بر اثرات درمانی و واکنش های جانبی مرتبط با مسکن های مخدر متابولیزه شده با CYP3A (از جمله افسردگی تنفسی بالقوه کشنده) با تجویز همزمان توصیه می شود. ترامادول ↑ ترامادول ممکن است کاهش دوز برای ترامادول با مصرف همزمان مورد نیاز باشد. مسکن های مخدر برای درمان وابستگی به مواد افیونی: بوپرنورفین، متادون بوپرنورفین: اثرات متادون ناشناخته: اثرات ناشناخته شروع بوپرنورفین یا متادون در بیمارانی که BIXLENVO مصرف می کنند: دوز بوپرنورفین یا متادون را به دقت به اثر مورد نظر تیتر کنید. از کمترین دوز اولیه یا نگهداری ممکن استفاده کنید. شروع BIXLENVO در بیمارانی که بوپرنورفین یا متادون مصرف می کنند: ممکن است نیاز به تنظیم دوز برای بوپرنورفین یا متادون باشد. علائم و نشانه های بالینی را کنترل کنید. آنتاگونیست مواد افیونی: Naloxegol ↑ naloxegol اجتناب از مصرف با BIXLENVO. در صورت اجتناب ناپذیر، دوز نالوکسگل را کاهش دهید و از نظر عوارض جانبی نظارت کنید. داروهای خوراکی یا مکمل‌های حاوی کاتیون‌های چند ظرفیتی (مانند Mg, Al, Ca, Fe): مکمل‌های حاوی کلسیم یا آهن آنتی‌اسیدها یا ملین‌های حاوی کاتیون داروهای بافر سوکرالفات ↓ آنتی‌اسیدهای حاوی Al/Mg بیکتگراویر: BIXLENVO حاوی Al/Mg را حداقل 2 ساعت قبل از مصرف یا Mg مصرف کنید. تجویز روتین BIXLENVO همراه با یا 2 ساعت پس از آن آنتی اسیدهای حاوی Al/Mg توصیه نمی شود. مکمل ها یا آنتی اسیدهای حاوی کلسیم یا آهن: BIXLENVO و مکمل ها یا آنتی اسیدهای حاوی کلسیم یا آهن را همراه با غذا مصرف کنید. تجویز روتین BIXLENVO در شرایط ناشتا همراه با یا 2 ساعت بعد از مکمل ها یا آنتی اسیدهای حاوی کلسیم یا آهن توصیه نمی شود. در افراد باردار: آنتی اسیدهای حاوی Al/Mg: BIXLENVO را حداقل 2 ساعت قبل یا 6 ساعت بعد از آنتی اسیدهای حاوی Al/Mg صرف نظر از مصرف غذا مصرف کنید. مکمل ها یا آنتی اسیدهای حاوی کلسیم یا آهن: BIXLENVO و مکمل ها یا آنتی اسیدهای حاوی کلسیم یا آهن را همراه با غذا مصرف کنید. اما در صورت مصرف با معده خالی، BIXLENVO باید حداقل 2 ساعت قبل یا 6 ساعت بعد از مکمل ها یا آنتی اسیدهای حاوی کلسیم یا آهن مصرف شود. مهارکننده های فسفودی استراز-5 (PDE-5): سیلدنافیل تادالافیل واردنافیل ↑ مهارکننده های PDE-5 مهارکننده های PDE-5 برای فشار خون شریانی ریوی (PAH): مصرف همزمان با تادالافیل برای PAH توصیه نمی شود. مهارکننده‌های PDE-5 برای اختلال نعوظ (ED): برای توصیه‌های دوز به اطلاعات تجویز مهارکننده‌های PDE-5 مراجعه کنید. آرام بخش ها/ خواب آورها: میدازولام (خوراکی) تریازولام ↑ میدازولام (خوراکی) ↑ تریازولام هنگام تجویز همزمان میدازولام یا تریازولام با BIXLENVO احتیاط کنید.

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی یک دفتر ثبت تماس حاملگی وجود دارد که نتایج حاملگی را در افرادی که در دوران بارداری در معرض BIXLENVO قرار گرفته اند را بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند بیماران را با تماس با ثبت نام حاملگی ضد رتروویروسی (APR) به شماره 1-800-258-4263 ثبت نام کنند. خلاصه خطر داده‌های موجود از مطالعات مشاهده‌ای و APR با استفاده از BIC در دوران بارداری، خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی، سقط جنین یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین را ثابت نکرده است. داده‌های موجود از APR هیچ تفاوت آماری معنی‌داری را در خطر کلی نقایص مادرزادی برای BIC در مقایسه با نرخ پس‌زمینه نقص‌های مادرزادی اصلی 2.7٪ در جمعیت مرجع ایالات متحده در برنامه نقایص مادرزادی متروپولیتن آتلانتا (MACDP) نشان نمی‌دهد (به داده‌ها مراجعه کنید). میزان سقط جنین در APR گزارش نشده است. تخمین میزان سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده در جمعیت عمومی ایالات متحده 15-20٪ است. ایمنی BIC همچنین در یک کارآزمایی با برچسب باز در افراد مبتلا به HIV-1 ارزیابی شده است که یافته‌های ایمنی را نشان می‌دهد که با سایر کارآزمایی‌ها در بزرگسالان مطابقت دارد (به داده‌ها مراجعه کنید). داده‌های موجود از یک کارآزمایی تصادفی‌سازی‌شده و کنترل‌شده با استفاده از LEN در دوران بارداری در افراد بدون HIV-1 در مقایسه با یک گروه کنترل فعال، خطر مرتبط با دارو برای سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادری یا جنینی را شناسایی نکرده است (به داده‌ها مراجعه کنید). میزان نقایص مادرزادی عمده در حاملگی های در معرض LEN از میزان شیوع پس زمینه تجاوز نمی کند. تخمین خطر به دلیل تعداد کمی از حاملگی های در معرض نادقیق است (به داده ها مراجعه کنید). در مطالعات تولید مثل حیوانی، هیچ شواهدی از پیامدهای رشد نامطلوب با BIC در مواجهه‌هایی که برای مادر سمی نبودند (خرگوش) یا بیشتر از (موش‌ها و موش‌ها) در انسان در دوز توصیه‌شده برای انسان (RHD) مشاهده نشد (به داده‌ها مراجعه کنید). در طول اندام زایی، قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) به BIC تقریبا 24 (موش) و 0.39 برابر (خرگوش) قرار گرفتن در معرض در RHD BIXLENVO بود. در مطالعات رشد موش قبل و بعد از تولد، مواجهه سیستمیک مادر (AUC) 20 برابر (BIC) قرار گرفتن در معرض در انسان در RHD بود. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، هنگامی که LEN به موش‌ها و خرگوش‌ها در معرض (AUC) ≥3 برابر قرار گرفتن در معرض قرار گرفتن در انسان در RHD BIXLENVO قرار گرفت، هیچ اثر منفی رشدی مشاهده نشد (به داده‌ها مراجعه کنید). داده های انسانی Bictegravir یک رژیم حاوی BIC در یک کارآزمایی بالینی برچسب باز روی 33 بزرگسال باردار مبتلا به HIV-1 که از نظر ویروسی سرکوب شده بودند (HIV-1 RNA <50 کپی در میلی لیتر) و هیچ جایگزین شناخته شده ای مرتبط با مقاومت به BIC مورد ارزیابی قرار گرفت. بزرگسالان باردار یک رژیم حاوی BIC یک بار در روز از سه ماهه دوم یا سوم تا پس از زایمان تجویز شدند. قرار گرفتن در معرض BIC در طول بارداری در مقایسه با پس از زایمان کمتر بود. تمام 32 شرکت کننده بزرگسالی که مطالعه را تکمیل کردند، سرکوب ویروسی را در طول بارداری، هنگام زایمان و تا هفته 18 پس از زایمان حفظ کردند. میانه تعداد سلولهای CD4 + در ابتدا 558 سلول در میکرولیتر بود و میانگین تغییر در تعداد سلولهای CD4 + از ابتدا تا هفته 12 پس از زایمان 159 سلول در میکرولیتر بود. همه 29 شرکت‌کننده نوزاد، نتایج PCR HIV-1 منفی/غیرقابل شناسایی در بدو تولد و/یا 4 تا 8 هفته پس از تولد داشتند. یافته‌های ایمنی در این کارآزمایی با سایر کارآزمایی‌های رژیم‌های حاوی BIC در بزرگسالان سازگار بود. بر اساس گزارش های آینده نگر به APR از بیش از 500 مواجهه با رژیم حاوی BIC در طول بارداری که منجر به تولد زنده می شود (شامل 423 مورد در سه ماهه اول و 113 مورد در سه ماهه دوم/سوم)، شیوع نقایص مادرزادی در تولدهای زنده 4.3% بود (95% CI: 2.5٪ تا 6.6٪ و 1.8٪ (0.2٪، 6.2٪) پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول و دوم / سوم، به ترتیب، با یک رژیم حاوی BIC. Lenacapavir در یک کارآزمایی تصادفی‌سازی شده و کنترل‌شده بر روی افراد بدون HIV-1 در اوگاندا و آفریقای جنوبی، 208 حاملگی در معرض LEN بودند که از طریق تزریق با پیامدهای شناخته شده و 132 زایمان (چه زنده و چه غیرزنده) در معرض LEN قرار گرفتند. در بازوی کنترل فعال این مطالعه، 109 بارداری با پیامدهای شناخته شده و 61 زایمان (چه زنده و چه غیرزنده) وجود داشت. پیامدهای نامطلوب حاملگی سقط خودبه‌خود، مرده‌زایی، زایمان زودرس و کوچک برای سن حاملگی در هر دو گروه درمانی مشابه بود. دو نقص مادرزادی عمده در بازوی LEN وجود داشت. هر دو نقایص سپتوم بطنی بودند. این منجر به نرخی از نقایص مادرزادی شد که در نرخ شیوع پس زمینه برای نقایص مادرزادی اصلی قرار داشت. غلظت LEN دریافت شده از طریق تزریق در طول هر سه ماهه بارداری و پس از زایمان با کسانی که در شرکت کنندگان غیر باردار بودند قابل مقایسه بود. داده های حیوانی Bictegravir BIC به صورت خوراکی به موش های باردار (5، 30، یا 300 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) و خرگوش ها (100، 300، یا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) در روزهای 7 تا 17 و 7 تا 19 بارداری تجویز شد. هیچ اثر نامطلوبی روی جنین و جنین در موش‌ها و خرگوش‌ها در مواجهه با BIC (AUC) تا تقریباً 24 (موش) و 0.39 (خرگوش) برابر قرار گرفتن در معرض در انسان در RHD BIXLENVO مشاهده نشد. سقط خودبخودی، افزایش علائم بالینی [تغییرات مدفوع، لاغری بدن، و سردی در لمس] و کاهش وزن بدن با دوز سمی برای مادر در خرگوش مشاهده شد (1000 میلی گرم/کیلوگرم در روز؛ تقریبا 0.90 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در RHD). در یک مطالعه رشد قبل و بعد از زایمان، BIC به صورت خوراکی در موش‌های باردار (تا 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) از روزهای 6 بارداری تا روز 20 شیردهی/پس از زایمان تجویز شد. هیچ عارضه جانبی قابل توجهی در فرزندانی که از قبل از تولد (در رحم) تا شیردهی در معرض قرار گرفتن مادر و نوزاد (AUC) تقریباً 20 و 7.3 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در RHD، روزانه در معرض قرار گرفتند مشاهده نشد. Lenacapavir LEN به صورت داخل وریدی در خرگوش‌های باردار (تا 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در روزهای بارداری (GD) 7 تا 19)، خوراکی به موش‌ها (تا 300 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز در GD 6 تا 17) و به صورت زیر جلدی به موش‌ها (تا 6 میلی‌گرم در کیلوگرم در روز تا 30 گرم در روز) تجویز شد. هیچ اثر سمی قابل توجهی بر رشد جنینی-جنی (موش و خرگوش) یا قبل از تولد / پس از تولد (موش صحرایی) در مواجهه (AUC) تقریباً ≥3 برابر (موش) و 75 برابر (خرگوش) قرار گرفتن در معرض در انسان در RHD BIXLENVO مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی Bictegravir داده های موجود در ادبیات منتشر شده در مورد وجود BIC در شیر انسان گزارش می دهد. هیچ داده ای در مورد اثرات BIC بر روی کودک شیرده وجود ندارد. هیچ داده ای در مورد اثرات BIC بر تولید شیر وجود ندارد. Lenacapavir LEN در شیر انسان وجود دارد. LEN در سطوح بسیار پایین در نوزادانی که توسط افرادی که در حین دریافت LEN از طریق تزریق باردار شده بودند، تغذیه می کردند (به داده ها مراجعه کنید) مشاهده شد. هیچ گونه عوارض جانبی LEN در نوزادان شیرده مشاهده نشده است. مشخص نیست که آیا LEN بر تولید شیر تأثیر می گذارد یا خیر. خطرات احتمالی شیردهی عبارتند از: (1) انتقال HIV-1 به نوزادان HIV-1 منفی. (2) ایجاد مقاومت ویروسی در نوزادان HIV-1 مثبت. و (3) واکنش های نامطلوب در شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود مشابه آنچه در بزرگسالان مشاهده می شود. داده ها داده های انسانی Lenacapavir میانگین غلظت LEN در شیر مادر به نسبت پلاسمای مادر در شرکت کنندگان (8=n) که LEN را از طریق تزریق دریافت کردند 0.63 بود (محدوده: 0.29 تا 1.90). متوسط ​​نسبت پلاسمایی نوزاد به مادر برای LEN در نوزادانی (10=n) که توسط افرادی که از 0 تا کمتر از 13 هفته پس از زایمان از طریق تزریق LEN با شیر مادر تغذیه شده بودند، 0.06 بود (محدوده: 0.01 تا 0.20). اطلاعات در مورد افراد شیردهی که LEN خوراکی دریافت می کنند در دسترس نیست.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی BIXLENVO در بیماران کمتر از 18 سال ثابت نشده است.

8.5 استفاده از سالمندان مطالعات بالینی شامل 159 (21%) شرکت کننده 65 سال و بالاتر که BIXLENVO را دریافت کردند. از تعداد کل بیماران تحت درمان با BIXLENVO در این مطالعات، 148 نفر (93%) در رده سنی 65 تا 74 سال و 11 نفر (7%) 75 تا 84 سال سن داشتند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین شرکت‌کنندگان 65 ساله و مسن‌تر و شرکت‌کنندگان بزرگسال کمتر از 65 سال مشاهده نشد و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد.

8.6 نارسایی کلیوی هیچ تنظیم دوز BIXLENVO در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​یا شدید (کلرانس کراتینین تخمینی بیش از یا مساوی 15 میلی لیتر در دقیقه) توصیه نمی شود. BIXLENVO در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی (ESRD؛ کلیرانس تخمینی کراتینین کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه) مورد مطالعه قرار نگرفته است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.7 نارسایی کبدی در بیماران مبتلا به اختلال کبدی خفیف (کلاس Child-Pugh) یا متوسط ​​(کلاس B Child-Pugh) تنظیم دوز BIXLENVO توصیه نمی شود. BIXLENVO در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) مورد مطالعه قرار نگرفته است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.8 عفونت همزمان HBV BIXLENVO در برابر ویروس هپاتیت B (HBV) فعالیتی ندارد. بیماران مبتلا به عفونت همزمان HBV که از رژیم ضد رتروویروسی با فعالیت علیه HBV به BIXLENVO تغییر می‌کنند، و بیماران تحت درمان با BIXLENVO که جدیداً با عفونت همزمان HBV تشخیص داده شده‌اند، باید به دقت تحت نظر قرار گیرند و درمان اختصاصی ضد HBV باید مطابق بالینی مناسب در نظر گرفته شود.

ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج حاملگی را در افرادی که در طول بارداری در معرض BIXLENVO قرار گرفته اند را بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند بیماران را با تماس با ثبت نام حاملگی ضد رتروویروسی (APR) به شماره 1-800-258-4263 ثبت نام کنند. خلاصه خطر داده‌های موجود از مطالعات مشاهده‌ای و APR با استفاده از BIC در دوران بارداری، خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی، سقط جنین یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین را ثابت نکرده است. داده‌های موجود از APR هیچ تفاوت آماری معنی‌داری را در خطر کلی نقایص مادرزادی برای BIC در مقایسه با نرخ پس‌زمینه نقص‌های مادرزادی اصلی 2.7٪ در جمعیت مرجع ایالات متحده در برنامه نقایص مادرزادی متروپولیتن آتلانتا (MACDP) نشان نمی‌دهد (به داده‌ها مراجعه کنید). میزان سقط جنین در APR گزارش نشده است. تخمین میزان سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده در جمعیت عمومی ایالات متحده 15-20٪ است. ایمنی BIC همچنین در یک کارآزمایی با برچسب باز در افراد مبتلا به HIV-1 ارزیابی شده است که یافته‌های ایمنی را نشان می‌دهد که با سایر کارآزمایی‌ها در بزرگسالان مطابقت دارد (به داده‌ها مراجعه کنید). داده‌های موجود از یک کارآزمایی تصادفی‌سازی‌شده و کنترل‌شده با استفاده از LEN در دوران بارداری در افراد بدون HIV-1 در مقایسه با یک گروه کنترل فعال، خطر مرتبط با دارو برای سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادری یا جنینی را شناسایی نکرده است (به داده‌ها مراجعه کنید). میزان نقایص مادرزادی عمده در حاملگی های در معرض LEN از میزان شیوع پس زمینه تجاوز نمی کند. تخمین خطر به دلیل تعداد کمی از حاملگی های در معرض نادقیق است (به داده ها مراجعه کنید). در مطالعات تولید مثل حیوانی، هیچ شواهدی از پیامدهای رشد نامطلوب با BIC در مواجهه‌هایی که برای مادر سمی نبودند (خرگوش) یا بیشتر از (موش‌ها و موش‌ها) در انسان در دوز توصیه‌شده برای انسان (RHD) مشاهده نشد (به داده‌ها مراجعه کنید). در طول اندام زایی، قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) به BIC تقریبا 24 (موش) و 0.39 برابر (خرگوش) قرار گرفتن در معرض در RHD BIXLENVO بود. در مطالعات رشد موش قبل و بعد از تولد، مواجهه سیستمیک مادر (AUC) 20 برابر (BIC) قرار گرفتن در معرض در انسان در RHD بود. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، هنگامی که LEN به موش‌ها و خرگوش‌ها در معرض (AUC) ≥3 برابر قرار گرفتن در معرض قرار گرفتن در انسان در RHD BIXLENVO قرار گرفت، هیچ اثر منفی رشدی مشاهده نشد (به داده‌ها مراجعه کنید). داده های انسانی Bictegravir یک رژیم حاوی BIC در یک کارآزمایی بالینی برچسب باز روی 33 بزرگسال باردار مبتلا به HIV-1 که از نظر ویروسی سرکوب شده بودند (HIV-1 RNA <50 کپی در میلی لیتر) و هیچ جایگزین شناخته شده ای مرتبط با مقاومت به BIC مورد ارزیابی قرار گرفت. بزرگسالان باردار یک رژیم حاوی BIC یک بار در روز از سه ماهه دوم یا سوم تا پس از زایمان تجویز شدند. قرار گرفتن در معرض BIC در طول بارداری در مقایسه با پس از زایمان کمتر بود. تمام 32 شرکت کننده بزرگسالی که مطالعه را تکمیل کردند، سرکوب ویروسی را در طول بارداری، هنگام زایمان و تا هفته 18 پس از زایمان حفظ کردند. میانه تعداد سلولهای CD4 + در ابتدا 558 سلول در میکرولیتر بود و میانگین تغییر در تعداد سلولهای CD4 + از ابتدا تا هفته 12 پس از زایمان 159 سلول در میکرولیتر بود. همه 29 شرکت‌کننده نوزاد، نتایج PCR HIV-1 منفی/غیرقابل شناسایی در بدو تولد و/یا 4 تا 8 هفته پس از تولد داشتند. یافته‌های ایمنی در این کارآزمایی با سایر کارآزمایی‌های رژیم‌های حاوی BIC در بزرگسالان سازگار بود. بر اساس گزارش های آینده نگر به APR از بیش از 500 مواجهه با رژیم حاوی BIC در طول بارداری که منجر به تولد زنده می شود (شامل 423 مورد در سه ماهه اول و 113 مورد در سه ماهه دوم/سوم)، شیوع نقایص مادرزادی در تولدهای زنده 4.3% بود (95% CI: 2.5٪ تا 6.6٪ و 1.8٪ (0.2٪، 6.2٪) پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول و دوم / سوم، به ترتیب، با یک رژیم حاوی BIC. Lenacapavir در یک کارآزمایی تصادفی‌سازی شده و کنترل‌شده بر روی افراد بدون HIV-1 در اوگاندا و آفریقای جنوبی، 208 حاملگی در معرض LEN بودند که از طریق تزریق با پیامدهای شناخته شده و 132 زایمان (چه زنده و چه غیرزنده) در معرض LEN قرار گرفتند. در بازوی کنترل فعال این مطالعه، 109 بارداری با پیامدهای شناخته شده و 61 زایمان (چه زنده و چه غیرزنده) وجود داشت. پیامدهای نامطلوب حاملگی سقط خودبه‌خود، مرده‌زایی، زایمان زودرس و کوچک برای سن حاملگی در هر دو گروه درمانی مشابه بود. دو نقص مادرزادی عمده در بازوی LEN وجود داشت. هر دو نقایص سپتوم بطنی بودند. این منجر به نرخی از نقایص مادرزادی شد که در نرخ شیوع پس زمینه برای نقایص مادرزادی اصلی قرار داشت. غلظت LEN دریافت شده از طریق تزریق در طول هر سه ماهه بارداری و پس از زایمان با کسانی که در شرکت کنندگان غیر باردار بودند قابل مقایسه بود. داده های حیوانی Bictegravir BIC به صورت خوراکی به موش های باردار (5، 30، یا 300 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) و خرگوش ها (100، 300، یا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) در روزهای 7 تا 17 و 7 تا 19 بارداری تجویز شد. هیچ اثر نامطلوبی روی جنین و جنین در موش‌ها و خرگوش‌ها در مواجهه با BIC (AUC) تا تقریباً 24 (موش) و 0.39 (خرگوش) برابر قرار گرفتن در معرض در انسان در RHD BIXLENVO مشاهده نشد. سقط خودبخودی، افزایش علائم بالینی [تغییرات مدفوع، لاغری بدن، و سردی در لمس] و کاهش وزن بدن با دوز سمی برای مادر در خرگوش مشاهده شد (1000 میلی گرم/کیلوگرم در روز؛ تقریبا 0.90 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در RHD). در یک مطالعه رشد قبل و بعد از زایمان، BIC به صورت خوراکی در موش‌های باردار (تا 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) از روزهای 6 بارداری تا روز 20 شیردهی/پس از زایمان تجویز شد. هیچ عارضه جانبی قابل توجهی در فرزندانی که از قبل از تولد (در رحم) تا شیردهی در معرض قرار گرفتن مادر و نوزاد (AUC) تقریباً 20 و 7.3 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در RHD، روزانه در معرض قرار گرفتند مشاهده نشد. Lenacapavir LEN به صورت داخل وریدی در خرگوش‌های باردار (تا 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در روزهای بارداری (GD) 7 تا 19)، خوراکی به موش‌ها (تا 300 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز در GD 6 تا 17) و به صورت زیر جلدی به موش‌ها (تا 6 میلی‌گرم در کیلوگرم در روز تا 30 گرم در روز) تجویز شد. هیچ اثر سمی قابل توجهی بر رشد جنینی-جنی (موش و خرگوش) یا قبل از تولد / پس از تولد (موش صحرایی) در مواجهه (AUC) تقریباً ≥3 برابر (موش) و 75 برابر (خرگوش) قرار گرفتن در معرض در انسان در RHD BIXLENVO مشاهده نشد.

12.1 مکانیسم اثر BIXLENVO یک ترکیب دوز ثابت از داروهای ضد رتروویروسی بیکتگراویر (BIC) و لنکاپاویر (LEN) است [به میکروبیولوژی (12.4) مراجعه کنید].

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب BIC در مواجهه 3 برابر با دوز توصیه شده BIXLENVO بر فاصله QT/QTc تأثیری نداشته و فاصله PR را طولانی نمی کند. LEN در مواجهه 10.8 برابر با دوز توصیه شده BIXLENVO، فاصله QTcF را تا حد بالینی مرتبط طولانی نکرد. اثرات بر کراتینین سرم میانگین تغییر کراتینین سرم از سطح پایه در شرکت کنندگان سالمی که BIC 75 میلی گرم یک بار در روز همراه با غذا به مدت 14 روز دریافت کردند، 0.1 میلی گرم در دسی لیتر در روزهای 7 و 14 در مقایسه با دارونما بود. BIC اثر قابل توجهی بر ترخیص کالا از گمرک کراتینین تخمین زده یا بر روی نرخ واقعی فیلتراسیون گلومرولی (تعیین شده توسط ترخیص کالا از گمرک داروی پروب، آیوهگزول) ندارد. مواجهه-پاسخ در یک کارآزمایی فاز 2 که لناکاپاویر را در محدوده دوز 0.5-1 برابر دوز توصیه شده لناکاپاویر (در ترکیب با دوز تایید شده بیکتگراویر) ارزیابی کرد، هیچ رابطه مواجهه-پاسخ برای اثربخشی برای لناکاپاویر شناسایی نشد.

12.3 فارماکوکینتیک خواص فارماکوکینتیک (PK) BIXLENVO در جدول 5 ارائه شده است. تخمین پارامتر PK اجزای BIXLENVO پس از تجویز رژیم درمانی توصیه شده BIXLENVO با یا بدون غذا در بزرگسالان مبتلا به HIV-1 در جدول 6 ارائه شده است. جدول 5 خواص فارماکوکینتیکی اجزای BIXLENVO Bictegravir (BIC) Lenacapavir (LEN) جذب T max مقادیر میانه ارائه شده پس از تجویز BIXLENVO با یا بدون غذا. 2 ساعت 4 ساعت اثر وعده غذایی پرچرب (نسبت به ناشتا) مقادیر به میانگین هندسی نسبت [غذا پرچرب/ ناشتا] در پارامترهای PK و (فاصله اطمینان 90 درصد) اشاره دارد. یک وعده غذایی پرچرب تقریباً 800 کیلو کالری و 50 درصد چربی دارد. نسبت AUC 1.12 (1.01، 1.25) 0.67 (0.53، 0.83) نسبت C max 1.16 (1.07، 1.26) 0.86 (0.67، 1.09) % توزیع متصل به پروتئین های پلاسمای انسانی 9-8-Blomaod4 >599 نسبت غلظت خون به پلاسما در شرایط آزمایشگاهی بیکتگراویر. مقادیر 0.5 تا 0.7 منعکس کننده نسبت خون به پلاسما لناکاپاویر پس از تجویز داخل وریدی یک دوز لناکاپاویر [14 C] تا 336 ساعت پس از مصرف است. دفع t 1/2 19.3 تا 21.0 ساعت 10.6 تا 11.5 روز متابولیسم مسیر(های) متابولیک CYP3A UGT1A1 (جزئی) دفع راه اصلی دفع متابولیسم دفع داروی بدون تغییر در مدفوع درصد تعادل دوز در 1 مطالعه در ادرار دفع می شود. بیکتگراویر 100 میلی گرم، و تزریق داخل وریدی تک دوز [14 C] لناکاپاویر 20 میلی گرم. 35 <1 % از دوز در مدفوع دفع می شود. Bictegravir و Lenacapavir به دنبال تجویز خوراکی رژیم درمانی توصیه شده BIXLENVO با یا بدون غذا در بزرگسالان دارای رژیم شروع HIV-1، مواجهه با روز 2 رژیم درمانی توصیه شده (N=806). رژیم نگهداری قرار گرفتن در معرض حالت پایدار از تجزیه و تحلیل جمعیت PK در ARTISTRY-1 و ARTISTRY-2 (N = 754). میانگین پارامتر (%CV) Lenacapavir Bictegravir Lenacapavir CV = ضریب تغییرات C max (ng/mL) 95.7 (186) 8600 (29.0) 99.3 (171) AUC tau (ng)

• h/mL) 2080 (182) 154000 (33.3) 2360 (178) C trough (ng/mL) 86.5 (185) 4660 (39.8) 96.6 (174) جمعیت های خاص بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی: Bict هیچ تفاوت بالینی مرتبطی در فارماکوکینتیک BIC بین شرکت کنندگان با نارسایی شدید کلیوی (کلیرانس کراتینین 15 تا کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه، تخمین زده شده با روش Cockcroft-Gault) و شرکت کنندگان با عملکرد کلیوی طبیعی مشاهده نشد. در مطالعه‌ای بر روی شرکت‌کنندگان سرکوب‌شده با ویروس ESRD (کلرانس کراتینین تخمینی کمتر از 15 میلی‌لیتر در دقیقه، با روش Cockcroft-Gault) که همودیالیز مزمن دریافت می‌کردند و رژیم حاوی BIC دریافت می‌کردند، متوسط ​​مقادیر پایین BIC C در مقایسه با شرکت‌کنندگان با عملکرد طبیعی کلیه کمتر بود. علیرغم مقادیر پایین تر BIC C در این جمعیت، سرکوب ویروسی در این مطالعه حفظ شد. Lenacapavir: هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک LEN در شرکت کنندگان با نارسایی شدید کلیوی وجود نداشت. اثر مرحله نهایی بیماری کلیوی (از جمله دیالیز) بر فارماکوکینتیک لناکاپاویر ناشناخته است. از آنجایی که لناکاپاویر بیش از 98.5٪ پروتئین متصل است، انتظار نمی رود که دیالیز قرار گرفتن در معرض لناکاپاویر را تغییر دهد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی تغییرات مرتبط بالینی در فارماکوکینتیک BIC و LEN در شرکت کنندگان با نارسایی کبدی متوسط ​​(کلاس Child-Pugh) مشاهده نشد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. هپاتیت B و/یا عفونت همزمان با ویروس هپاتیت C فارماکوکینتیک BIC و LEN در شرکت کنندگان مبتلا به ویروس هپاتیت B و/یا C ارزیابی نشده است. سن، نژاد، جنسیت و وزن بدن تفاوت بالینی معنی‌داری در فارماکوکینتیک BIC و LEN بر اساس سن (18 تا 84)، جنس، قومیت (اسپانیایی یا غیراسپانیایی)، نژاد (سفید، سیاه‌پوست، آسیایی یا سایرین)، یا وزن بدن (44 کیلوگرم تا 164 کیلوگرم) وجود نداشت. مواجهه با پلاسمای حاملگی (C trough و AUC tau) BIC خوراکی تجویز شده در دوران بارداری در مقایسه با پس از زایمان کمتر بود. تغییرات مواجهه در دوران بارداری از نظر بالینی در افراد باردار سرکوب شده از نظر ویروسی قابل توجه نیست [به تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید]. بارداری از نظر بالینی تأثیر قابل توجهی بر قرار گرفتن در معرض LEN در افرادی که LEN از طریق تزریق دریافت می کنند، ندارد. اطلاعات فارماکوکینتیک برای LEN خوراکی در افراد باردار محدود است. مطالعات تداخل دارویی از آنجایی که BIXLENVO یک رژیم کامل برای درمان عفونت HIV-1 است، اطلاعات جامعی در مورد تداخلات احتمالی دارو و دارو با سایر عوامل ضد رتروویروسی HIV-1 ارائه نشده است. مطالعات تداخل دارویی با اجزای BIXLENVO (BIC یا LEN) انجام شد. جدول 7 اثرات فارماکوکینتیک سایر داروها را بر BIC و جدول 8 اثر فارماکوکینتیکی BIC را بر سایر داروها خلاصه می کند. جدول 9 اثرات فارماکوکینتیک سایر داروها را بر LEN و جدول 10 اثر فارماکوکینتیک LEN را بر سایر داروها خلاصه می کند. جدول 7 اثر سایر داروها بر BIC همه مطالعات تداخلی که در شرکت کنندگان بدون HIV-1 انجام شده است. دوز داروی همزمان تجویز شده (mg) Bictegravir (mg) میانگین نسبت پارامترهای فارماکوکینتیک Bictegravir (90% CI); بدون اثر = 1.00 C حداکثر AUC C دقیقه NA = قابل استفاده نیست Ledipasvir/Sofosbuvir (تغذیه شده) 90/400 یک بار در روز 75 یک بار در روز 0.98 (0.94، 1.03) 1.00 (0.97، 1.03) 1.04 (1.099Rifa) یک بار در روز، 75 یک بار در روز 0.80 (0.67، 0.97) 0.62 (0.53، 0.72) 0.44 (0.37، 0.52) ریفامپین (تغذیه شده) 600 یک بار در روز 75 تک دوز 0.72 (0.67، 0.75، 20.20 NA) 0.20. Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (تغذیه شده) 400/100/100+100 voxilaprevir مطالعه با واکسیلاپرویر اضافی 100 میلی گرم برای دستیابی به مواجهه با واکسیلاپرویر مورد انتظار در بیماران مبتلا به HCV انجام شد. یک بار در روز 50 یک بار در روز 0.98 (0.94، 1.01) 1.07 (1.03، 1.10) 1.10 (1.05، 1.17) وریکونازول (ناشتا) 300 دو بار در روز 75 تک دوز 1.09 (0.96، 1.14، 1.21) (NA) حداکثر قدرت آنتی اسید (تجویز همزمان، ناشتا) 20 میلی لیتر آنتی اسید حداکثر دارای 80 میلی گرم هیدروکسید آلومینیوم، 80 میلی گرم هیدروکسید منیزیم و 8 میلی گرم سیمتیکون در هر میلی لیتر است. تک دوز (خوراکی) 50 تک دوز 0.20 (0.16، 0.24) 0.21 (0.18، 0.26) NA حداکثر قدرت آنتی اسید (2 ساعت پس از BIC/FTC/TAF ناشتا) 20 میلی لیتر تک دوز (خوراکی) 50 تک دوز 0.8، 0.93 (10.8) (0.81، 0.93) NA حداکثر قدرت ضد اسید (2 ساعت قبل از BIC/FTC/TAF ناشتا) 20 میلی لیتر تک دوز (خوراکی) 50 تک دوز 0.42 (0.33، 0.52) 0.48 (0.38، 0.59) NA (حداکثر قدرت تجویز یکتا) تغذیه مرجع درمان تحت شرایط ناشتا. ) 20 میلی لیتر تک دوز (خوراکی) 50 تک دوز 0.51 (0.43، 0.62) 0.53 (0.44، 0.64) NA کربنات کلسیم (تجویز همزمان، ناشتا) 1200 تک دوز 50 تک دوز 0.58 (0.58، 0.67، 0.51) 0.78) NA کربنات کلسیم (تجویز همزمان، تغذیه) 1200 تک دوز 50 تک دوز 0.90 (0.78، 1.03) 1.03 (0.89، 1.20) NA فروس فومارات (تجویز همزمان، ناشتا) 324 دوز 50 تک دوز 0.29 (0.26، 0.33) 0.37 (0.33، 0.42) NA فروس فومارات (تزریق همزمان، تغذیه ) 324 تک دوز 50 تک دوز 0.75 (0.65، 0.87، 0.87، 0.80، 0.80 T BIC در مورد سایر داروها همه مطالعات تداخلی که در شرکت کنندگان بدون HIV-1 انجام شده است. دوز داروی همزمان تجویز شده (میلی گرم) بیکتگراویر (میلی گرم) مطالعه با بیکتگراویر/امتریسیتابین/تنوفوویر آلافنامید انجام شد. میانگین نسبت پارامترهای فارماکوکینتیک داروی تجویز شده (90% CI); بدون اثر = 1.00 C max AUC C min NA = غیر قابل استفاده Ledipasvir 90/400 یک بار در روز 75 یک بار در روز 0.85 (0.81، 0.90) 0.87 (0.83، 0.92) 0.90 (0.84، 0.96، 0.96) 1.0.1، 1.1 Sofosbu 1.07 (1.01، 1.13) NA GS-331007 متابولیت نوکلئوزیدی غالب در گردش سوفوسبوویر. 1.10 (1.07، 1.13) 1.11 (1.08، 1.14) 1.02 (0.99، 1.06) متفورمین 500 دو بار در روز 50 یک بار در روز 1.28 (1.21، 1.36) 1.39 (1.31، 1.31، 1.31) میدازولام 2 تک دوز 50 یک بار در روز 1.03 (0.87، 1.23) 1.15 (1.00، 1.31) NA نورلژسترومین نورژستیمات 0.180/0.215/0.250 یک بار در روز / اتینیل استرادیول 0.7، 0.025 یک بار در روز 1.32) 1.08 (1.05، 1.10) 1.10 (1.05، 1.15) نورژسترل 1.15 (1.10، 1.21) 1.13 (1.07، 1.19) 1.14 (1.06، 1.22) اتینیل استرادیول 1.15 (1.03، 1.27) 1.04 (0.99، 1.10) (0.99، 1.10) (1.5 ویروس) 400/100/100 +100 مطالعه با واکسیلاپرویر اضافی 100 میلی گرم برای دستیابی به مواجهه با واکسیلاپرویر مورد انتظار در بیماران مبتلا به عفونت HCV انجام شد. یک بار در روز 50 یک بار در روز 1.14 (1.04، 1.25) 1.09 (1.02، 1.15) NA GS-331007 1.03 (0.99، 1.06) 1.03 (1.00، 1.06) 1.01 (1.02، 0.98، 0.98) (0.91، 1.01) 0.96 (0.90، 1.02) 0.94 (0.88، 1.01) Voxilaprevir 0.90 (0.76، 1.06) 0.91 (0.80، 1.03) 0.97 (0.88، 0.88 اثر دیگر Trugs) Lenacapavir تک دوز lenacapavir 300 میلی گرم به صورت خوراکی تجویز می شود. تمام مطالعات تعاملی در شرکت کنندگان بدون HIV-1 انجام شده است. دوز داروی همزمان تجویز شده (میلی گرم) میانگین نسبت پارامترهای فارماکوکینتیک لنکاپاویر (90% CI); بدون اثر = 1.00 C max AUC Cobicistat (تغذیه شده) (بازدارنده CYP3A [قوی] و P-gp) 150 یک بار در روز 2.10 (1.62، 2.72) 2.28 (1.75، 2.96) داروواویر / cobicistat (تغذیه شده از CYP3A و inducerbihi) از P-gp) 800/150 یک بار در روز 2.30 (1.79، 2.95) 1.94 (1.50، 2.52) وریکونازول (ناشتا) (مهار کننده CYP3A [قوی]) 400 دو بار در روز، 200 دو بار در روز بارگیری 400 میلی گرم به مدت یک روز، به دنبال آن 200 میلی گرم دوز نگهدارنده دو بار در روز. 1.09 (0.81، 1.47) 1.41 (1.10، 1.81) Atazanavir / cobicistat (تغذیه شده) (بازدارنده CYP3A [قوی] و UGT1A1 و P-gp) 300/150 یک بار در روز 6.60 (4.939، 4.93، 4.8) 5.57) ریفامپین (ناشتا) (القاء کننده CYP3A [قوی] و P-gp و UGT) 600 یک بار در روز 0.45 (0.34، 0.60) 0.16 (0.12، 0.20) Efavirenz (ناشتا) (القاء کننده CYP-0 در روز) و 0.3A 0.64 (0.45، 0.92) 0.44 (0.32، 0.59) فاموتیدین (2 ساعت قبل، ناشتا) 40 یک بار در روز 1.01 (0.75، 1.34) 1.28 (1.00، 1.63) جدول 10 اثر Lenacapavir بر سایر داروها همه مطالعات تداخلی انجام شده در شرکت کنندگان بدون HIV-1. پس از 600 میلی گرم دو بار در روز به مدت 2 روز، دوزهای منفرد 600 میلی گرمی لنکاپاویر با هر داروی تجویز شده همزمان تجویز شد، که منجر به مواجهه با لناکاپاویر مشابه یا بالاتر از مواردی که در رژیم دوز توصیه شده BIXLENVO بود. دوز داروی همزمان تجویز شده (میلی گرم) میانگین نسبت پارامترهای فارماکوکینتیکی داروی همزمان (90% CI) همه مرزهای بدون اثر 70% تا 143% هستند. ; بدون اثر = 1.00 C max AUC تنوفوویر آلافنامید (تغذیه شده) (سوبسترای P-gp) 25 تک دوز 1.24 (0.98، 1.58) 1.32 (1.09، 1.59) Tenofovir Tenofovir alafenamide در vivonofovir تبدیل می شود. (سوبسترای P-gp) 1.23 (1.05، 1.44) 1.47 (1.27، 1.71) پیتاواستاتین (تجویز همزمان، تغذیه) (سوبسترای OATP) 2 تک دوز 1.00 (0.84، 1.19) (1.12 در روز، 1.19) پس از لنکاپاویر، تغذیه شده) (سوبسترای OATP) 2 تک دوز 0.85 (0.69، 1.05) 0.96 (0.87، 1.07) روزوواستاتین (تغذیه شده) (سوبسترای BCRP و OATP) 5 تک دوز 1.51، 1.51، (1.38) 1.43) میدازولام (تجویز همزمان، تغذیه) (سوبسترای CYP3A) 2.5 تک دوز 1.94 (1.81، 2.08) 3.59 (3.30، 3.91) 1-hydroxymidazolam متابولیت اصلی فعال میدازولام. (سوبسترای CYP3A) 0.54 (0.50، 0.59) 0.76 (0.72، 0.80) میدازولام (1 روز پس از لنکاپاویر، تغذیه) (سوبسترای CYP3A) 2.5 تک دوز 2.16 (2.02، 4.7) (2.02، 4.7) (2.3). 1-هیدروکسی‌میدازولام (سوبسترای CYP3A) 0.52 (0.48، 0.57) 0.84 (0.80، 0.88) بر اساس مطالعات تداخل دارویی انجام شده با bictegravir، هیچ تداخل دارویی قابل توجهی از نظر بالینی مشاهده نشده است یا انتظار می‌رود با: اتینیل استرادیول، لدی پاسویر/سوفوسبوویر، میدازولام، نورژستیمات، سرترالین، سوفوسبوویر، سوفوسبوویر/ولپاتاسویر و سوفوسبوویر/ولپاتاسویر/وکسیلاپرویر. بر اساس مطالعات تداخل دارویی انجام شده با لناکاپاویر، هیچ تداخل دارویی قابل توجهی با آتورواستاتین، فاموتیدین، پیتاواستاتین، روزوواستاتین، تنوفوویر آلافنامید و ووریکونازول مشاهده نشده یا انتظار نمی رود. مطالعات آزمایشگاهی آنزیم‌های سیتوکروم P450 (CYP): BIC سوبسترای CYP3A است و مهارکننده CYP (از جمله CYP3A) نیست. LEN یک سوبسترا و مهار کننده متوسط ​​CYP3A است. LEN یک سوبسترا، القاء کننده یا بازدارنده CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19 و CYP2D6 نیست. LEN یک القاء کننده CYP3A4 نیست. آنزیم های اوریدین دی فسفات (UDP) - گلوکورونوزیل ترانسفراز (UGT): BIC و LEN سوبستراهای UGT1A1 هستند و نه بازدارنده آن. سیستم‌های انتقال‌دهنده: BIC یک مهارکننده کاتیون‌های آلی ناقل (OCT) 2 و چند دارو و حمل‌کننده اکستروژن سم (MATE) 1 است. BIC یک مهارکننده ناقل‌های کبدی OATP1B1، OATP1B3، OCT1، BSEP، یا ناقل‌های کلیوی OAT1 و OAT3 نیست. LEN یک بستر و بازدارنده P-gp است. LEN همچنین یک مهار کننده BCRP است. LEN بازدارنده ناقل آنیون آلی 1 (OAT1)، OAT3، OCT1، OCT2، MATE1 یا MATE 2-K نیست. LEN زیرلایه BCRP، OATP1B1، یا OATP1B3 نیست.

12.4 مکانیسم عمل میکروبیولوژی Bictegravir: BIC فعالیت انتقال رشته اینتگراز HIV-1 (مهارکننده انتقال رشته اینتگراز؛ INSTI) را با غلظت مهاری 50% (IC50) مقدار 7.5 نانومولار مهار می کند. مهار اینتگراز از ادغام DNA خطی HIV-1 در DNA ژنومی میزبان جلوگیری می کند و از تشکیل پروویروس HIV-1 و انتشار ویروس جلوگیری می کند. Lenacapavir: LEN یک مهارکننده انتخابی و چند مرحله ای عملکرد کپسید HIV-1 است که مستقیماً به رابط بین زیر واحدهای پروتئین کپسید (p24) در هگزامرها متصل می شود. سنسورهای رزونانس پلاسمون سطحی اتصال وابسته به دوز و قابل اشباع لناکاپاویر به هگزامر کپسید نوع وحشی متصل به هم با ثابت اتصال تعادلی (KD) 1.4 نانومولار را نشان دادند. Lenacapavir با تداخل در چندین مرحله ضروری چرخه حیات ویروسی، از جمله جذب هسته ای با واسطه کپسید DNA پروویروسی HIV-1 (با مسدود کردن اتصال پروتئین های وارداتی هسته ای به کپسید)، مونتاژ و آزادسازی ویروس (با تداخل در عملکرد Gag/Gag-Pol)، کاهش تولید کپسیدهای تشکیل دهنده هسته و زیر واحدهای پروتئینی، از تکثیر HIV-1 جلوگیری می کند. ارتباط زیر واحد کپسید، که منجر به کپسیدهای ناقص می شود). فعالیت ضد ویروسی در کشت سلولی ترکیب BIC و LEN با توجه به فعالیت ضد ویروسی در کشت سلولی آنتاگونیستی نداشت. بیکتگراویر: فعالیت ضد ویروسی BIC در برابر ایزوله‌های آزمایشگاهی و بالینی HIV-1 در رده‌های سلولی لنفوبلاستوئید، PBMCs، سلول‌های مونوسیت/ماکروفاژ اولیه و لنفوسیت‌های CD4 + T بررسی شد. در سلول های MT-4 (خط سلول T لنفوبلاستوئید انسانی) که به طور حاد با HIV-1 IIIB آلوده شده بودند، میانگین غلظت موثر 50 درصد (EC50) 4/0±4/2 نانومولار بود و مقدار EC 95 تنظیم شده با پروتئین 361 نانومولار (162/0 میکروگرم در میلی لیتر) بود. BIC فعالیت ضد ویروسی را در PBMCهای فعال شده علیه ایزوله‌های بالینی HIV-1 نشان‌دهنده گروه‌های M، N و O، از جمله زیرگروه‌های A، B، C، D، E، F، و G با میانگین EC 50 0.55 نانومولار (محدوده <0.05 تا 1.71 نانومولار) نشان داد. مقدار EC 50 در برابر یک ایزوله HIV-2 منفرد 1.1 نانومولار بود. Lenacapavir: LEN دارای فعالیت ضد ویروسی است که مخصوص ویروس نقص ایمنی انسانی (HIV-1 و HIV-2) است. فعالیت ضد ویروسی لناکاپاویر علیه ایزوله‌های آزمایشگاهی و بالینی HIV-1 در رده‌های سلولی T-lymphoblastoid، PBMCs، سلول‌های مونوسیت/ماکروفاژ اولیه، و لنفوسیت‌های CD4 + T با مقادیر EC 50 در محدوده 30 تا 190 pM ارزیابی شد. Lenacapavir فعالیت ضد ویروسی را در کشت سلولی علیه همه گروه‌های HIV-1 (M، N، O)، از جمله زیرگروه‌های A، A1، AE، AG، B، BF، C، D، E، F، F1، G، H با مقادیر EC 50 در محدوده 20 و 160 pM نشان داد. مقدار متوسط ​​EC 50 برای جدایه های زیرگروه B (8=n) 40 pM بود. لنکاپاویر 15 تا 25 برابر نسبت به HIV-1 نسبت به ایزوله های HIV-2 کمتر فعال بود. مقاومت در کشت سلولی بیکتگراویر: ایزوله های HIV-1 با کاهش حساسیت به BIC در کشت سلولی انتخاب شدند. در یک انتخاب با BIC، یک مخزن ویروس پدید آمد که جایگزین‌های اسید آمینه M50I و R263K را در اینتگراز HIV-1 بیان می‌کرد. جایگزین‌های M50I، R263K، و M50I+R263K، زمانی که به‌وسیله جهش‌زایی هدایت‌شده به یک ویروس از نوع وحشی وارد شدند، به ترتیب 1.3، 2.2، و 2.9 برابر حساسیت به BIC را کاهش دادند. در انتخاب دوم، ظهور جایگزین‌های اسید آمینه T66I و S153F شناسایی شد و 0.4-، 1.9-، و 0.5 برابر کاهش در حساسیت BIC با T66I، S153F، و T66I + S153F مشاهده شد. علاوه بر این، جایگزین‌های S24G و E157K در طول فرآیند انتخاب ظاهر شدند. Lenacapavir: انواع HIV-1 با حساسیت کمتر به LEN در کشت سلولی انتخاب شده است. انتخاب های مقاومت با LEN 7 جایگزینی را در کپسید شناسایی کردند: L56I، M66I، Q67H، K70N، N74D/S، و T107N به تنهایی یا در ترکیب دوگانه که باعث کاهش 4 تا 3226 برابری حساسیت فنوتیپی به LEN (WT) نسبت به ویروس وحشی شد. جایگزینی M66I به تنهایی یا در ترکیب اعطا> 3226 برابر کاهش حساسیت به LEN در سنجش عفونت تک چرخه. تعویض‌های Q67H و T107N، حساسیت را 4 تا 6.3 برابر کاهش دادند. K70N، N74D و Q67H/N74S حساسیت 22 تا 32 برابری را کاهش دادند. و L56I حساسیت را 239 برابر کاهش داد. در مطالعات بالینی در ARTISTRY-1، دو نفر از 371 (0.5%) شرکت‌کننده در گروه BIXLENVO معیارهای تست مقاومت (HIV-1 RNA ≥ 200 کپی/میلی‌لیتر در نارسایی ویروسی تایید شده یا آخرین بازدید از داروهای مورد مطالعه) را تا هفته 48 داشتند. شرکت‌کننده دیگر هیچ مقاومت قابل‌تشخیصی در کپسید نداشت و ظهور گذرا یک جایگزین Q148R در اینتگراز در سطح پایین (13٪ جهش‌یافته) در هفته 24 داشت که باعث کاهش 1.2 برابری حساسیت به بیکتگراویر شد. این تعویض در هفته 48 شناسایی نشد. در ARTISTRY-2، دو نفر از 383 (0.5%) شرکت‌کننده در گروه BIXLENVO معیارهای آزمایش مقاومت (HIV-1 RNA ≥ 200 کپی/میلی‌لیتر در نارسایی ویروسی تایید شده یا آخرین بازدید از داروهای مورد مطالعه) را تا هفته 48 رعایت کردند. در یک شرکت‌کننده، هیچ جایگزینی با مقاومت به لناکاپاویر در کپسید مشاهده نشد و جایگزینی R263K در اینتگراز شناسایی شد که حساسیت به بیکت‌گراویر را در مقایسه با نوع وحشی 2 برابر کاهش داد. شرکت‌کننده دوم هیچ مقاومت قابل تشخیصی در کپسید یا اینتگراز نداشت. مقاومت متقاطع بیکتگراویر: مقاومت متقاطع در بین INSTIها مشاهده شده است. حساسیت BIC در برابر 64 ایزوله بالینی که جایگزین های شناخته شده مرتبط با مقاومت INSTI فهرست شده توسط IAS-USA را بیان می کردند (20 با تعویض تک و 44 با 2 یا بیشتر تعویض) آزمایش شد. جدایه‌هایی با یک جایگزینی با مقاومت INSTI شامل E92Q، T97A، Y143C/R، Q148R، و N155H حساسیت کمتر از 2 برابر به BIC را نشان دادند. همه جدایه‌ها (14=n) با بیش از 2.5 برابر کاهش حساسیت به BIC (بالاتر از بریدگی بیولوژیکی برای BIC) حاوی جایگزین‌های G140A/C/S و Q148H/R/K بودند. اکثریت (64.3٪، 9/14) یک الگوی مقاومت INSTI پیچیده با جایگزینی اضافی مقاومت INSTI L74M، T97A، یا E138A/K داشتند. از بین جدایه‌های ارزیابی‌شده حاوی جایگزین‌های G140A/C/S و Q148H/R/K در غیاب جایگزین‌های اضافی مقاومت INSTI، 38.5٪ (5/13) بیش از 2.5 برابر کاهش نشان دادند. علاوه بر این، ویروس‌های جهش‌یافته مکان‌دار با G118R (دولوتگراویر و رالتگراویر جایگزینی اضطراری در درمان) و G118R+T97A به ترتیب 3.4 و 2.8 برابر کاهش حساسیت به BIC داشتند. BIC هیچ مقاومت متقاطع در جهش‌یافته‌های با مقاومت به LEN یا سایر کلاس‌های ARV (NNRTIs، NRTIs، PIs) نشان نداد. Lenacapavir: فعالیت ضد ویروسی در کشت سلولی LEN در برابر طیف وسیعی از جهش‌یافته‌های مکان‌دار HIV-1 و ایزوله‌های HIV-1 مشتق از بیمار با مقاومت به چهار کلاس اصلی عوامل ضدرتروویروسی (INSTI، NNRTI، NRTI، و PI) تعیین شد. n=58)، و همچنین در برابر ویروس‌های مقاوم به مهارکننده پیوست gp120، fostemsavir، مهارکننده CD4 +-directed post-attachment ibalizumab، maraviroc آنتاگونیست گیرنده CCR5 و مهارکننده فیوژن gp41 (nfuvirtide=42). این داده ها نشان داد که LEN در برابر همه انواع آزمایش شده کاملاً فعال باقی مانده است و در نتیجه نمایه مقاومت غیر همپوشانی را نشان می دهد. علاوه بر این، فعالیت ضد ویروسی LEN در ایزوله‌های بیمار تحت‌تاثیر حضور پلی‌مورفیسم‌های طبیعی Gag و جایگزینی‌ها در محل‌های برش پروتئاز قرار نگرفت.

خواص فارماکوکینتیک (PK) BIXLENVO در جدول 5 ارائه شده است. تخمین پارامتر PK اجزای BIXLENVO پس از تجویز رژیم درمانی توصیه شده BIXLENVO با یا بدون غذا در بزرگسالان مبتلا به HIV-1 در جدول 6 ارائه شده است. جدول 5 خواص فارماکوکینتیکی اجزای BIXLENVO Bictegravir (BIC) Lenacapavir (LEN) جذب T max مقادیر میانه ارائه شده پس از تجویز BIXLENVO با یا بدون غذا. 2 ساعت 4 ساعت اثر وعده غذایی پرچرب (نسبت به ناشتا) مقادیر به میانگین هندسی نسبت [غذا پرچرب/ ناشتا] در پارامترهای PK و (فاصله اطمینان 90 درصد) اشاره دارد. یک وعده غذایی پرچرب تقریباً 800 کیلو کالری و 50 درصد چربی دارد. نسبت AUC 1.12 (1.01، 1.25) 0.67 (0.53، 0.83) نسبت C max 1.16 (1.07، 1.26) 0.86 (0.67، 1.09) % توزیع متصل به پروتئین های پلاسمای انسانی 9-8-Blomaod4 >599 نسبت غلظت خون به پلاسما در شرایط آزمایشگاهی بیکتگراویر. مقادیر 0.5 تا 0.7 منعکس کننده نسبت خون به پلاسما لناکاپاویر پس از تجویز داخل وریدی یک دوز لناکاپاویر [14 C] تا 336 ساعت پس از مصرف است. دفع t 1/2 19.3 تا 21.0 ساعت 10.6 تا 11.5 روز متابولیسم مسیر(های) متابولیک CYP3A UGT1A1 (جزئی) دفع راه اصلی دفع متابولیسم دفع داروی بدون تغییر در مدفوع درصد تعادل دوز در 1 مطالعه در ادرار دفع می شود. بیکتگراویر 100 میلی گرم، و تزریق داخل وریدی تک دوز [14 C] لناکاپاویر 20 میلی گرم. 35 <1 % از دوز در مدفوع دفع می شود. Bictegravir و Lenacapavir به دنبال تجویز خوراکی رژیم درمانی توصیه شده BIXLENVO با یا بدون غذا در بزرگسالان دارای رژیم شروع HIV-1، مواجهه با روز 2 رژیم درمانی توصیه شده (N=806). رژیم نگهداری قرار گرفتن در معرض حالت پایدار از تجزیه و تحلیل جمعیت PK در ARTISTRY-1 و ARTISTRY-2 (N = 754). میانگین پارامتر (%CV) Lenacapavir Bictegravir Lenacapavir CV = ضریب تغییرات C max (ng/mL) 95.7 (186) 8600 (29.0) 99.3 (171) AUC tau (ng)

• h/mL) 2080 (182) 154000 (33.3) 2360 (178) C trough (ng/mL) 86.5 (185) 4660 (39.8) 96.6 (174) Specific Populations Patients with Renal Impairment Bictegravir : No clinically relevant differences in the pharmacokinetics of BIC were observed between participants with severe renal impairment (creatinine clearance of 15 to less than 30 mL/min, estimated by Cockcroft-Gault method) and participants with normal renal function. In a study of virologically-suppressed participants with ESRD (estimated creatinine clearance less than 15 mL/min, by Cockcroft-Gault method) receiving chronic hemodialysis who were receiving a BIC-containing regimen, median BIC C trough values were lower compared to participants with normal renal function. Despite significantly lower BIC C trough values in this population, virologic suppression was maintained in this study. Lenacapavir: There were no clinically significant differences in the pharmacokinetics of LEN in participants with severe renal impairment. The effect of end-stage renal disease (including dialysis) on the pharmacokinetics of lenacapavir is unknown. As lenacapavir is greater than 98.5% protein bound, dialysis is not expected to alter exposures of lenacapavir [see Use in Specific Populations (8.6) ]. Patients with Hepatic Impairment Clinically relevant changes in the pharmacokinetics of BIC and LEN were not observed in participants with moderate (Child-Pugh Class B) hepatic impairment [see Use in Specific Populations (8.7) ]. Hepatitis B and/or Hepatitis C Virus Coinfection The pharmacokinetics of BIC and LEN have not been evaluated in participants with hepatitis B and/or C virus. Age, Race, Gender and Body Weight There were no clinically significant differences in the pharmacokinetics of BIC and LEN based on age (18 to 84), sex, ethnicity (Hispanic or non-Hispanic), race (White, Black, Asian, or Other), or body weight (44 kg to 164 kg). Pregnancy Plasma exposures (C trough and AUC tau ) of orally administered BIC were lower during pregnancy as compared to postpartum. The exposure changes during pregnancy are not considered clinically significant in virologically suppressed pregnant individuals [see Drug Interactions (7.4) ] . Pregnancy was not shown to have a clinically significant impact on LEN exposure in individuals receiving LEN via injection. Pharmacokinetic data for oral LEN in pregnant individuals are limited. Drug Interaction Studies As BIXLENVO is a complete regimen for the treatment of HIV-1 infection, comprehensive information regarding potential drug-drug interactions with other HIV-1 antiretroviral agents is not provided. Drug interaction studies were conducted with the components of BIXLENVO (BIC or LEN). Table 7 summarizes the pharmacokinetic effects of other drugs on BIC and Table 8 summarizes the pharmacokinetic effect of BIC on other drugs. Table 9 summarizes the pharmacokinetic effects of other drugs on LEN and Table 10 summarizes the pharmacokinetic effect of LEN on other drugs. Table 7 Effect of Other Drugs on BIC All interaction studies conducted in participants without HIV-1. Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug (mg) Bictegravir (mg) Mean Ratio of Bictegravir Pharmacokinetic Parameters (90% CI); No effect = 1.00 C max AUC C min NA = Not Applicable Ledipasvir/Sofosbuvir (fed) 90/400 once daily 75 once daily 0.98 (0.94, 1.03) 1.00 (0.97, 1.03) 1.04 (0.99, 1.09) Rifabutin (fasted) 300 once daily 75 once daily 0.80 (0.67, 0.97) 0.62 (0.53, 0.72) 0.44 (0.37, 0.52) Rifampin (fed) 600 once daily 75 single dose 0.72 (0.67, 0.78) 0.25 (0.22, 0.27) NA Sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (fed) 400/100/100+100 voxilaprevir Study conducted with additional voxilaprevir 100 mg to achieve voxilaprevir exposures expected in patients with HCV. once daily 50 once daily 0.98 (0.94, 1.01) 1.07 (1.03, 1.10) 1.10 (1.05, 1.17) Voriconazole (fasted) 300 twice daily 75 single dose 1.09 (0.96, 1.23) 1.61 (1.41, 1.84) NA Maximum strength antacid (simultaneous administration, fasted) 20 mL Maximum strength antacid contained 80 mg aluminum hydroxide, 80 mg magnesium hydroxide, and 8 mg simethicone, per mL. single dose (oral) 50 single dose 0.20 (0.16, 0.24) 0.21 (0.18, 0.26) NA Maximum strength antacid (2 h after BIC/FTC/TAF fasted) 20 mL single dose (oral) 50 single dose 0.93 (0.88, 1.00) 0.87 (0.81, 0.93) NA Maximum strength antacid (2 h before BIC/FTC/TAF fasted) 20 mL single dose (oral) 50 single dose 0.42 (0.33, 0.52) 0.48 (0.38, 0.59) NA Maximum strength antacid (simultaneous administration, fed Reference treatment administered under fasted conditions. ) 20 mL single dose (oral) 50 single dose 0.51 (0.43, 0.62) 0.53 (0.44, 0.64) NA Calcium carbonate (simultaneous administration, fasted) 1200 single dose 50 single dose 0.58 (0.51, 0.67) 0.67 (0.57, 0.78) NA Calcium carbonate (simultaneous administration, fed ) 1200 single dose 50 single dose 0.90 (0.78, 1.03) 1.03 (0.89, 1.20) NA Ferrous fumarate (simultaneous administration, fasted) 324 single dose 50 single dose 0.29 (0.26, 0.33) 0.37 (0.33, 0.42) NA Ferrous fumarate (simultaneous administration, fed ) 324 single dose 50 single dose 0.75 (0.65, 0.87) 0.84 (0.74, 0.95) NA Table 8 Effect of BIC on Other Drugs All interaction studies conducted in participants without HIV-1. Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug (mg) Bictegravir (mg) Study conducted with bictegravir/emtricitabine/tenofovir alafenamide. Mean Ratio of Coadministered Drug Pharmacokinetic Parameters (90% CI); No effect = 1.00 C max AUC C min NA = Not Applicable Ledipasvir 90/400 once daily 75 once daily 0.85 (0.81, 0.90) 0.87 (0.83, 0.92) 0.90 (0.84, 0.96) Sofosbuvir 1.11 (1.00, 1.24) 1.07 (1.01, 1.13) NA GS-331007 The predominant circulating nucleoside metabolite of sofosbuvir. 1.10 (1.07, 1.13) 1.11 (1.08, 1.14) 1.02 (0.99, 1.06) Metformin 500 twice daily 50 once daily 1.28 (1.21, 1.36) 1.39 (1.31, 1.48) 1.36 (1.21, 1.53) Midazolam 2 single dose 50 once daily 1.03 (0.87, 1.23) 1.15 (1.00, 1.31) NA Norelgestromin norgestimate 0.180/0.215/0.250 once daily / ethinyl estradiol 0.025 once daily 75 once daily 1.23 (1.14, 1.32) 1.08 (1.05, 1.10) 1.10 (1.05, 1.15) Norgestrel 1.15 (1.10, 1.21) 1.13 (1.07, 1.19) 1.14 (1.06, 1.22) Ethinyl estradiol 1.15 (1.03, 1.27) 1.04 (0.99, 1.10) 1.05 (0.95, 1.14) Sofosbuvir 400/100/100 +100 Study conducted with additional voxilaprevir 100 mg to achieve voxilaprevir exposures expected in patients with HCV infection. once daily 50 once daily 1.14 (1.04, 1.25) 1.09 (1.02, 1.15) NA GS-331007 1.03 (0.99, 1.06) 1.03 (1.00, 1.06) 1.01 (0.98, 1.05) Velpatasvir 0.96 (0.91, 1.01) 0.96 (0.90, 1.02) 0.94 (0.88, 1.01) Voxilaprevir 0.90 (0.76, 1.06) 0.91 (0.80, 1.03) 0.97 (0.88, 1.06) Table 9 Effect of Other Drugs on Lenacapavir Single dose of lenacapavir 300 mg administered orally. , All interaction studies conducted in participants without HIV-1. Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug (mg) Mean Ratio of Lenacapavir Pharmacokinetic Parameters (90% CI); No effect = 1.00 C max AUC Cobicistat (fed) (Inhibitor of CYP3A [strong] and P-gp) 150 once daily 2.10 (1.62, 2.72) 2.28 (1.75, 2.96) Darunavir / cobicistat (fed) (Inhibitor of CYP3A [strong] and inhibitor and inducer of P-gp) 800/150 once daily 2.30 (1.79, 2.95) 1.94 (1.50, 2.52) Voriconazole (fasted) (Inhibitor of CYP3A [strong]) 400 twice daily, 200 twice daily 400 mg loading dose twice daily for a day, followed by 200 mg maintenance dose twice daily. 1.09 (0.81, 1.47) 1.41 (1.10, 1.81) Atazanavir / cobicistat (fed) (Inhibitor of CYP3A [strong] and UGT1A1 and P-gp) 300/150 once daily 6.60 (4.99, 8.73) 4.21 (3.19, 5.57) Rifampin (fasted) (Inducer of CYP3A [strong] and P-gp and UGT) 600 once daily 0.45 (0.34, 0.60) 0.16 (0.12, 0.20) Efavirenz (fasted) (Inducer of CYP3A [moderate] and P-gp) 600 once daily 0.64 (0.45, 0.92) 0.44 (0.32, 0.59) Famotidine (2 hours before, fasted) 40 once daily 1.01 (0.75, 1.34) 1.28 (1.00, 1.63) Table 10 Effect of Lenacapavir on Other Drugs All interaction studies conducted in participants without HIV-1. , Following 600 mg twice daily for 2 days, single 600 mg doses of lenacapavir were administered with each coadministered drug, resulting in lenacapavir exposures similar to or higher than those at the recommended BIXLENVO dosage regimen. Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug (mg) Mean Ratio of Coadministered Drug Pharmacokinetic Parameters (90% CI) All No Effect Boundaries are 70% to 143%. ; No effect = 1.00 C max AUC Tenofovir alafenamide (fed) (substrate of P-gp) 25 single dose 1.24 (0.98, 1.58) 1.32 (1.09, 1.59) Tenofovir Tenofovir alafenamide is converted to tenofovir in vivo. (substrate of P-gp) 1.23 (1.05, 1.44) 1.47 (1.27, 1.71) Pitavastatin (simultaneous administration, fed) (substrate of OATP) 2 single dose 1.00 (0.84, 1.19) 1.11 (1.00, 1.25) Pitavastatin (3 days after lenacapavir, fed) (substrate of OATP) 2 single dose 0.85 (0.69, 1.05) 0.96 (0.87, 1.07) Rosuvastatin (fed) (substrate of BCRP and OATP) 5 single dose 1.57 (1.38, 1.80) 1.31 (1.19, 1.43) Midazolam (simultaneous administration, fed) (substrate of CYP3A) 2.5 single dose 1.94 (1.81, 2.08) 3.59 (3.30, 3.91) 1-hydroxymidazolam Major active metabolite of midazolam. (substrate of CYP3A) 0.54 (0.50, 0.59) 0.76 (0.72, 0.80) Midazolam (1 day after lenacapavir, fed) (substrate of CYP3A) 2.5 single dose 2.16 (2.02, 2.30) 4.08 (3.77, 4.41) 1-hydroxymidazolam (substrate of CYP3A) 0.52 (0.48, 0.57) 0.84 (0.80, 0.88) Based on drug interaction studies conducted with bictegravir, no clinically significant drug interactions have been observed or are expected with: ethinyl estradiol, ledipasvir/sofosbuvir, midazolam, norgestimate, sertraline, sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir, and sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. Based on drug interaction studies conducted with lenacapavir, no clinically significant drug interactions have been observed or are expected with: atorvastatin, famotidine, pitavastatin, rosuvastatin, tenofovir alafenamide, and voriconazole. In Vitro Studies Cytochrome P450 (CYP) Enzymes : BIC is a substrate of CYP3A and is not an inhibitor of CYP (including CYP3A). LEN is a substrate and moderate inhibitor of CYP3A. LEN is not a substrate, inducer, or inhibitor of CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, and CYP2D6. LEN is not an inducer of CYP3A4. Uridine diphosphate (UDP)-glucuronosyl transferase (UGT) Enzymes : BIC and LEN are substrates of, and not inhibitors of, UGT1A1. Transporter Systems : BIC is an inhibitor of organic cation transporter (OCT) 2 and multidrug and toxin extrusion transporter (MATE) 1. BIC is not an inhibitor of hepatic transporters OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BSEP, or renal transporters OAT1 and OAT3. LEN is a substrate and inhibitor of P-gp. LEN is also an inhibitor of BCRP. LEN is not an inhibitor of organic anion transporter 1 (OAT1), OAT3, OCT1, OCT2, MATE1, or MATE 2-K. LEN is not a substrate of BCRP, OATP1B1, or OATP1B3.