بینیمتینیب

ملانوما

• قبل از شروع MEKTOVI وجود جهش BRAF V600E یا V600K را در نمونه های تومور تأیید کنید. (2.1)
• دوز توصیه شده 45 میلی گرم خوراکی دو بار در روز همراه با انکورافنیب است. MEKTOVI را با یا بدون غذا مصرف کنید. (2.2)
• برای بیماران با نارسایی متوسط یا شدید کبدی، دوز توصیه شده 30 میلی گرم خوراکی دو بار در روز است. (2.4، 8.6) NSCLC
• قبل از شروع MEKTOVI وجود جهش BRAF V600E را در نمونه های تومور یا پلاسما تأیید کنید. (2.1)
• دوز توصیه شده 45 میلی گرم خوراکی دو بار در روز همراه با انکورافنیب است. MEKTOVI را با یا بدون غذا مصرف کنید. (2.2)

2.1 Patient Selection BRAF V600E or V600K Mutation-Positive Unresectable or Metastatic Melanoma Confirm the presence of a BRAF V600E or V600K mutation in tumor specimens prior to initiating MEKTOVI [see Clinical Studies (14) ] . Information on FDA-approved tests for the detection of BRAF V600E and V600K mutations in melanoma is available at: http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics . BRAF V600E Mutation-Positive Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) Confirm the presence of a BRAF V600E mutation in tumor or plasma specimens prior to initiating MEKTOVI [see Clinical Studies (14.2) ] . If no mutation is detected in a plasma specimen, test tumor tissue. Information on FDA-approved tests for the detection of BRAF V600E mutations in NSCLC is available at: http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics .

2.2 دوز توصیه شده و نحوه مصرف دوز توصیه شده MEKTOVI 45 میلی گرم خوراکی دو بار در روز، با فاصله تقریباً 12 ساعت، همراه با انکورافنیب تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول است. برای اطلاعات دوز توصیه شده انکورافنیب به اطلاعات تجویز انکورافنیب مراجعه کنید. MEKTOVI ممکن است با یا بدون غذا مصرف شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. دوز فراموش شده MEKTOVI را ظرف 6 ساعت پس از دوز بعدی MEKTOVI مصرف نکنید. اگر استفراغ بعد از تجویز MEKTOVI رخ داد، دوز اضافی مصرف نکنید، اما با دوز برنامه ریزی شده بعدی ادامه دهید.

2.3 اصلاحات دوز برای عوارض جانبی اگر مصرف انکورافنیب به طور دائم قطع شد، MEKTOVI را قطع کنید. کاهش دوز برای عوارض جانبی مرتبط با MEKTOVI در جدول 1 ارائه شده است. جدول 1: کاهش دوز توصیه شده برای MEKTOVI برای عوارض جانبی اقدام دوز توصیه شده کاهش دوز اول 30 میلی گرم خوراکی دو بار در روز اصلاح بعدی اگر نمی توانید MEKTOVI 30 میلی گرم خوراکی دو بار در روز را تحمل کنید، اصلاحات دوز برای عوارض جانبی مرتبط با TEK22 ارائه شده است. اصلاحات دوز توصیه شده برای MEKTOVI برای واکنش های نامطلوب شدت واکنش نامطلوب مؤسسه ملی سرطان معیارهای اصطلاحات رایج برای عوارض جانبی (NCI CTCAE) نسخه 4.03. اصلاح دوز برای کاردیومیوپاتی MEKTOVI [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]

• کاهش مطلق و بدون علامت LVEF بیش از 10% از سطح پایه که همچنین زیر حد پایین نرمال است (LLN) MEKTOVI را تا 4 هفته خودداری کنید، LVEF را هر 2 هفته یکبار ارزیابی کنید. در صورت وجود موارد زیر، MEKTOVI را با دوز کاهش یافته از سر بگیرید:
• LVEF در یا بالاتر از حد پایین نرمال و است
• کاهش مطلق از پایه 10 درصد یا کمتر است و
• بیمار بدون علامت است. اگر LVEF ظرف 4 هفته بهبود نیافت، MEKTOVI را برای همیشه قطع کنید.
• نارسایی احتقانی قلب علامت دار یا کاهش مطلق LVEF بیش از 20 درصد از سطح پایه که همچنین زیر LLN است، MEKTOVI را برای همیشه قطع کنید. ترومبوآمبولی وریدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• ترومبوز ورید عمقی بدون عارضه (DVT) یا آمبولی ریه (PE) MEKTOVI را متوقف کنید.
• اگر به درجه 0-1 بهبود یافت، با دوز کاهش یافته از سر بگیرید.
• در صورت عدم بهبود، MEKTOVI را برای همیشه قطع کنید.
• PE تهدید کننده زندگی MEKTOVI را برای همیشه قطع کنید. رتینوپاتی سروزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• رتینوپاتی سروز علامتدار/ جدا شدن اپیتلیال رنگدانه شبکیه MEKTOVI را تا 10 روز متوقف کنید.
• اگر بهبود یافت و بدون علامت شد، با همان دوز از سرگیری کنید.
• در صورت عدم بهبود، در سطح دوز پایین تر از سر گرفته شود یا برای همیشه MEKTOVI را قطع کنید. انسداد ورید شبکیه (RVO) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• هر درجه برای همیشه MEKTOVI را متوقف کنید. یووئیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• درجه 1-3 اگر درجه 1 یا 2 به درمان چشمی خاص یا برای یووئیت درجه 3 پاسخ نداد، MEKTOVI را تا 6 هفته خودداری کنید.
• در صورت بهبود، با همان دوز یا کاهش دوز از سر بگیرید.
• در صورت عدم بهبود، برای همیشه MEKTOVI را قطع کنید.
• درجه 4 MEKTOVI را برای همیشه قطع کنید. بیماری بینابینی ریه [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• درجه 2 MEKTOVI را تا 4 هفته خودداری کنید.
• اگر به درجه 0-1 بهبود یافت، با دوز کاهش یافته از سر بگیرید.
• اگر ظرف 4 هفته برطرف نشد، MEKTOVI را برای همیشه قطع کنید.
• درجه 3 یا درجه 4 MEKTOVI را برای همیشه قطع کنید. سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• افزایش درجه 2 AST یا ALT دوز MEKTOVI را حفظ کنید.
• اگر در عرض 2 هفته بهبودی حاصل نشد، MEKTOVI را تا زمانی که به درجه 0-1 یا قبل از درمان/سطح پایه بهبود نیابد متوقف کنید و سپس با همان دوز از سرگیری کنید.
• درجه 3 یا 4 AST یا ALT افزایش یافته است به سایر واکنش های نامطلوب مراجعه کنید. افزایش رابدومیولیز یا کراتین فسفوکیناز (CPK) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]
• درجه 4 افزایش CPK بدون علامت یا
• هر گونه افزایش درجه CPK با علائم یا با نارسایی کلیوی از دوز MEKTOVI تا 4 هفته خودداری کنید.
• در صورت بهبود به درجه 0-1 با دوز کاهش یافته از سر بگیرید.
• اگر ظرف 4 هفته برطرف نشد، MEKTOVI را برای همیشه قطع کنید. درماتولوژیک [غیر از سندرم اریترودیسستزی کف پا (PPES)] [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]
• درجه 2 اگر در عرض 2 هفته بهبودی حاصل نشد، MEKTOVI را تا درجه 0-1 متوقف کنید. در صورت بروز اول با همان دوز از سرگیری کنید یا در صورت تکرار دوز را کاهش دهید.
• درجه 3 MEKTOVI را تا درجه 0-1 خودداری کنید. در صورت بروز اول با همان دوز از سرگیری کنید یا در صورت تکرار دوز را کاهش دهید.
• درجه 4 MEKTOVI را برای همیشه قطع کنید. سایر عوارض جانبی (از جمله خونریزی) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)، عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید] اصلاح دوز MEKTOVI هنگام تجویز با انکورافنیب برای عوارض جانبی زیر توصیه نمی شود: کف دست-پلانتار، سندرم اریترودیسستزی غیرقابل تغییر (PP) بدخیمی ها و طولانی شدن QTc
• مکرر درجه 2 یا
• اولین وقوع MEKTOVI درجه 3 را تا 4 هفته متوقف کنید.
• اگر به درجه 0-1 یا قبل از درمان / سطح پایه بهبود یافت، با دوز کاهش یافته از سرگیری کنید.
• در صورت عدم بهبود، MEKTOVI را برای همیشه قطع کنید.
• اولین وقوع هر درجه 4، MEKTOVI را برای همیشه قطع کنید، یا MEKTOVI را تا 4 هفته متوقف کنید.
• اگر به درجه 0-1 یا قبل از درمان/سطح پایه بهبود یافت، سپس با دوز کاهش یافته از سر بگیرید.
• در صورت عدم بهبود، MEKTOVI را برای همیشه قطع کنید.
• درجه 3 مکرر قطع دائم MEKTOVI را در نظر بگیرید.
• درجه 4 مکرر MEKTOVI را برای همیشه قطع کنید. برای تغییرات دوز برای عوارض جانبی مرتبط با انکورافنیب به اطلاعات تجویز انکورافنیب مراجعه کنید.

2.4 تغییرات دوز برای نارسایی متوسط یا شدید کبدی برای بیماران با اختلال متوسط (بیلی روبین کل بیشتر از 1.5 و کمتر یا مساوی 3 × ULN و هر AST) یا شدید (سطوح بیلی روبین کل بیش از 3 × ULN و هر AST) نارسایی کبدی 3 میلی‌گرم دو بار مصرف توصیه شده است. جمعیت های خاص (8.6) ، فارماکولوژی بالینی (12.3) ].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• بدخیمی های اولیه جدید، پوستی و غیر جلدی: زمانی که MEKTOVI همراه با انکورافنیب استفاده می شود ممکن است رخ دهد. بیماران را از نظر بدخیمی های جدید قبل از شروع درمان، در طول درمان و پس از قطع درمان تحت نظر بگیرید. (5.1)
• کاردیومیوپاتی: کسر جهشی بطن چپ (LVEF) را قبل از شروع درمان، پس از یک ماه درمان و سپس هر 2 تا 3 ماه پس از آن ارزیابی کنید. ایمنی MEKTOVI در بیماران با LVEF کمتر از 50٪ ثابت نشده است. (5.2)
• ترومبوآمبولی وریدی: ترومبوز ورید عمقی و آمبولی ریه ممکن است رخ دهد. (5.3)
• سموم چشمی: رتینوپاتی سروزی، انسداد ورید شبکیه (RVO) و یووئیت رخ داده است. ارزیابی چشم پزشکی را در فواصل منظم و برای هرگونه اختلال بینایی انجام دهید. (5.4)
• بیماری بینابینی ریه (ILD): علائم یا یافته های ریوی غیرقابل توضیح جدید یا پیشرونده را برای ILD احتمالی ارزیابی کنید. (5.5)
• سمیت کبدی: تست‌های عملکرد کبد را قبل و در طول درمان با MEKTOVI و انکورافنیب و طبق علائم بالینی کنترل کنید. (5.6)
• رابدومیولیز: کراتین فسفوکیناز و کراتینین را به صورت دوره ای و طبق اندیکاسیون بالینی کنترل کنید. (5.7)
• خونریزی: در بیمارانی که MEKTOVI و encorafenib دریافت می کنند، حوادث خونریزی دهنده عمده ممکن است رخ دهد. (5.8)
• مسمومیت جنینی- جنینی: می تواند به جنین آسیب برساند. به زنان دارای پتانسیل باروری و خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید و از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. (5.9، 8.1، 8.3)

5.1 بدخیمی های اولیه جدید بدخیمی های اولیه جدید، پوستی و غیر جلدی، زمانی که MEKTOVI همراه با انکورافنیب استفاده می شود، ممکن است رخ دهد. در PHAROS، کارسینوم سلول سنگفرشی پوست و پاپیلوم پوست هر کدام در 2 درصد از بیمارانی که MEKTOVI را در ترکیب با انکورافنیب دریافت کردند، رخ داد. قبل از شروع درمان، در حین درمان و پس از قطع درمان، بیماران را از نظر بدخیمی های جدید تحت نظر بگیرید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.2 کاردیومیوپاتی کاردیومیوپاتی، که به صورت اختلال عملکرد بطن چپ همراه با کاهش علامت دار یا بدون علامت در کسر جهشی ظاهر می شود، در بیماران تحت درمان با MEKTOVI در ترکیب با انکورافنیب گزارش شده است. در COLUMBUS، شواهدی از کاردیومیوپاتی (کاهش LVEF کمتر از LLN سازمانی با کاهش مطلق LVEF ≥10٪ زیر سطح پایه همانطور که توسط اکوکاردیوگرافی یا MUGA شناسایی شد) در 7٪ از بیماران دریافت کننده MEKTOVI به علاوه انکورافنیب رخ داد. درجه 3 اختلال عملکرد بطن چپ در 1.6٪ از بیماران رخ داده است. میانگین زمان تا اولین بروز اختلال عملکرد بطن چپ (هر درجه ای) در بیمارانی که MEKTOVI در ترکیب با انکورافنیب دریافت می کردند 3.6 ماه (محدوده 0 تا 21 ماه) بود. کاردیومیوپاتی در 87 درصد بیمارانی که MEKTOVI به همراه انکورافنیب دریافت می کردند برطرف شد. در PHAROS، شواهدی از کاردیومیوپاتی (کاهش LVEF کمتر از LLN سازمانی با کاهش مطلق LVEF ≥10٪ کمتر از سطح پایه همانطور که توسط اکوکاردیوگرافی یا MUGA شناسایی شد) در 11٪ از بیمارانی که MEKTOVI را در ترکیب با انکورافنیب دریافت کردند، رخ داد. درجه 3 اختلال عملکرد بطن چپ در 1٪ از بیماران رخ داده است. کاردیومیوپاتی در 82 درصد از بیمارانی که MEKTOVI به همراه انکورافنیب دریافت کرده بودند برطرف شد. قبل از شروع درمان، یک ماه پس از شروع درمان، و سپس هر 2 تا 3 ماه در طول درمان، کسر جهشی را با اکوکاردیوگرام یا اسکن MUGA ارزیابی کنید. ایمنی MEKTOVI در ترکیب با انکورافنیب در بیماران با کسر جهشی پایه که زیر 50٪ یا کمتر از حد پایینی نرمال (LLN) است ثابت نشده است. بیماران مبتلا به عوامل خطر قلبی عروقی باید هنگام درمان با MEKTOVI به دقت تحت نظر باشند. خودداری کنید، دوز را کاهش دهید، یا به طور دائم بر اساس شدت واکنش نامطلوب قطع کنید.

5.3 ترومبوآمبولی وریدی در کلمبوس، ترومبوآمبولی وریدی (VTE) در 6 درصد از بیمارانی که MEKTOVI را همراه با انکورافنیب دریافت کردند، رخ داد، از جمله 3.1 درصد از بیمارانی که آمبولی ریه داشتند. در PHAROS، VTE در 7٪ از بیمارانی که MEKTOVI را همراه با انکورافنیب دریافت کردند، رخ داد، از جمله 1٪ از بیمارانی که آمبولی ریه داشتند. خودداری کنید، دوز را کاهش دهید، یا به طور دائم بر اساس شدت واکنش نامطلوب قطع کنید.

5.4 مسمومیت های چشمی رتینوپاتی سروزی در COLUMBUS، رتینوپاتی سروزی در 20 درصد از بیمارانی که با MEKTOVI در ترکیب با انکورافنیب درمان شده بودند رخ داد. 8% جداشدگی شبکیه و 6% ادم ماکولا بودند. رتینوپاتی سروزی علامت دار در 8 درصد بیماران بدون هیچ مورد نابینایی رخ داد. هیچ بیماری MEKTOVI را به دلیل رتینوپاتی سروزی قطع نکرد. 6 درصد از بیماران نیاز به قطع یا کاهش دوز داشتند. زمان متوسط ​​تا شروع اولین رویداد رتینوپاتی سروزی (همه درجات) 1.2 ماه (محدوده 0 تا 17.5 ماه) بود. در PHAROS، رتینوپاتی سروزی (جدایی شبکیه) در 2٪ از بیماران بدون هیچ مورد کوری که با MEKTOVI در ترکیب با انکورافنیب درمان شده بودند، رخ داد. هیچ بیمار به دلیل رتینوپاتی سروزی درمان MEKTOVI را برای همیشه قطع نکرد. 1٪ از بیماران نیاز به قطع دوز داشتند. در هر ویزیت علائم بصری را ارزیابی کنید. معاینه چشم پزشکی را در فواصل منظم، از نظر اختلالات بینایی جدید یا بدتر شده، و برای پیگیری یافته های جدید یا پایدار چشم پزشکی انجام دهید. خودداری کنید، دوز را کاهش دهید، یا به طور دائم بر اساس شدت واکنش نامطلوب قطع کنید. RVO انسداد ورید شبکیه یک واکنش نامطلوب شناخته شده مرتبط با کلاس مهارکننده های MEK است و ممکن است در بیمارانی که با MEKTOVI همراه با انکورافنیب درمان می شوند رخ دهد. در بیماران مبتلا به ملانوم جهش مثبت BRAF دریافت کننده MEKTOVI با انکورافنیب (690=n)، 1 بیمار RVO (0.1%) را تجربه کرد. ایمنی MEKTOVI در بیماران با سابقه RVO یا عوامل خطر فعلی برای RVO از جمله گلوکوم کنترل نشده یا سابقه هیپر ویسکوزیته یا سندرم های انعقادی ثابت نشده است. ارزیابی چشم پزشکی را برای از دست دادن حاد بینایی یا سایر اختلالات بینایی گزارش شده توسط بیمار در عرض 24 ساعت انجام دهید. MEKTOVI را در بیماران مبتلا به RVO مستند برای همیشه قطع کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.3)، عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. یووئیت یووئیت، از جمله iritis و iridocyclitis، در بیماران تحت درمان با MEKTOVI در ترکیب با encorafenib گزارش شده است. در COLUMBUS، بروز یووئیت در بین بیمارانی که با MEKTOVI در ترکیب با انکورافنیب درمان شده بودند 4٪ بود. در PHAROS، یووئیت در 1٪ از بیمارانی که MEKTOVI را همراه با انکورافنیب دریافت می کردند، رخ داد. در هر ویزیت علائم بصری را ارزیابی کنید. ارزیابی چشم‌پزشکی را در فواصل منظم و برای اختلالات بینایی جدید یا بدتر انجام دهید و یافته‌های جدید یا پایدار چشم‌پزشکی را دنبال کنید. خودداری کنید، دوز را کاهش دهید، یا به طور دائم بر اساس شدت واکنش نامطلوب قطع کنید.

5.5 بیماری ریه بینابینی در بیماران مبتلا به ملانوم جهش مثبت BRAF دریافت کننده MEKTOVI با انکورافنیب (690=n)، 2 بیمار (0.3%) دچار بیماری ریه بینابینی (ILD) از جمله پنومونیت شدند. در PHAROS، 1 بیمار (1%) دریافت کننده MEKTOVI با انکورافنیب دچار پنومونیت شد. علائم یا یافته های ریوی غیرقابل توضیح جدید یا پیشرونده را برای ILD احتمالی ارزیابی کنید. خودداری کنید، دوز را کاهش دهید، یا به طور دائم بر اساس شدت واکنش نامطلوب قطع کنید.

5.6 سمیت کبدی هنگامی که MEKTOVI همراه با انکورافنیب تجویز می شود سمیت کبدی ممکن است رخ دهد. در COLUMBUS، بروز درجه 3 یا 4 افزایش در تست‌های آزمایشگاهی عملکرد کبد در بیمارانی که MEKTOVI در ترکیب با انکورافنیب دریافت می‌کردند برای آلانین آمینوترانسفراز (ALT) 6٪، برای آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) 2.6٪ و برای آلکالین فسفاتاز 0.5٪ بود. هیچ بیماری افزایش درجه 3 یا 4 بیلی روبین سرم را تجربه نکرد. در PHAROS، بروز افزایش درجه 3 یا 4 در تست‌های آزمایشگاهی عملکرد کبد در بیمارانی که MEKTOVI در ترکیب با انکورافنیب دریافت می‌کردند برای AST 10%، برای ALT 9% و برای آلکالین فسفاتاز 3.2% بود. آزمایش‌های آزمایشگاهی کبد را قبل از شروع MEKTOVI، هر ماه در طول درمان و مطابق با علائم بالینی کنترل کنید. خودداری کنید، دوز را کاهش دهید، یا به طور دائم بر اساس شدت واکنش نامطلوب قطع کنید.

5.7 رابدومیولیز هنگامی که MEKTOVI همراه با انکورافنیب تجویز می شود، رابدومیولیز ممکن است رخ دهد. در COLUMBUS، افزایش مقادیر آزمایشگاهی CPK سرم در 58٪ از بیماران تحت درمان با MEKTOVI در ترکیب با انکورافنیب رخ داد. در بیماران مبتلا به ملانوم جهش مثبت BRAF دریافت کننده MEKTOVI با انکورافنیب (n=690)، رابدومیولیز در 1 بیمار (0.1%) گزارش شد. در PHAROS، افزایش مقادیر آزمایشگاهی کراتین کیناز سرم (CK) در 41٪ از بیماران تحت درمان با MEKTOVI در ترکیب با انکورافنیب رخ داد. هیچ بیماری رابدومیولیز را تجربه نکرد. سطح CPK و کراتینین را قبل از شروع MEKTOVI، به طور دوره‌ای در طول درمان و مطابق با اندیکاسیون بالینی کنترل کنید. خودداری کنید، دوز را کاهش دهید، یا به طور دائم بر اساس شدت واکنش نامطلوب قطع کنید.

5.8 خونریزی هنگامی که MEKTOVI همراه با انکورافنیب تجویز می شود، خونریزی می تواند رخ دهد. در COLUMBUS، خونریزی در 19٪ از بیمارانی که MEKTOVI را همراه با انکورافنیب دریافت کردند، رخ داد. خونریزی درجه 3 یا بیشتر در 3.2 درصد از بیماران رخ داد. شایع‌ترین حوادث هموراژیک گوارشی شامل خونریزی رکتوم (4.2%)، هماتوشزی (3.1%) و خونریزی هموروئیدی (1%) بود. خونریزی داخل جمجمه کشنده در زمینه متاستازهای مغزی جدید یا پیشرونده در 1.6٪ از بیماران رخ داد. در PHAROS، خونریزی در 12٪ از بیمارانی که MEKTOVI در ترکیب با انکورافنیب دریافت کردند، از جمله خونریزی داخل جمجمه کشنده (1٪) رخ داد. خونریزی درجه 3 یا 4 در 4.1 درصد از بیماران رخ داد. شایع ترین حوادث هموراژیک، خونریزی مقعدی و هموتوراکس (هر کدام 2 درصد) بود. خودداری کنید، دوز را کاهش دهید، یا به طور دائم بر اساس شدت واکنش نامطلوب قطع کنید.

5.9 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس یافته های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، MEKTOVI می تواند باعث آسیب جنین در هنگام تجویز به زن باردار شود. هنگامی که بینیمتینیب در طول دوره اندامزایی در خرگوش ها با دوزهای بیشتر یا مساوی که منجر به قرار گرفتن در معرض تقریباً 5 برابر مواجهه انسان با دوز بالینی توصیه شده 45 میلی گرم دو بار در روز می شد، جنینی سمی و سقط جنین داشت. به زنان باردار و زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با MEKTOVI و 30 روز پس از آخرین دوز، از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

5.10 خطرات مرتبط با درمان ترکیبی MEKTOVI برای استفاده در ترکیب با انکورافنیب نشان داده شده است. برای اطلاعات خطر اضافی که برای درمان استفاده ترکیبی اعمال می شود، به اطلاعات تجویز انکورافنیب مراجعه کنید.

عوارض جانبی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است:

• بدخیمی های اولیه جدید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• کاردیومیوپاتی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• ترومبوآمبولی وریدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• سموم چشمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• بیماری بینابینی ریه [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• رابدومیولیز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]
• خونریزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]
• مسمومیت جنین و جنین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]
• خطرات مرتبط با درمان ترکیبی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10)] ملانوم: شایع ترین عوارض جانبی (≥25٪) برای MEKTOVI، همراه با انکورافنیب، خستگی، تهوع، اسهال، استفراغ و درد شکمی است. (6.1) NSCLC: شایع ترین عوارض جانبی (≥25%) برای MEKTOVI، همراه با انکورافنیب، عبارتند از: خستگی، تهوع، اسهال، درد عضلانی اسکلتی، استفراغ، درد شکم، اختلال بینایی، یبوست، تنگی نفس، بثورات پوستی و سرفه. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Pfizer Inc. به شماره 1-800-438-1985 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. داده های شرح داده شده در هشدارها و اقدامات احتیاطی نشان دهنده مواجهه 192 بیمار مبتلا به ملانوم غیرقابل برداشت یا متاستاتیک با جهش مثبت BRAF V600 با MEKTOVI 45 میلی گرم دو بار در روز در ترکیب با انکورافنیب 450 میلی گرم یک بار در روز در یک مطالعه تصادفی شده با برچسب باز (سهگانه مطالعه COLU1 کنترل شده با COLU1) است. ] یا، برای رویدادهای نادر، قرار گرفتن در معرض 690 بیمار مبتلا به BRAF V600 ملانوم جهش مثبت به MEKTOVI 45 میلی گرم دو بار در روز همراه با انکورافنیب یک بار در روز در چندین کارآزمایی بالینی (NCT03915951، NCT01909453). جمعیت ایمنی تلفیقی شرح داده شده در هشدارها و اقدامات احتیاطی همچنین منعکس کننده قرار گرفتن 98 بیمار مبتلا به سرطان ریه سلول غیرکوچک متاستاتیک با جهش مثبت BRAF V600E به MEKTOVI 45 میلی گرم دو بار در روز و انکورافنیب 450 میلی گرم یک بار در روز تا زمانی که بیماری پیشرفت کند یا مسمومیت PH2AR غیرقابل قبول باشد. ] . BRAF V600E یا V600K ملانوم غیرقابل برداشت یا متاستاتیک جهش مثبت BRAF داده های شرح داده شده در زیر نشان دهنده مواجهه 192 بیمار مبتلا به ملانوم غیرقابل برداشت یا متاستاتیک با جهش مثبت BRAF V600 با MEKTOVI (45 میلی گرم دو بار در روز) در ترکیب با انکورافنیب (450 mg COLUUS یک بار در روز) است. کارآزمایی COLUMBUS [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید] بیماران با سابقه سندرم گیلبرت، کسر جهشی غیرطبیعی بطن چپ، QTc طولانی مدت (> 480 میلی ثانیه)، فشار خون بالا کنترل نشده، و سابقه یا شواهد فعلی انسداد ورید شبکیه را حذف کرد. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض 11.8 ماه برای بیماران تحت درمان با MEKTOVI همراه با انکورافنیب و 6.2 ماه برای بیماران تحت درمان با vemurafenib بود. شایع ترین عوارض جانبی (≥25%) در بیمارانی که MEKTOVI در ترکیب با انکورافنیب دریافت می کردند، خستگی، تهوع، اسهال، استفراغ و درد شکمی بود. عوارض جانبی منجر به قطع دوز MEKTOVI در 33٪ از بیمارانی که MEKTOVI را در ترکیب با encorafenib دریافت می کردند رخ داد. شایع ترین اختلال عملکرد بطن چپ (6%) و رتینوپاتی سروزی (5%) بود. عوارض جانبی منجر به کاهش دوز MEKTOVI در 19٪ از بیمارانی که MEKTOVI را در ترکیب با انکورافنیب دریافت کردند رخ داد. شایع ترین اختلال عملکرد بطن چپ (3%)، رتینوپاتی سروزی (3%) و کولیت (2%) بود. پنج درصد (5%) از بیمارانی که MEKTOVI را همراه با انکورافنیب دریافت کردند، یک واکنش نامطلوب را تجربه کردند که منجر به قطع دائمی MEKTOVI شد. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع دائم MEKTOVI شد، خونریزی در 2% و سردرد در 1% بیماران بود. جدول 3 و جدول 4 به ترتیب واکنش های جانبی دارویی و ناهنجاری های آزمایشگاهی را نشان می دهد که در COLUMBUS شناسایی شده اند. کارآزمایی COLUMBUS برای نشان دادن تفاوت معنی‌دار آماری در میزان واکنش‌های جانبی برای MEKTOVI در ترکیب با انکورافنیب، در مقایسه با vemurafenib، برای هر واکنش جانبی خاص فهرست‌شده در جدول 3 طراحی نشده بود. جدول 3: عوارض جانبی در ≥10٪ از بیمارانی که MEKTOVI را در ترکیب با Encorafenib در نمرات COLUMBUS در هر موسسه ملی سرطان CTCAE v4.03 دریافت می‌کنند، رخ می‌دهد. واکنش نامطلوب MEKTOVI با encorafenib N=192 Vemurafenib N=186 همه درجات (%) درجات 3 و 4 درجه 4 عوارض جانبی محدود به اسهال (n=1) و خونریزی (n=3) در MEKTOVI با انکورافنیب بازو و یبوست (n=1) در بازو vemurafenib. (%) همه درجات (%) درجات 3 و 4 (%) اختلالات عمومی و شرایط محل مدیریت خستگی نشان دهنده ترکیبی از چند اصطلاح ترجیحی مرتبط است. 43 3 46 6 پیرکسی 18 4 30 0 ادم محیطی 13 1 15 1 اختلالات گوارشی تهوع 41 2 34 2 اسهال 36 3 34 2 استفراغ 30 2 16 1 28 24 درد شکم 6 1 اختلالات پوست و بافت زیر جلدی راش 22 1 53 13 اختلالات سیستم عصبی سرگیجه 15 3 4 0 اختلالات بینایی اختلال بینایی 20 0 4 0 رتینوپاتی سروزی/RPED 20 3 2 0 اختلالات عروقی 399 فشار خون بالا 11 6 11 3 سایر عوارض جانبی مهم بالینی که در کمتر از 10٪ بیمارانی که MEKTOVI را همراه با انکورافنیب دریافت کردند رخ داد: اختلالات گوارشی: کولیت اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: پانیکولیت، حساسیت به نور اختلالات سیستم ایمنی: حساسیت به دارو جدول 4: ناهنجاری‌های آزمایشگاهی در ≥10٪ (همه درجات) بیمارانی که MEKTOVI را در ترکیب با Encorafenib در نمرات COLUMBUS در هر موسسه ملی سرطان CTCAE v4.03 دریافت می‌کنند. ناهنجاری آزمایشگاهی MEKTOVI با انکورافنیب N=192 ومورافنیب N=186 همه درجات (%) درجه 3 و 4 (%) همه درجات (%) درجات 3 و 4 (%) هماتولوژی کم خونی 36 3.6 34 2.2 لکوپنی 13 0 10 2 0.73 Lypenia 0.5 نوتروپنی 13 3.1 4.8 0.5 شیمی افزایش کراتینین 93 3.6 92 1.1 افزایش کراتین فسفوکیناز 58 5 3.8 0 افزایش گاما گلوتامیل ترانسفراز 45 11 34 افزایش ALT8. 29 6 27 2.2 افزایش AST 27 2.6 24 1.6 افزایش قلیایی فسفاتاز 21 0.5 35 2.2 هیپوناترمی 18 3.6 15 0.5 BRAF V600E جهش-مثبت متاستاتیک LungSnC-Cancermall MEKTOVI در ترکیب با انکورافنیب در 98 بیمار مبتلا به NSCLC متاستاتیک متاستاتیک مثبت BRAF V600E که MEKTOVI (45 میلی گرم دو بار در روز) همراه با انکورافنیب (450) دریافت کردند توصیف شده است. میلی گرم یک بار در روز) در یک کارآزمایی با برچسب باز و تک بازویی (PHAROS). کارآزمایی PHAROS [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید] بیماران مبتلا به LVEF غیرطبیعی، QTc طولانی مدت (> 480 میلی ثانیه)، فشار خون بالا کنترل نشده، و سابقه یا شواهد فعلی انسداد ورید شبکیه را از مطالعه خارج کرد. میانگین مدت درمان برای MEKTOVI و encorafenib به ترتیب 8.4 و 9.2 ماه بود. شایع ترین عوارض جانبی (≥25%) در بیمارانی که MEKTOVI دریافت می کردند، خستگی، تهوع، اسهال، درد عضلانی اسکلتی، استفراغ، درد شکم، اختلال بینایی، یبوست، تنگی نفس، بثورات پوستی و سرفه بود. عوارض جانبی منجر به قطع دوز MEKTOVI در 62٪ از بیماران دریافت کننده MEKTOVI رخ داده است. شایع ترین (≥5٪) اسهال (17٪) بود. حالت تهوع (15%)؛ خستگی (9%)؛ AST افزایش یافت (7%). افزایش ALT، کم خونی، درد اسکلتی عضلانی، استفراغ (هر کدام 6 درصد). و آسیب حاد کلیه، خونریزی، و اختلال عملکرد / کاردیومیوپاتی LV (هر کدام 5٪). عوارض جانبی منجر به کاهش دوز MEKTOVI در 33٪ از بیماران دریافت کننده MEKTOVI رخ داده است. شایع ترین (≥5%) اسهال (8%)، تهوع (6%) و افزایش AST (5%) بود. در مجموع 17 درصد از بیمارانی که MEKTOVI دریافت می کردند، یک واکنش نامطلوب را تجربه کردند که منجر به قطع دائمی MEKTOVI شد. شایع ترین (≥2٪) اسهال (3.1٪) بود. درد اسکلتی عضلانی، اختلال عملکرد LV/کاردیومیوپاتی، خستگی، تهوع، بثورات پوستی، اختلال بینایی و استفراغ (هر کدام 2٪). هیچ یک از عوارض جانبی دیگر که منجر به قطع دائم MEKTOVI شد در بیش از 1 بیمار رخ نداد. عوارض جانبی جدی در 38 درصد از بیمارانی که MEKTOVI را همراه با انکورافنیب دریافت کردند رخ داد. عوارض جانبی جدی در ≥2٪ از بیماران شامل خونریزی (6٪). اسهال (4.1٪)؛ کم خونی، تنگی نفس، پنومونی (هر کدام 3.1%)؛ آریتمی، عفونت مرتبط با دستگاه، ادم، انفارکتوس میوکارد و پلورال افیوژن (هر کدام 2 درصد). عوارض جانبی کشنده در 2٪ از بیمارانی که MEKTOVI (45 میلی گرم دو بار در روز) همراه با انکورافنیب دریافت کردند، از جمله خونریزی داخل جمجمه و انفارکتوس میوکارد (هر کدام 1٪) رخ داد. جدول 5 و جدول 6 به ترتیب واکنش های جانبی دارویی و ناهنجاری های آزمایشگاهی را که در PHAROS شناسایی شده اند نشان می دهد. جدول 5: واکنش های نامطلوب در ≥10٪ از بیمارانی که MEKTOVI را در ترکیب با Encorafenib در نمرات PHAROS در هر موسسه ملی سرطان CTCAE v4.03 دریافت می کنند، رخ می دهد. واکنش نامطلوب MEKTOVI با انکورافنیب N=98 همه درجات (%) درجه 3 و 4 یک واکنش نامطلوب درجه 5 خونریزی رخ داد. (%) اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی خستگی شامل خستگی، آستنی است. 61 8 ادم ادم شامل ادم محیطی، ادم عمومی، تورم، ادم موضعی، ادم صورت است. 23 1 پیرکسی 22 0 اختلالات گوارشی تهوع 58 3.1 اسهال اسهال شامل اسهال، کولیت است. 52 7 استفراغ 37 1 درد شکم درد شکم شامل درد شکم، درد بالای شکم، ناراحتی شکم، ناراحتی اپی گاستر است. 32 1 یبوست 27 0 اختلالات چشمی اختلال بینایی اختلال بینایی شامل تاری دید، اختلال بینایی، شناورهای زجاجیه، فتوفوبیا، کاهش حدت بینایی، فتوپسی است. 29 2 اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند درد اسکلتی- عضلانی دردهای اسکلتی عضلانی شامل کمردرد، آرترالژی، درد در اندام ها، میالژی، درد قفسه سینه اسکلتی عضلانی، درد قفسه سینه غیر قلبی، درد گردن است. 48 4.1 اختلالات پوست و بافت زیر جلدی راش بثورات شامل راش، بثورات ماکولا، راش ماکولو-پاپولار، راش پاپولار، بثورات پوسچولار، درماتیت آکنه فرم، سندرم اریترودیسستزی کف دست- کف پا، اگزما، لایه برداری پوست است. 27 3.1 خارش خارش شامل خارش، خارش تناسلی است. 16 0 خشکی پوست 13 0 آلوپسی 12 0 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن تنگی نفس تنگی نفس شامل تنگی نفس، تنگی نفس است. 27 8 سرفه سرفه شامل سرفه، سرفه مولد است. 26 0 اختلالات سیستم عصبی سرگیجه سرگیجه شامل سرگیجه، اختلال تعادل است. 17 1 سردرد 11 0 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 14 1 اختلالات عروقی خونریزی خونریزی شامل خونریزی مقعدی، هموتوراکس، خونریزی گوارشی، هماتوشزی، هماچوری، هموپتیزی در آزمایش خونی کوچک، هموراژی کوچک خونریزی، خونریزی دستگاه گوارش فوقانی، خونریزی واژن. 12 4.1 فشار خون 10 5 اختلالات قلبی اختلال عملکرد بطن چپ/کاردیومیوپاتی اختلال عملکرد بطن چپ/کاردیومیوپاتی شامل کاهش کسر جهشی، نارسایی قلبی، نارسایی احتقانی قلب است. 11 1 بررسی ها وزن افزایش یافت 11 1 اختلالات روانی بی خوابی 10 0 سایر واکنش های جانبی مهم بالینی که در کمتر از 10 درصد از بیمارانی که MEKTOVI را همراه با انکورافنیب دریافت کردند رخ داد عبارتند از: اختلالات سیستم عصبی: نوروپاتی محیطی، دیسژئوزی، اختلال پانکریال اختلالات گوارشی و برش پوستی هیپرکراتوز، اریتم، حساسیت به نور اختلالات سیستم ایمنی: حساسیت دارویی جدول 6: ناهنجاری های آزمایشگاهی که در ≥10٪ (همه درجات) بیماران دریافت کننده MEKTOVI با Encorafenib در نمرات PHAROS در موسسه ملی سرطان CTCAE v4.03 رخ می دهد. ناهنجاری آزمایشگاهی بر اساس تعداد بیماران با خط پایه در دسترس و حداقل یک آزمایش آزمایشگاهی حین درمان. MEKTOVI با انکورافنیب همه درجات (%) درجات 3 و 4 (%) هماتولوژی کم خونی 47 11 لنفوپنی 24 6 ترومبوسیتوپنی 20 1.1 لکوپنی 12 0 نوتروپنی 12 1.1 شیمی افزایش کراتینین افزایش 3.289 هیپرکراتینین69 کراتین کیناز 41 3.3 لیپاز افزایش یافت 40 14 افزایش ALT 34 9 هیپوآلبومینمی 32 0 افزایش AST 31 10 افزایش آلکالین فسفاتاز 31 3.2 هیپرکالمی 31 2.1 هیپوناترمی 26 11 آمیلاز سرم افزایش یافت 22 1.1 هیپوکلسمی 12 2.1

12.1 مکانیسم اثر Binimetinib یک مهارکننده برگشت پذیر فعالیت کیناز 1 (MEK1) و MEK2 تنظیم شده با سیگنال خارج سلولی فعال شده با میتوژن است. پروتئین های MEK تنظیم کننده های بالادستی مسیر کیناز مرتبط با سیگنال خارج سلولی (ERK) هستند. در شرایط آزمایشگاهی، binimetinib فسفوریلاسیون کیناز مرتبط با سیگنال خارج سلولی (ERK) را در سنجش های بدون سلول و همچنین زنده ماندن و فسفوریلاسیون وابسته به MEK رده های سلولی ملانوم انسانی BRAF-جهش یافته را مهار کرد. Binimetinib همچنین در داخل بدن فسفوریلاسیون ERK و رشد تومور را در مدل‌های پیوند زنوگرافت موتان BRAF مهار کرد. Binimetinib و Encorafenib دو کیناز مختلف را در مسیر RAS/RAF/MEK/ERK هدف قرار می‌دهند. در مقایسه با هر دو دارو به تنهایی، تجویز همزمان انکورافنیب و بینیمتینیب منجر به فعالیت ضد تکثیر بیشتری در شرایط آزمایشگاهی در رده‌های سلولی مثبت BRAF و فعالیت ضد توموری بیشتر با توجه به مهار رشد تومور در مطالعات پیوند ملانوم انسانی جهش یافته BRAF V600E در موش‌ها شد. علاوه بر این، ترکیب بینیمتینیب و انکورافنیب ظهور مقاومت در پیوندهای ملانوم انسانی جهش یافته BRAF V600E را در موش در مقایسه با هر دو دارو به تنهایی به تاخیر انداخت. در یک مدل پیوند زنوگرافت مشتق شده از بیمار NSCLC جهش یافته BRAF V600E در موش، تجویز همزمان انکورافنیب و بینیمتینیب در مقایسه با binimetinib به تنهایی منجر به فعالیت ضد توموری بیشتر با توجه به مهار رشد تومور شد. افزایش تاخیر رشد تومور پس از قطع دوز نیز با مصرف همزمان در مقایسه با هر دو دارو به تنهایی مشاهده شد.

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب به دنبال MEKTOVI 45 میلی گرم دو بار در روز، هیچ افزایش معنی دار بالینی QT مشاهده نشد.

12.3 Pharmacokinetics The pharmacokinetics of binimetinib was studied in healthy subjects and patients with solid tumors. After twice-daily dosing, the accumulation is 1.5-fold and the coefficient of variation (CV%) of the area under the concentration-time curve (AUC) is <40% at steady state. The systemic exposure of binimetinib is approximately dose proportional. Absorption After oral administration, at least 50% of the binimetinib dose was absorbed with a median time to maximum concentration (T max ) of 1.6 hours. Effect of Food The administration of a single dose of MEKTOVI 45 mg with a high-fat, high-calorie meal (consisting of approximately 150 calories from protein, 350 calories from carbohydrate, and 500 calories from fat) in healthy subjects had no effect on binimetinib exposure. Distribution Binimetinib is 97% bound to human plasma proteins and the blood-to-plasma ratio is 0.72. The geometric mean (CV%) of apparent volume of distribution of binimetinib is 92 L (45%). Elimination The mean (CV%) terminal half-life (t 1/2 ) of binimetinib is 3.5 hours (28.5%) and apparent clearance (CL/F) is 20.2 L/h (24%). Metabolism The primary metabolic pathway is glucuronidation with UGT1A1 contributing up to 61% of the binimetinib metabolism. Other pathways of binimetinib metabolism include N-dealkylation, amide hydrolysis, and loss of ethane-diol from the side chain. The active metabolite M3 produced by CYP1A2 and CYP2C19 represents 8.6% of the binimetinib exposure. Following a single oral dose of 45 mg radiolabeled binimetinib, approximately 60% of the circulating radioactivity AUC in plasma was attributable to binimetinib. Excretion Following a single oral dose of 45 mg radiolabeled binimetinib in healthy subjects, 62% (32% unchanged) of the administered dose was recovered in the feces while 31% (6.5% unchanged) was recovered in the urine. Specific Populations Age (20 to 94 years), sex, or body weight do not have a clinically important effect on the systemic exposure of binimetinib. The effect of race or ethnicity on the pharmacokinetics of binimetinib is unknown. Hepatic Impairment: No clinically meaningful changes in binimetinib exposure (AUC and C max ) were observed in subjects with mild hepatic impairment (total bilirubin >1 and ≤1.5 × ULN and any AST or total bilirubin ≤ ULN and AST > ULN) as compared to subjects with normal liver function (total bilirubin ≤ ULN and AST ≤ ULN). A 2-fold increase in AUC was observed in subjects with moderate (total bilirubin >1.5 and ≤3 × ULN and any AST) or severe (total bilirubin levels >3 × ULN and any AST) hepatic impairment [see Dosage and Administration (2.4) ] . Renal Impairment: In subjects with severe renal impairment (eGFR ≤29 mL/min/1.73 m 2 ), no clinically important changes in binimetinib exposure were observed as compared to subjects with normal renal function. Drug Interaction Studies Clinical Studies Effect of UGT1A1 Inducers or Inhibitors on Binimetinib : UGT1A1 genotype and smoking (UGT1A1 inducer) do not have a clinically important effect on binimetinib exposure. Simulations predict similar C max of binimetinib 45 mg in the presence or absence of atazanavir 400 mg (UGT1A1 inhibitor). No differences in binimetinib exposure have been observed when MEKTOVI is coadministered with encorafenib. Effect of Binimetinib on CYP Substrates : Binimetinib did not alter the exposure of a sensitive CYP3A4 substrate (midazolam). Effect of Acid Reducing Agents on Binimetinib : The extent of binimetinib exposure (AUC) was not altered in the presence of a gastric acid reducing agent (rabeprazole). In Vitro Studies Effect of Binimetinib on CYP Substrates: Binimetinib is not a time-dependent inhibitor of CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 or CYP3A. Effect of Transporters on Binimetinib: Binimetinib is a substrate of P-glycoprotein (P-gp) and breast cancer resistance protein (BCRP). Binimetinib is not a substrate of organic anion transporting polypeptide (OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1) or organic cation transporter 1 (OCT1).