تری ترپن توس

FILSUVEZ برای درمان زخم های مرتبط با اپیدرمولیز بولوزا دیستروفیک و پیوندی (EB) در بیماران بزرگسال و کودکان 6 ماهه و بالاتر نشان داده شده است. ژل موضعی FILSUVEZ برای درمان زخم های مرتبط با اپیدرمولیز بولوزا دیستروفیک و پیوندی در بیماران بزرگسال و کودکان 6 ماهه و بالاتر نشان داده شده است. (1)

قبل و بعد از استفاده از FILSUVEZ دست ها را بشویید یا برای استفاده از دستکش استفاده کنید. یک لایه 1 میلی متری از FILSUVEZ را فقط روی سطح زخم آسیب دیده بمالید. در ژل مالش ندهید. زخم را با یک پانسمان استریل غیر چسبنده بپوشانید. روش دیگر، FILSUVEZ را مستقیماً روی پانسمان بمالید تا ژل موضعی در تماس مستقیم با زخم باشد. FILSUVEZ را روی زخم های تمیز شده با تغییر پانسمان زخم تا زمان بهبودی زخم بمالید. اگر زخم تحت درمان با FILSUVEZ عفونی شد، درمان آن زخم را تا رفع عفونت قطع کنید. هر لوله FILSUVEZ فقط برای یک بار استفاده است. پس از باز شدن لوله، بلافاصله از محصول استفاده کنید. در صورت وجود، لوله را پس از استفاده در سطل زباله خانگی یا از طریق محل برگشت دارو دور بیندازید. از تماس FILSUVEZ با چشم ها و غشاهای مخاطی (مانند دهان، واژن، مقعد) خودداری کنید. در صورت برخورد تصادفی محل را با آب آبیاری کنید. FILSUVEZ فقط برای استفاده موضعی است. برای استفاده بر روی غشاهای مخاطی (دهانی، داخل واژینال یا داخل مقعدی) ممنوع است. برای مصارف چشمی نیست. یک لایه 1 میلی متری از FILSUVEZ را روی سطح زخم آسیب دیده بمالید و با پانسمان زخم بپوشانید یا FILSUVEZ را مستقیماً روی پانسمان بمالید تا ژل موضعی در تماس مستقیم با زخم باشد. ژل موضعی را مالش ندهید. ( 2 ) FILSUVEZ را در هنگام تعویض پانسمان زخم تا زمان بهبودی زخم بمالید. ( 2 ) هر لوله FILSUVEZ فقط برای یک بار استفاده است. (2) برای استفاده موضعی؛ برای استفاده خوراکی، داخل واژینال، داخل مقعدی یا چشمی نیست. (2)

ژل موضعی: 10% تری ترپن توس w/w در یک ژل بی رنگ تا کمی زرد مایل به زرد و غیر آبی که در لوله های استریل 25 میلی لیتری عرضه می شود. ژل موضعی: 10% تری ترپن توس w/w عرضه شده در لوله های استریل 25 میلی لیتری (3)

هیچ کدام. هیچکدام (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی واکنش های حساسیت مفرط: در صورت بروز علائم یا نشانه های حساسیت مفرط، فورا مصرف را قطع کرده و درمان مناسب را شروع کنید. (5.1)

5.1 واکنش های حساسیت مفرط حساسیت موضعی و واکنش های پوستی در بیماران تحت درمان با FILSUVEZ از جمله کهیر و درماتیت گزارش شده است. در صورت بروز علائم و نشانه های حساسیت موضعی یا سیستمیک، فوراً مصرف FILSUVEZ را قطع کرده و درمان مناسب را شروع کنید.

واکنش‌های جانبی مهم بالینی زیر در جای دیگری در برچسب‌گذاری مورد بحث قرار گرفته‌اند: واکنش‌های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] شایع‌ترین واکنش‌های نامطلوب (بروز ≥2%)، واکنش‌های محل مصرف هستند. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Amryt Pharmaceuticals DAC به شماره 1-855-303-2347 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی FILSUVEZ در EASE، یک کارآزمایی تصادفی، دوسوکور، چند مرکزی و کنترل شده با دارونما در 223 فرد بزرگسال و کودک مبتلا به EB ارثی مورد ارزیابی قرار گرفت. در طول مرحله دوسوکور EASE، آزمودنی‌ها درمان موضعی با FILSUVEZ یا ژل دارونما روی زخم‌های با ضخامت جزئی هر 1 تا 4 روز به مدت 90 روز دریافت کردند. زخم های درمان شده با پانسمان های غیر چسبنده پوشانده شدند. پس از تکمیل مرحله دوسوکور، همه افراد در طول مرحله باز برچسب FILSUVEZ را برای مجموع 24 ماه دریافت کردند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. جدول 1 عوارض جانبی را نشان می دهد که در حداقل 2٪ از افراد تحت درمان با FILSUVEZ در طول مرحله 90 روزه دوسوکور EASE و با فرکانس بیشتری نسبت به گروه ژل دارونما رخ داده است. جدول 1: تعداد (%) افراد با عوارض جانبی رخ داده در ≥ 2% واکنش نامطلوب FILSUVEZ (N=109) n (%) ژل دارونما (N=114) n (%) واکنش محل مصرف شامل: خارش محل مصرف، درد محل تزریق، خارش محل تجویز. 8 (7.3) 7 (6.1) کارسینوم سلول سنگفرشی پوست (SCC) به عنوان یک عارضه جانبی در دوره‌های دوسوکور و برچسب باز EASE گزارش شد. چهار نفر با EB دیستروفی مغلوب هر کدام یک SCC را گزارش کردند: یک مرد 20 ساله در روز اول دوره دوسوکور. سه آزمودنی زن 22، 46 و 49 ساله در طول دوره برچسب باز. دو نفر از چهار آزمودنی FILSUVEZ را در ناحیه ای که SCC ایجاد کرده بود اعمال کرده بودند.

8.1 خلاصه خطر بارداری هیچ داده ای در مورد استفاده از FILSUVEZ در زنان باردار برای ارزیابی خطر ناشی از مصرف دارو برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد. در یک مطالعه تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی تری ترپن های توس به موش های باردار در طول دوره اندام زایی هیچ تاثیری بر پارامترهای تولید مثلی یا جنینی نداشت (به داده ها مراجعه کنید). جذب سیستمیک FILSUVEZ در انسان به دنبال تجویز موضعی FILSUVEZ کم است و انتظار نمی رود مصرف مادر منجر به قرار گرفتن جنین در معرض دارو شود [به فارماکوکینتیک (12.3) مراجعه کنید]. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی، تری ترپن های توس به صورت خوراکی به موش های باردار در دوزهای 10، 30 یا 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندامزایی تجویز شد. تری ترپن های توس در دوزهای 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز باعث مسمومیت مادر یا ناهنجاری های جنینی نمی شوند. در یک مطالعه رشد پیش از تولد و پس از تولد، تری ترپن های توس به صورت خوراکی در دوزهای 10، 30 یا 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز از روز پنجم بارداری تا روز 20 شیردهی به موش های باردار تجویز شد. داده‌های موجود از مقایسه‌های مرتبط با قرار گرفتن در معرض تری ترپن‌های توس سیستمیک به دست آمده در مطالعات حیوانی با مواجهه‌های مشاهده شده در انسان پس از استفاده موضعی از FILSUVEZ پشتیبانی نمی‌کند.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود تری ترپن ها یا متابولیت های توس در شیر انسان، اثرات آن بر نوزاد شیرده یا تأثیر بر تولید شیر وجود ندارد. هیچ اثری بر روی نوزاد شیرده پیش بینی نمی شود زیرا مواجهه سیستمیک زن شیرده با FILSUVEZ کم است. بنابراین، فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به FILSUVEZ و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی شیرخوار شیرخوار از FILSUVEZ یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود [به فارماکوکینتیک (12.3) مراجعه کنید.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی FILSUVEZ برای درمان زخم های مرتبط با EB دیستروفیک و پیوندی در کودکان 6 ماهه و بالاتر ثابت شده است. استفاده از FILSUVEZ در این گروه سنی با شواهدی از یک کارآزمایی تصادفی شده و کنترل شده با دارونما در 156 فرد 6 ماهه تا 17 ساله پشتیبانی می شود [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی FILSUVEZ در کودکان زیر 6 ماه ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی FILSUVEZ شامل تعداد کافی از افراد EB 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد.

خلاصه خطر هیچ داده ای در مورد استفاده از FILSUVEZ در زنان باردار برای ارزیابی خطر نقص های مادرزادی عمده، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین ناشی از دارو وجود ندارد. در یک مطالعه تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی تری ترپن های توس به موش های باردار در طول دوره اندام زایی هیچ تاثیری بر پارامترهای تولید مثلی یا جنینی نداشت (به داده ها مراجعه کنید). جذب سیستمیک FILSUVEZ در انسان به دنبال تجویز موضعی FILSUVEZ کم است و انتظار نمی رود مصرف مادر منجر به قرار گرفتن جنین در معرض دارو شود [به فارماکوکینتیک (12.3) مراجعه کنید]. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی، تری ترپن های توس به صورت خوراکی به موش های باردار در دوزهای 10، 30 یا 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندامزایی تجویز شد. تری ترپن های توس در دوزهای 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز باعث مسمومیت مادر یا ناهنجاری های جنینی نمی شوند. در یک مطالعه رشد پیش از تولد و پس از تولد، تری ترپن های توس به صورت خوراکی در دوزهای 10، 30 یا 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز از روز پنجم بارداری تا روز 20 شیردهی به موش های باردار تجویز شد. داده‌های موجود از مقایسه‌های مرتبط با قرار گرفتن در معرض تری ترپن‌های توس سیستمیک به دست آمده در مطالعات حیوانی با مواجهه‌های مشاهده شده در انسان پس از استفاده موضعی از FILSUVEZ پشتیبانی نمی‌کند.

ایمنی و اثربخشی FILSUVEZ برای درمان زخم های مرتبط با EB دیستروفیک و اتصالی در کودکان 6 ماهه و بالاتر ثابت شده است. استفاده از FILSUVEZ در این گروه سنی با شواهدی از یک کارآزمایی تصادفی شده و کنترل شده با دارونما در 156 فرد 6 ماهه تا 17 ساله پشتیبانی می شود [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی FILSUVEZ در کودکان زیر 6 ماه ثابت نشده است.

مطالعات بالینی FILSUVEZ شامل تعداد کافی از افراد مبتلا به EB 65 سال و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد.

ژل موضعی FILSUVEZ (تری ترپن های توس) یک محصول دارویی گیاهی استریل برای استفاده موضعی است و حاوی تری ترپن های توس در پایه روغنی است. FILSUVEZ یک ژل بی رنگ تا کمی مایل به زرد، مادی و غیر آبی است. تری ترپن های توس یک ماده دارویی گیاهی است که از مخلوطی از تری ترپن های پنج حلقه ای تشکیل شده است. ماده دارویی گیاه شناسی یک عصاره خشک، تصفیه شده، از پوست درخت غان از Betula pendula Roth، Betula pubescens Ehrh.، و همچنین هیبریدهای هر دو گونه است که به میزان 72-88٪ (w/w) betulin، 2.4-5.7٪ (w/w) (w/w) lupeol4.2% (b/w) lupeol، 2.2% lupeol، 2% w/6، lupeol، 2%ww) تعیین شده است. 0.5-1.2٪ (وزنی) اریترودیول، 0.3-0.8٪ (وزنی/وزنی) اسید اولئانولیک. فرمول های ساختاری اجزای اصلی تری ترپن در شکل 1 نشان داده شده است. شکل 1: ساختار ترکیبات تری ترپن Betulin Erythrodiol Betulinic acid Oleanolic acid Lupeol هر گرم ژل موضعی FILSUVEZ 10% (وزنی) حاوی 100 میلی گرم تری ترپن توس در پایه روغنی روغن آفتابگردان تصفیه شده است. FILSUVEZ حاوی هیچ ماده جانبی اضافی نیست. ساختار شیمیایی - ساختار شیمیایی بتولین - ساختار شیمیایی اریترودیول - ساختار شیمیایی اسید بتولینیک - ساختار شیمیایی اسید اولئانولیک - لوپئول

12.1 مکانیسم اثر مکانیسم اثر FILSUVEZ در درمان زخم های مرتبط با اپیدرمولیز بولوزا ناشناخته است.

12.2 فارماکودینامیک فارماکودینامیک FILSUVEZ ناشناخته است.

12.3 جذب فارماکوکینتیک مواجهه سیستمیک با بتولین در 66 فرد قابل ارزیابی با سن ≥13 ماه تا 52 سال با EB دیستروفیک و پیوندی در کارآزمایی بالینی EASE با استفاده از نمونه‌گیری خون وریدی و کروماتوگرافی مایع تایید شده با توده تاندم ارزیابی شد. پس از درمان با FILSUVEZ یک بار در روز (n=27)، هر 2 (n=33) یا 3 روز (n=4) یا یک بار در هفته (n=2) به مدت 90 روز با میانگین سطح درمان 12% سطح بدن یا مساحت سطح زخم آسیب دیده 0.11 متر مربع در ابتدا، غلظت بتولین خون در 64% کمتر از حد مجاز 0 از 0 بود. ng/ml در روز 90. بالاترین غلظت بتولین در افراد بزرگسال و کودکان با میانگین سنی 10 سال (محدوده: ≥13 ماه تا کمتر از 18 سال) به ترتیب ng/ml 33 و ng/mL 207 بود که در روز 90 مشاهده شد. متابولیسم مطالعه آزمایشگاهی نشان داد که انکوباسیون 1 میکرومول در لیتر بتولین با سلول‌های کبدی انسان، چندین متابولیت فاز I و/یا فاز II ناشناس تولید کرد. در شرایط آزمایشگاهی، بتولین عمدتاً توسط سیتوکروم P450 (CYP)3A متابولیزه شد. سهم نسبی آنزیم های متابولیزه کننده CYP3A و فاز II در متابولیسم کلی بتولین به طور کامل مشخص نشده است. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی هیچ مطالعه بالینی برای ارزیابی پتانسیل تداخل دارویی FILSUVEZ انجام نشده است. مطالعات آزمایشگاهی آنزیم‌های CYP: Betulin CYP3A و CYP2C8 را با مقدار IC50 > 0.17 میکرومول در لیتر (75 نانوگرم در میلی‌لیتر) مهار کرد. بتولین تا 10 میکرومول در لیتر (4427 نانوگرم در میلی لیتر) CYP 1A2، 2B6، یا 3A4 را القا نکرد. این یافته‌ها نشان می‌دهد که FILSUVEZ هیچ اثر بالینی معنی‌داری بر PK داروهای متابولیزه‌شده توسط CYP 1A2، 2B6، 2C8، 2C9، 2C19، 2D6، یا 3A ندارد.

مکانیسم اثر FILSUVEZ در درمان زخم های مرتبط با اپیدرمولیز بولوزا ناشناخته است.

فارماکودینامیک FILSUVEZ ناشناخته است.

جذب قرار گرفتن در معرض سیستمیک با بتولین در 66 فرد قابل ارزیابی با سن ≥13 ماه تا 52 سال با EB دیستروفیک و اتصالی در کارآزمایی بالینی EASE با استفاده از نمونه‌گیری خون وریدی و کروماتوگرافی مایع معتبر با روش طیف‌سنجی جرمی پشت سر هم ارزیابی شد. پس از درمان با FILSUVEZ یک بار در روز (n=27)، هر 2 (n=33) یا 3 روز (n=4) یا یک بار در هفته (n=2) به مدت 90 روز با میانگین سطح درمان 12% سطح بدن یا مساحت سطح زخم آسیب دیده 0.11 متر مربع در ابتدا، غلظت بتولین خون در 64% کمتر از حد مجاز 0 از 0 بود. ng/ml در روز 90. بالاترین غلظت بتولین در افراد بزرگسال و کودکان با میانگین سنی 10 سال (محدوده: ≥13 ماه تا کمتر از 18 سال) به ترتیب ng/ml 33 و ng/mL 207 بود که در روز 90 مشاهده شد. متابولیسم مطالعه آزمایشگاهی نشان داد که انکوباسیون 1 میکرومول در لیتر بتولین با سلول‌های کبدی انسان، چندین متابولیت فاز I و/یا فاز II ناشناس تولید کرد. در شرایط آزمایشگاهی، بتولین عمدتاً توسط سیتوکروم P450 (CYP)3A متابولیزه شد. سهم نسبی آنزیم های متابولیزه کننده CYP3A و فاز II در متابولیسم کلی بتولین به طور کامل مشخص نشده است. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی هیچ مطالعه بالینی برای ارزیابی پتانسیل تداخل دارویی FILSUVEZ انجام نشده است. مطالعات آزمایشگاهی آنزیم‌های CYP: Betulin CYP3A و CYP2C8 را با مقدار IC50 > 0.17 میکرومول در لیتر (75 نانوگرم در میلی‌لیتر) مهار کرد. بتولین تا 10 میکرومول در لیتر (4427 نانوگرم در میلی لیتر) CYP 1A2، 2B6، یا 3A4 را القا نکرد. این یافته‌ها نشان می‌دهد که FILSUVEZ هیچ اثر بالینی معنی‌داری بر PK داروهای متابولیزه‌شده توسط CYP 1A2، 2B6، 2C8، 2C9، 2C19، 2D6، یا 3A ندارد.

جهش زایی، اختلال در باروری هیچ مطالعه سرطانزایی با FILSUVEZ یا تری ترپن های توس انجام نشده است. تری ترپن های توس در روش جهش زایی باکتریایی (ایمز) در شرایط آزمایشگاهی، یک سنجش انحراف کروموزوم پستانداران در شرایط آزمایشگاهی با استفاده از لنفوسیت های محیطی انسان، یا در دوزهای تا 500 میلی گرم بر کیلوگرم در روش میکرونوکلئوس موش در داخل بدن سمیت نداشتند. در یک مطالعه باروری و رشد اولیه جنینی در موش‌ها، تری ترپن‌های توس به صورت خوراکی در دوزهای 10، 30 یا 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از 2 هفته قبل از جفت‌گیری تا روز ششم بارداری تجویز شد.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید برچسب بیمار مورد تایید FDA (اطلاعات بیمار و دستورالعمل های استفاده) را مطالعه کند. دستورالعمل های مصرف به بیماران (و/یا مراقبان یا سرپرستان آنها) موارد زیر را توصیه کنید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2) مراجعه کنید] : قبل و بعد از استفاده از FILSUVEZ دست ها را بشویید یا برای استفاده از دستکش استفاده کنید. یک لایه 1 میلی متری از FILSUVEZ را روی سطح زخم آسیب دیده بمالید. در ژل مالش ندهید. زخم را با یک پانسمان استریل غیر چسبنده بپوشانید. روش دیگر، یک لایه سخاوتمندانه از FILSUVEZ را مستقیماً روی پانسمان بمالید تا ژل در تماس مستقیم با زخم باشد. FILSUVEZ را روی زخم های تمیز شده در هنگام تعویض پانسمان بمالید تا زمانی که زخم بهبود یابد. FILSUVEZ فقط برای استفاده موضعی است. FILSUVEZ برای استفاده در چشم نیست و نباید روی غشاهای مخاطی استفاده شود. در صورت تماس تصادفی چشم ها را با آب شستشو دهید. لوله استریل ژل موضعی فقط برای یک بار استفاده است. پس از باز شدن لوله، بلافاصله از محصول استفاده کنید. پس از استفاده، لوله را دور بیندازید، حتی اگر مقداری ژل موضعی باقی مانده باشد. واکنش های حساسیت بیش از حد به بیماران اطلاع دهید که حساسیت موضعی و واکنش های پوستی، از جمله کهیر و درماتیت، در بیماران تحت درمان با FILSUVEZ گزارش شده است. در صورت بروز علائم و نشانه های حساسیت موضعی یا واکنش های پوستی، به بیماران دستور دهید فورا مصرف FILSUVEZ را قطع کنند و با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

در دمای 20 تا 25 درجه سانتیگراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری شود. گشت و گذار در دمای 15 تا 30 درجه سانتی گراد (59 تا 86 درجه فارنهایت) مجاز است [به دمای اتاق کنترل شده USP مراجعه کنید]). یخ نزنید. بیش از تاریخ انقضا استفاده نکنید.