بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی مسمومیت جنینی: در صورت استفاده از تتراسایکلین در سه ماهه دوم یا سوم، زنان باردار را در مورد خطر تاخیر در رشد اسکلتی که در مطالعات حیوانی مشاهده می شود و تغییر رنگ دائمی دندان ها در طول بارداری توصیه کنید. (5.2، 8.1) مسمومیت مادر: خطر سمیت کبدی در زنان باردار با دوزهای بالای تتراسایکلین داخل وریدی که منجر به تولد نوزاد مرده یا زودرس می شود. (5.3، 8.1) تغییر رنگ مینای دندان و هیپوپلازی: تغییر رنگ دائمی ممکن است با استفاده در طول رشد دندان (نیمه آخر بارداری، نوزادی و کودکی تا سن 8 سالگی) ایجاد شود. (5.4) عوارض جانبی شدید پوستی: عوارض جانبی شدید پوستی (SCARs) از جمله نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN)، سندرم استیونز-جانسون (SJS)، واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) و پوسچولوز اگزانتماتوز عمومی حاد (AGEP) با مترونیدازول گزارش شده است. در صورت بروز علائم یا علائم SCAR، فوراً مصرف بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید را قطع کرده و درمان مناسب را آغاز کنید. (5.5) اثرات سیستم عصبی مرکزی و محیطی: انسفالوپاتی، تشنج تشنجی، مننژیت آسپتیک و نوروپاتی محیطی با مترونیدازول، فشار خون داخل جمجمه ای با تتراسایکلین و سمیت عصبی با محصولات حاوی بیسموت. بیماران مبتلا به بیماری های CNS را از نزدیک تحت نظر داشته باشید و در صورت بروز علائم عصبی غیرطبیعی، فوراً درمان را قطع کنید. (5.6) حساسیت به نور: از قرار گرفتن در معرض نور خورشید و لامپ های خورشیدی خودداری کنید. (5.8) دیسکرازی خون: در بیماران با سابقه دیسکرازی خون با احتیاط مصرف شود. (5.10) نارسایی کبدی: در بیماران با نارسایی شدید کبدی توصیه نمی شود. (5.11)

5.1 پتانسیل سرطان زایی مترونیدازول، جزء بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید، در موش ها و موش ها سرطان زا است. تومورهایی که بر کبد، ریه‌ها، بافت‌های پستانی و لنفاوی تأثیر می‌گذارند در چندین مطالعه مترونیدازول در موش‌ها و موش‌ها، اما نه در همستر، شناسایی شده است [به سم‌شناسی غیر بالینی (13) مراجعه کنید]. مشخص نیست که آیا مترونیدازول با سرطان زایی در انسان مرتبط است یا خیر.

5.2 سمیت جنینی تتراسایکلین در صورت تجویز به زن باردار می تواند باعث آسیب به جنین شود. بر اساس داده‌های حیوانی، استفاده از داروهای گروه تتراسایکلین در سه ماهه دوم و سوم بارداری می‌تواند باعث تغییر رنگ دائمی دندان‌ها (قهوه‌ای مایل به خاکستری) و احتمالاً مهار رشد استخوان شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. تجویز تتراسایکلین خوراکی به موش های باردار در دوزهای مختلف منجر به فلورسانس زرد در دندان ها و استخوان ها در حیوانات تازه متولد شده شد. اگر در دوران بارداری از بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و هیدروکلراید تتراسایکلین استفاده شود، یا اگر بیمار در حین مصرف بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و هیدروکلراید تتراسایکلین باردار شد، بیمار را در مورد خطر احتمالی جنین آگاه کنید.

5.3 سمیت مادری تتراسایکلین، جزء بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید، تجویز شده در دوران بارداری در دوزهای بالا (بیش از 2 گرم IV) با موارد نادر اما جدی سمیت کبدی مادر همراه بود. این سندرم ممکن است به دلیل آسیب شناسی مادر منجر به تولد نوزاد مرده یا زودرس شود [به موارد منع مصرف (4.5) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

5.4 تغییر رنگ مینای دندان و هیپوپلازی استفاده از داروهای کلاس تتراسایکلین در طول رشد دندان (نیمه آخر بارداری، نوزادی و کودکی تا سن 8 سالگی) ممکن است باعث تغییر رنگ دائمی دندان ها (زرد-خاکستری-قهوه ای) شود. این واکنش نامطلوب در مصرف طولانی مدت دارو بیشتر دیده می شود، اما به دنبال دوره های کوتاه مدت مکرر مشاهده شده است. هیپوپلازی مینای دندان نیز گزارش شده است. بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید، بنابراین، نباید در این گروه سنی استفاده شود، مگر اینکه داروهای دیگر موثر نباشند یا منع مصرف داشته باشند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید.

5.5 عوارض جانبی شدید پوستی مترونیدازول: عوارض جانبی شدید پوستی (SCARs) از جمله نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN)، سندرم استیونز-جانسون (SJS)، واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) و استفاده از پفولوزیس عمومی حاد با استفاده از اگزانتمات (AGEP) گزارش شده است. مترونیدازول علائم می تواند جدی و به طور بالقوه تهدید کننده زندگی باشد. در صورت بروز علائم یا نشانه های SCAR، مصرف بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و کپسول های هیدروکلراید تتراسایکلین را فوراً قطع کرده و درمان مناسب را آغاز کنید. تتراسایکلین: فوران های دارویی ثابت با تتراسایکلین رخ داده است و با بدتر شدن شدت آن در تجویزهای بعدی، از جمله فوران داروی ثابت بولوس عمومی، همراه بوده است [به واکنش های نامطلوب (6.3) مراجعه کنید]. در صورت بروز واکنش های پوستی شدید، فوراً مصرف بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید را قطع کرده و درمان مناسب را آغاز کنید.

5.6 اثرات سیستم عصبی مرکزی و محیطی مترونیدازول: تشنج تشنجی، انسفالوپاتی، مننژیت آسپتیک و نوروپاتی محیطی (از جمله نوروپاتی بینایی) گزارش شده است. انسفالوپاتی همراه با سمیت مخچه گزارش شده است که با آتاکسی، سرگیجه و دیزآرتری مشخص می شود. ضایعات CNS مشاهده شده در MRI در گزارشات آنسفالوپاتی شرح داده شده است. علائم CNS عموماً طی چند روز تا چند هفته پس از قطع مترونیدازول قابل برگشت هستند. ضایعات CNS که در MRI دیده می شوند نیز برگشت پذیر توصیف شده اند. نوروپاتی محیطی، عمدتا از نوع حسی گزارش شده است و با بی حسی یا پارستزی اندام مشخص می شود. علائم مننژیت آسپتیک ممکن است در عرض چند ساعت پس از تجویز دوز رخ دهد و عموماً پس از قطع درمان با مترونیدازول برطرف می شود. تتراسایکلین: فشار خون داخل جمجمه ای (IH)، از جمله تومور کاذب مغزی، با استفاده از تتراسایکلین ها همراه بوده است. تظاهرات بالینی IH شامل سردرد، تاری دید، دوبینی و کاهش بینایی است. ادم پاپی را می توان در فوندوسکوپی یافت. زنان در سنین باروری که اضافه وزن دارند یا سابقه IH دارند بیشتر در معرض خطر ابتلا به IH مرتبط با تتراسایکلین هستند. از مصرف همزمان ایزوترتینوئین باید اجتناب شود زیرا ایزوترتینوئین همچنین باعث ایجاد IH می شود. اگرچه IH معمولاً پس از قطع درمان برطرف می شود، اما احتمال از دست دادن بینایی دائمی وجود دارد. اگر در طول درمان اختلال بینایی رخ دهد، ارزیابی فوری چشم پزشکی ضروری است. از آنجایی که فشار داخل جمجمه ممکن است تا هفته‌ها پس از قطع دارو بالا بماند، بیماران باید تا زمان تثبیت آنها تحت نظر باشند. محصولات حاوی بیسموت: مواردی از سمیت عصبی مرتبط با دوزهای بیش از حد محصولات مختلف حاوی بیسموت گزارش شده است. اثرات با قطع درمان بیسموت برگشت پذیر بوده است. ظهور علائم و نشانه‌های عصبی غیرطبیعی نیازمند ارزیابی سریع نسبت سود/خطر ادامه درمان بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید است [به عوارض جانبی (6.3) مراجعه کنید].

5.7 ایجاد پتانسیل برای رشد بیش از حد میکروبی کاندیدیازیس شناخته شده یا ناشناخته قبلی ممکن است علائم بارزتری را در طول درمان با مترونیدازول نشان دهد و نیاز به درمان با یک عامل ضد قارچی دارد. مانند سایر داروهای ضد باکتری، استفاده از تتراسایکلین هیدروکلراید ممکن است منجر به رشد بیش از حد ارگانیسم های غیر حساس از جمله قارچ ها شود. در صورت بروز سوپر عفونت، بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید را قطع کرده و درمان مناسب را آغاز کنید.

5.8 حساسیت به نور در بیمارانی که تتراسایکلین مصرف می کنند حساسیت به نور، که با واکنش شدید آفتاب سوختگی آشکار می شود، مشاهده شده است [به واکنش های نامطلوب (6.3) مراجعه کنید]. به بیمارانی که در معرض نور مستقیم خورشید یا اشعه ماوراء بنفش هستند، باید به این نکته توصیه شود که این واکنش ممکن است با داروهای تتراسایکلین رخ دهد. به بیمارانی که پتاسیم ساب سیترات بیسموت، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید مصرف می کنند، آموزش دهید که از قرار گرفتن در معرض نور خورشید یا لامپ های خورشیدی خودداری کنند. با مشاهده اولین شواهد اریتم پوست، درمان را قطع کنید.

5.9 تیره شدن زبان و/یا مدفوع سیاه پتاسیم بیسموت ساب سیترات ممکن است باعث تیره شدن موقت و بی ضرر زبان و/یا مدفوع سیاه شود که معمولاً طی چند روز پس از قطع درمان قابل برگشت است [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. تیره شدن مدفوع را نباید با ملنا اشتباه گرفت.

5.10 مصرف در بیماران مبتلا به دیسکرازی خونی مترونیدازول یک نیترویمیدازول است و در بیمارانی که شواهد یا سابقه دیسکرازی خونی دارند باید با احتیاط استفاده شود. یک لکوپنی خفیف در طول تجویز آن مشاهده شده است. با این حال، هیچ ناهنجاری مداوم خونی منتسب به مترونیدازول در مطالعات بالینی مشاهده نشده است. شمارش کل و افتراقی لکوسیت ها قبل و بعد از درمان توصیه می شود [به عوارض جانبی (6.3) مراجعه کنید].

5.11 افزایش غلظت پلاسمایی دارو در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی بیماران مبتلا به نارسایی کبدی مترونیدازول را به آرامی متابولیزه می کنند و در نتیجه مترونیدازول در پلاسما تجمع می یابد. بیماران با نارسایی خفیف تا متوسط ​​کبدی باید از نظر عوارض جانبی مرتبط با مترونیدازول تحت نظر باشند. بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

5.12 فعل و انفعالات تست آزمایشگاهی بیسموت اشعه ایکس را جذب می کند و ممکن است با روش های تشخیصی اشعه ایکس دستگاه گوارش تداخل ایجاد کند. پتاسیم بیسموت ساب سیترات ممکن است باعث تیره شدن موقت و بی ضرر مدفوع شود. با این حال، این تغییر با آزمایشات استاندارد خون مخفی تداخلی ندارد. مترونیدازول ممکن است با انواع خاصی از تعیین مقادیر شیمیایی سرم، مانند آسپارتات آمینوترانسفراز (AST، SGOT)، آلانین آمینوترانسفراز (ALT، SGPT)، لاکتات دهیدروژناز (LDH)، تری گلیسیرید و هگزوکیناز گلوکز تداخل داشته باشد. ممکن است مقادیر صفر مشاهده شود. تمام سنجش هایی که در آنها تداخل گزارش شده است، شامل جفت آنزیمی سنجش با کاهش اکسیداسیون نیکوتین آمید (NAD + <=> NADH) است. تداخل به دلیل شباهت در پیک جذب NADH (340 نانومتر) و مترونیدازول (322 نانومتر) در pH 7 است.

5.13 توسعه باکتری های مقاوم به دارو تجویز بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید در غیاب عفونت باکتریایی اثبات شده یا مشکوک قوی بعید است برای بیمار مفید باشد و خطر ایجاد باکتری های مقاوم به دارو را افزایش می دهد.

5.14 تداخلات دارویی داروهای ضد بارداری خوراکی استفاده همزمان از بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید با داروهای ضد بارداری خوراکی ممکن است به دلیل تداخل با ترکیب تتراسایکلین بیسموت ساب سیترات، تراسیکلر پتاسیکلر و مترونیدازیوم، اثربخشی داروهای ضد بارداری خوراکی را کاهش دهد. خونریزی ناگهانی گزارش شده است. به زنان در سنین باروری توصیه کنید که در حین مصرف بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید از یک نوع دیگر یا اضافی از پیشگیری از بارداری استفاده کنند [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید. داروهای ضد انعقاد بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید ممکن است اثرات ضد انعقادی وارفارین و سایر داروهای ضد انعقاد کومارین خوراکی را تغییر دهند. گزارش شده است که مترونیدازول اثر ضد انعقادی وارفارین و سایر داروهای ضد انعقاد کومارین خوراکی را تقویت می کند و در نتیجه زمان پروترومبین را طولانی می کند. نشان داده شده است که تتراسایکلین فعالیت پروترومبین پلاسما را کاهش می دهد. اگر بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید همزمان با وارفارین تجویز می شود، زمان پروترومبین، نسبت نرمال شده بین المللی (INR) یا سایر تست های ضد انعقاد مناسب را به دقت کنترل کنید. بیماران همچنین باید برای شواهد خونریزی تحت نظر باشند [به تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید]. لیتیوم در بیمارانی که با دوزهای نسبتاً بالای لیتیوم تثبیت شده اند، استفاده کوتاه مدت از بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید ممکن است باعث افزایش غلظت لیتیوم سرم و علائم سمیت لیتیوم به دلیل تعامل بین مترونیدازول و لیتیوم شود. پس از شروع درمان با بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید، غلظت لیتیوم و کراتینین سرم را روزانه به مدت چند روز کنترل کنید تا هرگونه افزایشی را که ممکن است قبل از علائم بالینی سمیت لیتیوم پیش از آن باشد، مشاهده کنید [به تداخلات دارویی (7.5) مراجعه کنید. گزارش شده است که بوسولفان مترونیدازول غلظت پلاسمایی بوسولفان را افزایش می دهد که می تواند منجر به افزایش خطر سمیت جدی بوسولفان شود. بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید را همزمان با بوسولفان تجویز نکنید، مگر اینکه فواید آن بیشتر از خطر باشد. اگر هیچ جایگزین درمانی برای بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و هیدروکلراید تتراسایکلین در دسترس نیست، و تجویز همزمان با بوسولفان از نظر پزشکی مورد نیاز است، سمیت بوسولفان و غلظت بوسولفان پلاسما را کنترل کنید و دوز بوسولفان را بر این اساس تنظیم کنید [به تداخلات دارویی مراجعه کنید] (7.7). داروهایی که فاصله QT را طولانی می کنند طولانی شدن QT با مترونیدازول، جزء بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید گزارش شده است، به ویژه هنگامی که با داروهایی با پتانسیل طولانی شدن فاصله QT تجویز می شود.

دی سولفیرام: واکنش های روان پریشی ممکن است رخ دهد. همزمان یا در 2 هفته آخر دی سولفیرام را مصرف نکنید. (4. 1، 7. 1) الکل: گرفتگی شکم، تهوع، استفراغ، سردرد، و گرگرفتگی ممکن است رخ دهد. در طول درمان و حداقل 3 روز پس از آن مصرف نکنید. ( 4. 2 , 7. 2 ) داروهای ضد بارداری خوراکی: کاهش اثربخشی که احتمالاً منجر به بارداری می شود. از یک نوع دیگر یا اضافی پیشگیری از بارداری استفاده کنید. (5.14، 7. 3) ضد انعقادها: تقویت اثر ضد انعقاد. زمان پروترومبین، نسبت نرمال شده بین المللی (INR) یا سایر تست های ضد انعقاد مناسب باید به دقت بررسی شوند. (5.14، 7. 4) لیتیوم: افزایش غلظت سرمی لیتیوم. اندازه گیری غلظت لیتیوم و کراتینین سرم در طول درمان. (5.14، 7.5) آنتی اسیدها، مولتی ویتامین ها یا محصولات لبنی: کاهش جذب پتاسیم ساب سیترات بیسموت، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید. همزمان مصرف نکنید ( 7. 6 ) بوسولفان: افزایش غلظت سرمی بوسولفان. از مصرف همزمان خودداری کنید، سمیت بوسولفان را کنترل کنید. ( 7. 7 ) القاء کننده های CYP و مهار کننده های CYP: نیمه عمر طولانی یا تسریع شده مترونیدازول یا داروهای همزمان؛ با احتیاط استفاده کنید (7. 8، 7. 9)

7.1 دی سولفیرام واکنش های روان پریشی در بیماران الکلی گزارش شده است که از مترونیدازول، جزء بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید و دی سولفیرام به طور همزمان استفاده می کنند. بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید نباید به بیمارانی که در دو هفته گذشته دی سولفیرام مصرف کرده اند داده شود [به موارد منع مصرف (4.1) مراجعه کنید].

7.2 الکل مصرف مشروبات الکلی یا تجویز سایر محصولات حاوی پروپیلن گلیکول در طول درمان با بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید و حداقل 3 روز پس از آن ممکن است باعث واکنشی شبیه دی سولفیرام شود (کرامپ شکمی، سرگیجه، تهوع، تهوع، تهوع، تهوع، تهوع و...) الکل یا پروپیلن گلیکول و مترونیدازول، جزء بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید. نوشیدنی الکلی یا سایر محصولات حاوی پروپیلن گلیکول را در طول و حداقل 3 روز پس از درمان با بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید قطع کنید [به موارد منع مصرف (4.2) مراجعه کنید].

7.3 داروهای ضد بارداری خوراکی استفاده همزمان از بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید با ضد بارداری خوراکی ممکن است به دلیل تداخل با ترکیب تتراسایکلین بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و مترونیدازول، اثر ضد بارداری خوراکی را کاهش دهد. خونریزی ناگهانی گزارش شده است. زنان در سنین باروری باید در حین مصرف بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید از یک روش دیگر یا دیگر پیشگیری از بارداری استفاده کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید].

7.4 داروهای ضد انعقاد بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید ممکن است اثرات ضد انعقادی وارفارین و سایر داروهای ضد انعقاد کومارین خوراکی را تغییر دهند. گزارش شده است که مترونیدازول اثر ضد انعقادی وارفارین و سایر داروهای ضد انعقاد کومارین خوراکی را تقویت می کند و در نتیجه زمان پروترومبین را طولانی می کند. نشان داده شده است که تتراسایکلین فعالیت پروترومبین پلاسما را کاهش می دهد. اگر بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید همزمان با وارفارین تجویز شود، زمان پروترومبین، نسبت نرمال شده بین‌المللی (INR) یا سایر آزمایش‌های ضد انعقاد مناسب باید به دقت بررسی شوند. بیماران همچنین باید برای شواهد خونریزی تحت نظر باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید].

7.5 لیتیوم در بیمارانی که با دوزهای نسبتاً بالای لیتیوم تثبیت شده اند، استفاده کوتاه مدت از بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید ممکن است باعث افزایش غلظت لیتیوم سرم و علائم سمیت لیتیوم به دلیل تعامل بین مترونیدازول و لیتیوم شود. غلظت سرمی لیتیوم و کراتینین سرم باید چند روز پس از شروع درمان با بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید برای تشخیص هرگونه افزایشی که ممکن است قبل از علائم بالینی مسمومیت با لیتیوم باشد کنترل شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید.

7.6 آنتی اسیدها، مولتی ویتامین ها، یا محصولات لبنی جذب بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید در صورت تجویز با آنتی اسیدهای حاوی آلومینیوم، کلسیم یا منیزیم ممکن است کاهش یابد. فرآورده های حاوی آهن، روی یا بی کربنات سدیم؛ یا شیر یا فرآورده های لبنی به دلیل تداخل بین این محصولات و تتراسایکلین. این محصولات نباید همزمان با بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید مصرف شوند. با این حال، اهمیت بالینی کاهش مواجهه سیستمیک تتراسایکلین ناشناخته است زیرا سهم نسبی فعالیت ضد میکروبی سیستمیک در مقابل فعالیت ضد میکروبی موضعی علیه هلیکوباکتر پیلوری ثابت نشده است.

7.7 بوسولفان مترونیدازول گزارش شده است که غلظت پلاسمایی بوسولفان را افزایش می دهد که می تواند منجر به افزایش خطر سمیت جدی بوسولفان شود. بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید را همزمان با بوسولفان تجویز نکنید، مگر اینکه فواید آن بیشتر از خطر باشد. اگر هیچ جایگزین درمانی برای بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و هیدروکلراید تتراسایکلین در دسترس نیست، و تجویز همزمان با بوسولفان از نظر پزشکی مورد نیاز است، سمیت بوسولفان و غلظت بوسولفان پلاسما را کنترل کنید و دوز بوسولفان را بر این اساس تنظیم کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید] (5).

7.8 مهارکننده‌های آنزیم‌های کبدی CYP450 تجویز همزمان بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید و داروهایی که آنزیم‌های میکروزومی کبدی را مهار می‌کنند، مانند سایمتیدین، ممکن است منجر به نیمه‌عمر طولانی‌تر و کاهش شفافیت metronidazoma شود.

7.9 القاء کننده آنزیم های کبدی CYP450 تجویز همزمان بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید و داروهایی که آنزیم های میکروزومی کبدی را القاء می کنند، مانند فنی توئین یا فنوباربیتال، ممکن است باعث تسریع در کاهش غلظت مترونیدازوله شود. مترونیدازول اختلال در پاکسازی فنی توئین نیز در این شرایط گزارش شده است. غلظت فنی توئین را در طول درمان با بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید کنترل کنید.

بیشترین عوارض جانبی گزارش شده (≥5%): مدفوع غیر طبیعی، اسهال، حالت تهوع و سردرد. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Par Health به شماره 1-800-828-9393 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید به همراه امپرازول (OBMT) برای ریشه کن کردن هلیکوباکتر پیلوری در یک کارآزمایی بالینی با برچسب باز، تصادفی و کنترل شده فعال در آمریکای شمالی مورد ارزیابی قرار گرفت. مدت درمان 10 روز با 147 بیمار در معرض بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید به همراه امپرازول (OBMT) و 152 بیمار در معرض کنترل شامل امپرازول، آموکسی سیلین و کلاریترومایسین (OAC) بود. سن جمعیت در این مطالعه بین 18 تا 75 سال بود که 59 درصد بیماران مرد و 59 درصد بیماران قفقازی بودند. عوارض جانبی دارویی در 58 درصد از بیماران در گروه OBMT و 59 درصد از بیماران در گروه OAC گزارش شد. در طول کارآزمایی بالینی هیچ واکنش نامطلوبی وجود نداشت که منجر به قطع مطالعه شود. عوارض جانبی با بروز ≥ 5% در گروه OBMT شامل مدفوع غیر طبیعی، اسهال، حالت تهوع و سردرد است. عوارض جانبی دارویی با بروز ≥ 5% در گروه OAC شامل اسهال، سوء هاضمه، تهوع و سردرد است. جدول 2 عوارض جانبی را با بروز ≥ 1٪ در هر دو گروه (OBMT در مقابل OAC) و به ترتیب کاهش بروز برای گروه OBMT فهرست می کند. جدول 2: عوارض جانبی با بروز ≥ 1٪ از کارآزمایی آمریکای شمالی، [n (%)] ترم ترجیحی OBMT* (n = 147) OAC** (n = 152) اختلالات گوارشی مدفوع غیر طبیعی*** 23 (15.6%) 7 (4.6%) تهوع 12 (2.9%) 11 (2.9%) تهوع 12 (8.2%) (6.8%) 20 (13.2%) درد شکم 7 (4.8%) 2 (1.3%) سوء هاضمه 4 (2.7%) 10 (6.6%) یبوست 2 (1.4%) 5 (3.3%) خشکی دهان 2 (1.4%) 1 (0.7%) 4 (2.0%) گلوسیت 0 2 (1.3%) اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز استنی 5 (3.4%) 2 (1.3%) عفونت ها و هجوم عفونت واژن 4 (2.7%) 3 (2%) اختلالات سیستم عصبی سردرد 8 (5.4%) 8 (5.3%) 8 (5.3%) دیس ژئوزیا 8 (4.1%) 6 (4.1%). 4 (2.6%) بررسی غیرطبیعی تست آزمایشگاهی 3 (2%) 4 (2.6%) آلانین آمینوترانسفراز افزایش 2 (1.4%) 0 آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش یافت 2 (1.4%) 0 اختلالات کلیوی و ادراری ناهنجاری ادرار 2 (1.4%) 0 اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی راش ماکولو-پاپولار 2 (1.4%) 0 راش 1 (0.7%) 3 (2%) خارش 0 4 (2.6%) خارش زیر پوستی پتاسیم، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید ** OAC = امپرازول + آموکسی سیلین + کلاریترومایسین. *** مدفوع تیره [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید] واکنش های نامطلوب با بروز کمتر از 1% برای گروه OBMT عبارتند از: کمردرد، استفراغ، تیره شدن زبان [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]، اضطراب، گاستریت، گاستروانتریت، افزایش اشتها، درد سینه. افزایش فسفوکیناز، بی حالی، خواب آلودگی، تاکی کاردی، زخم اثنی عشر، اختلال بینایی، افزایش وزن.

6.2 تجربه پس از بازاریابی علاوه بر این، واکنش‌های نامطلوب زیر، که توسط کلاس ارگان سیستم به ترتیب حروف الفبا ارائه شده‌اند، در طول استفاده پس از تایید بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید شناسایی شده‌اند. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات گوارشی: اتساع شکم، نعوظ، نفخ اختلالات عمومی و شرایط محل مصرف: ناراحتی قفسه سینه، خستگی عفونت و هجوم: کاندیدیاز، کولیت کاذب غشایی (کولیت کلستریدیوم دیفیسیل) سیستم های عصبی: نوروپاتی محیطی اختلالات پوستی و زیر جلدی: سندرم استیونز-جانسون، نکرولیز اپیدرمی سمی، سندرم DRESS (بثورات دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] 6.3 سایر واکنش‌های نامطلوب مهم از برچسب‌گذاری برای اجزای منفرد Mesmutositum، Tetronitasicle. هیدروکلراید مترونیدازول اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: نوتروپنی برگشت پذیر (لکوپنی) در موارد درمان طولانی مدت؛ به ندرت ترومبوسیتوپنی برگشت پذیر وجود دارد، اما هیچ ناهنجاری هماتولوژیک مداوم منتسب به مترونیدازول مشاهده نشده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]. اختلالات قلبی: طولانی شدن QT با مترونیدازول گزارش شده است، به ویژه هنگامی که همراه با داروهایی با پتانسیل طولانی شدن فاصله QT تجویز می شود. مسطح شدن موج T ممکن است در ردیابی های الکتروکاردیوگرافی دیده شود. اختلالات گوارشی: تهوع، استفراغ، اسهال، درد شکم، یبوست، بی اشتهایی، طعم فلزی، زبان پشمالو، گلوسیت، استوماتیت و رشد بیش از حد کاندیدا. حساسیت مفرط/اختلالات سیستم ایمنی: پوسچولوز اگزانتماتوز عمومی حاد (AGEP) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]، کهیر، بثورات اریتماتوز، برافروختگی، احتقان بینی، خشکی دهان (یا واژن یا فرج)، و تب (4.4). اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: پانکراتیت. اختلالات سیستم عصبی: تشنج تشنجی، انسفالوپاتی، مننژیت آسپتیک، نوروپاتی بینایی و محیطی، سردرد، سنکوپ، سرگیجه، سرگیجه، ناهماهنگی، آتاکسی، وزوز گوش، اختلال شنوایی، کاهش شنوایی، گیجی، دیزآرتری، تحریک پذیری، افسردگی، ضعف، و گیجی. اختلالات پوستی: بثورات اریتماتوز و خارش. اختلالات کلیوی و ادراری: سوزش ادرار، سیستیت، پلی اوری، بی اختیاری ادرار، تیره شدن ادرار و احساس فشار لگن. کبدی: مواردی از سمیت کبدی برگشت ناپذیر شدید/نارسایی حاد کبد، از جمله مواردی با پیامدهای کشنده با شروع بسیار سریع پس از شروع مصرف سیستمیک مترونیدازول، در بیماران مبتلا به سندرم کوکاین (تاخیر از شروع دارو تا علائم نارسایی کبدی به مدت کوتاه 2 روز) گزارش شده است (به موارد منع مصرف مراجعه کنید) (4). سایر موارد: دیسپارونی، کاهش میل جنسی، پروکتیت، درد مفاصل. تتراسایکلین هیدروکلراید اختلالات خون و سیستم لنفاوی: کم خونی همولیتیک، ترومبوسیتوپنی، پورپورای ترومبوسیتوپنیک، نوتروپنی و ائوزینوفیلی. اختلالات گوارشی: تهوع، استفراغ، اسهال، بی اشتهایی، گلوسیت، زبان مودار سیاه، دیسفاژی، انتروکولیت، ضایعات التهابی (با رشد بیش از حد کاندیدا) در ناحیه تناسلی، ازوفاژیت و زخم مری. اختلالات سیستم عصبی: فشار خون داخل جمجمه از جمله تومور کاذب مغزی، وزوز گوش و سندرم میاستنیک. اختلالات کلیوی و ادراری: افزایش BUN. اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: بثورات ماکولوپاپولار و اریتماتوز، اونیکولیز، فوران دارویی ثابت، تغییر رنگ ناخن ها، درماتیت لایه بردار و حساسیت به نور به ندرت گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. کبد: سمیت کبدی و نارسایی کبد. واکنش های حساسیت مفرط: کهیر، آنژیوادم، آنافیلاکسی، پورپورای هنوخ شونلین، پریکاردیت، تشدید لوپوس اریتماتوز سیستمیک و واکنش های شبه بیماری سرم.

شیردهی: یک زن باید شیر انسان را در طول مدت درمان با بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید و تا 2 روز پس از پایان درمان پمپاژ و دور بریزد. (8.2) استفاده در کودکان: تتراسایکلین ممکن است باعث تغییر رنگ دائمی دندان ها شود. هیپوپلازی مینای دندان نیز گزارش شده است. در کودکان کمتر از 8 سال استفاده نشود. ( 5.4 , 8.4 )

8.1 خلاصه خطر بارداری بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید در زنان باردار منع مصرف دارد زیرا درمان عفونت هلیکوباکتر پیلوری در زنان باردار به تأخیر می افتد و استفاده از داروهای کلاس تتراسایکلین در سه ماهه دوم و سوم نیز می تواند باعث ایجاد دیسک دندان های دائمی در سه ماهه دوم و سوم بارداری شود. و احتمالاً رشد استخوان را مهار می کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و داده ها مراجعه کنید]. تجویز تتراسایکلین خوراکی به موش های باردار در دوزهای مختلف منجر به فلورسانس زرد در دندان ها و استخوان ها در حیوانات تازه متولد شده شد. خطرات مادری با دوزهای بالای تتراسایکلین داخل وریدی وجود دارد [به ملاحظات بالینی مراجعه کنید]. استفاده از مترونیدازول در بارداری با ناهنجاری های مادرزادی خاصی همراه بوده است [به داده ها مراجعه کنید]. در حیوانات، هنگامی که مترونیدازول به صورت خوراکی به موش های باردار با تقریباً 5 درصد دوز مشخص شده برای انسان تجویز شد، سمیت جنینی مشاهده نشد. هیچ اطلاعات انسانی یا حیوانی در مورد استفاده از بیسموت ساب سیترات پتاسیم در دوران بارداری وجود ندارد. اگرچه اطلاعاتی در مورد اجزای جداگانه وجود دارد، اما هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده از بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید در زنان باردار وجود ندارد. ملاحظات بالینی عوارض جانبی مادر تتراسایکلین تجویز شده در دوران بارداری با دوزهای بالا (بیش از 2 گرم IV) با موارد نادر اما جدی سمیت کبدی مادر همراه بود. این سندرم ممکن است به دلیل آسیب شناسی مادر منجر به تولد نوزاد مرده یا زودرس شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. داده‌های انسانی تتراسایکلین گزارش‌های موردی منتشر شده، زرد شدن استخوان‌ها و دندان‌ها را در نوزادان انسان در معرض تتراسایکلین در سه ماهه دوم و سوم بارداری شرح داده‌اند. زردی ناشی از رسوب مستقیم تتراسایکلین در طی فرآیند کانی سازی است. این تغییر رنگ در مصرف طولانی مدت دارو بیشتر دیده می شود اما به دنبال دوره های کوتاه مدت مکرر نیز مشاهده شده است. همه تتراسایکلین ها یک کمپلکس کلسیم پایدار در هر بافت استخوان ساز تشکیل می دهند. کاهش سرعت رشد فیبولا در نوزادان نارس مشاهده شد که تتراسایکلین خوراکی در دوزهای mg/kg 25 هر شش ساعت دریافت کردند. اثر با قطع دارو برطرف شد. یک مطالعه پیگیری طولانی مدت در کودکانی که در داخل رحمی در معرض تتراسایکلین قرار گرفتند، هیچ اثر نامطلوبی بر رشد و تکامل استخوان نشان نداد. مترونیدازول داده های منتشر شده از مطالعات مورد-شاهدی، مطالعات کوهورت و 2 متاآنالیز وجود دارد که شامل بیش از 5000 زن باردار می شود که در دوران بارداری از مترونیدازول استفاده کرده اند. بسیاری از مطالعات شامل قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول بودند. یک مطالعه افزایش خطر شکاف لب، با یا بدون شکاف کام را در نوزادانی که در داخل رحمی در معرض مترونیدازول قرار گرفتند، نشان داد. با این حال، این یافته ها تایید نشد. علاوه بر این، بیش از ده کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی‌شده و کنترل‌شده با دارونما، بیش از 5000 زن باردار را برای ارزیابی استفاده از درمان آنتی‌بیوتیکی (از جمله مترونیدازول) برای واژینوز باکتریایی بر روی بروز زایمان زودرس ثبت کردند. بیشتر مطالعات افزایش خطر ناهنجاری های مادرزادی یا سایر پیامدهای نامطلوب جنین را به دنبال قرار گرفتن در معرض مترونیدازول در دوران بارداری نشان ندادند. سه مطالعه انجام شده برای ارزیابی خطر سرطان نوزاد به دنبال قرار گرفتن در معرض مترونیدازول در دوران بارداری، افزایش خطر را نشان نداد. با این حال، توانایی این مطالعات برای تشخیص چنین سیگنال محدود بود. بیسموت ساب سیترات پتاسیم اطلاعات انسانی در مورد استفاده از بیسموت ساب سیترات پتاسیم در دوران بارداری وجود ندارد. داده های حیوانی تتراسایکلین نتایج مطالعات حیوانی نشان می دهد که تتراسایکلین از جفت عبور می کند، در بافت های جنینی یافت می شود و می تواند اثرات سمی بر روی جنین در حال رشد داشته باشد (اغلب مربوط به عقب ماندگی برگشت پذیر رشد اسکلتی است). شواهدی از سمیت جنینی در حیواناتی که در اوایل بارداری تحت درمان قرار گرفته اند نیز مشاهده شده است. مطالعات متعددی با طرح محدود روی موش‌های ماده باردار و شیرده انجام شد که منجر به تغییر رنگ زرد رنگ استخوان‌ها و دندان‌ها در جنین‌ها و نوزادان شد. مترونیدازول مترونیدازول از سد جفت عبور می کند. هنگامی که مترونیدازول به صورت خوراکی به موش‌های باردار با دوز 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، تقریباً 5 درصد از دوز نشان‌داده‌شده برای انسان (1500 میلی‌گرم در روز) بر اساس سطح بدن، سمیت جنینی تجویز شد. با این حال در یک مطالعه کوچک که این دارو به صورت داخل صفاقی تجویز شد، برخی از مرگ‌های داخل رحمی مشاهده شد. ارتباط این یافته ها با دارو ناشناخته است. بیسموت ساب سیترات پتاسیم مطالعات تولید مثل حیوانات با پتاسیم بیسموت ساب سیترات انجام نشده است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی دو جزء مجزای پتاسیم ساب سیترات بیسموت، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید، تتراسایکلین و مترونیدازول، در غلظت های مشابه سطح سرمی مادر در شیر انسان وجود دارد. مشخص نیست که آیا بیسموت ساب سیترات، سومین جزء پتاسیم ساب سیترات بیسموت، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید در شیر انسان وجود دارد یا خیر. مشخص نیست مترونیدازول، تتراسایکلین یا بیسموت چه تأثیری بر روی شیرخوار شیرخوار یا تولید شیر دارد. تتراسایکلین با کلسیم موجود در شیر انسان متصل می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. داده ها نشان می دهد که جذب خوراکی تتراسایکلین در نوزادان به دلیل اتصال به کلسیم در شیر انسان کم است. مترونیدازول به شیر انسان منتقل می شود و سطح سرمی نوزاد می تواند نزدیک یا قابل مقایسه با سطوح درمانی نوزادان باشد. به دلیل خطر بالقوه تومورزایی که در مطالعات حیوانی با مترونیدازول نشان داده شده است، یک زن باید شیر انسان را در طول مدت استفاده از بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و هیدروکلراید تتراسایکلین، و به مدت 2 روز پس از پایان درمان، شیر انسان را پمپ کرده و دور بریزد و شیر مادر ذخیره شده (که قبل از درمان جمع آوری شده است) یا شیر خشک را به نوزادش بدهد.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید در بیماران کودکان مبتلا به هلیکوباکتر پیلوری ثابت نشده است. مصرف تتراسایکلین در کودکان ممکن است باعث تغییر رنگ دائمی دندان ها شود. هیپوپلازی مینای دندان نیز گزارش شده است. بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید نباید در کودکان تا 8 سال استفاده شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].

8.5 استفاده در دوران سالمندی مطالعات بالینی بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر را برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند، شامل نمی شود. سایر تجربیات بالینی گزارش شده، تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند. به طور کلی، بیماران مسن ممکن است فرکانس بیشتری از کاهش عملکرد کبد، کلیه، یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی داشته باشند. بیسموت ساب سیترات پتاسیم، جزء پتاسیم بیسموت ساب سیترات، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید، شناخته شده است که به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود و خطر عوارض جانبی ممکن است در بیماران با اختلال عملکرد کلیوی بیشتر باشد. از آنجایی که در بیماران مسن احتمال کاهش عملکرد کلیه وجود دارد، ممکن است نیاز به نظارت بیشتر باشد [به موارد منع مصرف (4.4) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیوی اثر ضد آنابولیک تتراسایکلین ها ممکن است باعث افزایش نیتروژن اوره خون (BUN) شود. در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی، غلظت سرمی بالاتر تتراسایکلین ممکن است منجر به آزوتمی، هیپرفسفاتمی و اسیدوز شود [به موارد منع مصرف (4.4) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کبدی بیماران مبتلا به بیماری شدید کبدی مترونیدازول را به آرامی متابولیزه می کنند و در نتیجه مترونیدازول و متابولیت های آن در پلاسما تجمع می یابند. بیماران با نارسایی خفیف تا متوسط ​​کبدی باید از نظر عوارض جانبی مرتبط با مترونیدازول تحت نظر باشند. بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

12.1 مکانیسم اثر بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و هیدروکلراید تتراسایکلین ترکیبی از عوامل ضد باکتریایی (مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید) و بیسموت ساب سیترات پتاسیم است [به میکروبیولوژی (12.4) مراجعه کنید].

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک اجزای جداگانه بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و هیدروکلراید تتراسایکلین در زیر خلاصه شده است. علاوه بر این، دو مطالعه بر روی بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید برای تعیین اثر تجویز همزمان بر روی فارماکوکینتیک اجزاء انجام شد. بیسموت ساب سیترات پتاسیم (بیسموت) جذب و توزیع بیسموت جذب شده خوراکی در سراسر بدن توزیع می شود. بیسموت بسیار به پروتئین های پلاسما متصل می شود (بیش از 90٪). متابولیسم و ​​دفع نیمه عمر بیسموت تقریباً 5 روز در خون و ادرار است. دفع بیسموت در درجه اول از راه های ادراری و صفراوی است. به نظر می رسد که میزان دفع کلیوی 2 هفته پس از قطع درمان به حالت ثابت می رسد و در 6 هفته پس از قطع، میزان دفع آن مشابه است. میانگین دفع ادراری بیسموت 2.6 درصد در روز در دو هفته اول پس از قطع است (غلظت دارو در ادرار 24 تا 250 میکروگرم در میلی لیتر) که نشان دهنده تجمع بافتی و دفع آهسته آن است. جذب و توزیع مترونیدازول پس از تجویز خوراکی، مترونیدازول به خوبی جذب می شود و حداکثر غلظت پلاسمایی آن بین 1 تا 2 ساعت پس از مصرف رخ می دهد. غلظت پلاسمایی مترونیدازول متناسب با دوز تجویز شده است، با تجویز خوراکی 500 میلی گرم که حداکثر غلظت پلاسمایی آن 12 میکروگرم در میلی لیتر است. مترونیدازول در پلاسما عمدتاً به صورت ترکیب بدون تغییر ظاهر می شود و مقادیر کمتری از متابولیت 2-هیدروکسی متیل نیز وجود دارد. کمتر از 20 درصد مترونیدازول در گردش به پروتئین های پلاسما متصل می شود. مترونیدازول همچنین در مایع مغزی نخاعی، بزاق و شیر مادر در غلظتی مشابه غلظت های موجود در پلاسما ظاهر می شود. متابولیسم و ​​دفع میانگین نیمه عمر مترونیدازول در داوطلبان عادی 8 ساعت است. راه اصلی دفع مترونیدازول و متابولیت های آن از طریق ادرار (60 تا 80 درصد دوز) است و دفع مدفوع 6 تا 15 درصد دوز را تشکیل می دهد. متابولیت هایی که در ادرار ظاهر می شوند عمدتاً از اکسیداسیون زنجیره جانبی [1-(β-هیدروکسی اتیل) 2-هیدروکسی متیل-5-نیترویمیدازول و 2-متیل-5-نیتروئیمیدازول-1-ایل-استیک اسید] و ترکیب گلوکورونید، با مجموع مترونیدازول بدون تغییر به حساب می آیند. کلیرانس کلیوی مترونیدازول تقریباً 10 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع است. کاهش عملکرد کلیه، فارماکوکینتیک یک دوز مترونیدازول را تغییر نمی دهد. در بیماران با کاهش عملکرد کبد، کلیرانس پلاسمایی مترونیدازول کاهش می یابد. تتراسایکلین هیدروکلراید جذب، توزیع، متابولیسم و ​​دفع تتراسایکلین هیدروکلراید (60 تا 90 درصد) در معده و قسمت فوقانی روده کوچک جذب می شود. وجود غذا، شیر یا کاتیون ها ممکن است میزان جذب را به میزان قابل توجهی کاهش دهد. در پلاسما، تتراسایکلین به درجات مختلف به پروتئین های پلاسما متصل می شود. این توسط کبد در صفرا متمرکز شده و در ادرار و مدفوع در غلظت های بالا به شکل فعال بیولوژیکی دفع می شود. تتراسایکلین هیدروکلراید در اکثر بافت ها و مایعات بدن توزیع می شود. در صفرا توزیع می شود و درجات مختلفی از گردش مجدد روده کبدی را تجربه می کند. تتراسایکلین هیدروکلراید تمایل دارد در تومورها، بافت های نکروزه یا ایسکمیک، کبد و طحال موضعی شود و کمپلکس های تتراسایکلین-کلسیم ارتوفسفات را در محل های تشکیل استخوان جدید یا رشد دندان تشکیل دهد. تتراسایکلین به راحتی از جفت عبور می کند و به مقدار زیاد در شیر مادر دفع می شود. بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و کپسول های هیدروکلراید تتراسایکلین مطالعه فراهمی زیستی مقایسه ای مترونیدازول (375 میلی گرم)، تتراسایکلین هیدروکلراید (375 میلی گرم) و بیسموت ساب سیترات پتاسیم (420 میلی گرم بی موز، بی موز، 3 میلی گرم، معادل 20 میلی گرم) ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید یا به عنوان 3 فرمول کپسول جداگانه تجویز می شود به طور همزمان در داوطلبان مرد سالم انجام شد. پارامترهای فارماکوکینتیک برای هر دارو، هنگامی که به صورت فرمولاسیون کپسول جداگانه یا به صورت بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید تجویز می شود، مشابه است که در جدول 3 نشان داده شده است. جدول 3: میانگین (%CV) پارامترهای فارماکوکینتیک مترونیدازول، تتراسایکلین هیدروکلراید، و پتاسیم ساب سیترات بیسموت در داوطلبان سالم (N=18) C max (ng/mL) (%C.V.**) AUC T (ng)

• h/mL) (%C.V.**) AUC ∞ (ng
• h/mL) (%C.V.**) مترونیدازول مترونیدازول کپسول 9,044 (20) 80,289 (15) 81,849 (16) بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید 8.8 (37,26)* 8,26 84,413 (17) تتراسایکلین تتراسایکلین کپسول 748 (40) 9,544 (55) 9,864 (53) بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید* 774 (47) 9،694 (7694) بیسیموت (88) کپسول 22 (123) 47 (129) 65.4 (113) بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید * 17 (202) 43 (191) 57 (178) *بیسموت ساب سیترات پتاسیم هیدروکلراید، مترونیدازول و مترونیدازول سینگل دوسیکال و مترونیدازول سینگل دوسیکول 3. کپسول **C.V. - اثر تغییر ضریب بیسموت بر فراهمی زیستی تتراسایکلین هیدروکلراید کاهش پیش بینی شده در جذب سیستمیک هیدروکلراید تتراسایکلین به دلیل تعامل با بیسموت وجود دارد. اثر کاهش مواجهه سیستمیک هیدروکلراید تتراسایکلین، به دلیل تعامل با بیسموت، بر اثربخشی بالینی پتاسیم ساب سیترات بیسموت، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید از نظر بالینی معنی دار نیست زیرا سهم فعالیت ضد میکروبی سیستمیک، در مقایسه با فعالیت ضد میکروبی موضعی، در برابر هیل وریلی ثابت نشده است. اثر غذا بر فراهمی زیستی بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید پارامترهای فارماکوکینتیک برای مترونیدازول، تتراسایکلین هیدروکلراید و بیسموت نیز زمانی که بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و آدرونیدازول و ترونیدازول تحت سیترات پتاسیم و مترونیدازول و آدرونیدازول فست شد تعیین شد. شرایط، همانطور که در جدول 4 نشان داده شده است. غذا جذب سیستمیک هر سه جزء بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و هیدروکلراید تتراسایکلین را کاهش داد و مقادیر AUC برای مترونیدازول، تتراسایکلین هیدروکلراید و بیسموت به ترتیب 6، 34 و 60 درصد کاهش یافت. کاهش جذب هر سه جزء بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید در حضور غذا از نظر بالینی قابل توجه نیست. بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید باید بعد از غذا و قبل از خواب، همراه با امپرازول دو بار در روز تجویز شود. جدول 4: میانگین بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید پارامترهای فارماکوکینتیک در کشورهای ناشتا و فدرال رزرو (N=18)* FED FASTED مترونیدازول تتراسایکلین بیسموت مترونیدازول تتراسایکلین بیسموت C max (6.3/mL) 515.8 (36) 1.7 (61) 8666.3 (22) 773.8 (47) 16.7 (202) T max (ساعت)** (محدوده) 3 (1.3 تا 4) 4 (2.5 تا 5) 3.5 (0.5 تا 5.3) (0.5 تا 5.3) (1.3 تا 5) 0.6 (0.5 تا 1.7) AUC ∞ (ng)
• h/mL) (%C.V.) 79,225.6 (18) 5,840.1 (312) 18.4 (116) 84,413.6 (17) 9,986.7 (49) 56.5 (178) *بیسموت ساب سیترات هیدروکلوترونید و مترازوآسیکال پتاسیک اسید تک دوز 3 کپسول **T max به عنوان میانه (محدوده) بیان می شود. پتاسیم، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید (چهار بار در روز) با یا بدون امپرازول (20 میلی گرم دو بار در روز) به مدت 6 روز ساب سیترات کنید. در حضور امپرازول، میزان جذب بیسموت از پتاسیم ساب سیترات بیسموت، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید در مقایسه با زمانی که امپرازول تجویز نمی شد، به طور قابل توجهی افزایش یافت (جدول 5). سمیت عصبی وابسته به غلظت با استفاده طولانی مدت از بیسموت همراه است و احتمالاً با تجویز کوتاه مدت یا در غلظت های حالت پایدار زیر 50 نانوگرم در میلی لیتر رخ نمی دهد. یک آزمودنی پس از دوزهای متعدد بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید با امپرازول به طور موقت به حداکثر غلظت بیسموت (Cmax) بالاتر از 50 نانوگرم در میلی لیتر (73 نانوگرم در میلی لیتر) دست یافت. بیمار علائم سمیت عصبی را در طول مطالعه نشان نداد. هیچ شواهد بالینی وجود ندارد که نشان دهد مواجهه کوتاه مدت با غلظت های C max بیسموت بالای 50 نانوگرم در میلی لیتر با سمیت عصبی مرتبط است. جدول 5: میانگین پارامترهای فارماکوکینتیک بیسموت به دنبال تجویز بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید* با و بدون امپرازول (N=34) پارامتر بدون امپرازول با امپرازول میانگین %C.V.** میانگین %C.V.** میانگین %C.V.**L 69 AUC T (ng
• h/mL) 48.5 28 140.9 42 *بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید به صورت 3 کپسول چهار بار در روز به مدت 6 روز با یا بدون 20 میلی گرم امپرازول دو بار در روز **C.V. – تغییر ضریب 12.4 میکروبیولوژی مکانیسم عمل بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید ترکیبی از عوامل ضد باکتری (مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید) و بیسموت ساب سیترات پتاسیم است. تتراسایکلین هیدروکلراید با زیرواحد 30S ریبوزوم باکتری برهمکنش می کند و سنتز پروتئین را مهار می کند. مکانیسم اثر ضد باکتری مترونیدازول در یک محیط بی هوازی به طور کامل شناخته نشده است، اما یک مکانیسم ممکن شامل کاهش توسط پروتئین های انتقال الکترون درون سلولی پس از ورود به ارگانیسم است. به دلیل این تغییر در مولکول مترونیدازول، یک گرادیان غلظت ایجاد و حفظ می شود که انتقال داخل سلولی دارو را ارتقا می دهد. احتمالاً رادیکال‌های آزاد تشکیل می‌شوند که به نوبه خود با اجزای سلولی واکنش داده و منجر به مرگ باکتری‌ها می‌شوند. اثر ضد باکتریایی نمک های بیسموت به خوبی شناخته نشده است. فعالیت ضد میکروبی بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید به همراه امپرازول درمان نشان داده شده است که در برابر بیشتر ایزوله های هلیکوباکتر پیلوری هم در شرایط آزمایشگاهی و هم در عفونت های بالینی فعال هستند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. تست حساسیت برای اطلاعات خاص در مورد معیارهای تفسیری تست حساسیت و روش های آزمایش مرتبط و استانداردهای کنترل کیفیت شناخته شده توسط FDA برای این دارو، لطفاً به: https://www.fda.gov/STIC مراجعه کنید.

فارماکوکینتیک تک تک اجزای بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و هیدروکلراید تتراسایکلین در زیر خلاصه شده است. علاوه بر این، دو مطالعه بر روی بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید برای تعیین اثر تجویز همزمان بر روی فارماکوکینتیک اجزاء انجام شد. بیسموت ساب سیترات پتاسیم (بیسموت) جذب و توزیع بیسموت جذب شده خوراکی در سراسر بدن توزیع می شود. بیسموت بسیار به پروتئین های پلاسما متصل می شود (بیش از 90٪). متابولیسم و ​​دفع نیمه عمر بیسموت تقریباً 5 روز در خون و ادرار است. دفع بیسموت در درجه اول از راه های ادراری و صفراوی است. به نظر می رسد که میزان دفع کلیوی 2 هفته پس از قطع درمان به حالت ثابت می رسد و در 6 هفته پس از قطع، میزان دفع آن مشابه است. میانگین دفع ادراری بیسموت 2.6 درصد در روز در دو هفته اول پس از قطع است (غلظت دارو در ادرار 24 تا 250 میکروگرم در میلی لیتر) که نشان دهنده تجمع بافتی و دفع آهسته آن است. جذب و توزیع مترونیدازول پس از تجویز خوراکی، مترونیدازول به خوبی جذب می شود و حداکثر غلظت پلاسمایی آن بین 1 تا 2 ساعت پس از مصرف رخ می دهد. غلظت پلاسمایی مترونیدازول متناسب با دوز تجویز شده است، با تجویز خوراکی 500 میلی گرم که حداکثر غلظت پلاسمایی آن 12 میکروگرم در میلی لیتر است. مترونیدازول در پلاسما عمدتاً به صورت ترکیب بدون تغییر ظاهر می شود و مقادیر کمتری از متابولیت 2-هیدروکسی متیل نیز وجود دارد. کمتر از 20 درصد مترونیدازول در گردش به پروتئین های پلاسما متصل می شود. مترونیدازول همچنین در مایع مغزی نخاعی، بزاق و شیر مادر در غلظتی مشابه غلظت های موجود در پلاسما ظاهر می شود. متابولیسم و ​​دفع میانگین نیمه عمر مترونیدازول در داوطلبان عادی 8 ساعت است. راه اصلی دفع مترونیدازول و متابولیت های آن از طریق ادرار (60 تا 80 درصد دوز) است و دفع مدفوع 6 تا 15 درصد دوز را تشکیل می دهد. متابولیت هایی که در ادرار ظاهر می شوند عمدتاً از اکسیداسیون زنجیره جانبی [1-(β-هیدروکسی اتیل) 2-هیدروکسی متیل-5-نیترویمیدازول و 2-متیل-5-نیتروئیمیدازول-1-ایل-استیک اسید] و ترکیب گلوکورونید، با مجموع مترونیدازول بدون تغییر به حساب می آیند. کلیرانس کلیوی مترونیدازول تقریباً 10 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع است. کاهش عملکرد کلیه، فارماکوکینتیک یک دوز مترونیدازول را تغییر نمی دهد. در بیماران با کاهش عملکرد کبد، کلیرانس پلاسمایی مترونیدازول کاهش می یابد. تتراسایکلین هیدروکلراید جذب، توزیع، متابولیسم و ​​دفع تتراسایکلین هیدروکلراید (60 تا 90 درصد) در معده و قسمت فوقانی روده کوچک جذب می شود. وجود غذا، شیر یا کاتیون ها ممکن است میزان جذب را به میزان قابل توجهی کاهش دهد. در پلاسما، تتراسایکلین به درجات مختلف به پروتئین های پلاسما متصل می شود. این توسط کبد در صفرا متمرکز شده و در ادرار و مدفوع در غلظت های بالا به شکل فعال بیولوژیکی دفع می شود. تتراسایکلین هیدروکلراید در اکثر بافت ها و مایعات بدن توزیع می شود. در صفرا توزیع می شود و درجات مختلفی از گردش مجدد روده کبدی را تجربه می کند. تتراسایکلین هیدروکلراید تمایل دارد در تومورها، بافت های نکروزه یا ایسکمیک، کبد و طحال موضعی شود و کمپلکس های تتراسایکلین-کلسیم ارتوفسفات را در محل های تشکیل استخوان جدید یا رشد دندان تشکیل دهد. تتراسایکلین به راحتی از جفت عبور می کند و به مقدار زیاد در شیر مادر دفع می شود. بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و کپسول های هیدروکلراید تتراسایکلین مطالعه فراهمی زیستی مقایسه ای مترونیدازول (375 میلی گرم)، تتراسایکلین هیدروکلراید (375 میلی گرم) و بیسموت ساب سیترات پتاسیم (420 میلی گرم بی موز، بی موز، 3 میلی گرم، معادل 20 میلی گرم) ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید یا به عنوان 3 فرمول کپسول جداگانه تجویز می شود به طور همزمان در داوطلبان مرد سالم انجام شد. پارامترهای فارماکوکینتیک برای هر دارو، هنگامی که به صورت فرمولاسیون کپسول جداگانه یا به صورت بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید تجویز می شود، مشابه است که در جدول 3 نشان داده شده است. جدول 3: میانگین (%CV) پارامترهای فارماکوکینتیک مترونیدازول، تتراسایکلین هیدروکلراید، و پتاسیم ساب سیترات بیسموت در داوطلبان سالم (N=18) C max (ng/mL) (%C.V.**) AUC T (ng)

• h/mL) (%C.V.**) AUC ∞ (ng
• h/mL) (%C.V.**) مترونیدازول مترونیدازول کپسول 9,044 (20) 80,289 (15) 81,849 (16) بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید 8.8 (37,26)* 8,26 84,413 (17) تتراسایکلین تتراسایکلین کپسول 748 (40) 9,544 (55) 9,864 (53) بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید* 774 (47) 9،694 (7694) بیسیموت (88) کپسول 22 (123) 47 (129) 65.4 (113) بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید * 17 (202) 43 (191) 57 (178) *بیسموت ساب سیترات پتاسیم هیدروکلراید، مترونیدازول و مترونیدازول سینگل دوسیکال و مترونیدازول سینگل دوسیکول 3. کپسول **C.V. - اثر تغییر ضریب بیسموت بر فراهمی زیستی تتراسایکلین هیدروکلراید کاهش پیش بینی شده در جذب سیستمیک هیدروکلراید تتراسایکلین به دلیل تعامل با بیسموت وجود دارد. اثر کاهش مواجهه سیستمیک هیدروکلراید تتراسایکلین، به دلیل تعامل با بیسموت، بر اثربخشی بالینی پتاسیم ساب سیترات بیسموت، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید از نظر بالینی معنی دار نیست زیرا سهم فعالیت ضد میکروبی سیستمیک، در مقایسه با فعالیت ضد میکروبی موضعی، در برابر هیل وریلی ثابت نشده است. اثر غذا بر فراهمی زیستی بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید پارامترهای فارماکوکینتیک برای مترونیدازول، تتراسایکلین هیدروکلراید و بیسموت نیز زمانی که بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و آدرونیدازول و ترونیدازول تحت سیترات پتاسیم و مترونیدازول و آدرونیدازول فست شد تعیین شد. شرایط، همانطور که در جدول 4 نشان داده شده است. غذا جذب سیستمیک هر سه جزء بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و هیدروکلراید تتراسایکلین را کاهش داد و مقادیر AUC برای مترونیدازول، تتراسایکلین هیدروکلراید و بیسموت به ترتیب 6، 34 و 60 درصد کاهش یافت. کاهش جذب هر سه جزء بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید در حضور غذا از نظر بالینی قابل توجه نیست. بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید باید بعد از غذا و قبل از خواب، همراه با امپرازول دو بار در روز تجویز شود. جدول 4: میانگین بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید پارامترهای فارماکوکینتیک در کشورهای ناشتا و فدرال رزرو (N=18)* FED FASTED مترونیدازول تتراسایکلین بیسموت مترونیدازول تتراسایکلین بیسموت C max (6.3/mL) 515.8 (36) 1.7 (61) 8666.3 (22) 773.8 (47) 16.7 (202) T max (ساعت)** (محدوده) 3 (1.3 تا 4) 4 (2.5 تا 5) 3.5 (0.5 تا 5.3) (0.5 تا 5.3) (1.3 تا 5) 0.6 (0.5 تا 1.7) AUC ∞ (ng)
• h/mL) (%C.V.) 79,225.6 (18) 5,840.1 (312) 18.4 (116) 84,413.6 (17) 9,986.7 (49) 56.5 (178) *بیسموت ساب سیترات هیدروکلوترونید و مترازوآسیکال پتاسیک اسید تک دوز 3 کپسول **T max به عنوان میانه (محدوده) بیان می شود. پتاسیم، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید (چهار بار در روز) با یا بدون امپرازول (20 میلی گرم دو بار در روز) به مدت 6 روز ساب سیترات کنید. در حضور امپرازول، میزان جذب بیسموت از پتاسیم ساب سیترات بیسموت، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید در مقایسه با زمانی که امپرازول تجویز نمی شد، به طور قابل توجهی افزایش یافت (جدول 5). سمیت عصبی وابسته به غلظت با استفاده طولانی مدت از بیسموت همراه است و احتمالاً با تجویز کوتاه مدت یا در غلظت های حالت پایدار زیر 50 نانوگرم در میلی لیتر رخ نمی دهد. یک آزمودنی پس از دوزهای متعدد بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید با امپرازول به طور موقت به حداکثر غلظت بیسموت (Cmax) بالاتر از 50 نانوگرم در میلی لیتر (73 نانوگرم در میلی لیتر) دست یافت. بیمار علائم سمیت عصبی را در طول مطالعه نشان نداد. هیچ شواهد بالینی وجود ندارد که نشان دهد مواجهه کوتاه مدت با غلظت های C max بیسموت بالای 50 نانوگرم در میلی لیتر با سمیت عصبی مرتبط است. جدول 5: میانگین پارامترهای فارماکوکینتیک بیسموت به دنبال تجویز بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید* با و بدون امپرازول (N=34) پارامتر بدون امپرازول با امپرازول میانگین %C.V.** میانگین %C.V.** میانگین %C.V.**L 69 AUC T (ng
• h/mL) 48.5 28 140.9 42 *بیسموت ساب سیترات پتاسیم، مترونیدازول و تتراسایکلین هیدروکلراید به صورت 3 کپسول چهار بار در روز به مدت 6 روز با یا بدون 20 میلی گرم امپرازول دو بار در روز **C.V. – تغییرات ضریب

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Lactation Advise the lactating women to pump and discard their milk during treatment with bismuth subcitrate potassium, metronidazole and tetracycline hydrochloride capsules and for 2 days after the therapy ends [see Use in Specific Populations (8.2) ]. Hypersensitivity Inform patients that bismuth subcitrate potassium, metronidazole and tetracycline hydrochloride capsules may cause allergic reactions and to discontinue bismuth subcitrate potassium, metronidazole and tetracycline hydrochloride capsules at the first sign of urticaria, erythematous rash, flushing, and fever or other symptoms of an allergic reaction [see Contraindications (4.6) ]. Severe Cutaneous Adverse Reactions Advise patients that bismuth subcitrate potassium, metronidazole and tetracycline hydrochloride capsules may increase the risk of serious and sometimes fatal dermatologic reactions, including toxic epidermal necrolysis (TEN), Stevens-Johnson syndrome (SJS), and drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS). Instruct the patient to be alert for skin rash, blisters, fever or other signs and symptoms of these hypersensitivity reactions. Advise patients to stop bismuth subcitrate potassium, metronidazole and tetracycline hydrochloride capsules immediately if they develop any type of rash and seek medical attention [see Warnings and Precautions (5.5)]. Central Nervous System Effects Inform patients of the risk of central and peripheral nervous system effects with bismuth subcitrate potassium, metronidazole and tetracycline hydrochloride capsules and to discontinue bismuth subcitrate potassium, metronidazole and tetracycline hydrochloride capsules and report immediately to their health-care provider if any neurologic symptoms occur [see Warnings and Precautions (5.6) ]. Photosensitivity Avoid exposure to sun or sun lamps while taking bismuth subcitrate potassium, metronidazole and tetracycline hydrochloride capsules [see Warnings and Precautions ( 5.8 ) ]. Drug Interactions Advise patients to report to their health-care provider the use of any other medications while taking bismuth subcitrate potassium, metronidazole and tetracycline hydrochloride capsules. The administration of any of the following drugs with bismuth subcitrate potassium, metronidazole and tetracycline hydrochloride capsules may result in clinically significant adverse reactions or insufficient drug efficacies [see Contraindications (4) and Drug Interactions (7) ] : Disulfiram Alcoholic Beverages, or Products Containing Propylene Glycol Oral Contraceptives Anticoagulants Lithium Antacids, Multivitamins, or Dairy Products Busulfan Cimetidine Phenytoin and Phenobarbital Darkening of the Tongue and/or Stool Inform patients that bismuth subcitrate potassium, metronidazole and tetracycline hydrochloride capsules may cause temporary and harmless darkening of the tongue and/or black stool generally reversible within several days after treatment is stopped. Stool darkening should not be confused with melena (blood in the stool) [see Warnings and Precautions (5.9) ]. Dosing Information Inform patients that each dose of bismuth subcitrate potassium, metronidazole and tetracycline hydrochloride capsules includes 3 capsules. All 3 capsules should be taken 4 times a day (after meals and at bedtime) for 10 days. One omeprazole 20 mg capsule should be taken twice a day with bismuth subcitrate potassium, metronidazole and tetracycline hydrochloride capsules after the morning and evening meal for 10 days. If a dose is missed, advise patient not to make up the dose, but to continue the normal dosing schedule until medication is gone. Patients should not take double doses. If more than 4 doses are missed, advise the patient to contact their health-care provider [see Dosage and Administration (2) ]. Administration with Fluids Instruct patients to swallow the bismuth subcitrate potassium, metronidazole and tetracycline hydrochloride capsules whole with a full glass of water (8 ounces). Ingestion of adequate amounts of fluid, particularly with the bedtime dose, is recommended to reduce the risk of esophageal irritation and ulceration by tetracycline hydrochloride [see Dosage and Administration (2) ]. Antibacterial Resistance Patients should be counseled that antibacterial drugs including bismuth subcitrate potassium, metronidazole and tetracycline hydrochloride capsules should only be used to treat bacterial infections. They do not treat viral infections (e.g., the common cold). When bismuth subcitrate potassium, metronidazole and tetracycline hydrochloride capsules are prescribed to treat a bacterial infection, patients should be told that although it is common to feel better early in the course of therapy, the medication should be taken exactly as directed. Skipping doses or not completing the full course of therapy may (1) decrease the effectiveness of the immediate treatment and (2) increase the likelihood that bacteria will develop resistance and will not be treatable by bismuth subcitrate potassium, metronidazole and tetracycline hydrochloride capsules or other antibacterial drugs in the future. Manufactured for: Par Health USA Rochester, MI 48307 U.S.A. Made in India Neutral Code: TN/DRUGS/TN00002122 © 2026 Par Health, Inc. or one of its affiliates. OS151-01-74-04 Revised: 03/2026