بیسوپرولول فومارات

اختلال در عملکرد کلیه یا کبد در تنظیم دوز بیسوپرولول فومارات در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی احتیاط کنید (به فارماکولوژی بالینی و دوز و تجویز مراجعه کنید). تداخلات دارویی بیسوپرولول فومارات نباید با سایر داروهای مسدودکننده بتا ترکیب شود. بیمارانی که داروهای کاهش دهنده کاتکول آمین مانند رزرپین یا گوانتیدین دریافت می کنند، باید به دقت تحت نظر باشند، زیرا اثر مسدودکننده بتا آدرنرژیک اضافه شده بیسوپرولول فومارات ممکن است باعث کاهش بیش از حد فعالیت سمپاتیک شود. در بیمارانی که درمان همزمان با کلونیدین را دریافت می کنند، اگر قرار است درمان قطع شود، توصیه می شود که بیسوپرولول فومارات چند روز قبل از قطع کلونیدین قطع شود. هنگام استفاده از داروهای مضعف میوکارد یا مهارکننده‌های هدایت AV، مانند برخی از آنتاگونیست‌های کلسیم (به ویژه از کلاس‌های فنیل آلکیل آمین [وراپامیل] و بنزوتیازپین [دیلتیازم])، یا داروهای ضد آریتمی، مانند دی کورنت، باید با احتیاط از بیسوپرولول فومارات استفاده شود. هم گلیکوزیدهای دیژیتالیس و هم بتا بلوکرها، هدایت دهلیزی-بطنی را کند می کنند و ضربان قلب را کاهش می دهند. مصرف همزمان می تواند خطر برادی کاردی را افزایش دهد. مصرف همزمان ریفامپین باعث افزایش کلیرانس متابولیکی بیسوپرولول فومارات می شود و در نتیجه نیمه عمر حذف بیسوپرولول فومارات کوتاه می شود. با این حال، اصلاح دوز اولیه معمولاً ضروری نیست. مطالعات فارماکوکینتیک هیچ تداخل بالینی مرتبطی با سایر داروهایی که همزمان تجویز می شوند، از جمله دیورتیک های تیازیدی و سایمتیدین را نشان نمی دهد. اثر بیسوپرولول فومارات بر زمان پروترومبین در بیماران تحت دوزهای پایدار وارفارین وجود نداشت. خطر واکنش آنافیلاکسی: در هنگام مصرف بتابلوکرها، بیماران با سابقه واکنش شدید آنافیلاکتیک به انواع آلرژن‌ها ممکن است نسبت به چالش‌های مکرر، تصادفی، تشخیصی یا درمانی واکنش بیشتری نشان دهند. چنین بیمارانی ممکن است به دوزهای معمول اپی نفرین که برای درمان واکنش های آلرژیک استفاده می شود، پاسخ ندهند. اطلاعات برای بیماران بیماران، به ویژه مبتلایان به بیماری عروق کرونر، باید در مورد قطع مصرف بیسوپرولول فومارات بدون نظارت پزشک هشدار داده شوند. همچنین باید به بیماران توصیه شود که در صورت بروز مشکل در تنفس، یا بروز علائم یا علائم نارسایی احتقانی قلب یا برادی کاردی بیش از حد، با پزشک مشورت کنند. بیماران مبتلا به هیپوگلیسمی خود به خود یا بیماران دیابتی که انسولین یا داروهای خوراکی کاهش دهنده قند خون دریافت می کنند، باید هشدار داده شوند که بتابلوکرها ممکن است برخی از تظاهرات هیپوگلیسمی، به ویژه تاکی کاردی را بپوشانند، و بیسوپرولول فومارات باید با احتیاط مصرف شود. بیماران باید قبل از کار با ماشین‌ها و ماشین‌آلات یا انجام کارهای دیگری که نیاز به هوشیاری دارند، بدانند که چگونه به این دارو واکنش نشان می‌دهند. سرطان‌زایی، جهش‌زایی، اختلال در باروری مطالعات طولانی‌مدت با بیسوپرولول فومارات خوراکی در خوراک موش‌های 20 و 24 ماهه و موش‌های صحرایی (26 ماهه) انجام شد. هیچ شواهدی از پتانسیل سرطان زایی در موش هایی که تا 250 میلی گرم بر کیلوگرم در روز یا موش هایی با دوز تا 125 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مصرف شده بودند، مشاهده نشد. بر اساس وزن بدن، این دوزها به ترتیب 625 و 312 برابر، حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 20 میلی گرم، (یا 0.4 میلی گرم بر کیلوگرم در روز بر اساس یک فرد 50 کیلوگرمی) است. بر اساس سطح بدن، این دوزها 59 برابر (موش) و 64 برابر (موش) MRHD است. پتانسیل جهش زایی بیسوپرولول فومارات در تست جهش زایی میکروبی (Ames)، سنجش جهش نقطه ای و انحراف کروموزوم در سلول های V79 همستر چینی، تست سنتز DNA برنامه ریزی نشده، تست میکرونوکلئوس در موش، و سنجش سیتوژنتیک در موش ها مورد ارزیابی قرار گرفت. هیچ مدرکی دال بر پتانسیل جهش زایی در این روش های in vitro و in vivo وجود نداشت. مطالعات تولید مثل در موش‌ها هیچ گونه اختلالی در باروری در دوزهای تا 150 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز بیسوپرولول فومارات یا 375 و 77 برابر MRHD بر اساس وزن بدن و سطح بدن نشان نداد. بارداری در موش‌ها، بیسوپرولول فومارات در دوزهای تا mg/kg/day 150 تراتوژن نبود که به ترتیب 375 و 77 برابر MRHD بر اساس وزن بدن و سطح بدن است. بیسوپرولول فومارات جنینی (افزایش جذب دیررس) با mg/kg/day 50 و مادرنوتوکسیک (کاهش دریافت غذا و افزایش وزن بدن) با mg/kg/day 150 بود. سمیت جنینی در موش‌ها 125 برابر MRHD بر اساس وزن بدن و 26 برابر MRHD بر اساس سطح بدن رخ داد. سمیت مادر در 375 برابر MRHD بر اساس وزن بدن و 77 برابر MRHD بر اساس سطح بدن رخ داده است. در خرگوش‌ها، بیسوپرولول فومارات در دوزهای تا 12.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تراتوژن نبود که به ترتیب 31 و 12 برابر MRHD بر اساس وزن بدن و سطح بدن است، اما جنینی کشنده (افزایش تحلیل‌های اولیه) با mg/kg/day 12.5 بود. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. بیسوپرولول فومارات تنها در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شود که فواید احتمالی آن خطر بالقوه برای جنین را توجیه کند. مادران شیرده مقادیر کمی بیسوپرولول فومارات (کمتر از 2 درصد دوز) در شیر موش های شیرده مشاهده شده است. مشخص نیست که آیا این دارو در شیر انسان دفع می شود یا خیر. از آنجایی که بسیاری از داروها در شیر انسان دفع می‌شوند، هنگام تجویز بیسوپرولول فومارات برای زنان شیرده باید احتیاط کرد. استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است. مصرف سالمندان بیسوپرولول فومارات در بیماران مسن مبتلا به فشار خون بالا استفاده شده است. میزان پاسخ و میانگین کاهش فشار خون سیستولیک و دیاستولیک مشابه کاهش در بیماران جوان در مطالعات بالینی ایالات متحده بود. اگرچه هیچ مطالعه پاسخ به دوز در بیماران مسن انجام نشد، اما این تمایل وجود داشت که بیماران مسن‌تر از دوزهای بالاتر بیسوپرولول فومارات استفاده کنند. کاهش مشاهده شده در ضربان قلب در افراد مسن کمی بیشتر از افراد جوان بود و تمایل به افزایش با افزایش دوز داشت. به طور کلی، هیچ تفاوتی در گزارش‌های تجربی نامطلوب یا ترک تحصیل به دلایل ایمنی بین بیماران مسن و جوان‌تر مشاهده نشد. تنظیم دوز بر اساس سن ضروری نیست.

داده های ایمنی در بیش از 30000 بیمار یا داوطلب موجود است. تخمین‌های فراوانی و نرخ‌های ترک درمان برای عوارض جانبی از دو مطالعه کنترل‌شده با دارونما در ایالات متحده استخراج شد. در مطالعه A، دوزهای 5، 10 و 20 میلی گرم بیسوپرولول فومارات به مدت 4 هفته تجویز شد. در مطالعه B، دوزهای 2.5، 10 و 40 میلی گرم بیسوپرولول فومارات به مدت 12 هفته تجویز شد. در مجموع 273 بیمار با 5 تا 20 میلی گرم بیسوپرولول فومارات تحت درمان قرار گرفتند. 132 دارونما دریافت کردند. قطع درمان برای عوارض جانبی برای بیمارانی که بیسوپرولول فومارات دریافت می کردند 3.3 درصد و برای بیمارانی که دارونما دریافت می کردند، 6.8 درصد بود. برداشت برای برادی کاردی یا خستگی/کمبود انرژی کمتر از 1 درصد بود. جدول زیر تجربیات نامطلوب را ارائه می‌کند، خواه مربوط به دارو در نظر گرفته شود یا نه، که در حداقل 1٪ از بیماران در این مطالعات گزارش شده است، برای همه بیماران مورد مطالعه در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما (2.5 تا 40 میلی‌گرم)، و همچنین برای زیر گروهی که با دوزهایی در محدوده دوز توصیه‌شده (5 تا 20 میلی‌گرم) درمان شده‌اند. از عوارض جانبی ذکر شده در جدول، برادی کاردی، اسهال، آستنی، خستگی و سینوزیت ظاهراً وابسته به دوز هستند. سیستم بدن/تجربه نامطلوب همه تجربیات نامطلوب (% a ) بیسوپرولول فومارات دارونما (n=132) % 5 تا 20 میلی گرم (n=273) % 2.5 تا 40 میلی گرم (n=404) % درصدی از بیماران مبتلا به این رویداد Skin افزایش تعریق 1.5 0.7 0.7 Musculagi art. 2.2 2.7 سرگیجه سیستم عصبی مرکزی 3.8 2.9 3.5 سردرد 11.4 8.8 10.9 هیپوستزی 0.8 1.1 1.5 سیستم عصبی اتونومیک خشکی دهان 1.5 0.7 1.3 ضربان قلب/ریتم برادی کاردی 0 0.4 0.5 رویاهای واضح روانپزشکی 0 0 0 بی خوابی 2.3 1.5 2.5 افسردگی 0.8 0 0.2 اسهال گوارشی 1.5 2.6 3.5 1.2 تهوع 1.2 1.5 برونکواسپاسم تنفسی 0 0 0 سرفه 4.5 2.6 2.5 تنگی نفس 0.8 1.1 1.5 فارنژیت 2.3 2.2 2.2 رینیت 3.0 2.9 4.0 سینوزیت 1.5 2.2 2.8 2.8 40 ادراری آسم. 0.4 1.5 درد قفسه سینه 0.8 1.1 1.5 خستگی 1.5 6.6 8.2 ادم (محیطی) 3.8 3.7 3.0 در زیر فهرست جامعی از تجارب نامطلوب گزارش شده با بیسوپرولول فومارات در مطالعات جهانی یا در تجربه پس از بازاریابی (به صورت مورب) آمده است: سیستم عصبی مرکزی سرگیجه، بی ثباتی، سرگیجه، سنکوپ، سردرد، پارستزی، کم هوشی، بیهوشی، خواب آلودگی، اختلالات خواب، اضطراب/بی قراری، کاهش تمرکز/حافظه. سیستم عصبی اتونومیک خشکی دهان. برادی کاردی قلبی عروقی، تپش قلب و سایر اختلالات ریتم، سردی اندام ها، لنگش، افت فشار خون، افت فشار خون ارتواستاتیک، درد قفسه سینه، نارسایی احتقانی قلب، تنگی نفس در هنگام فعالیت. رویاهای واضح روانپزشکی، بی خوابی، افسردگی. دستگاه گوارش درد معده / اپی گاستر / شکم، ورم معده، سوء هاضمه، تهوع، استفراغ، اسهال، یبوست، زخم معده. درد عضلانی اسکلتی عضلانی/مفاصل، آرترالژی، درد کمر/گردن، گرفتگی عضلات، انقباض/لرزش. بثورات پوستی، آکنه، اگزما، پسوریازیس، تحریک پوست، خارش، برافروختگی، تعریق، آلوپسی، درماتیت، آنژیوادم، درماتیت لایه بردار، واسکولیت پوستی. حس های خاص اختلالات بینایی، درد/فشار چشم، اشک ریزش غیر طبیعی، وزوز گوش، کاهش شنوایی، گوش درد، ناهنجاری های چشایی. نقرس متابولیک. آسم/برونکواسپاسم تنفسی، برونشیت، سرفه، تنگی نفس، فارنژیت، رینیت، سینوزیت، URI. ادراری تناسلی کاهش میل جنسی/ناتوانی جنسی، بیماری پیرونی، سیستیت، قولنج کلیوی، پلی اوری. پورپورای هماتولوژیک خستگی عمومی، آستنی، درد قفسه سینه، ضعف، ادم، افزایش وزن، آنژیوادم. علاوه بر این، انواع مختلفی از عوارض جانبی با سایر عوامل مسدودکننده بتا آدرنرژیک گزارش شده است و باید عوارض جانبی بالقوه بیسوپرولول فومارات را در نظر گرفت: سیستم عصبی مرکزی افسردگی برگشت‌پذیر روانی که به سمت کاتاتونیا پیش می‌رود، توهم، یک سندرم برگشت‌پذیر حاد که مشخصه آن عدم جهت‌گیری نسبت به زمان و مکان، ناتوانی عاطفی، حسی کمی تیره است. تب آلرژیک، همراه با درد و گلودرد، اسپاسم حنجره، دیسترس تنفسی. آگرانولوسیتوز خونی، ترومبوسیتوپنی، پورپورای ترومبوسیتوپنیک. ترومبوز شریانی مزانتریک دستگاه گوارش، کولیت ایسکمیک. متفرقه سندرم چشمی موکوتانئوس مرتبط با بتا بلاکر پرکتولول با بیسوپرولول فومارات در طول استفاده تحقیقاتی یا تجربه بازاریابی خارجی گسترده گزارش نشده است. ناهنجاری های آزمایشگاهی در کارآزمایی های بالینی، شایع ترین تغییر آزمایشگاهی گزارش شده افزایش تری گلیسیرید سرم بود، اما این یک یافته ثابت نبود. ناهنجاری های پراکنده آزمایش کبد گزارش شده است. در ایالات متحده تجربه کارآزمایی‌های کنترل‌شده با درمان بیسوپرولول فومارات به مدت 12-4 هفته، بروز افزایش همزمان SGOT و SGPT از 1 تا 2 برابر نرمال 3.9 درصد بود، در مقایسه با 2.5 درصد برای دارونما. هیچ بیمار افزایش همزمان بیش از دو برابر طبیعی نداشت. در تجربه طولانی مدت و کنترل نشده با درمان بیسوپرولول فومارات به مدت 18-6 ماه، بروز یک یا چند افزایش همزمان در SGOT و SGPT از 1 تا 2 برابر نرمال 6.2٪ بود. بروز چندگانه 1.9٪ بود. برای افزایش همزمان SGOT و SGPT بیش از دو برابر نرمال، بروز 1.5٪ بود. بروز چندگانه 0.3٪ بود. در بسیاری از موارد این افزایش‌ها به اختلالات زمینه‌ای نسبت داده می‌شوند یا در طول درمان مداوم با بیسوپرولول فومارات برطرف می‌شوند. سایر تغییرات آزمایشگاهی شامل افزایش اندک در اسید اوریک، کراتینین، BUN، پتاسیم سرم، گلوکز و فسفر و کاهش WBC و پلاکت ها بود. اینها معمولاً اهمیت بالینی نداشتند و به ندرت منجر به قطع بیسوپرولول فومارات می‌شد. همانند سایر بتابلوکرها، تبدیل ANA نیز در بیسوپرولول فومارات گزارش شده است. حدود 15 درصد از بیماران در مطالعات طولانی مدت به تیتر مثبت تبدیل شدند، اگرچه حدود یک سوم از این بیماران در ادامه درمان متعاقباً به تیتر منفی تبدیل شدند.

بیسوپرولول فومارات یک عامل مسدودکننده گیرنده آدرنرژیک انتخابی بتا 1 (انتخابی قلبی) بدون فعالیت تثبیت کننده غشای قابل توجه یا فعالیت سمپاتومیمتیک ذاتی در محدوده دوز درمانی آن است. با این حال، انتخاب قلبی مطلق نیست و در دوزهای بالاتر (20 میلی گرم) بیسوپرولول فومارات نیز گیرنده های بتا 2 آدرنرژیک را که عمدتاً در ماهیچه های برونش و عروق قرار دارند، مهار می کند. بنابراین برای حفظ گزینش پذیری استفاده از کمترین دوز موثر مهم است. فارماکوکینتیک و متابولیسم فراهمی زیستی مطلق پس از دوز خوراکی 10 میلی گرم بیسوپرولول فومارات حدود 80 درصد است. جذب غذا تحت تأثیر وجود غذا نیست. متابولیسم پاس اول بیسوپرولول فومارات حدود 20 درصد است. اتصال به پروتئین های سرم تقریباً 30٪ است. حداکثر غلظت پلاسمایی در عرض 4-2 ساعت پس از دوز 5 تا 20 میلی گرم رخ می دهد و میانگین مقادیر اوج از 16 نانوگرم در میلی لیتر در 5 میلی گرم تا 70 نانوگرم در میلی لیتر در 20 میلی گرم است. دوز یک بار در روز با بیسوپرولول فومارات منجر به تغییرات بین موضوعی کمتر از دو برابر در اوج سطوح پلاسما می شود. نیمه عمر حذف پلاسما 12-9 ساعت است و در بیماران مسن کمی بیشتر است که تا حدی به دلیل کاهش عملکرد کلیه در آن جمعیت است. حالت پایدار ظرف 5 روز پس از مصرف یک بار در روز حاصل می شود. در هر دو جمعیت جوان و مسن، تجمع پلاسما کم است. ضریب تجمع از 1.1 تا 1.3 متغیر است و چیزی است که از سینتیک مرتبه اول و دوز یک بار در روز انتظار می رود. غلظت پلاسما متناسب با دوز تجویز شده در محدوده 5 تا 20 میلی گرم است. خصوصیات فارماکوکینتیکی دو انانتیومر مشابه است. بیسوپرولول فومارات به طور مساوی از راه های کلیوی و غیرکلیوی دفع می شود و حدود 50 درصد از دوز بدون تغییر در ادرار و بقیه به شکل متابولیت های غیر فعال ظاهر می شود. در انسان، متابولیت های شناخته شده حساس هستند یا فعالیت فارماکولوژیک شناخته شده ای ندارند. کمتر از 2 درصد از دوز از طریق مدفوع دفع می شود. بیسوپرولول فومارات توسط سیتوکروم P450 II D6 (دبریزوکین هیدروکسیلاز) متابولیزه نمی شود. در افراد با کلیرانس کراتینین کمتر از 40 میلی لیتر در دقیقه، نیمه عمر پلاسما در مقایسه با افراد سالم تقریباً سه برابر افزایش می یابد. در بیماران مبتلا به سیروز کبدی، دفع بیسوپرولول فومارات از نظر سرعت متغیرتر و به طور قابل توجهی کندتر از افراد سالم است و نیمه عمر پلاسما بین 8.3 تا 21.7 ساعت است. فارماکودینامیک برجسته ترین اثر بیسوپرولول فومارات اثر کرونوتروپیک منفی است که منجر به کاهش ضربان قلب استراحت و ورزش می شود. کاهش برون ده قلبی در حالت استراحت و ورزش با تغییر کمی مشاهده شده در حجم سکته مغزی و تنها افزایش اندکی در فشار دهلیز راست یا فشار گوه مویرگی ریوی در حالت استراحت یا در حین ورزش وجود دارد. یافته‌های مطالعات همودینامیک بالینی کوتاه‌مدت با بیسوپرولول فومارات مشابه آنهایی است که در سایر داروهای مسدودکننده بتا مشاهده شده است. مکانیسم اثر اثرات ضد فشار خون آن به طور کامل ثابت نشده است. عواملی که ممکن است دخیل باشند عبارتند از: 1) کاهش برون ده قلبی، 2) مهار ترشح رنین توسط کلیه ها، 3) کاهش خروج سمپاتیک تونیک از مراکز وازوموتور در مغز. در داوطلبان عادی، درمان با بیسوپرولول فومارات منجر به کاهش تاکی کاردی ناشی از ورزش و ایزوپروترنول شد. حداکثر اثر در طی 1-4 ساعت پس از مصرف رخ می دهد. اثرات به مدت 24 ساعت در دوزهای مساوی یا بیشتر از 5 میلی گرم باقی ماند. مطالعات الکتروفیزیولوژی در انسان نشان داده است که بیسوپرولول فومارات به طور قابل توجهی ضربان قلب را کاهش می‌دهد، زمان بهبودی گره سینوسی را افزایش می‌دهد، دوره‌های نسوز گره AV را طولانی می‌کند و با تحریک سریع دهلیزی، هدایت گرهی AV را طولانی‌تر می‌کند. گزینش بتا 1 بیسوپرولول فومارات در مطالعات حیوانی و انسانی نشان داده شده است. هیچ اثری در دوزهای درمانی بر تراکم گیرنده بتا 2-آدرنرژیک مشاهده نشده است. مطالعات عملکرد ریوی در داوطلبان سالم، مبتلایان به آسم و بیماران مبتلا به بیماری انسداد مزمن ریه (COPD) انجام شده است. دوزهای بیسوپرولول فومارات از 5 تا 60 میلی گرم، آتنولول از 50 تا 200 میلی گرم، متوپرولول از 100 تا 200 میلی گرم و پروپرانولول از 40 تا 80 میلی گرم بود. در برخی از مطالعات، افزایش جزئی و بدون علامت در مقاومت راه‌های هوایی (AWR) و کاهش حجم بازدمی اجباری (FEV 1) با دوزهای بیسوپرولول فومارات 20 میلی‌گرم و بالاتر مشاهده شد، مشابه افزایش‌های کوچک در AWR که با سایر مسدودکننده‌های بتا انتخابی قلبی نیز مشاهده شد. تغییرات ناشی از بتا بلوک با همه عوامل با درمان برونش معکوس شد. بیسوپرولول فومارات کمترین اثر را بر روی لیپیدهای سرم در طی مطالعات ضد فشار خون داشت. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما، تغییرات کلسترول تام برای بیماران تحت درمان با بیسوپرولول فومارات به طور میانگین 0.8% و برای دارونما 0.7% بود. میانگین تغییرات تری گلیسیرید برای بیماران تحت درمان با بیسوپرولول فومارات 19% و برای دارونما 17% بود. بیسوپرولول فومارات همزمان با دیورتیک های تیازیدی نیز تجویز شده است. حتی دوزهای بسیار پایین هیدروکلروتیازید (25/6 میلی‌گرم) به عنوان افزودنی با بیسوپرولول فومارات در کاهش فشار خون در بیماران مبتلا به فشار خون خفیف تا متوسط ​​یافت شد.