بیسوپرولول فومارات و هیدروکلروتیازید

نمای کلی

ماده موثره: بیسوپرولول فومارات، هیدروکلروتیازید
طبقه‌بندی دارویی: دیورتیک تیازیدی
اثر فیزیولوژیک: افزایش دیورز
ساختار شیمیایی: تیازیدها
راه مصرف: شفاهی
تاریخ برچسب: 2026-05-12

موارد مصرف

قرص بیسوپرولول فومارات و هیدروکلروتیازید در مدیریت فشار خون بالا توصیه می شود.

دوز و روش مصرف

بیسوپرولول یک درمان موثر فشار خون بالا در دوزهای 2.5 تا 40 میلی گرم در روز است، در حالی که هیدروکلروتیازید در دوزهای 12.5 تا 50 میلی گرم موثر است. در کارآزمایی‌های بالینی درمان ترکیبی بیسوپرولول/هیدروکلروتیازید با استفاده از دوزهای بیسوپرولول 2.5 تا 20 میلی‌گرم و هیدروکلروتیازید با دوزهای 25/6 تا 25 میلی‌گرم، اثرات کاهنده فشار خون با افزایش دوز هر یک از اجزاء افزایش یافت. عوارض جانبی (به هشدارها مراجعه کنید) بیسوپرولول ترکیبی از پدیده‌های وابسته به دوز (عمدتاً برادی کاردی، اسهال، آستنی، و خستگی) و پدیده‌های مستقل از دوز (مانند راش گاه به گاه) است. هیدروکلروتیازید ترکیبی از پدیده‌های وابسته به دوز (عمدتا هیپوکالمی) و پدیده‌های مستقل از دوز (به عنوان مثال، احتمالاً پانکراتیت) است. پدیده‌های وابسته به دوز برای هر کدام بسیار رایج‌تر از پدیده‌های مستقل از دوز هستند. دومی شامل آن تعداد معدودی است که ماهیت واقعاً خاص دارند یا آنهایی که با بسامد کم رخ می دهند که تشخیص رابطه دوز ممکن است دشوار باشد. درمان با ترکیبی از بیسوپرولول و هیدروکلروتیازید با هر دو مجموعه عوارض جانبی مستقل از دوز همراه خواهد بود، و برای به حداقل رساندن این عوارض، ممکن است شروع درمان ترکیبی تنها پس از شکست بیمار در دستیابی به اثر مورد نظر با تک‌تراپی مناسب باشد. از سوی دیگر، رژیم‌هایی که دوزهای پایین بیسوپرولول و هیدروکلروتیازید را ترکیب می‌کنند، باید حداقل عوارض جانبی وابسته به دوز، مانند برادی کاردی، اسهال، آستنی و خستگی، و حداقل اثرات متابولیک نامطلوب وابسته به دوز، یعنی کاهش پتاسیم سرم را ایجاد کنند (به PHMAYCOLOGALLOG مراجعه کنید). درمان با هدایت اثر بالینی به بیماری که فشار خون او به اندازه کافی با 2.5-20 میلی گرم بیسوپرولول در روز کنترل نمی شود، ممکن است به جای آن قرص بیسوپرولول فومارات و هیدروکلروتیازید داده شود. بیمارانی که فشار خون آنها به اندازه کافی با 50 میلی گرم هیدروکلروتیازید در روز کنترل می شود، اما کاهش قابل توجهی پتاسیم را با این رژیم تجربه می کنند، در صورت تغییر به قرص بیسوپرولول فومارات و هیدروکلروتیازید، ممکن است به کنترل فشار خون مشابهی بدون اختلال الکترولیت دست یابند. درمان اولیه درمان ضد فشار خون ممکن است با کمترین دوز بیسوپرولول فومارات و قرص هیدروکلروتیازید، یک قرص 2.5/6.25 میلی گرم یک بار در روز شروع شود. تیتراسیون بعدی (با فواصل 14 روزه) ممکن است با قرص های بیسوپرولول فومارات و هیدروکلروتیازید تا حداکثر دوز توصیه شده 20/12.5 میلی گرم (دو قرص 10/6.25 میلی گرم) یک بار در روز، در صورت لزوم انجام شود. درمان جایگزینی این ترکیب ممکن است جایگزین اجزای منفرد تیتر شده شود. قطع درمان اگر قطع درمان با بیسوپرولول فومارات و هیدروکلروتیازید برنامه ریزی شده باشد، باید به تدریج و طی یک دوره حدود 2 هفته ای انجام شود. بیماران باید به دقت تحت نظر باشند. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی: همانطور که در بخش هشدارها ذکر شد، در دوز/تیتر کردن بیماران مبتلا به نارسایی کبدی یا اختلال عملکرد کلیه باید احتیاط کرد. از آنجایی که هیچ نشانه ای مبنی بر قابل دیالیز بودن هیدروکلروتیازید وجود ندارد و داده های محدودی نشان می دهد که بیسوپرولول قابل دیالیز نیست، جایگزینی دارو در بیماران تحت دیالیز ضروری نیست. بیماران سالمندی: تنظیم دوز بر اساس سن معمولاً ضروری نیست، مگر اینکه اختلال عملکرد کلیوی یا کبدی قابل توجهی باشد (به بخش هشدارها و موارد بالا مراجعه کنید). بیماران اطفال: هیچ تجربه ای در مورد بیسوپرولول فومارات و قرص هیدروکلروتیازید در کودکان وجود ندارد.

موارد منع مصرف

قرص بیسوپرولول فومارات و هیدروکلروتیازید در بیماران مبتلا به شوک قلبی، نارسایی آشکار قلبی (به هشدارها مراجعه کنید)، بلوک AV درجه دوم یا سوم، برادی کاردی سینوسی مشخص، آنوری و حساسیت مفرط به هر یک از اجزای این محصول یا سایر داروهای مشتق شده از سولفونامید منع مصرف دارند.

هشدارها

نارسایی قلبی به طور کلی، در بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی آشکار باید از داروهای مسدودکننده بتا اجتناب شود. با این حال، در برخی از بیماران با نارسایی قلبی جبران شده، ممکن است استفاده از این عوامل ضروری باشد. در چنین شرایطی باید با احتیاط از آنها استفاده کرد. بیماران بدون سابقه نارسایی قلبی تداوم افسردگی میوکارد با مسدود کننده های بتا می تواند در برخی بیماران نارسایی قلبی را تسریع کند. در اولین علائم یا علائم نارسایی قلبی، قطع مصرف قرص بیسوپرولول فومارات و هیدروکلروتیازید باید در نظر گرفته شود. در برخی موارد، درمان با قرص بیسوپرولول فومارات و هیدروکلروتیازید می تواند ادامه یابد در حالی که نارسایی قلبی با داروهای دیگر درمان می شود. قطع ناگهانی درمان تشدید آنژین صدری و در برخی موارد، انفارکتوس میوکارد یا آریتمی بطنی در بیماران مبتلا به بیماری عروق کرونر به دنبال قطع ناگهانی درمان با بتابلوکرها مشاهده شده است. بنابراین، چنین بیمارانی باید نسبت به قطع یا قطع درمان بدون نظر پزشک هشدار داده شوند. حتی در بیماران بدون بیماری آشکار عروق کرونر، ممکن است توصیه شود که درمان با بیسوپرولول فومارات و قرص هیدروکلروتیازید به مدت تقریباً 1 هفته با بیمار تحت نظارت دقیق کاهش یابد. در صورت بروز علائم ترک، درمان با عامل مسدودکننده بتا باید حداقل به طور موقت مجدداً شروع شود. بتا بلاکرها بیماری عروق محیطی می توانند علائم نارسایی شریانی را در بیماران مبتلا به بیماری عروق محیطی تسریع یا تشدید کنند. در چنین افرادی باید احتیاط کرد. به طور کلی، بیماران مبتلا به بیماری ریوی برونش اسپاستیک، نباید بتا بلوکرها را دریافت کنند. به دلیل انتخاب نسبی بتا 1 بیسوپرولول فومارات، قرص های بیسوپرولول فومارات و هیدروکلروتیازید ممکن است با احتیاط در بیماران مبتلا به بیماری برونش اسپاستیک که به درمان های ضد فشار خون پاسخ نمی دهند یا نمی توانند سایر درمان های ضد فشار خون را تحمل کنند استفاده شود. از آنجایی که گزینش بتا 1 مطلق نیست، باید از کمترین دوز ممکن بیسوپرولول فومارات و قرص هیدروکلروتیازید استفاده کرد. آگونیست بتا 2 (گشاد کننده برونش) باید در دسترس باشد. جراحی بزرگ درمان مزمن مسدودکننده بتا نباید به طور معمول قبل از جراحی بزرگ قطع شود. با این حال، اختلال در توانایی قلب در پاسخ به محرک های آدرنرژیک رفلکس ممکن است خطرات بیهوشی عمومی و روش های جراحی را افزایش دهد. هیپوگلیسمی بتابلوکرها ممکن است از علائم هشدار دهنده اولیه هیپوگلیسمی مانند تاکی کاردی جلوگیری کرده و خطر هیپوگلیسمی شدید یا طولانی مدت را در هر زمانی در طول درمان افزایش دهند، به ویژه در بیماران مبتلا به دیابت یا کودکان و بیمارانی که روزه دارند (مانند جراحی، غذا خوردن منظم یا استفراغ). اگر هیپوگلیسمی شدید رخ دهد، باید به بیماران آموزش داده شود که به دنبال درمان اورژانسی باشند. همچنین، دیابت قندی پنهان ممکن است آشکار شود و بیماران دیابتی که تیازید دریافت می کنند ممکن است نیاز به تنظیم دوز انسولین خود داشته باشند. تیروتوکسیکوز بلوک بتا آدرنرژیک ممکن است علائم بالینی پرکاری تیروئید مانند تاکی کاردی را پنهان کند. قطع ناگهانی بلوک بتا ممکن است به دنبال تشدید علائم پرکاری تیروئید باشد یا ممکن است طوفان تیروئید را تشدید کند. بیماری کلیوی اثرات تجمعی تیازیدها ممکن است در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه ایجاد شود. در چنین بیمارانی، تیازیدها ممکن است آزوتمی را تسریع کنند. در افراد با کلیرانس کراتینین کمتر از 40 میلی لیتر در دقیقه، نیمه عمر پلاسمایی بیسوپرولول فومارات در مقایسه با افراد سالم تا سه برابر افزایش می یابد. اگر نارسایی پیشرونده کلیه آشکار شد، قرص بیسوپرولول فومارات و هیدروکلروتیازید باید قطع شود (به فارماکولوژی بالینی: فارماکوکینتیک و متابولیسم مراجعه کنید). بیماری کبدی قرص بیسوپرولول فومارات و هیدروکلروتیازید در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبد یا بیماری پیشرونده کبدی باید با احتیاط مصرف شود. تیازیدها ممکن است تعادل مایعات و الکترولیت ها را تغییر دهند که ممکن است کمای کبدی را تسریع کند. همچنین، حذف بیسوپرولول فومارات در بیماران مبتلا به سیروز به طور قابل توجهی کندتر از افراد سالم است (به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید: فارماکوکینتیک و متابولیسم). گلوکوم حاد زاویه بسته با یا بدون نزدیک‌بینی حاد و افیوژن مشیمیه هیدروکلروتیازید، یک سولفونامید، می‌تواند یک واکنش خاص ایجاد کند که منجر به گلوکوم حاد زاویه بسته و افزایش فشار داخل چشم با یا بدون تغییر نزدیک‌بینی حاد و/یا اپیکووئیدی شود. علائم ممکن است شامل شروع حاد کاهش حدت بینایی یا درد چشم باشد و معمولاً ظرف چند ساعت تا چند هفته پس از شروع دارو رخ می دهد. بدون درمان، گلوکوم حاد زاویه بسته ممکن است منجر به از دست دادن دائمی میدان بینایی شود. درمان اولیه قطع هر چه سریعتر هیدروکلروتیازید است. اگر فشار داخل چشم کنترل نشده باقی بماند، ممکن است نیاز به درمان فوری پزشکی یا جراحی باشد. عوامل خطر برای ایجاد گلوکوم حاد زاویه بسته ممکن است شامل سابقه آلرژی به سولفونامید یا پنی سیلین باشد.

احتیاط‌ها

وضعیت عمومی تعادل الکترولیت ها و مایعات اگرچه احتمال ایجاد هیپوکالمی با استفاده از قرص های بیسوپرولول فومارات و هیدروکلروتیازید به دلیل استفاده از دوز بسیار پایین HCTZ کاهش می یابد، تعیین دوره ای الکترولیت های سرم باید انجام شود و بیماران باید از نظر علائمی از اختلالات مایع یا الکترولیت، هیپومیایی، هیپومیایی، اختلالات هیپوکلرولیتی، هیپولیتی، هیپولیتی و اختلالات الکترولیتی، تحت نظر باشند. آلکالوز، هیپوکالمی و هیپومنیزیمی. نشان داده شده است که تیازیدها باعث افزایش دفع ادراری منیزیم می شوند. این ممکن است منجر به هیپومنیزیمی شود. علائم یا علائم هشدار دهنده عدم تعادل مایعات و الکترولیت ها عبارتند از: خشکی دهان، تشنگی، ضعف، بی حالی، خواب آلودگی، بی قراری، درد یا گرفتگی عضلات، خستگی عضلانی، افت فشار خون، الیگوری، تاکی کاردی و اختلالات گوارشی مانند تهوع و استفراغ. هیپوکالمی ممکن است ایجاد شود، به ویژه با دیورز سریع در صورت وجود سیروز شدید، در طول مصرف همزمان کورتیکواستروئیدها یا هورمون آدرنوکورتیکوتروپیک (ACTH) یا پس از درمان طولانی مدت. تداخل با دریافت کافی الکترولیت خوراکی نیز به هیپوکالمی کمک می کند. هیپوکالمی و هیپومنیزیمی می توانند آریتمی بطنی را تحریک کنند یا واکنش قلب را به اثرات سمی دیژیتال حساس یا اغراق کنند. هیپوکالمی ممکن است با مصرف مکمل پتاسیم یا افزایش مصرف غذاهای غنی از پتاسیم جلوگیری یا درمان شود. هیپوناترمی رقیق کننده ممکن است در بیماران ادماتوز در هوای گرم رخ دهد. درمان مناسب محدود کردن آب به جای تجویز نمک است، مگر در موارد نادری که هیپوناترمی تهدید کننده زندگی است. در کاهش واقعی نمک، جایگزینی مناسب درمان انتخابی است. بیماری پاراتیروئید دفع کلسیم توسط تیازیدها کاهش می یابد و تغییرات پاتولوژیک در غدد پاراتیروئید همراه با هیپرکلسمی و هیپوفسفاتمی در تعداد کمی از بیماران تحت درمان طولانی مدت با تیازید مشاهده شده است. هیپراوریسمی هیپراوریسمی یا نقرس حاد ممکن است در بیماران خاصی که دیورتیک های تیازیدی دریافت می کنند، ایجاد شود. بیسوپرولول فومارات، به تنهایی یا در ترکیب با HCTZ، با افزایش اسید اوریک همراه است. با این حال، در کارآزمایی‌های بالینی ایالات متحده، بروز افزایش‌های مرتبط با درمان در اسید اوریک در طول درمان با HCTZ 25 میلی‌گرم (25%) بیشتر از B/H 6.25 میلی‌گرم (10%) بود. به دلیل استفاده از دوز بسیار پایین HCTZ، هیپراوریسمی ممکن است با قرص های بیسوپرولول فومارات و هیدروکلروتیازید کمتر باشد. تداخلات دارویی قرص بیسوپرولول فومارات و هیدروکلروتیازید ممکن است اثر سایر داروهای کاهنده فشار خون را که همزمان مصرف می شوند، تقویت کنند. قرص بیسوپرولول فومارات و هیدروکلروتیازید را نباید با سایر داروهای مسدودکننده بتا ترکیب کرد. بیمارانی که داروهای کاهش دهنده کاتکول آمین، مانند رزرپین یا گوانتیدین دریافت می کنند، باید به دقت تحت نظر باشند زیرا اثر مسدودکننده بتا آدرنرژیک اضافه شده بیسوپرولول فومارات ممکن است باعث کاهش بیش از حد فعالیت سمپاتیک شود. در بیمارانی که درمان همزمان با کلونیدین را دریافت می کنند، اگر قرار است درمان قطع شود، توصیه می شود که قرص های بیسوپرولول فومارات و هیدروکلروتیازید برای چند روز قبل از قطع کلونیدین قطع شود. قرص های بیسوپرولول فومارات و هیدروکلروتیازید باید با احتیاط مصرف شوند زمانی که از داروهای مضعف میوکارد یا مهارکننده های هدایت AV، مانند برخی از آنتاگونیست های کلسیم (به ویژه از کلاس های فنیل آلکیل آمین [وراپامیل] و بنزوتیازپین [دیلتیازم] مانند دیلتیازمیک، دی آلسومارر، آنتی سپیرامیک، آنتی سپیرامیک استفاده می شود) استفاده شود. همزمان هم گلیکوزیدهای دیژیتالیس و هم بتا بلوکرها هدایت دهلیزی-بطنی را کند می کنند و ضربان قلب را کاهش می دهند. مصرف همزمان می تواند خطر برادی کاردی را افزایش دهد. بیسوپرولول فومارات مصرف همزمان ریفامپین باعث افزایش کلیرانس متابولیکی بیسوپرولول فومارات شده و نیمه عمر حذف آن را کوتاه می کند. با این حال، اصلاح دوز اولیه معمولاً ضروری نیست. مطالعات فارماکوکینتیک هیچ تداخل بالینی مرتبطی با سایر داروهایی که همزمان تجویز می شوند، از جمله دیورتیک های تیازیدی و سایمتیدین را نشان نمی دهد. اثر بیسوپرولول فومارات بر زمان پروترومبین در بیماران تحت دوزهای پایدار وارفارین وجود نداشت. خطر واکنش آنافیلاکسی در هنگام مصرف بتابلوکرها، بیماران با سابقه واکنش شدید آنافیلاکتیک به انواع آلرژن ها ممکن است نسبت به چالش های مکرر، تصادفی، تشخیصی یا درمانی واکنش بیشتری نشان دهند. چنین بیمارانی ممکن است به دوزهای معمول اپی نفرین که برای درمان واکنش های آلرژیک استفاده می شود، پاسخ ندهند. هیدروکلروتیازید در صورت مصرف همزمان داروهای زیر ممکن است با دیورتیک های تیازیدی تداخل داشته باشند. الکل، باربیتورات ها یا مواد مخدر - ممکن است تشدید افت فشار خون ارتواستاتیک رخ دهد. داروهای ضد دیابت (عوامل خوراکی و انسولین) - ممکن است نیاز به تنظیم دوز داروی ضد دیابت باشد. سایر داروهای ضد فشار خون - اثر افزودنی یا تقویت کننده. رزین های کلستیرامین و کلستیپول - جذب هیدروکلروتیازید در حضور رزین های تبادل آنیونی مختل می شود. تک دوز رزین های کلستیرامین و کلستیپول به هیدروکلروتیازید متصل شده و جذب آن در دستگاه گوارش را به ترتیب تا 85 و 43 درصد کاهش می دهد. کورتیکواستروئیدها، ACTH - تشدید کاهش الکترولیت، به ویژه هیپوکالمی. آمین های پرسور (به عنوان مثال، نوراپی نفرین) - کاهش پاسخ احتمالی به آمین های پرسور اما برای جلوگیری از استفاده از آنها کافی نیست. شل کننده های عضلانی اسکلتی، غیرقطبی کننده (به عنوان مثال، توبوکورارین) - افزایش پاسخ احتمالی به شل کننده عضلانی. لیتیوم - به طور کلی نباید با دیورتیک ها مصرف شود. عوامل دیورتیک، کلیرانس کلیوی لیتیوم را کاهش می دهند و خطر سمیت لیتیوم را افزایش می دهند. قبل از استفاده از این داروها همراه با بیسوپرولول فومارات و قرص هیدروکلروتیازید، برای آماده سازی لیتیوم به برگه بسته بندی مراجعه کنید. داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی - در برخی بیماران، تجویز یک عامل ضد التهابی غیر استروئیدی می تواند اثرات ادرارآور، ناتریورتیک و ضد فشار خون لوپ، نگهدارنده پتاسیم و دیورتیک های تیازیدی را کاهش دهد. بنابراین، هنگامی که بیسوپرولول فومارات و قرص هیدروکلروتیازید و داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی به طور همزمان استفاده می شود، بیمار باید از نزدیک تحت نظر باشد تا مشخص شود که آیا اثر مطلوب دیورتیک حاصل شده است یا خیر. در بیمارانی که تیازیدها دریافت می کنند، واکنش های حساسیت ممکن است با یا بدون سابقه آلرژی یا آسم برونش رخ دهد. واکنش های حساسیت به نور و تشدید یا فعال شدن احتمالی لوپوس اریتماتوز سیستمیک در بیماران دریافت کننده تیازید گزارش شده است. اثرات ضد فشار خون تیازیدها ممکن است در بیمار پس از سمپاتکتومی افزایش یابد. تداخلات تست آزمایشگاهی بر اساس گزارش‌های مربوط به تیازیدها، قرص‌های بیسوپرولول فومارات و هیدروکلروتیازید ممکن است سطوح سرمی ید متصل به پروتئین را بدون علائم اختلال تیروئید کاهش دهند. از آنجا که حاوی تیازید، بیسوپرولول فومارات و قرص هیدروکلروتیازید است، باید قبل از انجام آزمایشات مربوط به عملکرد پاراتیروئید، مصرف آن قطع شود (به موارد احتیاطی مراجعه کنید: کلی: بیماری پاراتیروئید). اطلاعات برای بیماران به بیماران، به ویژه مبتلایان به بیماری عروق کرونر، نسبت به قطع مصرف قرص بیسوپرولول فومارات و هیدروکلروتیازید بدون نظارت پزشک هشدار دهید. همچنین باید به بیماران توصیه شود که در صورت بروز هرگونه مشکل در تنفس، یا مشاهده سایر علائم یا علائم نارسایی احتقانی قلب یا برادی کاردی بیش از حد، با پزشک مشورت کنند. به بیماران یا مراقبان خود اطلاع دهید که در صورت تجویز قرص بیسوپرولول فومارات و هیدروکلروتیازید به بیماران ناشتا یا استفراغ، خطر هیپوگلیسمی وجود دارد. علائم هیپوگلیسمی را کنترل کنید. بیماران باید قبل از کار با ماشین‌ها و ماشین‌آلات یا انجام کارهای دیگری که نیاز به هوشیاری دارند، بدانند که چگونه به این دارو واکنش نشان می‌دهند. به بیماران توصیه کنید که واکنش های حساسیت به نور با تیازیدها گزارش شده است. سرطان پوست غیر ملانوما به بیمارانی که هیدروکلروتیازید مصرف می کنند آموزش دهید تا از پوست در برابر نور خورشید محافظت کنند و تحت غربالگری منظم سرطان پوست قرار گیرند. گلوکوم حاد زاویه بسته به بیمارانی که هیدروکلروتیازید مصرف می کنند آموزش دهید که در صورت بروز نقص میدان بینایی، کاهش حدت بینایی یا درد چشم، فوراً با پزشک خود مشورت کنند. سرطان زایی، جهش زایی، اختلال در باروری سرطان زایی قرص بیسوپرولول فومارات و هیدروکلروتیازید مطالعات طولانی مدت با ترکیب بیسوپرولول فومارات/هیدروکلروتیازید انجام نشده است. بیسوپرولول فومارات مطالعات طولانی مدت با بیسوپرولول فومارات خوراکی در خوراک موش (20 و 24 ماه) و موش (26 ماه) انجام شد. هیچ شواهدی از پتانسیل سرطان زایی در موش هایی که تا 250 میلی گرم بر کیلوگرم در روز یا موش هایی با دوز تا 125 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مصرف شده بودند، مشاهده نشد. بر اساس وزن بدن، این دوزها به ترتیب 625 و 312 برابر، حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 20 میلی گرم یا 0.4 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، بر اساس افراد 50 کیلوگرمی است. بر اساس سطح بدن، این دوزها 59 برابر (موش) و 64 برابر (موش) MRHD است. هیدروکلروتیازید مطالعات تغذیه دو ساله در موش ها و موش ها، که تحت نظارت برنامه ملی سم شناسی (NTP) انجام شد، موش ها و موش ها را به ترتیب با دوزهای هیدروکلروتیازید تا 600 و 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز درمان کردند. بر اساس وزن بدن، این دوزها 2400 برابر (در موش) و 400 برابر (در موش) MRHD هیدروکلروتیازید (12.5 میلی گرم در روز) در قرص بیسوپرولول فومارات و هیدروکلروتیازید است. بر اساس سطح بدن، این دوزها 226 برابر (در موش) و 82 برابر (در موش) MRHD است. این مطالعات هیچ شواهدی از پتانسیل سرطان‌زایی هیدروکلروتیازید در موش‌های صحرایی یا موش‌های ماده نشان نداد، اما شواهد مبهمی دال بر سرطان‌زایی کبد در موش‌های نر وجود داشت. جهش زایی قرص بیسوپرولول فومارات و هیدروکلروتیازید پتانسیل جهش زایی ترکیب بیسوپرولول فومارات/هیدروکلروتیازید در تست جهش زایی میکروبی (Ames)، سنجش جهش نقطه ای و انحراف کروموزومی در سلول های همستر چینی در Micronucleus بررسی شد. هیچ مدرکی دال بر پتانسیل جهش زایی در این روش های in vitro و in vivo وجود نداشت. بیسوپرولول فومارات پتانسیل جهش زایی بیسوپرولول فومارات در تست جهش زایی میکروبی (Ames)، سنجش جهش نقطه ای و انحراف کروموزوم در سلول های V79 همستر چینی، تست سنتز DNA برنامه ریزی نشده، تست میکرونوکلئوس در موش، و cytorattics ارزیابی شد. هیچ مدرکی دال بر پتانسیل جهش زایی در این روش های in vitro و in vivo وجود نداشت. هیدروکلروتیازید هیدروکلروتیازید در آزمایشات آزمایشگاهی با استفاده از سویه های TA 98، TA 100، TA 1535، TA 1537 و TA 1538 سالمونلا تیفی موریوم (آزمون ایمز) ژنوتوکسیک نبود. در آزمایش تخمدان همستر چینی (CHO) برای انحرافات کروموزومی؛ یا در روش‌های in vivo با استفاده از کروموزوم‌های سلول ژرمینال موش، کروموزوم‌های مغز استخوان همستر چینی و ژن صفت کشنده مغلوب مرتبط با جنس مگس سرکه. نتایج آزمایش مثبت در آزمایش CHO Sister Chromatid Exchange (clastogenicity) و در آزمایش سلول لنفوم موش (جهش‌زایی) با استفاده از غلظت‌های هیدروکلروتیازید 43-1300 میکروگرم بر میلی‌لیتر به دست آمد. نتایج آزمایش مثبت نیز در روش غیر جداسازی Aspergillus nidulans با استفاده از غلظت نامشخص هیدروکلروتیازید به دست آمد. اختلال در باروری قرص بیسوپرولول فومارات و هیدروکلروتیازید مطالعات تولید مثل در موش‌ها هیچ گونه اختلالی در باروری با دوزهای ترکیبی بیسوپرولول فومارات/هیدروکلروتیازید حاوی حداکثر 30 میلی‌گرم/کیلوگرم بیسوپرولول فومارات بیسوپرولول فومارات 75 mg/kg/day در ترکیب با بیسوپرولول فومارات. بر اساس وزن بدن، این دوزها به ترتیب 75 و 300 برابر MRHD بیسوپرولول فومارات و هیدروکلروتیازید هستند. بر اساس سطح بدن، این دوزهای مطالعه به ترتیب 15 و 62 برابر MRHD هستند. مطالعات تولید مثل بیسوپرولول فومارات در موش‌ها هیچ گونه اختلالی در باروری در دوزهای تا 150 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز بیسوپرولول فومارات یا 375 و 77 برابر MRHD بر اساس وزن بدن و سطح بدن نشان نداد. هیدروکلروتیازید هیدروکلروتیازید هیچ اثر نامطلوبی بر باروری موش‌ها و موش‌های صحرایی از هر دو جنس نداشت. مضرب متناظر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان 400 (موش) و 16 (موش) بر اساس وزن بدن و 38 (موش) و 3.3 (موش) بر اساس سطح بدن است. اثرات تراتوژنیک بارداری قرص بیسوپرولول فومارات و هیدروکلروتیازید در موش صحرایی، ترکیب بیسوپرولول فومارات/هیدروکلروتیازید (B/H) در دوزهای تا 51.4 میلی گرم بر کیلوگرم در روز بیسوپرولول فومارات.6 mg/1glooth. دوزهای بیسوپرولول فومارات و هیدروکلروتیازید مورد استفاده در مطالعه موش، به عنوان مضربی از MRHD در ترکیب، بر اساس وزن بدن به ترتیب 129 و 514 برابر و بر اساس سطح بدن به ترتیب 26 و 106 برابر بیشتر است. ترکیب دارو برای مادر (کاهش وزن بدن و مصرف غذا) در B5.7/H14.3 (mg/kg/day) و بالاتر و جنین (افزایش تحلیل دیررس) در B17.1/H42.9 (mg/kg/day) و بالاتر بود. سمیت مادر بر اساس وزن بدن به ترتیب 14/57 برابر MRHD B/H و 3/12 برابر MRHD دوز B/H بر اساس سطح بدن بود. سمیت جنینی بر اساس وزن بدن به ترتیب 43/172 برابر MRHD B/H و 9/35 برابر MRHD دوز B/H بر اساس سطح بدن بود. در خرگوش ها، ترکیب B/H در دوزهای B10/H25 (mg/kg/day) تراتوژن نبود. بیسوپرولول فومارات و هیدروکلروتیازید مورد استفاده در مطالعه خرگوش به ترتیب 25/100 برابر B/H MRHD، بر اساس وزن بدن، و 10/40 برابر B/H MRHD، بر اساس سطح بدن، تراتوژن نبودند. ترکیب دارو برای مادر (کاهش وزن بدن) در B1/H2.5 (mg/kg/day) و بالاتر و جنین (افزایش جذب) در B10/H25 (mg/kg/day) بود. مضرب MRHD برای ترکیب B/H که سمیت مادری داشتند به ترتیب 2.5/10 (بر اساس وزن بدن) و 1/4 (بر اساس سطح بدن) و برای سمیت جنینی به ترتیب 25/100 (بر اساس وزن بدن) و 10/40 (بر اساس سطح بدن) بودند. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در مورد قرص بیسوپرولول فومارات و هیدروکلروتیازید در زنان باردار وجود ندارد. قرص های بیسوپرولول فومارات و هیدروکلروتیازید تنها در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شوند که فواید احتمالی آن خطر را برای جنین توجیه کند. بیسوپرولول فومارات در موش‌ها، بیسوپرولول فومارات در دوزهای تا 150 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز که به ترتیب 375 و 77 برابر MRHD بر اساس وزن بدن و سطح بدن بود، تراتوژن نبود. بیسوپرولول فومارات جنینی (افزایش جذب دیررس) با mg/kg/day 50 و مادرنوتوکسیک (کاهش دریافت غذا و افزایش وزن بدن) با mg/kg/day 150 بود. سمیت جنینی در موش‌ها 125 برابر MRHD بر اساس وزن بدن و 26 برابر MRHD بر اساس سطح بدن رخ داد. سمیت مادر در 375 برابر MRHD بر اساس وزن بدن و 77 برابر MRHD بر اساس سطح بدن رخ داده است. در خرگوش‌ها، بیسوپرولول فومارات در دوزهای تا 12.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تراتوژن نبود که به ترتیب 31 و 12 برابر MRHD بر اساس وزن بدن و سطح بدن است، اما جنینی کشنده (افزایش تحلیل‌های اولیه) با mg/kg/day 12.5 بود. هیدروکلروتیازید هیدروکلروتیازید به ترتیب در دوزهای 3000 و 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز به موش‌های باردار و موش‌های صحرایی در دوره‌های مربوط به ارگانوژنز اصلی به صورت خوراکی تجویز شد. در این دوزها که مضربی از MRHD برابر با 12000 برای موش و 4000 برای موش بر اساس وزن بدن و برابر با 1129 برای موش و 824 برای موش بر اساس سطح بدن است، هیچ شواهدی دال بر آسیب به جنین وجود نداشت. با این حال، هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. از آنجایی که مطالعات تولید مثل حیوانی همیشه پاسخ انسان را پیش بینی نمی کند، این دارو باید در دوران بارداری فقط در صورت نیاز واضح استفاده شود. اثرات غیرتراتوژنیک تیازیدها از سد جفت عبور کرده و در خون بند ناف ظاهر می شوند. استفاده از تیازیدها در زنان باردار مستلزم آن است که فواید مورد انتظار در برابر خطرات احتمالی برای جنین سنجیده شود. این خطرات عبارتند از زردی جنین یا نوزاد، پانکراتیت، ترومبوسیتوپنی و احتمالاً سایر عوارض جانبی که در بزرگسالان رخ داده است. مادران شیرده بیسوپرولول فومارات به تنهایی یا همراه با HCTZ در مادران شیرده مطالعه نشده است. تیازیدها در شیر مادر ترشح می شوند. مقادیر کمی بیسوپرولول فومارات (کمتر از 2٪ از دوز) در شیر موش های شیرده شناسایی شده است. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادان شیرده، باید با در نظر گرفتن اهمیت دارو برای مادر، تصمیم به قطع شیردهی یا قطع دارو گرفته شود. استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی قرص بیسوپرولول فومارات و هیدروکلروتیازید در بیماران اطفال ثابت نشده است. استفاده در سالمندان در کارآزمایی های بالینی، حداقل 270 بیمار تحت درمان با بیسوپرولول فومارات به همراه HCTZ 60 سال یا بیشتر سن داشتند. HCTZ به طور قابل توجهی به اثر ضد فشار خون بیسوپرولول در بیماران مبتلا به فشار خون مسن افزود. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی یا ایمنی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد.

احتیاط‌های عمومی

خستگی عمومی، آستنی، درد قفسه سینه، ضعف، ادم، افزایش وزن، آنژیوادم. علاوه بر این، انواع مختلفی از عوارض جانبی با سایر عوامل مسدودکننده بتا آدرنرژیک گزارش شده است و باید اثرات جانبی بالقوه را در نظر گرفت:

ضعف عمومی

تداخلات دارویی

قرص های بیسوپرولول فومارات و هیدروکلروتیازید ممکن است اثر سایر داروهای ضد فشار خون را که همزمان مصرف می شوند، تقویت کنند. قرص بیسوپرولول فومارات و هیدروکلروتیازید را نباید با سایر داروهای مسدودکننده بتا ترکیب کرد. بیمارانی که داروهای کاهش دهنده کاتکول آمین، مانند رزرپین یا گوانتیدین دریافت می کنند، باید به دقت تحت نظر باشند زیرا اثر مسدودکننده بتا آدرنرژیک اضافه شده بیسوپرولول فومارات ممکن است باعث کاهش بیش از حد فعالیت سمپاتیک شود. در بیمارانی که درمان همزمان با کلونیدین را دریافت می کنند، اگر قرار است درمان قطع شود، توصیه می شود که قرص های بیسوپرولول فومارات و هیدروکلروتیازید برای چند روز قبل از قطع کلونیدین قطع شود. قرص های بیسوپرولول فومارات و هیدروکلروتیازید باید با احتیاط مصرف شوند زمانی که از داروهای مضعف میوکارد یا مهارکننده های هدایت AV، مانند برخی از آنتاگونیست های کلسیم (به ویژه از کلاس های فنیل آلکیل آمین [وراپامیل] و بنزوتیازپین [دیلتیازم] مانند دیلتیازمیک، دی آلسومارر، آنتی سپیرامیک، آنتی سپیرامیک استفاده می شود) استفاده شود. همزمان هم گلیکوزیدهای دیژیتالیس و هم بتا بلوکرها هدایت دهلیزی-بطنی را کند می کنند و ضربان قلب را کاهش می دهند. مصرف همزمان می تواند خطر برادی کاردی را افزایش دهد.

عوارض جانبی

قرص بیسوپرولول فومارات و هیدروکلروتیازید بیسوپرولول فومارات/HCTZ 6.25 میلی گرم در اکثر بیماران به خوبی تحمل می شود. اکثر عوارض جانبی (AEs) خفیف و گذرا بوده اند. در بیش از 65000 بیمار تحت درمان با بیسوپرولول فومارات در سراسر جهان، بروز برونکواسپاسم نادر بوده است. نرخ قطع برای AEs برای بیسوپرولول فومارات/HCTZ 6.25 میلی گرم و بیماران تحت درمان با دارونما مشابه بود. در ایالات متحده، 252 بیمار بیسوپرولول فومارات (2.5، 5، 10 یا 40 میلی گرم)/HCTZ 6.25 میلی گرم و 144 بیمار در دو کارآزمایی کنترل شده دارونما دریافت کردند. در مطالعه 1، بیسوپرولول فومارات 5/HCTZ 6.25 میلی گرم به مدت 4 هفته تجویز شد. در مطالعه 2، بیسوپرولول فومارات 2.5، 10، یا 40/HCTZ 6.25 میلی گرم به مدت 12 هفته تجویز شد. همه تجارب نامطلوب، خواه مربوط به دارو باشد یا نه، و تجارب نامطلوب مرتبط با دارو در بیماران تحت درمان با بیسوپرولول فومارات 2.5-10/HCTZ 6.25 میلی گرم، که در طول دوره های درمان 4 هفته ای مشابه گزارش شده توسط حداقل 2٪ بیسوپرولول فومارات/HCTZ 6.25 میلی گرم، در جدول بیماران تحت درمان اضافی ارائه شده است. درصد بیماران با میانگین تجربیات نامطلوب برای ترکیب در مطالعات تنظیم شده است. سیستم بدن/تجربه نامطلوب همه تجربیات نامطلوب تجربیات نامطلوب مرتبط با دارو دارونما ترکیب شده در مطالعات. B2.5-40/H6.25 دارونما B2.5-10/H6.25 (n = 144) (n = 252) (n = 144) (n = 221) % % % % برادی کاردی قلبی عروقی 0.7 1.1 0.7 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 آریتمی در هر هر یک ایسکمی 0.9 0.7 0.9 0.4 درد قفسه سینه 0.7 1.8 0.7 0.9 برونکواسپاسم تنفسی 0.0 0.0 0.0 0.0 سرفه 1.0 2.2 0.7 1.5 رینیت 2.0 0.7 0.7 RI 2.0 0.7 0.0 0.0 0.0 بدن در کل آستنی 0.0 0.0 0.0 0.0 خستگی 2.7 4.6 1.7 3.0 ادم محیطی 0.7 1.1 0.7 0.9 سرگیجه سیستم عصبی مرکزی 1.8 5.1 1.8 3.2 سردرد 4.7 4.5 2.7 0.4 گرفتگی عضلات اسکلتی عضلانی 0.7 1.2 1.2 0.7 1.10 1.10 1.10 myal بی خوابی روانپزشکی 2.4 1.1 2.0 1.2 خواب آلودگی 0.7 1.1 0.7 0.9 از دست دادن میل جنسی 1.2 0.4 1.2 0.4 ناتوانی جنسی 0.7 1.1 0.7 1.1 گوارشی 11.14 اسهال 1.14 اسهال گوارشی. 0.9 1.1 0.9 0.9 سوء هاضمه 0.7 1.2 0.7 0.9 دیگر تجارب نامطلوب گزارش شده با اجزای جداگانه در زیر فهرست شده است. بیسوپرولول فومارات در کارآزمایی‌های بالینی در سراسر جهان، یا در تجربه پس از بازاریابی، انواع دیگری از AEها، علاوه بر موارد ذکر شده در بالا، گزارش شده‌اند. در حالی که در بسیاری از موارد مشخص نیست که آیا رابطه علّی بین بیسوپرولول و این AEها وجود دارد یا خیر، آنها فهرست شده‌اند تا پزشک را از یک رابطه احتمالی آگاه کنند. سیستم عصبی مرکزی بی ثباتی، سرگیجه، سرگیجه، سردرد، سنکوپ، پارستزی، کم هوشی، بیهوشی، اختلال خواب/رویاهای واضح، بی خوابی، خواب آلودگی، افسردگی، اضطراب/بی قراری، کاهش تمرکز/حافظه. برادی کاردی قلبی عروقی، تپش قلب و سایر اختلالات ریتم، سردی اندام ها، لنگش، افت فشار خون، افت فشار خون ارتواستاتیک، درد قفسه سینه، نارسایی احتقانی قلب، تنگی نفس در هنگام فعالیت. دستگاه گوارش درد معده/اپی‌گاستر/شکم، زخم معده، ورم معده، سوء هاضمه، تهوع، استفراغ، اسهال، یبوست، خشکی دهان. آرترالژی اسکلتی عضلانی، درد عضلانی/مفاصل، کمردرد/گردن، گرفتگی عضلات، انقباض / لرزش. بثورات پوستی، آکنه، اگزما، پسوریازیس، تحریک پوست، خارش، پورپورا، برافروختگی، تعریق، آلوپسی، درماتیت، درماتیت لایه بردار (بسیار به ندرت)، واسکولیت پوستی. حس های خاص اختلالات بینایی، درد/فشار چشم، اشک ریزش غیر طبیعی، وزوز گوش، کاهش شنوایی، گوش درد، ناهنجاری های چشایی. نقرس متابولیک. آسم تنفسی، برونکواسپاسم، برونشیت، تنگی نفس، فارنژیت، رینیت، سینوزیت، URI (عفونت تنفسی فوقانی). ادراری تناسلی کاهش میل جنسی/ناتوانی جنسی، بیماری پیرونی (بسیار به ندرت)، سیستیت، قولنج کلیوی، پلی اوری. خستگی عمومی، آستنی، درد قفسه سینه، ضعف، ادم، افزایش وزن، آنژیوادم. علاوه بر این، انواع مختلفی از عوارض جانبی با سایر عوامل مسدودکننده بتا آدرنرژیک گزارش شده است و باید اثرات جانبی بالقوه را در نظر گرفت: سیستم عصبی مرکزی افسردگی برگشت‌پذیر روانی که به سمت کاتاتونیا پیش می‌رود، توهم، یک سندرم برگشت‌پذیر حاد که مشخصه آن عدم جهت‌گیری نسبت به زمان و مکان، ناتوانی عاطفی، حسی کمی تیره است. تب آلرژیک، همراه با درد و گلودرد، اسپاسم حنجره و دیسترس تنفسی. آگرانولوسیتوز خونی، ترومبوسیتوپنی. ترومبوز شریانی مزانتریک دستگاه گوارش و کولیت ایسکمیک. متفرقه سندرم چشمی موکوتانئوس مرتبط با بتا بلاکر پرکتولول با بیسوپرولول فومارات در طول استفاده تحقیقاتی یا تجربه بازاریابی خارجی گسترده گزارش نشده است. هیدروکلروتیازید تجربیات نامطلوب زیر، علاوه بر موارد ذکر شده در جدول بالا، با هیدروکلروتیازید (معمولاً با دوزهای 25 میلی گرم یا بیشتر) گزارش شده است. ضعف عمومی سرگیجه سیستم عصبی مرکزی، پارستزی، بی قراری. افت فشار خون ارتواستاتیک قلبی عروقی (ممکن است با الکل، باربیتورات ها یا مواد مخدر تشدید شود). بی اشتهایی دستگاه گوارش، تحریک معده، گرفتگی عضلات، یبوست، زردی (یرقان کلستاتیک داخل کبدی)، پانکراتیت، کوله سیستیت، سیالادنیت، خشکی دهان. اسپاسم عضلانی اسکلتی. واکنش های حساسیت بیش از حد پورپورا، حساسیت به نور، بثورات، کهیر، آنژیت نکروزان (واسکولیت و واسکولیت پوستی)، تب، دیسترس تنفسی شامل پنومونی و ادم ریوی، واکنش های آنافیلاکتیک. حس های ویژه تاری دید گذرا، افیوژن مشیمیه، زانتوپسی. نقرس متابولیک. اختلال عملکرد جنسی ادراری تناسلی، نارسایی کلیه، اختلال عملکرد کلیه، نفریت بینابینی. اریتم مولتی فرم پوست شامل سندرم استیونز-جانسون، درماتیت لایه بردار شامل نکرولیز اپیدرمی سمی. تجربه پس از بازاریابی سرطان پوست غیر ملانوما هیدروکلروتیازید با افزایش خطر سرطان پوست غیر ملانوما مرتبط است. در مطالعه ای که در Sentinel System انجام شد، افزایش خطر عمدتاً برای سرطان سلول سنگفرشی (SCC) و در بیماران سفیدپوست که دوزهای تجمعی زیاد مصرف می کردند، بود. افزایش خطر ابتلا به SCC در کل جمعیت تقریباً 1 مورد اضافی به ازای هر 16000 بیمار در سال بود و برای بیماران سفید پوستی که دوز تجمعی 50000 میلی گرم مصرف می کردند، افزایش خطر تقریباً 1 مورد SCC اضافی برای هر 6700 بیمار در سال بود. ناهنجاری های آزمایشگاهی قرص بیسوپرولول فومارات و هیدروکلروتیازید به دلیل دوز پایین هیدروکلروتیازید در قرص های بیسوپرولول فومارات و هیدروکلروتیازید، اثرات متابولیکی نامطلوب با بیسوپرولول فومارات/HCTZ 6.25 میلی گرم کمتر از 5 میلی گرم HCTZ با magni است. داده های آزمایشگاهی پتاسیم سرم از ایالات متحده کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما در جدول زیر نشان داده شده‌اند: داده‌های پتاسیم سرم از مطالعات کنترل‌شده با دارونما ایالات متحده دارونما ترکیبی از مطالعات مختلف. B2.5/ H6.25 mg B5/ H6.25 mg B10/ H6.25 mg HCTZ 25 میلی گرم (N = 130 بیمار با پتاسیم طبیعی سرم در ابتدا. (mEq/L) +0.04 +0.11 -0.08 0.00 -0.30 هیپوکالمی درصد بیماران مبتلا به ناهنجاری در هفته 4. 0.0% 0.0% 0.7% 0.0% 5.5% درمان با مسدود کننده های بتا و دیورتیک های اسید تیازیدی با افزایش ادرارآورهای اسید اوریک همراه است. با این حال، میزان تغییر در بیماران تحت درمان با B/H 6.25 میلی گرم کمتر از بیماران تحت درمان با HCTZ 25 میلی گرم بود. میانگین افزایش تری گلیسیرید سرم در بیماران تحت درمان با بیسوپرولول فومارات و هیدروکلروتیازید 6.25 میلی گرم مشاهده شد. کلسترول تام به طور کلی تحت تاثیر قرار نگرفت، اما کاهش اندکی در کلسترول HDL مشاهده شد. سایر ناهنجاری‌های آزمایشگاهی که در مورد اجزای جداگانه گزارش شده‌اند در زیر فهرست شده‌اند. بیسوپرولول فومارات در کارآزمایی های بالینی، شایع ترین تغییر آزمایشگاهی گزارش شده افزایش تری گلیسیرید سرم بود، اما این یک یافته ثابت نبود. ناهنجاری های پراکنده آزمایش کبد گزارش شده است. در ایالات متحده تجربه کارآزمایی‌های کنترل‌شده با درمان بیسوپرولول فومارات به مدت 12-4 هفته، بروز افزایش همزمان SGOT و SGPT از 1 تا 2 برابر نرمال 3.9 درصد بود، در مقایسه با 2.5 درصد برای دارونما. هیچ بیمار افزایش همزمان بیش از دو برابر طبیعی نداشت. در تجربه طولانی مدت و کنترل نشده با درمان بیسوپرولول فومارات به مدت 18-6 ماه، بروز یک یا چند افزایش همزمان در SGOT و SGPT از 1 تا 2 برابر نرمال 6.2٪ بود. بروز چندگانه 1.9٪ بود. برای افزایش همزمان SGOT و SGPT بیش از دو برابر نرمال، بروز 1.5٪ بود. بروز چندگانه 0.3٪ بود. در بسیاری از موارد این افزایش‌ها به اختلالات زمینه‌ای نسبت داده می‌شوند یا در طول درمان مداوم با بیسوپرولول فومارات برطرف می‌شوند. سایر تغییرات آزمایشگاهی شامل افزایش اندک در اسید اوریک، کراتینین، BUN، پتاسیم سرم، گلوکز و فسفر و کاهش WBC و پلاکت ها بود. گاهی اوقات گزارش هایی از ائوزینوفیلی گزارش شده است. اینها معمولاً اهمیت بالینی نداشتند و به ندرت منجر به قطع بیسوپرولول فومارات می‌شد. همانند سایر بتابلوکرها، تبدیل ANA نیز در بیسوپرولول فومارات گزارش شده است. حدود 15 درصد از بیماران در مطالعات طولانی مدت به تیتر مثبت تبدیل شدند، اگرچه حدود یک سوم از این بیماران در ادامه درمان متعاقباً به تیتر منفی تبدیل شدند. هیدروکلروتیازید هیپرگلیسمی، گلیکوزوری، هیپراوریسمی، هیپوکالمی و سایر عدم تعادل الکترولیتی (به موارد احتیاطی مراجعه کنید)، هیپرلیپیدمی، هیپرکلسمی، لکوپنی، آگرانولوسیتوز، ترومبوسیتوپنی، آنمی آپلاستیک، و کم خونی همولیتیک با درمان HCTZ همراه بوده است.

مصرف بیش از حد

اطلاعات محدودی در مورد مصرف بیش از حد قرص بیسوپرولول فومارات و هیدروکلروتیازید وجود دارد. با این حال، چندین مورد از مصرف بیش از حد بیسوپرولول فومارات گزارش شده است (حداکثر: 2000 میلی گرم). برادی کاردی و/یا افت فشار خون مشاهده شد. در برخی موارد داروهای سمپاتومیمتیک داده شد و همه بیماران بهبود یافتند. شایع ترین علائم مشاهده شده با مصرف بیش از حد بتا بلوکرها برادی کاردی و افت فشار خون است. بی حالی نیز شایع است و با مصرف بیش از حد شدید، هذیان، کما، تشنج و ایست تنفسی گزارش شده است. نارسایی احتقانی قلب، برونکواسپاسم و هیپوگلیسمی ممکن است، به ویژه در بیمارانی که شرایط زمینه ای دارند، رخ دهد. با دیورتیک های تیازیدی، مسمومیت حاد نادر است. بارزترین ویژگی مصرف بیش از حد، از دست دادن حاد مایعات و الکترولیت ها است. علائم و نشانه‌های قلبی عروقی (تاکی کاردی، افت فشار خون، شوک)، عصبی-عضلانی (ضعف، گیجی، سرگیجه، گرفتگی عضلات ساق پا، پارستزی، خستگی، اختلال هوشیاری)، گوارشی (تهوع، استفراغ، تشنگی)، کلیوی (پولیوریا، هُلی، هُلی، هُلی و هُلی) یافته های آزمایشگاهی (هیپوکالمی، هیپوناترمی، هیپوکلرمی، آلکالوز، افزایش BUN [به ویژه در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی]). در صورت مشکوک به مصرف بیش از حد قرص بیسوپرولول فومارات و هیدروکلروتیازید، درمان با بیسوپرولول فومارات و قرص هیدروکلروتیازید باید قطع شود و بیمار از نزدیک تحت نظر باشد. درمان علامتی و حمایتی است. پادزهر خاصی وجود ندارد داده های محدود نشان می دهد بیسوپرولول فومارات قابل دیالیز نیست. به طور مشابه، هیچ نشانه ای وجود ندارد که هیدروکلروتیازید قابل دیالیز باشد. اقدامات کلی پیشنهادی شامل القای استفراغ و/یا لاواژ معده، تجویز زغال فعال، حمایت تنفسی، اصلاح عدم تعادل مایعات و الکترولیت ها و درمان تشنج است. بر اساس اقدامات فارماکولوژیک مورد انتظار و توصیه‌ها برای سایر مسدودکننده‌های بتا و هیدروکلروتیازید، اقدامات زیر باید در صورت لزوم در نظر گرفته شود: برادی کاردی: آتروپین IV تجویز شود. اگر پاسخ ناکافی باشد، ایزوپروترنول یا عامل دیگری با خواص کرونوتروپیک مثبت ممکن است با احتیاط تجویز شود. تحت برخی شرایط، قرار دادن ضربان ساز وریدی ممکن است ضروری باشد. فشار خون پایین، شوک پاهای بیمار باید بالا باشد. مایعات IV باید تجویز شوند و الکترولیت های از دست رفته (پتاسیم، سدیم) جایگزین شوند. گلوکاگون داخل وریدی ممکن است مفید باشد. وازوپرسورها باید در نظر گرفته شوند. بلوک قلبی (درجه دوم یا سوم) بیماران باید به دقت تحت نظر بوده و در صورت لزوم با انفوزیون ایزوپروترنول یا قرار دادن ضربان ساز وریدی قلبی تحت درمان قرار گیرند. نارسایی احتقانی قلب درمان مرسوم (مانند دیژیتال، دیورتیک ها، عوامل گشادکننده عروق، عوامل اینوتروپیک) را آغاز کنید. برونکواسپاسم یک برونش گشادکننده مانند ایزوپروترنول و/یا آمینوفیلین تجویز کنید. هیپوگلیسمی گلوکز IV تجویز کنید. نظارت تعادل مایعات و الکترولیت ها (به ویژه پتاسیم سرم) و عملکرد کلیه باید تا زمانی که نرمال شود کنترل شود.

بارداری

اثرات تراتوژنیک قرص بیسوپرولول فومارات و هیدروکلروتیازید در موش‌ها، ترکیب بیسوپرولول فومارات/هیدروکلروتیازید (B/H) در دوزهای تا 51.4 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز بیسوپرولول فومارات در ترکیب با 128 mg/kg/day hydrochlorothiazi، تراتوژن نبود. دوزهای بیسوپرولول فومارات و هیدروکلروتیازید مورد استفاده در مطالعه موش، به عنوان مضربی از MRHD در ترکیب، بر اساس وزن بدن به ترتیب 129 و 514 برابر و بر اساس سطح بدن به ترتیب 26 و 106 برابر بیشتر است. ترکیب دارو برای مادر (کاهش وزن بدن و مصرف غذا) در B5.7/H14.3 (mg/kg/day) و بالاتر و جنین (افزایش تحلیل دیررس) در B17.1/H42.9 (mg/kg/day) و بالاتر بود. سمیت مادر بر اساس وزن بدن به ترتیب 14/57 برابر MRHD B/H و 3/12 برابر MRHD دوز B/H بر اساس سطح بدن بود. سمیت جنینی بر اساس وزن بدن به ترتیب 43/172 برابر MRHD B/H و 9/35 برابر MRHD دوز B/H بر اساس سطح بدن بود. در خرگوش ها، ترکیب B/H در دوزهای B10/H25 (mg/kg/day) تراتوژن نبود. بیسوپرولول فومارات و هیدروکلروتیازید مورد استفاده در مطالعه خرگوش به ترتیب 25/100 برابر B/H MRHD، بر اساس وزن بدن، و 10/40 برابر B/H MRHD، بر اساس سطح بدن، تراتوژن نبودند. ترکیب دارو برای مادر (کاهش وزن بدن) در B1/H2.5 (mg/kg/day) و بالاتر و جنین (افزایش جذب) در B10/H25 (mg/kg/day) بود. مضرب MRHD برای ترکیب B/H که سمیت مادری داشتند به ترتیب 2.5/10 (بر اساس وزن بدن) و 1/4 (بر اساس سطح بدن) و برای سمیت جنینی به ترتیب 25/100 (بر اساس وزن بدن) و 10/40 (بر اساس سطح بدن) بودند. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در مورد قرص بیسوپرولول فومارات و هیدروکلروتیازید در زنان باردار وجود ندارد. قرص های بیسوپرولول فومارات و هیدروکلروتیازید تنها در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شوند که فواید احتمالی آن خطر را برای جنین توجیه کند. بیسوپرولول فومارات در موش‌ها، بیسوپرولول فومارات در دوزهای تا 150 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز که به ترتیب 375 و 77 برابر MRHD بر اساس وزن بدن و سطح بدن بود، تراتوژن نبود. بیسوپرولول فومارات جنینی (افزایش جذب دیررس) با mg/kg/day 50 و مادرنوتوکسیک (کاهش دریافت غذا و افزایش وزن بدن) با mg/kg/day 150 بود. سمیت جنینی در موش‌ها 125 برابر MRHD بر اساس وزن بدن و 26 برابر MRHD بر اساس سطح بدن رخ داد. سمیت مادر در 375 برابر MRHD بر اساس وزن بدن و 77 برابر MRHD بر اساس سطح بدن رخ داده است. در خرگوش‌ها، بیسوپرولول فومارات در دوزهای تا 12.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تراتوژن نبود که به ترتیب 31 و 12 برابر MRHD بر اساس وزن بدن و سطح بدن است، اما جنینی کشنده (افزایش تحلیل‌های اولیه) با mg/kg/day 12.5 بود. هیدروکلروتیازید هیدروکلروتیازید به ترتیب در دوزهای 3000 و 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز به موش‌های باردار و موش‌های صحرایی در دوره‌های مربوط به ارگانوژنز اصلی به صورت خوراکی تجویز شد. در این دوزها که مضربی از MRHD برابر با 12000 برای موش و 4000 برای موش بر اساس وزن بدن و برابر با 1129 برای موش و 824 برای موش بر اساس سطح بدن است، هیچ شواهدی دال بر آسیب به جنین وجود نداشت. با این حال، هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. از آنجایی که مطالعات تولید مثل حیوانی همیشه پاسخ انسان را پیش بینی نمی کند، این دارو باید در دوران بارداری فقط در صورت نیاز واضح استفاده شود. اثرات غیرتراتوژنیک تیازیدها از سد جفت عبور کرده و در خون بند ناف ظاهر می شوند. استفاده از تیازیدها در زنان باردار مستلزم آن است که فواید مورد انتظار در برابر خطرات احتمالی برای جنین سنجیده شود. این خطرات عبارتند از زردی جنین یا نوزاد، پانکراتیت، ترومبوسیتوپنی و احتمالاً سایر عوارض جانبی که در بزرگسالان رخ داده است. مادران شیرده بیسوپرولول فومارات به تنهایی یا همراه با HCTZ در مادران شیرده مطالعه نشده است. تیازیدها در شیر مادر ترشح می شوند. مقادیر کمی بیسوپرولول فومارات (کمتر از 2٪ از دوز) در شیر موش های شیرده شناسایی شده است. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادان شیرده، باید با در نظر گرفتن اهمیت دارو برای مادر، تصمیم به قطع شیردهی یا قطع دارو گرفته شود.

مادران شیرده

بیسوپرولول فومارات به تنهایی یا همراه با HCTZ در مادران شیرده مطالعه نشده است. تیازیدها در شیر مادر ترشح می شوند. مقادیر کمی بیسوپرولول فومارات (کمتر از 2٪ از دوز) در شیر موش های شیرده شناسایی شده است. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادان شیرده، باید با در نظر گرفتن اهمیت دارو برای مادر، تصمیم به قطع شیردهی یا قطع دارو گرفته شود.

مصرف در کودکان

ایمنی و اثربخشی قرص بیسوپرولول فومارات و هیدروکلروتیازید در بیماران اطفال ثابت نشده است.

مصرف در سالمندان

در آزمایش‌های بالینی، حداقل 270 بیمار تحت درمان با بیسوپرولول فومارات به همراه HCTZ 60 سال یا بیشتر سن داشتند. HCTZ به طور قابل توجهی به اثر ضد فشار خون بیسوپرولول در بیماران مبتلا به فشار خون مسن افزود. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی یا ایمنی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد.

توضیحات

قرص بیسوپرولول فومارات و هیدروکلروتیازید، USP برای درمان فشار خون بالا نشان داده شده است. این دارو دو عامل ضد فشار خون را در یک دوز روزانه یکبار ترکیب می کند: یک عامل مسدود کننده گیرنده آدرنرژیک انتخابی بتا1 (قلبی) مصنوعی (بیسوپرولول فومارات) و یک دیورتیک بنزوتیادیازین (هیدروکلروتیازید). بیسوپرولول فومارات از نظر شیمیایی به عنوان 1-[[α-(2-Isopropoxyethoxy)-4-toly]oxy]-3-(isopropylamino)-2-propanol فومارات (2:1) (نمک) توصیف می شود. این دارای یک اتم کربن نامتقارن در ساختار خود است و به عنوان یک مخلوط راسمیک ارائه می شود. انانتیومر S(-) مسئول بیشتر فعالیت مسدودکننده بتا است. فرمول تجربی آن (C 18 H 31 NO 4 ) 2 است

C 4 H 4 O 4 و وزن مولکولی آن 766.97 است. فرمول ساختاری آن این است: بیسوپرولول فومارات، USP یک پودر کریستالی سفید، تقریباً به همان اندازه آب دوست و چربی دوست است و به راحتی در آب، متانول، اتانول و کلروفرم محلول است. هیدروکلروتیازید (HCTZ) 6-Chloro-3,4-dihydro-2 H-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide 1,1-dioxide است. این یک پودر کریستالی سفید یا تقریباً سفید و تقریباً بی بو است. کمی در آب حل می شود، در محلول رقیق سدیم هیدروکسید به قدری محلول است، آزادانه در n-butylamine و dimethylformamide حل می شود، در متانول کمی حل می شود و در اتر، کلروفرم و اسیدهای معدنی رقیق نامحلول است. فرمول تجربی آن C 7 H 8 ClN 3 O 4 S 2 است و وزن مولکولی آن 297.73 است. فرمول ساختاری آن این است: هر قرص بیسوپرولول فومارات و هیدروکلروتیازید، برای تجویز خوراکی، حاوی یکی از ترکیبات زیر بیسوپرولول فومارات/هیدروکلروتیازید است: 2.5 mg/6.25 mg، 5 mg/6.25 mg یا 10 mg/6.25 mg. هر قرص همچنین حاوی مواد غیرفعال زیر است: لاکتوز بی آب، دی اکسید سیلیکون کلوئیدی، سدیم کراسکارملوز، هیپروملوز، استئارات منیزیم، سلولز میکروکریستالی، پلی دکستروز، پلی اتیلن گلیکول، نشاسته پرژلاتینه (ذرت)، سدیم لوریل سولفات و دی اکسید تیتانیوم. علاوه بر این، قرص های 2.5 میلی گرم/6.25 میلی گرم حاوی FD&C Yellow No. 6 Aluminium Lake و قرص های 5 mg/6.25 mg حاوی FD&C Blue No. ۲ دریاچه آلومینیوم و دریاچه آلومینیومی زرد شماره ۶ FD&C. فرمول ساختاری بیسوپرولول فومارات فرمول ساختاری هیدروکلروتیازید

فارماکولوژی بالینی

بیسوپرولول فومارات و HCTZ به صورت جداگانه و ترکیبی برای درمان فشار خون بالا مورد استفاده قرار گرفته اند. اثرات ضد فشار خون این عوامل افزایشی است. HCTZ 6.25 میلی گرم به طور قابل توجهی اثر ضد فشار خون بیسوپرولول فومارات را افزایش می دهد. بروز هیپوکالمی با ترکیب بیسوپرولول فومارات و HCTZ 6.25 میلی گرم (B/H) به طور قابل توجهی کمتر از HCTZ 25 میلی گرم است. در کارآزمایی‌های بالینی قرص‌های بیسوپرولول فومارات و هیدروکلروتیازید، میانگین تغییرات پتاسیم سرم برای بیماران تحت درمان با قرص‌های بیسوپرولول فومارات و هیدروکلروتیازید 2.5/6.25 میلی‌گرم، 5/6.25 میلی‌گرم یا 10.6.25±10.25 میلی‌گرم در لیتر یا دارونما کمتر از 1/6 میلی‌گرم بود. میانگین تغییرات پتاسیم سرم برای بیماران تحت درمان با هر دوز بیسوپرولول همراه با HCTZ 25 میلی گرم از 0.1- تا 0.3- میلی اکیوالان در لیتر بود. بیسوپرولول فومارات یک عامل مسدود کننده گیرنده آدرنرژیک انتخابی بتا1 (انتخابی قلبی) بدون تثبیت کننده غشاء یا فعالیت های سمپاتومیمتیک ذاتی در محدوده دوز درمانی آن است. در دوزهای بالاتر (≥ 20 میلی گرم) بیسوپرولول فومارات همچنین گیرنده های بتا 2 آدرنرژیک واقع در ماهیچه های برونش و عروق را مهار می کند. برای حفظ انتخاب نسبی، استفاده از کمترین دوز موثر مهم است. هیدروکلروتیازید یک دیورتیک بنزوتیادیازین است. تیازیدها بر مکانیسم لوله های کلیوی بازجذب الکترولیت تأثیر می گذارند و دفع سدیم و کلرید را در مقادیر تقریباً معادل افزایش می دهند. ناتریورز باعث از دست دادن ثانویه پتاسیم می شود. فارماکوکینتیک و متابولیسم قرص بیسوپرولول فومارات و هیدروکلروتیازید در داوطلبان سالم، هر دو بیسوپرولول فومارات و هیدروکلروتیازید پس از مصرف خوراکی قرص های بیسوپرولول فومارات و هیدروکلروتیازید به خوبی جذب می شوند. هیچ تغییری در فراهمی زیستی هر یک از داروها در صورت مصرف همزمان در یک قرص مشاهده نمی شود. چه قرص های بیسوپرولول فومارات و هیدروکلروتیازید با غذا یا بدون غذا مصرف شوند، بر جذب تأثیری ندارد. میانگین حداکثر غلظت پلاسمایی بیسوپرولول فومارات حدود 9.0 نانوگرم بر میلی‌لیتر، 19 نانوگرم در میلی‌لیتر و 36 نانوگرم بر میلی‌لیتر به ترتیب تقریباً 3 ساعت پس از تجویز قرص‌های ترکیبی 2.5 میلی‌گرم در 6.25 میلی‌گرم، 5 میلی‌گرم در 6.25 میلی‌گرم و 10 میلی‌گرم بر میلی‌لیتر 6.25 میلی‌گرم رخ می‌دهد. میانگین حداکثر غلظت هیدروکلروتیازید پلاسما 30 نانوگرم در میلی لیتر تقریباً 2.5 ساعت پس از تجویز این ترکیب رخ می دهد. افزایش متناسب با دوز در غلظت بیسوپرولول پلاسما بین 5/2 تا 5 و همچنین بین 5 تا 10 میلی گرم مشاهده می شود. دفع T 1/2 بیسوپرولول بین 7 تا 15 ساعت و هیدروکلروتیازید بین 4 تا 10 ساعت است. درصد دوز دفعی بدون تغییر در ادرار برای بیسوپرولول حدود 55 درصد و برای هیدروکلروتیازید حدود 60 درصد است. بیسوپرولول فومارات فراهمی زیستی مطلق پس از دوز خوراکی 10 میلی گرم بیسوپرولول فومارات حدود 80 درصد است. متابولیسم پاس اول بیسوپرولول فومارات حدود 20 درصد است. مشخصات فارماکوکینتیک بیسوپرولول فومارات به دنبال دوزهای منفرد و در حالت پایدار مورد بررسی قرار گرفته است. اتصال به پروتئین های سرم تقریباً 30٪ است. حداکثر غلظت پلاسمایی در عرض 4-2 ساعت پس از دوز 2.5 تا 20 میلی گرم رخ می دهد، و مقادیر میانگین حداکثر از 9.0 نانوگرم در میلی لیتر در 2.5 میلی گرم تا 70 نانوگرم در میلی لیتر در 20 میلی گرم است. دوز یک بار در روز با بیسوپرولول فومارات منجر به تغییرات بین موضوعی کمتر از دو برابر در اوج غلظت پلاسما می شود. غلظت پلاسما متناسب با دوز تجویز شده در محدوده 2.5 تا 20 میلی گرم است. نیمه عمر حذف پلاسما 12-9 ساعت است و در بیماران مسن کمی بیشتر است که تا حدی به دلیل کاهش عملکرد کلیه است. حالت پایدار با دوز یک بار در روز طی 5 روز حاصل می شود. در هر دو جمعیت جوان و مسن، تجمع پلاسما کم است. فاکتور تجمع بین 1.1 تا 1.3 است و چیزی است که از نیمه عمر و دوز یک بار در روز انتظار می رود. بیسوپرولول به طور مساوی از راه های کلیوی و غیرکلیوی دفع می شود و حدود 50٪ از دوز بدون تغییر در ادرار و بقیه به شکل متابولیت های غیر فعال ظاهر می شود. در انسان، متابولیت های شناخته شده حساس هستند یا فعالیت فارماکولوژیک شناخته شده ای ندارند. کمتر از 2٪ از دوز از طریق مدفوع دفع می شود. خصوصیات فارماکوکینتیکی دو انانتیومر مشابه است. بیسوپرولول توسط سیتوکروم P450 II D6 (دبریزوکین هیدروکسیلاز) متابولیزه نمی شود. در افراد با کلیرانس کراتینین کمتر از 40 میلی لیتر در دقیقه، نیمه عمر پلاسما در مقایسه با افراد سالم تقریباً سه برابر افزایش می یابد. در بیماران مبتلا به سیروز کبدی، سرعت حذف بیسوپرولول نسبت به افراد سالم بسیار متغیرتر و به طور قابل توجهی کندتر است و نیمه عمر پلاسمایی آن بین 8 تا 22 ساعت است. در افراد مسن، میانگین غلظت پلاسمایی در حالت پایدار افزایش می یابد که تا حدی به کلیرانس کراتینین کمتر نسبت داده می شود. با این حال، تفاوت قابل توجهی در میزان تجمع بیسوپرولول بین جمعیت های جوان و مسن یافت نشد. هیدروکلروتیازید هیدروکلروتیازید پس از مصرف خوراکی به خوبی جذب می شود (65-75%). جذب هیدروکلروتیازید در بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی قلب کاهش می یابد. حداکثر غلظت پلاسمایی در عرض 1-5 ساعت پس از مصرف مشاهده می شود و پس از دوزهای خوراکی 100-12.5 میلی گرم از 70-490 نانوگرم در میلی لیتر متغیر است. غلظت پلاسما به طور خطی با دوز تجویز شده مرتبط است. غلظت هیدروکلروتیازید در خون کامل 1.6-1.8 برابر بیشتر از پلاسما است. اتصال به پروتئین های سرم تقریباً 40 تا 68 درصد گزارش شده است. نیمه عمر حذف پلاسما 15-6 ساعت گزارش شده است. هیدروکلروتیازید عمدتاً از طریق مسیرهای کلیوی دفع می شود. پس از دوزهای خوراکی 100-12.5 میلی گرم، 55 تا 77 درصد از دوز تجویز شده در ادرار ظاهر می شود و بیش از 95 درصد از دوز جذب شده به صورت داروی بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود. غلظت پلاسمایی هیدروکلروتیازید افزایش می یابد و نیمه عمر حذف در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی طولانی می شود. فارماکودینامیک بیسوپرولول فومارات یافته های مطالعات همودینامیک بالینی با بیسوپرولول فومارات مشابه آنهایی است که در سایر بتابلوکرها مشاهده شده است. برجسته ترین اثر، اثر کرونوتروپیک منفی است که باعث کاهش ضربان قلب استراحت و ورزش می شود. کاهش برون ده قلبی در حالت استراحت و ورزش با تغییر کمی مشاهده شده در حجم سکته مغزی و تنها افزایش اندکی در فشار دهلیز راست یا فشار گوه مویرگی ریوی در حالت استراحت یا در حین ورزش وجود دارد. در داوطلبان عادی، درمان با بیسوپرولول فومارات منجر به کاهش تاکی کاردی ناشی از ورزش و ایزوپروترنول شد. حداکثر اثر در طی 1-4 ساعت پس از مصرف رخ می دهد. اثرات عموماً به مدت 24 ساعت در دوزهای 5 میلی گرم یا بیشتر باقی می ماند. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده، بیسوپرولول فومارات که به‌صورت تک دوز روزانه تجویز می‌شود، نشان داده شده است که در صورت استفاده به تنهایی یا همزمان با دیورتیک‌های تیازیدی، یک عامل ضد فشار خون مؤثر است (به مطالعات بالینی مراجعه کنید). مکانیسم اثر ضد فشار خون بیسوپرولول فومارات به طور کامل ثابت نشده است. عواملی که ممکن است درگیر باشند عبارتند از: 1. کاهش برون ده قلبی، 2. مهار ترشح رنین توسط کلیه ها، 3. کاهش خروج سمپاتیک تونیک از مراکز وازوموتور در مغز. گزینش بتا 1 بیسوپرولول فومارات در مطالعات حیوانی و انسانی نشان داده شده است. هیچ اثری در دوزهای درمانی بر تراکم گیرنده بتا 2 آدرنرژیک مشاهده نشده است. مطالعات عملکرد ریوی در داوطلبان سالم، مبتلایان به آسم و بیماران مبتلا به بیماری انسداد مزمن ریه (COPD) انجام شده است. دوزهای بیسوپرولول فومارات از 5 تا 60 میلی گرم، آتنولول از 50 تا 200 میلی گرم، متوپرولول از 100 تا 200 میلی گرم و پروپرانولول از 40 تا 80 میلی گرم بود. در برخی از مطالعات، افزایش جزئی و بدون علامت در مقاومت راه هوایی (AWR) و کاهش حجم بازدمی اجباری (FEV 1) با دوزهای بیسوپرولول فومارات 20 میلی گرم و بالاتر مشاهده شد، مشابه افزایش اندک در AWR که با سایر عوامل مسدودکننده بتا انتخابی قلب مشاهده شد. تغییرات ناشی از بتا بلوک با همه عوامل با درمان برونش معکوس شد. مطالعات الکتروفیزیولوژی در انسان نشان داده است که بیسوپرولول فومارات به طور قابل توجهی ضربان قلب را کاهش می‌دهد، زمان بهبودی گره سینوسی را افزایش می‌دهد، دوره‌های نسوز گره AV را طولانی می‌کند و با تحریک سریع دهلیزی، هدایت گرهی AV را طولانی‌تر می‌کند. هیدروکلروتیازید تصور می شود که اثرات حاد تیازیدها ناشی از کاهش حجم خون و برون ده قلبی، ثانویه به اثر ناتریورتیک است، اگرچه یک مکانیسم گشادکننده عروق مستقیم نیز پیشنهاد شده است. با تجویز مزمن، حجم پلاسما به حالت طبیعی باز می گردد، اما مقاومت عروق محیطی کاهش می یابد. تیازیدها بر فشار خون طبیعی تأثیر نمی گذارند. شروع اثر در عرض 2 ساعت پس از مصرف، اوج اثر در حدود 4 ساعت مشاهده می شود و فعالیت تا 24 ساعت ادامه می یابد.

فارماکودینامیک

بیسوپرولول فومارات یافته‌های مطالعات همودینامیک بالینی با بیسوپرولول فومارات مشابه آنهایی است که در سایر بتابلوکرها مشاهده شده است. برجسته ترین اثر، اثر کرونوتروپیک منفی است که باعث کاهش ضربان قلب استراحت و ورزش می شود. کاهش برون ده قلبی در حالت استراحت و ورزش با تغییر کمی مشاهده شده در حجم سکته مغزی و تنها افزایش اندکی در فشار دهلیز راست یا فشار گوه مویرگی ریوی در حالت استراحت یا در حین ورزش وجود دارد. در داوطلبان عادی، درمان با بیسوپرولول فومارات منجر به کاهش تاکی کاردی ناشی از ورزش و ایزوپروترنول شد. حداکثر اثر در طی 1-4 ساعت پس از مصرف رخ می دهد. اثرات عموماً به مدت 24 ساعت در دوزهای 5 میلی گرم یا بیشتر باقی می ماند. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده، بیسوپرولول فومارات که به‌صورت تک دوز روزانه تجویز می‌شود، نشان داده شده است که در صورت استفاده به تنهایی یا همزمان با دیورتیک‌های تیازیدی، یک عامل ضد فشار خون مؤثر است (به مطالعات بالینی مراجعه کنید). مکانیسم اثر ضد فشار خون بیسوپرولول فومارات به طور کامل ثابت نشده است. عواملی که ممکن است دخیل باشند عبارتند از: 1. کاهش برون ده قلبی، 2. مهار ترشح رنین توسط کلیه ها، 3. کاهش خروج سمپاتیک تونیک از مراکز وازوموتور در مغز. گزینش بتا 1 بیسوپرولول فومارات در مطالعات حیوانی و انسانی نشان داده شده است. هیچ اثری در دوزهای درمانی بر تراکم گیرنده بتا 2 آدرنرژیک مشاهده نشده است. مطالعات عملکرد ریوی در داوطلبان سالم، مبتلایان به آسم و بیماران مبتلا به بیماری انسداد مزمن ریه (COPD) انجام شده است. دوزهای بیسوپرولول فومارات از 5 تا 60 میلی گرم، آتنولول از 50 تا 200 میلی گرم، متوپرولول از 100 تا 200 میلی گرم و پروپرانولول از 40 تا 80 میلی گرم بود. در برخی از مطالعات، افزایش جزئی و بدون علامت در مقاومت راه هوایی (AWR) و کاهش حجم بازدمی اجباری (FEV 1) با دوزهای بیسوپرولول فومارات 20 میلی گرم و بالاتر مشاهده شد، مشابه افزایش اندک در AWR که با سایر عوامل مسدودکننده بتا انتخابی قلب مشاهده شد. تغییرات ناشی از بتا بلوک با همه عوامل با درمان برونش معکوس شد. مطالعات الکتروفیزیولوژی در انسان نشان داده است که بیسوپرولول فومارات به طور قابل توجهی ضربان قلب را کاهش می‌دهد، زمان بهبودی گره سینوسی را افزایش می‌دهد، دوره‌های نسوز گره AV را طولانی می‌کند و با تحریک سریع دهلیزی، هدایت گرهی AV را طولانی‌تر می‌کند. هیدروکلروتیازید تصور می شود که اثرات حاد تیازیدها ناشی از کاهش حجم خون و برون ده قلبی، ثانویه به اثر ناتریورتیک است، اگرچه یک مکانیسم گشادکننده عروق مستقیم نیز پیشنهاد شده است. با تجویز مزمن، حجم پلاسما به حالت طبیعی باز می گردد، اما مقاومت عروق محیطی کاهش می یابد. تیازیدها بر فشار خون طبیعی تأثیر نمی گذارند. شروع اثر در عرض 2 ساعت پس از مصرف، اوج اثر در حدود 4 ساعت مشاهده می شود و فعالیت تا 24 ساعت ادامه می یابد.

فارماکوکینتیک

و متابولیسم قرص بیسوپرولول فومارات و هیدروکلروتیازید در داوطلبان سالم، بیسوپرولول فومارات و هیدروکلروتیازید به خوبی پس از تجویز خوراکی قرص بیسوپرولول فومارات و هیدروکلروتیازید جذب می شوند. هیچ تغییری در فراهمی زیستی هر یک از داروها در صورت مصرف همزمان در یک قرص مشاهده نمی شود. چه قرص های بیسوپرولول فومارات و هیدروکلروتیازید با غذا یا بدون غذا مصرف شوند، بر جذب تأثیری ندارد. میانگین حداکثر غلظت پلاسمایی بیسوپرولول فومارات حدود 9.0 نانوگرم بر میلی‌لیتر، 19 نانوگرم در میلی‌لیتر و 36 نانوگرم بر میلی‌لیتر به ترتیب تقریباً 3 ساعت پس از تجویز قرص‌های ترکیبی 2.5 میلی‌گرم در 6.25 میلی‌گرم، 5 میلی‌گرم در 6.25 میلی‌گرم و 10 میلی‌گرم بر میلی‌لیتر 6.25 میلی‌گرم رخ می‌دهد. میانگین حداکثر غلظت هیدروکلروتیازید پلاسما 30 نانوگرم در میلی لیتر تقریباً 2.5 ساعت پس از تجویز این ترکیب رخ می دهد. افزایش متناسب با دوز در غلظت بیسوپرولول پلاسما بین 5/2 تا 5 و همچنین بین 5 تا 10 میلی گرم مشاهده می شود. دفع T 1/2 بیسوپرولول بین 7 تا 15 ساعت و هیدروکلروتیازید بین 4 تا 10 ساعت است. درصد دوز دفعی بدون تغییر در ادرار برای بیسوپرولول حدود 55 درصد و برای هیدروکلروتیازید حدود 60 درصد است. بیسوپرولول فومارات فراهمی زیستی مطلق پس از دوز خوراکی 10 میلی گرم بیسوپرولول فومارات حدود 80 درصد است. متابولیسم پاس اول بیسوپرولول فومارات حدود 20 درصد است. مشخصات فارماکوکینتیک بیسوپرولول فومارات به دنبال دوزهای منفرد و در حالت پایدار مورد بررسی قرار گرفته است. اتصال به پروتئین های سرم تقریباً 30٪ است. حداکثر غلظت پلاسمایی در عرض 4-2 ساعت پس از دوز 2.5 تا 20 میلی گرم رخ می دهد، و مقادیر میانگین حداکثر از 9.0 نانوگرم در میلی لیتر در 2.5 میلی گرم تا 70 نانوگرم در میلی لیتر در 20 میلی گرم است. دوز یک بار در روز با بیسوپرولول فومارات منجر به تغییرات بین موضوعی کمتر از دو برابر در اوج غلظت پلاسما می شود. غلظت پلاسما متناسب با دوز تجویز شده در محدوده 2.5 تا 20 میلی گرم است. نیمه عمر حذف پلاسما 12-9 ساعت است و در بیماران مسن کمی بیشتر است که تا حدی به دلیل کاهش عملکرد کلیه است. حالت پایدار با دوز یک بار در روز طی 5 روز حاصل می شود. در هر دو جمعیت جوان و مسن، تجمع پلاسما کم است. فاکتور تجمع بین 1.1 تا 1.3 است و چیزی است که از نیمه عمر و دوز یک بار در روز انتظار می رود. بیسوپرولول به طور مساوی از راه های کلیوی و غیرکلیوی دفع می شود و حدود 50٪ از دوز بدون تغییر در ادرار و بقیه به شکل متابولیت های غیر فعال ظاهر می شود. در انسان، متابولیت های شناخته شده حساس هستند یا فعالیت فارماکولوژیک شناخته شده ای ندارند. کمتر از 2٪ از دوز از طریق مدفوع دفع می شود. خصوصیات فارماکوکینتیکی دو انانتیومر مشابه است. بیسوپرولول توسط سیتوکروم P450 II D6 (دبریزوکین هیدروکسیلاز) متابولیزه نمی شود. در افراد با کلیرانس کراتینین کمتر از 40 میلی لیتر در دقیقه، نیمه عمر پلاسما در مقایسه با افراد سالم تقریباً سه برابر افزایش می یابد. در بیماران مبتلا به سیروز کبدی، سرعت حذف بیسوپرولول نسبت به افراد سالم بسیار متغیرتر و به طور قابل توجهی کندتر است و نیمه عمر پلاسمایی آن بین 8 تا 22 ساعت است. در افراد مسن، میانگین غلظت پلاسمایی در حالت پایدار افزایش می یابد که تا حدی به کلیرانس کراتینین کمتر نسبت داده می شود. با این حال، تفاوت قابل توجهی در میزان تجمع بیسوپرولول بین جمعیت های جوان و مسن یافت نشد. هیدروکلروتیازید هیدروکلروتیازید پس از مصرف خوراکی به خوبی جذب می شود (65-75%). جذب هیدروکلروتیازید در بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی قلب کاهش می یابد. حداکثر غلظت پلاسمایی در عرض 1-5 ساعت پس از مصرف مشاهده می شود و پس از دوزهای خوراکی 100-12.5 میلی گرم از 70-490 نانوگرم در میلی لیتر متغیر است. غلظت پلاسما به طور خطی با دوز تجویز شده مرتبط است. غلظت هیدروکلروتیازید در خون کامل 1.6-1.8 برابر بیشتر از پلاسما است. اتصال به پروتئین های سرم تقریباً 40 تا 68 درصد گزارش شده است. نیمه عمر حذف پلاسما 15-6 ساعت گزارش شده است. هیدروکلروتیازید عمدتاً از طریق مسیرهای کلیوی دفع می شود. پس از دوزهای خوراکی 100-12.5 میلی گرم، 55 تا 77 درصد از دوز تجویز شده در ادرار ظاهر می شود و بیش از 95 درصد از دوز جذب شده به صورت داروی بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود. غلظت پلاسمایی هیدروکلروتیازید افزایش می یابد و نیمه عمر حذف در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی طولانی می شود.

سرطان‌زایی، جهش‌زایی و باروری

جهش زایی، اختلال در باروری سرطان زایی قرص بیسوپرولول فومارات و هیدروکلروتیازید مطالعات طولانی مدت با ترکیب بیسوپرولول فومارات/هیدروکلروتیازید انجام نشده است. بیسوپرولول فومارات مطالعات طولانی مدت با بیسوپرولول فومارات خوراکی در خوراک موش (20 و 24 ماه) و موش (26 ماه) انجام شد. هیچ شواهدی از پتانسیل سرطان زایی در موش هایی که تا 250 میلی گرم بر کیلوگرم در روز یا موش هایی با دوز تا 125 میلی گرم بر کیلوگرم در روز دریافت کرده بودند، مشاهده نشد. بر اساس وزن بدن، این دوزها به ترتیب 625 و 312 برابر، حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 20 میلی گرم یا 0.4 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، بر اساس افراد 50 کیلوگرمی است. بر اساس سطح بدن، این دوزها 59 برابر (موش) و 64 برابر (موش) MRHD است. هیدروکلروتیازید مطالعات تغذیه دو ساله در موش ها و موش ها، که تحت نظارت برنامه ملی سم شناسی (NTP) انجام شد، موش ها و موش ها را به ترتیب با دوزهای هیدروکلروتیازید تا 600 و 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز درمان کردند. بر اساس وزن بدن، این دوزها 2400 برابر (در موش) و 400 برابر (در موش) MRHD هیدروکلروتیازید (12.5 میلی گرم در روز) در قرص بیسوپرولول فومارات و هیدروکلروتیازید است. بر اساس سطح بدن، این دوزها 226 برابر (در موش) و 82 برابر (در موش) MRHD است. این مطالعات هیچ شواهدی از پتانسیل سرطان‌زایی هیدروکلروتیازید در موش‌های صحرایی یا موش‌های ماده نشان نداد، اما شواهد مبهمی دال بر سرطان‌زایی کبد در موش‌های نر وجود داشت. جهش زایی قرص بیسوپرولول فومارات و هیدروکلروتیازید پتانسیل جهش زایی ترکیب بیسوپرولول فومارات/هیدروکلروتیازید در تست جهش زایی میکروبی (Ames)، سنجش جهش نقطه ای و انحراف کروموزومی در سلول های همستر چینی در Micronucleus بررسی شد. هیچ مدرکی دال بر پتانسیل جهش زایی در این روش های in vitro و in vivo وجود نداشت. بیسوپرولول فومارات پتانسیل جهش زایی بیسوپرولول فومارات در تست جهش زایی میکروبی (Ames)، سنجش جهش نقطه ای و انحراف کروموزوم در سلول های V79 همستر چینی، تست سنتز DNA برنامه ریزی نشده، تست میکرونوکلئوس در موش، و cytorattics ارزیابی شد. هیچ مدرکی دال بر پتانسیل جهش زایی در این روش های in vitro و in vivo وجود نداشت. هیدروکلروتیازید هیدروکلروتیازید در آزمایشات آزمایشگاهی با استفاده از سویه های TA 98، TA 100، TA 1535، TA 1537 و TA 1538 سالمونلا تیفی موریوم (آزمون ایمز) ژنوتوکسیک نبود. در آزمایش تخمدان همستر چینی (CHO) برای انحرافات کروموزومی؛ یا در روش‌های in vivo با استفاده از کروموزوم‌های سلول ژرمینال موش، کروموزوم‌های مغز استخوان همستر چینی و ژن صفت کشنده مغلوب مرتبط با جنس مگس سرکه. نتایج آزمایش مثبت در آزمایش CHO Sister Chromatid Exchange (clastogenicity) و در آزمایش سلول لنفوم موش (جهش‌زایی) با استفاده از غلظت‌های هیدروکلروتیازید 43-1300 میکروگرم بر میلی‌لیتر به دست آمد. نتایج آزمایش مثبت نیز در روش غیر جداسازی Aspergillus nidulans با استفاده از غلظت نامشخص هیدروکلروتیازید به دست آمد. اختلال در باروری قرص بیسوپرولول فومارات و هیدروکلروتیازید مطالعات تولید مثل در موش‌ها هیچ گونه اختلالی در باروری با دوزهای ترکیبی بیسوپرولول فومارات/هیدروکلروتیازید حاوی حداکثر 30 میلی‌گرم/کیلوگرم بیسوپرولول فومارات بیسوپرولول فومارات 75 mg/kg/day در ترکیب با بیسوپرولول فومارات. بر اساس وزن بدن، این دوزها به ترتیب 75 و 300 برابر MRHD بیسوپرولول فومارات و هیدروکلروتیازید هستند. بر اساس سطح بدن، این دوزهای مطالعه به ترتیب 15 و 62 برابر MRHD هستند. مطالعات تولید مثل بیسوپرولول فومارات در موش‌ها هیچ گونه اختلالی در باروری در دوزهای تا 150 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز بیسوپرولول فومارات یا 375 و 77 برابر MRHD بر اساس وزن بدن و سطح بدن نشان نداد. هیدروکلروتیازید هیدروکلروتیازید هیچ اثر نامطلوبی بر باروری موش‌ها و موش‌های صحرایی از هر دو جنس نداشت. مضرب متناظر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان 400 (موش) و 16 (موش) بر اساس وزن بدن و 38 (موش) و 3.3 (موش) بر اساس سطح بدن است.

اطلاعات برای بیماران

به بیماران، به ویژه مبتلایان به بیماری عروق کرونر، نسبت به قطع مصرف قرص بیسوپرولول فومارات و هیدروکلروتیازید بدون نظارت پزشک هشدار دهید. همچنین باید به بیماران توصیه شود که در صورت بروز هرگونه مشکل در تنفس، یا مشاهده سایر علائم یا علائم نارسایی احتقانی قلب یا برادی کاردی بیش از حد، با پزشک مشورت کنند. به بیماران یا مراقبان خود اطلاع دهید که در صورت تجویز قرص بیسوپرولول فومارات و هیدروکلروتیازید به بیماران ناشتا یا استفراغ، خطر هیپوگلیسمی وجود دارد. علائم هیپوگلیسمی را کنترل کنید. بیماران باید قبل از کار با ماشین‌ها و ماشین‌آلات یا انجام کارهای دیگری که نیاز به هوشیاری دارند، بدانند که چگونه به این دارو واکنش نشان می‌دهند. به بیماران توصیه کنید که واکنش های حساسیت به نور با تیازیدها گزارش شده است. سرطان پوست غیر ملانوما به بیمارانی که هیدروکلروتیازید مصرف می کنند آموزش دهید تا از پوست در برابر نور خورشید محافظت کنند و تحت غربالگری منظم سرطان پوست قرار گیرند. گلوکوم حاد زاویه بسته به بیمارانی که هیدروکلروتیازید مصرف می کنند آموزش دهید که در صورت بروز نقص میدان بینایی، کاهش حدت بینایی یا درد چشم، فوراً با پزشک خود مشورت کنند.