بیوالیرودین

بیوالیرودین برای تزریق برای استفاده به عنوان یک ضد انعقاد برای استفاده در بیماران تحت مداخله عروق کرونر از راه پوست (PCI) از جمله بیماران مبتلا به ترومبوسیتوپنی ناشی از هپارین و ترومبوسیتوپنی و سندرم ترومبوز ناشی از هپارین نشان داده شده است. Bivalirudin برای تزریق یک مهارکننده مستقیم ترومبین است که برای استفاده به عنوان یک ضد انعقاد در بیماران تحت مداخله عروق کرونر از راه پوست (PCI) از جمله بیماران مبتلا به ترومبوسیتوپنی ناشی از هپارین (HIT) یا ترومبوسیتوپنی و سندرم ترومبوز ناشی از هپارین (HITTS) نشان داده شده است. (1)

• دوز توصیه شده یک دوز بولوس داخل وریدی 0.75 میلی گرم بر کیلوگرم است که بلافاصله پس از آن انفوزیون داخل وریدی 1.75 میلی گرم بر کیلوگرم در ساعت در طول مدت عمل انجام می شود. پنج دقیقه پس از تجویز دوز بولوس، باید زمان لخته شدن فعال (ACT) انجام شود و در صورت نیاز دوز بولوس اضافی 0.3 میلی گرم بر کیلوگرم تجویز شود.
• افزایش مدت زمان انفوزیون بعد از عمل تا 4 ساعت باید در بیماران مبتلا به MI با ارتفاع ST (STEMI) در نظر گرفته شود. (2.1)

2.1 دوز توصیه شده Bivalirudin برای تزریق فقط برای تزریق داخل وریدی است. بیوالیرودین برای تزریق فقط در بیمارانی که همزمان آسپرین دریافت می کنند مورد مطالعه قرار گرفته است. دوز توصیه شده بیوالیرودین برای تزریق یک دوز بولوس داخل وریدی (IV) 0.75 میلی گرم بر کیلوگرم است که بلافاصله پس از آن انفوزیون 1.75 میلی گرم بر کیلوگرم در ساعت در طول مدت عمل انجام می شود. پنج دقیقه پس از تجویز دوز بولوس، باید زمان لخته شدن فعال (ACT) انجام شود و در صورت نیاز بولوس اضافی 0.3 میلی گرم بر کیلوگرم تجویز شود. در بیماران مبتلا به MI با ارتفاع قطعه ST (STEMI) باید طولانی مدت انفوزیون پس از PCI با mg/kg/h 75/1 تا 4 ساعت پس از عمل در نظر گرفته شود.

2.2 تنظیم دوز در نارسایی کلیوی دوز بولوس هیچ کاهشی در دوز بولوس برای هر درجه ای از نارسایی کلیوی لازم نیست. انفوزیون نگهدارنده در بیماران با کلیرانس کراتینین کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه (بر اساس معادله Cockcroft Gault)، سرعت انفوزیون را به mg/kg/h 1 کاهش دهید. وضعیت ضد انعقاد را در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی کنترل کنید. در بیماران تحت همودیالیز، سرعت انفوزیون را به 0.25 mg/kg/h کاهش دهید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

2.3 دستورالعمل آماده سازی و تجویز بیوالیرودین برای تزریق برای تزریق بولوس داخل وریدی و انفوزیون مداوم پس از بازسازی و رقیق سازی در نظر گرفته شده است. دستورالعمل های آماده سازی برای تزریق بولوس و انفوزیون مداوم

• به هر ویال 250 میلی گرمی، 5 میلی لیتر آب استریل برای تزریق، USP اضافه کنید.
• به آرامی بچرخانید تا همه مواد حل شوند.
• 5 میلی لیتر را از کیسه تزریق 50 میلی لیتری حاوی 5 درصد دکستروز در آب یا 0.9 درصد کلرید سدیم برای تزریق خارج کرده و دور بریزید.
• محتویات ویال بازسازی شده را به کیسه انفوزیون حاوی 5% دکستروز در آب یا 0.9% کلرید سدیم برای تزریق اضافه کنید تا غلظت نهایی 5 میلی گرم در میلی لیتر بدست آید (به عنوان مثال، 1 ویال در 50 میلی لیتر، 2 ویال در 100 میلی لیتر، 5 ویال در 250 میلی لیتر).
• دوز مصرفی را با توجه به وزن بیمار تنظیم کنید (جدول 1 را ببینید). جدول 1: جدول دوز وزن (kg) با استفاده از 5 mg/mL غلظت بولوس 0.75 mg/kg (mL) انفوزیون 1.75 mg/kg/h (mL/h) 43-47 7 16 48-52 7.5 17.5 53-57 8 19 521-521 8 19 521-56 68-72 10.5 24.5 73-77 11 26 78-82 12 28 83-87 13 30 88-92 13.5 31.5 93-97 14 33 98-102 15 315 710 1010 16.5 38.5 113-117 17 40 118-122 18 42 123-127 19 44 128-132 19.5 45.5 133-137 20 47 138-142 138-142 214 214 148-152 22.5 52.5 سازگاری دارویی هیچ ناسازگاری با مجموعه های تجویزی مشاهده نشده است. داروهای ذکر شده در جدول 2 را در همان خط وریدی با Bivalirudin برای تزریق تجویز نکنید. جدول 2: داروهایی که در یک خط داخل وریدی با بیوالیرودین تزریقی تجویز نمی شوند آلتپلاز آمیودارون HCl آمفوتریسین B کلرپرومازین HCl دیازپام دوبوتامین پروکلروپرازین ادیسیلات رتپلاز استرپتوکیناز وانکومایسین HCl. آماده سازی بیوالیرودین برای تزریق حاوی ذرات معلق نباید استفاده شود. مواد بازسازی شده محلولی شفاف تا کمی مادی، بی رنگ تا کمی زرد خواهد بود.

2.4 نگهداری پس از بازسازی بیوالیرودین بازسازی شده یا رقیق شده را برای تزریق منجمد نکنید. مواد آماده شده را می توان تا 24 ساعت در دمای 2 تا 8 درجه سانتیگراد نگهداری کرد. بیوالیرودین تزریقی رقیق شده با غلظت بین 0.5 میلی گرم در میلی لیتر تا 5 میلی گرم در میلی لیتر در دمای اتاق تا 24 ساعت پایدار است. هر قسمت استفاده نشده از محلول بازسازی شده باقیمانده در ویال را دور بریزید.

برای تزریق: 250 میلی گرم بیوالیرودین در یک ویال تک دوز برای بازسازی. هر ویال حاوی 250 میلی گرم بیوالیرودین معادل متوسط ​​270 میلی گرم بیوالیرودین تری فلوئورواستات* است. پس از بازسازی با آب تزریقی استریل، این محصول یک محلول شفاف تا مادی، بی رنگ تا کمی زرد با pH 5 تا 6 است. * محدوده بیوالیرودین تری فلورواستات 260 تا 280 میلی گرم بر اساس محدوده ترکیب اسید تری فلوئورواستیک 1.0 تا 2.2 معادل است. برای تزریق: 250 میلی گرم بیوالیرودین در یک ویال تک دوز برای بازسازی. (3)

بیوالیرودین برای تزریق در بیماران مبتلا به موارد زیر منع مصرف دارد:

• خونریزی عمده فعال؛
• حساسیت مفرط (به عنوان مثال، آنافیلاکسی) به بیوالیرودین یا اجزای آن [به واکنش های نامطلوب (6.3) مراجعه کنید].
• خونریزی عمده فعال ( 4 )
• حساسیت به بیوالیرودین یا اجزای آن (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• وقایع خونریزی: بیوالیرودین تزریقی خطر خونریزی را افزایش می دهد. (5.1، 6.1، 12.2)
• ترومبوز حاد استنت: افزایش بروز ترومبوز حاد استنت در بیماران STEMI تحت PCI اولیه. (2.1، 5.2)
• خطر ترومبوز با براکی تراپی عروق کرونر: افزایش خطر تشکیل ترومبوز، از جمله پیامدهای کشنده، در براکی تراپی گاما. (5.3)

5.1 وقایع خونریزی Bivalirudin برای تزریق خطر خونریزی را افزایش می دهد [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. کاهش بی دلیل فشار خون یا هماتوکریت باید به بررسی جدی یک رویداد هموراژیک و توقف تجویز بیوالیرودین منجر شود. بیمارانی که بیوالیرودین تزریقی دریافت می کنند را از نظر علائم و نشانه های خونریزی تحت نظر بگیرید. بیماران مبتلا به بیماری های مرتبط با افزایش خطر خونریزی را بیشتر برای خونریزی تحت نظر بگیرید.

5.2 ترومبوز حاد استنت در بیماران مبتلا به STEMI تحت PCI ترومبوز حاد استنت (AST) (کمتر از 4 ساعت) با فراوانی بیشتری در بیماران تحت درمان با بیوالیرودین برای تزریق (1.2٪، 36/2889) در مقایسه با بیماران تحت درمان با هپارین (0.2٪، 1go 6/2، TE) با SMI اولیه مشاهده شده است. در بین بیمارانی که AST را تجربه کردند، یک مورد مرگ و میر (0.03٪) در یک بیمار تحت درمان با بیوالیرودین و یک مرگ (0.03٪) در یک بیمار تحت درمان با هپارین رخ داد. این بیماران توسط Revascularization عروق هدف (TVR) مدیریت شده اند. بیماران باید حداقل 24 ساعت در یک مرکز با قابلیت مدیریت عوارض ایسکمیک بمانند و پس از PCI اولیه برای علائم و نشانه های مطابق با ایسکمی میوکارد به دقت تحت نظر باشند.

5.3 خطر ترومبوز با براکی تراپی شریان کرونر افزایش خطر تشکیل ترومبوز، از جمله پیامدهای کشنده، با استفاده از بیوالیرودین برای تزریق در براکی تراپی گاما همراه است. اگر تصمیم به استفاده از بیوالی‌رودین برای تزریق در طی روش‌های براکی‌تراپی گرفته می‌شود، تکنیک کاتتر دقیق را با آسپیراسیون و فلاشینگ مکرر حفظ کنید، و توجه ویژه به حداقل کردن شرایط استاز در داخل کاتتر یا عروق داشته باشید [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید].

در کارآزمایی‌های بالینی بر روی بیماران تحت آنژیوپلاستی عروق کرونر ترانس لومینال از راه پوست (PTCA)، تجویز همزمان بیوالی‌رودین با هپارین، وارفارین، ترومبولیتیک‌ها یا GPI در مقایسه با بیمارانی که این داروهای همزمان را دریافت نمی‌کردند، با افزایش خطرات خونریزی‌های عمده همراه بود. هپارین، وارفارین، ترومبولیتیک ها یا GPI: افزایش خطر خونریزی عمده با مصرف همزمان. (7)

شایع ترین واکنش جانبی (بیش از 2%) خونریزی بود. ( 6.1 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Fresenius Kabi USA، LLC به شماره 1-800-551-7176 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. در کارآزمایی‌های BAT، 79 بیمار از 2161 (3.7%) بیمار تحت PCI برای درمان آنژین ناپایدار و تصادفی‌سازی شده با بیوالی‌رودین برای تزریق، حوادث خونریزی عمده‌ای را تجربه کردند که شامل: خونریزی داخل جمجمه، خونریزی خلفی صفاقی، و خونریزی آشکار بالینی با کاهش بیشتر از 2 واحد هموگلوبین منجر به هموگلوبین می‌شود. خون

6.2 ایمنی زایی مانند همه پپتیدها، پتانسیل ایمنی زایی وجود دارد. تشخیص تشکیل آنتی بادی به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. علاوه بر این، میزان بروز مثبت آنتی‌بادی (از جمله آنتی‌بادی خنثی‌کننده) در یک سنجش ممکن است تحت تأثیر عوامل متعددی از جمله روش‌شناسی سنجش، جابجایی نمونه، زمان جمع‌آوری نمونه، داروهای همزمان و بیماری زمینه‌ای قرار گیرد. به این دلایل، مقایسه بروز آنتی بادی به بیوالیرودین در مطالعات شرح داده شده در زیر با بروز آنتی بادی در مطالعات دیگر یا سایر محصولات ممکن است گمراه کننده باشد. در مطالعات آزمایشگاهی، بیوالیرودین هیچ پاسخ تجمع پلاکتی را در برابر سرم بیماران با سابقه HIT/HITTS نشان نداد. از بین 494 نفری که در کارآزمایی‌های بالینی بیوالی‌رودین دریافت کردند و از نظر آنتی‌بادی مورد آزمایش قرار گرفتند، 2 نفر آزمایش‌های آنتی‌بادی بیوالی‌رودین مثبت اورژانسی داشتند. هیچ یک از آزمودنی‌ها شواهد بالینی واکنش‌های آلرژیک یا آنافیلاکتیک را نشان ندادند و آزمایش تکراری انجام نشد. نه بیمار دیگر که آزمایشات اولیه مثبت داشتند در آزمایش تکرار منفی بودند.

6.3 تجربه پس از بازاریابی از آنجایی که واکنش های جانبی پس از بازاریابی به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شود، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید بیوالیرودین شناسایی شده است: خونریزی کشنده. حساسیت مفرط و واکنش های آلرژیک از جمله گزارش آنافیلاکسی؛ فقدان اثر ضد انعقاد؛ تشکیل ترومبوز در طول PCI با و بدون براکی تراپی داخل کرونری، از جمله گزارش پیامدهای کشنده. خونریزی ریوی؛ تامپوناد قلبی؛ و INR افزایش یافت.

مواردی از مصرف بیش از حد تا 10 برابر دوز بولوس توصیه شده یا انفوزیون مداوم بیوالیرودین در کارآزمایی‌های بالینی و گزارش‌های پس از فروش گزارش شده است. تعدادی از مصرف بیش از حد گزارش شده به دلیل عدم تنظیم دوز انفوزیون بیوالیرودین در افراد مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی از جمله افرادی که تحت همودیالیز قرار می گیرند، بود [به دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید]. در برخی گزارش‌ها از مصرف بیش از حد، خونریزی و همچنین مرگ و میر ناشی از خونریزی مشاهده شده است. در موارد مشکوک به مصرف بیش از حد، بلافاصله مصرف بیوالیرودین را قطع کرده و بیمار را از نظر علائم خونریزی به دقت تحت نظر بگیرید. هیچ پادزهر شناخته شده ای برای بیوالیرودین وجود ندارد. بیوالیرودین قابل همودیالیز است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

• بیماران سالمند: احتمال افزایش خطر خونریزی وجود دارد. (8.5)
• نارسایی کلیوی: دوز انفوزیون را کاهش دهید و ACT را کنترل کنید. (2.2، 8.6)

8.1 خلاصه خطر بارداری هیچ داده ای در مورد استفاده تزریقی بیوالیرودین در زنان باردار وجود ندارد تا خطر پیامدهای رشد نامطلوب مرتبط با دارو را نشان دهد. مطالعات تولیدمثلی در موش‌ها و خرگوش‌ها که به ترتیب دوزهای زیر جلدی تا 1.6 برابر و 3.2 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده (MRHD) انسان (MRHD) 15 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز بر اساس سطح بدن (BSA) در طول اندام‌زایی به صورت زیر جلدی تجویز شدند، هیچ شواهدی مبنی بر آسیب جنین نشان ندادند. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده های حیوانی مطالعات تولید مثل در موش ها در دوزهای زیر جلدی تا 150 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (1.6 برابر حداکثر دوز توصیه شده انسان بر اساس سطح بدن) و خرگوش ها در دوزهای زیر جلدی تا 150 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (3.2 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان بر اساس سطح بدن) انجام شده است. این مطالعات هیچ آسیبی را برای جنین ناشی از بیوالیرودین نشان نداد. در 500 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (معادل 5.4 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان بر اساس سطح بدن) به صورت زیر جلدی، اندازه بستر و جنین های زنده در موش ها کاهش یافت. تغییرات اسکلتی جنین نیز مشاهده شد. برخی از این تغییرات را می توان به سمیت مادری که در دوزهای بالا مشاهده می شود نسبت داد. به دلیل عوارض احتمالی خونریزی ناشی از دارو در حین زایمان، مطالعه‌ای برای پوشش دوره پری ناتال وجود ندارد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی مشخص نیست که آیا بیوالیرودین در شیر انسان وجود دارد یا خیر. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات آن بر روی کودک شیرده یا تولید شیر در دسترس نیست. بیوالیرودین در مطالعات تولید مثل به موش های شیرده داده شد (به داده ها مراجعه کنید). فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به بیوالیرودین تزریقی و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از بیوالیرودین تزریقی یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. مطالعات تولید مثل داده‌های حیوانی در موش‌های ماده شیرده که به صورت زیر جلدی روزانه با بیوالی‌رودین با دوزهای تا 150 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (1.6 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان، بر اساس سطح بدن) از روز 2 تا 20 شیردهی به صورت زیر جلدی انجام شد، هیچ پیامد منفی رشدی را برای توله‌ها نشان نداد.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی بیوالیرودین در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در دوران سالمندی در مطالعات انجام شده بر روی بیماران تحت PCI، 44% سن بالای 65 سال و 12% بیماران بالای 75 سال داشتند. بیماران مسن حوادث خونریزی بیشتری را نسبت به بیماران جوان‌تر تجربه کردند.

8.6 نارسایی کلیوی وضعیت بیوالیرودین در بیماران PTCA با نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​و شدید مورد مطالعه قرار گرفت. کلیرانس بیوالیرودین در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​و شدید تقریباً 21 درصد کاهش یافت و در بیماران وابسته به دیالیز تقریباً 70 درصد کاهش یافت [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. دوز انفوزیون بیوالیرودین را کاهش دهید و وضعیت ضد انعقاد را بیشتر در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی کلیرانس کراتینین کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه (بر اساس معادله Cockcroft Gault) کنترل کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].

خلاصه خطر هیچ داده ای در مورد استفاده از بیوالیرودین برای تزریق در زنان باردار وجود ندارد تا خطر پیامدهای رشد نامطلوب مرتبط با دارو را نشان دهد. مطالعات تولیدمثلی در موش‌ها و خرگوش‌ها که به ترتیب دوزهای زیر جلدی تا 1.6 برابر و 3.2 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده (MRHD) انسان (MRHD) 15 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز بر اساس سطح بدن (BSA) در طول اندام‌زایی به صورت زیر جلدی تجویز شدند، هیچ شواهدی مبنی بر آسیب جنین نشان ندادند. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده های حیوانی مطالعات تولید مثل در موش ها در دوزهای زیر جلدی تا 150 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (1.6 برابر حداکثر دوز توصیه شده انسان بر اساس سطح بدن) و خرگوش ها در دوزهای زیر جلدی تا 150 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (3.2 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان بر اساس سطح بدن) انجام شده است. این مطالعات هیچ آسیبی را برای جنین ناشی از بیوالیرودین نشان نداد. در 500 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (معادل 5.4 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان بر اساس سطح بدن) به صورت زیر جلدی، اندازه بستر و جنین های زنده در موش ها کاهش یافت. تغییرات اسکلتی جنین نیز مشاهده شد. برخی از این تغییرات را می توان به سمیت مادری که در دوزهای بالا مشاهده می شود نسبت داد. به دلیل عوارض احتمالی خونریزی ناشی از دارو در حین زایمان، مطالعه‌ای برای پوشش دوره پری ناتال وجود ندارد.

ایمنی و اثربخشی بیوالیرودین در بیماران اطفال ثابت نشده است.

در مطالعات انجام شده بر روی بیماران تحت PCI، 44% سن بالای 65 سال و 12% بیماران بالای 75 سال داشتند. بیماران مسن حوادث خونریزی بیشتری را نسبت به بیماران جوان‌تر تجربه کردند.

بیوالیرودین تزریقی حاوی بیوالیرودین است که یک مهارکننده مستقیم ترومبین خاص و برگشت پذیر است. بیوالیرودین یک پپتید مصنوعی 20 اسید آمینه با نام شیمیایی است D-phenylalanyl-L-prolyl-L-arginyl-L-prolyl-glycyl-glycyl-glycyl-glycyl-L-asparagyl-glycyl-L-aspartyl-L-phenylalanyl-L-glutamyl-L-glutamyl-L-isoleucyl-L-prolyl-L-glutamyl-L-prolyl-L-glutamyl-L-glutamyl. ماده دارویی فعال به شکل بیوالیرودین تری فلورواستات به صورت پودر سفید تا مایل به سفید است. نام شیمیایی بیوالیرودین تری فلورواستات است D-phenylalanyl-L-prolyl-L-arginyl-L-prolyl-glycyl-glycyl-glycyl-glycyl-L-asparagyl-glycyl-L-aspartyl-L-phenylalanyl-L-glutamyl-L-glutamyl-L-isoleucyl-L-prolyl-L-glutamyl-L-prolyl-L-glutamyl-L-glutamyl تری فلوئورواستات (شکل 1). وزن مولکولی بیوالیرودین 2180 دالتون (پپتید باز آزاد بی آب) است. شکل 1. فرمول ساختاری بیوالیرودین تری فلوئورواستات بیوالیرودین برای تزریق به صورت کیک سفید لیوفیلیزه استریل در ویال های تک دوز عرضه می شود. هر ویال حاوی 250 میلی گرم بیوالیرودین، معادل متوسط ​​270 میلی گرم بیوالیرودین تری فلوئورواستات*، 125 میلی گرم مانیتول و هیدروکسید سدیم برای تنظیم pH روی 5 تا 6 (معادل تقریباً 12.5 میلی گرم سدیم) است. هنگامی که محصول با آب تزریقی استریل ساخته می شود، محلولی شفاف تا مادی، بی رنگ تا کمی زرد با pH 5 تا 6 ایجاد می کند. bival-struc-01.jpg

12.1 مکانیسم اثر بیوالیرودین با اتصال اختصاصی هم به محل کاتالیزوری و هم به محل اتصال آنیون ترومبین در گردش و ترومبین متصل به لخته، مستقیماً ترومبین را مهار می کند. ترومبین یک پروتئیناز سرین است که نقش اصلی را در فرآیند ترومبوز ایفا می کند، و فیبرینوژن را به مونومرهای فیبرین می شکافد و فاکتور XIII را به فاکتور XIIIa فعال می کند و به فیبرین اجازه می دهد یک چارچوب به صورت کووالانسی ایجاد کند که ترومبوز را تثبیت می کند. ترومبین همچنین فاکتورهای V و VIII را فعال می‌کند و باعث تولید بیشتر ترومبین می‌شود و پلاکت‌ها را فعال می‌کند و تجمع و آزادسازی گرانول را تحریک می‌کند. اتصال بیوالیرودین به ترومبین برگشت پذیر است زیرا ترومبین به آرامی پیوند بیوالیرودین-Arg3-Pro4 را می شکند و در نتیجه عملکردهای محل فعال ترومبین را بازیابی می کند. در مطالعات آزمایشگاهی، بیوالی‌رودین هم ترومبین محلول (آزاد) و هم ترومبین متصل به لخته را مهار کرد، توسط محصولات واکنش آزادسازی پلاکت خنثی نشد و زمان ترومبوپلاستین جزئی فعال (aPTT)، زمان ترومبین (TT) و زمان پروترومبین (PT) پلاسمای طبیعی انسان را در حالت وابسته به غلظت طولانی‌تر کرد. ارتباط بالینی این یافته ها ناشناخته است.

12.2 فارماکودینامیک در داوطلبان و بیماران سالم (با بیش از 70 درصد انسداد عروق تحت PTCA معمول)، بیوالیرودین فعالیت ضد انعقادی وابسته به دوز و غلظت نشان داد که با طولانی شدن ACT، aPTT، PT و TT مشهود است. تجویز داخل وریدی بیوالیرودین یک اثر ضد انعقادی فوری ایجاد می کند. زمان انعقاد تقریباً 1 ساعت پس از قطع مصرف بیوالیرودین به حالت اولیه باز می گردد. بیوالیرودین برای تزریق نیز INR را افزایش می دهد. بنابراین اندازه گیری INR انجام شده در بیماران تحت درمان با Bivalirudin for Injection ممکن است برای تعیین دوز مناسب وارفارین مفید نباشد. در 291 بیمار با انسداد عروق ≥70% که تحت PTCA روتین قرار گرفتند، یک همبستگی مثبت بین دوز بیوالیرودین و نسبت بیمارانی که به مقادیر ACT 300 ثانیه یا 350 ثانیه دست یافتند، مشاهده شد. در دوز بیوالیرودین 1 میلی گرم بر کیلوگرم بولوس وریدی به همراه 5/2 میلی گرم بر کیلوگرم در ساعت انفوزیون وریدی به مدت 4 ساعت و به دنبال آن 2/0 میلی گرم بر کیلوگرم در ساعت، همه بیماران به حداکثر مقادیر ACT > 300 ثانیه رسیدند.

12.3 فارماکوکینتیک Bivalirudin فارماکوکینتیک خطی را پس از تجویز IV در بیماران تحت PTCA نشان می دهد. در این بیماران، میانگین غلظت بیوالیرودین حالت پایدار 1.7 ± 12.3 میکروگرم بر میلی لیتر به دنبال بولوس وریدی mg/kg 1 و انفوزیون 4 ساعته mg/kg/h 2.5 به دست می آید. توزیع بیوالیرودین به پروتئین های پلاسما (به غیر از ترومبین) یا گلبول های قرمز متصل نمی شود. حذف نیمه عمر بیوالیرودین در بیماران PTCA با عملکرد کلیوی طبیعی 25 دقیقه است. کلیرانس کل بدن بیوالیرودین در بیماران PTCA با عملکرد طبیعی کلیه 3.4 میلی لیتر در دقیقه بر کیلوگرم است. متابولیسم بیوالیرودین توسط برش پروتئولیتیک متابولیزه می شود. دفع بیوالیرودین تحت فیلتراسیون گلومرولی قرار می گیرد. ترشح لوله‌ای و بازجذب لوله‌ای نیز در دفع بیوالی‌رودین نقش دارند، اگرچه میزان آن ناشناخته است. جمعیت های خاص بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی کلیرانس کل بدن برای بیماران PTCA با عملکرد کلیوی طبیعی و با نارسایی خفیف کلیوی مشابه بود. ترخیص کالا از گمرک در بیماران با نارسایی متوسط ​​و شدید کلیوی با نیمه عمر 34 و 57 دقیقه به ترتیب 21 درصد کاهش یافت. در بیماران دیالیزی، کلیرانس 70 درصد کاهش یافت و نیمه عمر آن 3.5 ساعت بود. تقریباً 25٪ بیوالیرودین با همودیالیز پاک می شود.

بیوالیرودین مستقیماً ترومبین را با اتصال ویژه به محل کاتالیزوری و محل اتصال آنیون ترومبین در گردش و ترومبین متصل به لخته، مهار می کند. ترومبین یک پروتئیناز سرین است که نقش اصلی را در فرآیند ترومبوز ایفا می کند، و فیبرینوژن را به مونومرهای فیبرین می شکافد و فاکتور XIII را به فاکتور XIIIa فعال می کند و به فیبرین اجازه می دهد یک چارچوب به صورت کووالانسی ایجاد کند که ترومبوز را تثبیت می کند. ترومبین همچنین فاکتورهای V و VIII را فعال می‌کند و باعث تولید بیشتر ترومبین می‌شود و پلاکت‌ها را فعال می‌کند و تجمع و آزادسازی گرانول را تحریک می‌کند. اتصال بیوالیرودین به ترومبین برگشت پذیر است زیرا ترومبین به آرامی پیوند بیوالیرودین-Arg3-Pro4 را می شکند و در نتیجه عملکردهای محل فعال ترومبین را بازیابی می کند. در مطالعات آزمایشگاهی، بیوالی‌رودین هم ترومبین محلول (آزاد) و هم ترومبین متصل به لخته را مهار کرد، توسط محصولات واکنش آزادسازی پلاکت خنثی نشد و زمان ترومبوپلاستین جزئی فعال (aPTT)، زمان ترومبین (TT) و زمان پروترومبین (PT) پلاسمای طبیعی انسان را در حالت وابسته به غلظت طولانی‌تر کرد. ارتباط بالینی این یافته ها ناشناخته است.

در داوطلبان و بیماران سالم (با بیش از 70٪ انسداد عروق تحت PTCA معمول)، بیوالیرودین فعالیت ضد انعقادی وابسته به دوز و غلظت را نشان داد که با طولانی شدن ACT، aPTT، PT و TT مشهود است. تجویز داخل وریدی بیوالیرودین یک اثر ضد انعقادی فوری ایجاد می کند. زمان انعقاد تقریباً 1 ساعت پس از قطع مصرف بیوالیرودین به حالت اولیه باز می گردد. بیوالیرودین برای تزریق نیز INR را افزایش می دهد. بنابراین اندازه گیری INR انجام شده در بیماران تحت درمان با Bivalirudin for Injection ممکن است برای تعیین دوز مناسب وارفارین مفید نباشد. در 291 بیمار با انسداد عروق ≥70% که تحت PTCA روتین قرار گرفتند، یک همبستگی مثبت بین دوز بیوالیرودین و نسبت بیمارانی که به مقادیر ACT 300 ثانیه یا 350 ثانیه دست یافتند، مشاهده شد. در دوز بیوالیرودین 1 میلی گرم بر کیلوگرم بولوس وریدی به همراه 5/2 میلی گرم بر کیلوگرم در ساعت انفوزیون وریدی به مدت 4 ساعت و به دنبال آن 2/0 میلی گرم بر کیلوگرم در ساعت، همه بیماران به حداکثر مقادیر ACT > 300 ثانیه رسیدند.

Bivalirudin به دنبال تجویز IV در بیماران تحت PTCA، فارماکوکینتیک خطی را نشان می دهد. در این بیماران، میانگین غلظت بیوالیرودین حالت پایدار 1.7 ± 12.3 میکروگرم بر میلی لیتر به دنبال بولوس وریدی mg/kg 1 و انفوزیون 4 ساعته mg/kg/h 2.5 به دست می آید. توزیع بیوالیرودین به پروتئین های پلاسما (به غیر از ترومبین) یا گلبول های قرمز متصل نمی شود. حذف نیمه عمر بیوالیرودین در بیماران PTCA با عملکرد کلیوی طبیعی 25 دقیقه است. کلیرانس کل بدن بیوالیرودین در بیماران PTCA با عملکرد طبیعی کلیه 3.4 میلی لیتر در دقیقه بر کیلوگرم است. متابولیسم بیوالیرودین توسط برش پروتئولیتیک متابولیزه می شود. دفع بیوالیرودین تحت فیلتراسیون گلومرولی قرار می گیرد. ترشح لوله‌ای و بازجذب لوله‌ای نیز در دفع بیوالی‌رودین نقش دارند، اگرچه میزان آن ناشناخته است. جمعیت های خاص بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی کلیرانس کل بدن برای بیماران PTCA با عملکرد کلیوی طبیعی و با نارسایی خفیف کلیوی مشابه بود. ترخیص کالا از گمرک در بیماران با نارسایی متوسط ​​و شدید کلیوی با نیمه عمر 34 و 57 دقیقه به ترتیب 21 درصد کاهش یافت. در بیماران دیالیزی، کلیرانس 70 درصد کاهش یافت و نیمه عمر آن 3.5 ساعت بود. تقریباً 25٪ بیوالیرودین با همودیالیز پاک می شود.

جهش زایی، اختلال در باروری هیچ مطالعه طولانی مدت در حیوانات برای ارزیابی پتانسیل سرطان زایی بیوالیرودین انجام نشده است. بیوالیرودین هیچ پتانسیل ژنوتوکسیکی را در سنجش جهش معکوس سلولی باکتریایی در شرایط آزمایشگاهی (آزمون ایمز)، آزمایش جهش ژنی پیشروی سلول تخمدان همستر چینی (CHO/HGPRT)، سنجش انحراف کروموزومی لنفوسیت انسانی در شرایط آزمایشگاهی، سنجش انحراف کروموزومی لنفوسیت انسانی در شرایط آزمایشگاهی، آزمایش جهش در موش صحرایی در شرایط آزمایشگاهی (DNA) را نشان نداد. سنجش میکرونوکلئوس موش داخل بدن باروری و عملکرد کلی تولید مثل در موش‌ها تحت تأثیر دوزهای زیر جلدی بیوالیرودین تا mg/kg/day 150 قرار نگرفت، یعنی حدود 1.6 برابر دوز سطح بدن (mg/m2) در یک فرد 50 کیلوگرمی که حداکثر دوز توصیه‌شده 15 mg/kg/day است.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیماران توصیه کنید که به دقت مراقب هرگونه علائم خونریزی یا کبودی باشند و در صورت بروز آنها را به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود گزارش دهند. نام های تجاری ذکر شده در این سند علائم تجاری صاحبان مربوطه می باشند. دریاچه زوریخ، IL 60047 www.fresenius-kabi.com/us 451129D bival-img-01.jpg

2.4 نگهداری پس از بازسازی بیوالیرودین بازسازی شده یا رقیق شده را برای تزریق منجمد نکنید. مواد آماده شده را می توان تا 24 ساعت در دمای 2 تا 8 درجه سانتیگراد نگهداری کرد. بیوالیرودین تزریقی رقیق شده با غلظت بین 0.5 میلی گرم در میلی لیتر تا 5 میلی گرم در میلی لیتر در دمای اتاق تا 24 ساعت پایدار است. هر قسمت استفاده نشده از محلول بازسازی شده باقیمانده در ویال را دور بریزید.