بلئومایسین سولفات

نمای کلی

ماده موثره: بلئومایسین سولفات
راه مصرف: داخل عضلانی، داخل پلورال، داخل وریدی، زیر جلدی
تاریخ برچسب: 2026-04-17

جعبه هشدار

هشدار توصیه می شود که Bleomycin برای تزریق، USP تحت نظارت یک پزشک متخصص با تجربه در استفاده از عوامل شیمی درمانی سرطان تجویز شود. مدیریت مناسب درمان و عوارض تنها زمانی امکان پذیر است که امکانات تشخیصی و درمانی کافی به راحتی در دسترس باشد. فیبروز ریوی شدیدترین سمیت مرتبط با بلئومایسین است. شایع ترین تظاهرات پنومونی است که گاهی به فیبروز ریوی پیش می رود. بروز آن در بیماران مسن و در افرادی که دوز کل بیش از 400 واحد دریافت می کنند بیشتر است، اما مسمومیت ریوی در بیماران جوان و کسانی که با دوزهای پایین درمان شده اند مشاهده شده است. یک واکنش شدید خاص شامل افت فشار خون، سردرگمی ذهنی، تب، لرز و خس خس سینه در حدود 1٪ از بیماران لنفومی تحت درمان با بلئومایسین گزارش شده است.

موارد مصرف

Bleomycin برای تزریق، USP باید یک درمان تسکین دهنده در نظر گرفته شود. نشان داده شده است که در مدیریت نئوپلاسم های زیر چه به عنوان یک عامل منفرد و چه در ترکیبات ثابت شده با سایر عوامل شیمی درمانی تایید شده مفید است: کارسینوم سلول سنگفرشی: سر و گردن (شامل دهان، زبان، لوزه، نازوفارنکس، اوروفارنکس، سینوس، کام، لب، مخاط باکال، لثه، اپی گلوت، پوست، حنجره)، آلت تناسلی، دهانه رحم و فرج. پاسخ به Bleomycin برای تزریق، USP در بیماران مبتلا به سرطان سر و گردن که قبلا تحت تابش قرار گرفته اند ضعیف تر است. لنفوم: بیماری هوچکین، لنفوم غیر هوچکین. کارسینوم بیضه: سلول جنینی، کوریوکارسینوما و تراتوکارسینوما. نشان داده شده است که بلئومایسین برای تزریق، USP در مدیریت موارد زیر مفید است: پلورال افیوژن بدخیم: بلئومایسین برای تزریق، USP به عنوان یک عامل اسکلروز کننده برای درمان پلورال افیوژن بدخیم و پیشگیری از پلورال افیوژن مکرر موثر است.

دوز و روش مصرف

به دلیل احتمال واکنش آنافیلاکتوئید، بیماران لنفوم باید با 2 واحد یا کمتر برای 2 دوز اول درمان شوند. اگر واکنش حاد رخ ندهد، ممکن است از برنامه دوز منظم پیروی شود. برنامه دوز زیر توصیه می شود: کارسینوم سلول سنگفرشی، لنفوم غیر هوچکین، کارسینوم بیضه - 0.25 تا 0.50 واحد در کیلوگرم (10 تا 20 واحد در متر مربع) به صورت داخل وریدی، عضلانی یا زیر جلدی در هفته یا دو بار در هفته تجویز می شود. بیماری هوچکین - 0.25 تا 0.50 واحد در کیلوگرم (10 تا 20 واحد در متر مربع) به صورت داخل وریدی، عضلانی یا زیر جلدی در هفته یا دو بار در هفته تجویز می شود. پس از پاسخ 50 درصد، دوز نگهدارنده 1 واحد در روز یا 5 واحد در هفته به صورت داخل وریدی یا عضلانی باید داده شود. به نظر می رسد سمیت ریوی تزریقی بلئومایسین با افزایش چشمگیر در زمانی که دوز کل بیش از 400 واحد باشد، وابسته به دوز باشد. مجموع دوزهای بیش از 400 واحد باید با احتیاط زیاد داده شود. توجه: هنگامی که بلئومایسین برای تزریق در ترکیب با سایر عوامل ضد نئوپلاستیک استفاده می شود، ممکن است در دوزهای کمتر مسمومیت ریوی ایجاد شود. بهبود بیماری هوچکین و تومورهای بیضه سریع و در عرض 2 هفته مشخص می شود. اگر تا این زمان هیچ بهبودی مشاهده نشد، بهبود بعید است. سرطان سلول سنگفرشی کندتر پاسخ می دهد، گاهی اوقات تا 3 هفته قبل از مشاهده هر گونه بهبودی نیاز است. پلورال افیوژن بدخیم - 60 واحد به صورت تزریق داخل پلورال بولوس تک دوز تجویز می شود (به تجویز: داخل پلور مراجعه کنید). استفاده در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی کاهش دوز زیر برای بیماران با مقادیر کلیرانس کراتینین (CrCL) کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه پیشنهاد شده است: CrCL را می توان از مقادیر کراتینین سرم (Scr) اندازه گیری شده هر بیمار با استفاده از فرمول Cockcroft و Gault تخمین زد: CrCL نرها = [وزن × (140 – سن)]/(72 × Scr) CrCL زن = 0.85 × [وزن × (140 – سن)]/(72 × Scr) جایی که CrCL بر حسب میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع، وزن بر حسب کیلوگرم، سن بر حسب سال، و Scr. بیمار CrCL (mL/min) بلئومایسین برای تزریق دوز (%) 50 و بالاتر 100 40 تا 50 70 30 تا 40 60 20 تا 30 55 10 تا 20 45 5 تا 10 40

موارد منع مصرف

بلئومایسین برای تزریق در بیمارانی که حساسیت بیش از حد یا واکنش خاصی به آن نشان داده اند منع مصرف دارد.

هشدارها

بیمارانی که بلئومایسین دریافت می کنند باید در طول و بعد از درمان به دقت و به طور مکرر تحت نظر قرار گیرند. این دارو باید با احتیاط شدید در بیماران مبتلا به اختلال قابل توجه عملکرد کلیوی یا اختلال عملکرد ریوی استفاده شود. مسمومیت های ریوی در 10 درصد بیماران تحت درمان رخ می دهد. در حدود 1 درصد، پنومونیت غیراختصاصی ناشی از بلئومایسین به فیبروز ریوی و مرگ منجر می شود. اگرچه این مربوط به سن و دوز است، سمیت غیر قابل پیش بینی است. توصیه می‌شود رادگنوگرافی‌های مکرر انجام شود (به واکنش‌های نامطلوب: ریوی مراجعه کنید). یک واکنش شدید خاص (شبیه به آنافیلاکسی) متشکل از افت فشار خون، سردرگمی ذهنی، تب، لرز و خس خس سینه در حدود 1٪ از بیماران لنفومی تحت درمان با بلئومایسین گزارش شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها معمولاً پس از اولین یا دومین دوز رخ می‌دهند، نظارت دقیق پس از این دوزها ضروری است (به واکنش‌های نامطلوب: واکنش‌های خاص مراجعه کنید). مسمومیت کلیوی یا کبدی که با بدتر شدن آزمایشات عملکرد کلیه یا کبد شروع می شود، گزارش شده است. این مسمومیت ها ممکن است در هر زمانی پس از شروع درمان ایجاد شوند. مصرف در بارداری بلوئومایسین "رده D" در دوران بارداری می تواند باعث آسیب جنین در خانم باردار شود. نشان داده شده است که در موش ها تراتوژن است. تجویز دوزهای داخل صفاقی mg/kg/day 1.5 به موش‌ها (حدود 1.6 برابر دوز توصیه شده برای انسان بر اساس واحد بر متر مربع) در روزهای 6 تا 15 حاملگی باعث ناهنجاری‌های اسکلتی، کوتاه شدن شریان بی‌نام و آبراهه شد. بلئومایسین در دوزهای داخل وریدی mg/kg/day 1.2 (حدود 2.4 برابر دوز توصیه شده برای انسان بر اساس واحد بر متر مربع) که در روزهای 6 تا 18 حاملگی تجویز می‌شود، در خرگوش‌ها سقط‌کننده است اما تراتوژن نیست. هیچ مطالعه‌ای روی زنان باردار انجام نشده است. در صورت استفاده از بلئومایسین در دوران بارداری، یا اگر بیمار در حین دریافت این دارو باردار شود، بیمار باید از خطر احتمالی آن برای جنین مطلع شود. به زنانی که در سنین باروری هستند باید توصیه شود که در طول درمان با بلئومایسین از باردار شدن خودداری کنند.

احتیاط‌ها

به طور کلی بیماران با مقادیر کلیرانس کراتینین کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه باید با احتیاط درمان شوند و عملکرد کلیه آنها باید در طول تجویز بلئومایسین به دقت کنترل شود. ممکن است در این بیماران دوزهای کمتری از بلئومایسین نسبت به بیماران دارای عملکرد کلیوی طبیعی مورد نیاز باشد (به فارماکولوژی بالینی و دوز و تجویز مراجعه کنید). سرطان زایی، جهش زایی، اختلال در باروری پتانسیل سرطان زایی بلئومایسین در انسان ناشناخته است. مطالعه‌ای روی موش‌های صحرایی نر نوع F344 افزایش بروز هیپرپلازی ندولار را پس از سرطان‌زایی ریه ناشی از نیتروزامین‌ها و به دنبال آن درمان با بلئومایسین نشان داد. در مطالعه دیگری که در آن دارو با تزریق زیر جلدی 0.35 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته (3.82 واحد در متر مربع در هفته یا حدود 30 درصد در دوز توصیه شده برای انسان) به موش ها تزریق شد، یافته های کالبد گشایی شامل فیبروسارکوم های محل تزریق وابسته به دوز و همچنین تومورهای مختلف کلیوی بود. مشخص شده است که بلئومایسین هم در شرایط in vitro و هم in vivo جهش زا است. اثرات بلئومایسین بر باروری مطالعه نشده است. بارداری حاملگی "رده D" (به هشدارها مراجعه کنید. ) مادران شیرده مشخص نیست که آیا دارو در شیر انسان دفع می شود یا خیر. از آنجایی که بسیاری از داروها در شیر انسان دفع می شوند و به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادان شیرده، توصیه می شود که شیردهی توسط زنان تحت درمان با بلئومایسین قطع شود. استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی بلئومایسین در بیماران اطفال ثابت نشده است. مصرف سالمندان در کارآزمایی‌های بالینی، مسمومیت ریوی در بیماران مسن‌تر از 70 سال بیشتر از بیماران جوان‌تر بود (به هشدارهای جعبه‌ای، هشدارها، و واکنش‌های نامطلوب: ریوی مراجعه کنید). سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌های دیگری را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد. شناخته شده است که بلئومایسین به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود و خطر واکنش های سمی به این دارو ممکن است در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی بیشتر باشد. از آنجایی که در بیماران مسن احتمال کاهش عملکرد کلیوی بیشتر است، در انتخاب دوز باید دقت شود و ممکن است نظارت بر عملکرد کلیه مفید باشد.

احتیاط‌های عمومی

تداخلات دارویی

داروهایی که می توانند بر پاکسازی کلیه تأثیر بگذارند از آنجا که بلئومایسین عمدتاً از طریق دفع کلیوی دفع می شود، تجویز داروهای نفروتوکسیک همراه با بلئومایسین ممکن است بر کلیرانس کلیوی آن تأثیر بگذارد. به طور خاص، در یک گزارش از 2 کودک که سیس پلاتین همزمان با بلئومایسین دریافت کردند، کلیرانس کل بدن بلئومایسین از 39 به 18 میلی لیتر در دقیقه در متر مربع کاهش یافت زیرا دوز تجمعی سیس پلاتین از 300 میلی گرم بر متر مربع فراتر رفت. نیمه عمر نهایی بلئومایسین نیز از 4.4 به 6 ساعت افزایش یافت. سمیت کشنده ریوی بلئومایسین در بیمار مبتلا به نارسایی الیگوریک کلیه ناشی از سیس پلاتین ناشناخته گزارش شده است.

عوارض جانبی

ریوی جدی ترین عوارض جانبی، عوارض جانبی ریوی است که تقریباً در 10٪ از بیماران تحت درمان رخ می دهد. شایع ترین تظاهرات پنومونی است که گاهی به فیبروز ریوی پیش می رود. تقریباً 1٪ از بیماران تحت درمان بر اثر فیبروز ریوی فوت کرده اند. مسمومیت ریوی هم به دوز و هم وابسته به سن است و در بیماران بالای 70 سال و در افرادی که دوز کل بیش از 400 واحد دریافت می کنند، شایع تر است. این سمیت، با این حال، غیر قابل پیش بینی است و در بیماران جوانی که دوزهای پایین دریافت می کنند، دیده شده است. برخی گزارش‌های منتشر شده نشان داده‌اند که خطر سمیت ریوی ممکن است در صورت استفاده از بلئومایسین در ترکیب با G-CSF (فیلگراستیم) یا سایر سایتوکاین‌ها افزایش یابد. با این حال، مطالعات بالینی تصادفی‌سازی‌شده که تا به امروز تکمیل شده‌اند، افزایش خطر عوارض ریوی را در بیماران تحت درمان با بلئومایسین و G-CSF نشان نداده‌اند. به دلیل مشخص نبودن سندرم بالینی، شناسایی بیماران مبتلا به سمیت ریوی ناشی از بلئومایسین بسیار مشکل بوده است. اولین علامت مرتبط با مسمومیت ریوی بلئومایسین، تنگی نفس است. اولین نشانه رال های خوب است. از نظر رادیوگرافی، پنومونیت ناشی از بلئومایسین باعث ایجاد کدورت‌های تکه‌ای غیراختصاصی، معمولاً در زمینه‌های پایین ریه می‌شود. شایع ترین تغییرات در تست های عملکرد ریوی کاهش حجم کلی ریه و کاهش ظرفیت حیاتی است. با این حال، این تغییرات پیش بینی کننده توسعه فیبروز ریوی نیست. تغییرات بافت میکروسکوپی ناشی از سمیت بلئومایسین شامل متاپلازی سنگفرشی برونش، ماکروفاژهای واکنشی، سلول های اپیتلیال آلوئولی آتیپیک، ادم فیبرینوس و فیبروز بینابینی است. مرحله حاد ممکن است شامل تغییرات مویرگی و تراوش فیبرینی متعاقب آن به آلوئول ها باشد که تغییری شبیه به تشکیل غشای هیالین ایجاد می کند و به سمت یک فیبروز بینابینی منتشر شبیه به سندرم Hamman-Rich پیش می رود. این یافته های میکروسکوپی غیر اختصاصی هستند. به عنوان مثال، تغییرات مشابهی در پنومونیت تشعشعی و پنومونیت پنوموسیستیک دیده می شود. برای نظارت بر شروع مسمومیت ریوی، رانتگنوگرافی قفسه سینه باید هر 1 تا 2 هفته انجام شود (به هشدارها مراجعه کنید). در صورت مشاهده تغییرات ریوی، درمان باید قطع شود تا زمانی که مشخص شود که آیا این تغییرات مربوط به دارو هستند یا خیر. مطالعات اخیر نشان داده اند که اندازه گیری متوالی ظرفیت انتشار ریوی برای مونوکسید کربن (DL co) در طول درمان با بلئومایسین ممکن است نشانگر سمیت ریوی تحت بالینی باشد. توصیه می‌شود اگر DL co برای تشخیص سمیت‌های ریوی استفاده می‌شود، ماهیانه پایش شود، و بنابراین زمانی که DL co به کمتر از 30 تا 35 درصد از مقدار پیش‌درمان رسید، دارو باید قطع شود. به دلیل حساس شدن بافت ریه توسط بلئومایسین، بیمارانی که بلئومایسین دریافت کرده اند در معرض خطر بیشتری برای ایجاد مسمومیت ریوی در هنگام تجویز اکسیژن در جراحی هستند. در حالی که قرار گرفتن طولانی مدت در معرض غلظت های بسیار بالای اکسیژن یک علت شناخته شده آسیب ریه است، پس از تجویز بلئومایسین، آسیب ریه می تواند در غلظت های پایین تر که معمولاً بی خطر در نظر گرفته می شوند، رخ دهد. اقدامات پیشگیرانه پیشنهادی عبارتند از: حفظ FIO 2 در غلظت های تقریبی هوای اتاق (25%) در طول جراحی و دوره بعد از عمل. جایگزینی مایعات را با دقت بررسی کنید و بیشتر بر روی تجویز کلوئیدی به جای کریستالوئید تمرکز کنید. شروع ناگهانی سندرم درد حاد قفسه سینه حاکی از پلوروپریکاردیت در طی تزریق بلئومایسین گزارش شده است. اگرچه هر بیمار باید به صورت جداگانه ارزیابی شود، دوره های بعدی بلئومایسین منع مصرف ندارد. عوارض جانبی ریوی که ممکن است مربوط به تجویز داخل پلور بلئومایسین باشد گزارش شده است. واکنش های خاص در تقریباً 1٪ از بیماران لنفومی تحت درمان با بلئومایسین، یک واکنش خاص، مشابه آنافیلاکسی از نظر بالینی، گزارش شده است. واکنش ممکن است فوری یا برای چند ساعت تاخیر داشته باشد و معمولاً پس از اولین یا دومین دوز رخ می دهد (به هشدارها مراجعه کنید). این شامل افت فشار خون، سردرگمی ذهنی، تب، لرز و خس خس سینه است. درمان علامتی است از جمله افزایش حجم، عوامل فشار دهنده، آنتی هیستامین ها و کورتیکواستروئیدها. پوشش و غشای مخاطی این عوارض جانبی تقریباً در 50 درصد از بیماران تحت درمان گزارش شده است. آنها شامل اریتم، بثورات، استریا، وزیکولاسیون، هیپرپیگمانتاسیون و حساسیت پوست هستند. هیپرکراتوز، تغییرات ناخن، آلوپسی، خارش و استوماتیت نیز گزارش شده است. به دلیل این مسمومیت ها، قطع درمان با بلئومایسین در 2 درصد از بیماران تحت درمان ضروری بود. تغییرات پوستی شبیه اسکلرودرمی گزارش شده است. مسمومیت پوستی یک تظاهرات نسبتاً دیررس است که معمولاً در هفته دوم و سوم درمان پس از تجویز 150 تا 200 واحد بلئومایسین ایجاد می شود و به نظر می رسد که مربوط به دوز تجمعی باشد. تجویز داخل پلور بلئومایسین با درد موضعی همراه بوده است. افت فشار خون که احتمالاً نیاز به درمان علامتی دارد گزارش شده است. مرگ در ارتباط با پلورودزیس بلئومایسین در بیماران شدیداً بیمار گزارش شده است. سایر سمیت های عروقی همزمان با استفاده از بلئومایسین در ترکیب با سایر عوامل ضد سرطان گزارش شده است. این رویدادها از نظر بالینی ناهمگن هستند و ممکن است شامل انفارکتوس میوکارد، تصادف عروق مغزی، میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک (HUS) یا آرتریت مغزی باشد. مکانیسم های مختلفی برای این عوارض عروقی پیشنهاد شده است. همچنین گزارش‌هایی از بروز پدیده رینود در بیمارانی که با بلئومایسین در ترکیب با وینبلاستین با یا بدون سیس پلاتین یا در موارد معدودی با بلئومایسین به‌عنوان یک عامل واحد درمان می‌شوند، وجود دارد. در حال حاضر ناشناخته است که آیا علت پدیده رینود در این موارد بیماری، اختلال عروقی زمینه‌ای، بلئومایسین، وینبلاستین، هیپومنیزیمی یا ترکیبی از این عوامل است. تب، لرز و استفراغ گزارش شده است. بی اشتهایی و کاهش وزن گزارش شده است و ممکن است مدت طولانی پس از قطع این دارو ادامه داشته باشد. درد در محل تومور، فلبیت و سایر واکنش های موضعی گزارش شده است. ضعف گزارش شده است. برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Meitheal Pharmaceuticals Inc. به شماره 1-844-824-8426 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

بارداری

بارداری "رده D" (به هشدارها مراجعه کنید. )

مادران شیرده

مشخص نیست که آیا دارو در شیر انسان دفع می شود یا خیر. از آنجایی که بسیاری از داروها در شیر انسان دفع می شوند و به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادان شیرده، توصیه می شود که شیردهی توسط زنان تحت درمان با بلئومایسین قطع شود.

مصرف در کودکان

ایمنی و اثربخشی بلئومایسین در بیماران اطفال ثابت نشده است.

مصرف در سالمندان

در کارآزمایی‌های بالینی، مسمومیت ریوی در بیماران مسن‌تر از 70 سال بیشتر از بیماران جوان‌تر بود (به هشدارهای جعبه‌ای، هشدارها و واکنش‌های نامطلوب: ریوی مراجعه کنید). سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌های دیگری را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد. شناخته شده است که بلئومایسین به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود و خطر واکنش های سمی به این دارو ممکن است در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی بیشتر باشد. از آنجایی که در بیماران مسن احتمال کاهش عملکرد کلیوی بیشتر است، در انتخاب دوز باید دقت شود و ممکن است نظارت بر عملکرد کلیه مفید باشد.

توضیحات

Bleomycin برای تزریق، USP مخلوطی از آنتی بیوتیک های گلیکوپپتید سیتوتوکسیک جدا شده از سویه استرپتومایسس ورتیکیلوس است. آزادانه در آب حل می شود. Bleomycin برای تزریق، USP به عنوان یک پودر لیوفیلیزه استریل برای بازسازی حاوی 15 واحد در هر ویال و 30 واحد در هر ویال، که برای تزریق عضلانی، داخل وریدی، زیر جلدی یا داخل پلور در نظر گرفته شده است، ارائه می شود. نام شیمیایی آن N'-[3-(dimethylsulphonio)propyl]bleomycin-amide (بلئومایسین A2) و N'-[4-(guaniodobutyl)]bleomycin-amide (بلئومایسین B2) است. (جزء اصلی: بلئومایسین A 2، که در آن R [CH 3 ] 2 S + CH 2 CH 2 CH 2 - است) توجه: یک واحد بلئومایسین برابر با فعالیت میلی گرمی است که قبلاً استفاده می شد. اصطلاح فعالیت میلی گرم نام اشتباهی است و برای دقیق تر شدن آن به واحد تغییر یافته است. شکل

فارماکولوژی بالینی

مکانیسم اثر اگرچه مکانیسم دقیق اثر بلئومایسین ناشناخته است، شواهد موجود نشان می دهد که روش اصلی اثر مهار سنتز DNA با برخی شواهد از مهار کمتر سنتز RNA و پروتئین است. شناخته شده است که بلئومایسین باعث شکستگی های تک و تا حدی دو رشته ای در DNA می شود. در آزمایشات in vitro و in vivo نشان داده شده است که بلئومایسین باعث توقف چرخه سلولی در G2 و در میتوز می شود. هنگامی که بلئومایسین در حفره پلور برای درمان پلورال افیوژن بدخیم تجویز می شود، به عنوان یک عامل اسکلروز کننده عمل می کند. فارماکوکینتیک جذب بلئومایسین پس از تزریق عضلانی، زیر جلدی، داخل صفاقی یا داخل پلورال به سرعت جذب می شود و در عرض 30 تا 60 دقیقه به حداکثر غلظت پلاسما می رسد. فراهمی زیستی سیستمیک بلئومایسین پس از تزریق عضلانی و زیر جلدی به ترتیب 100% و 70% و پس از تجویز داخل صفاقی و داخل پلورال در مقایسه با تزریق داخل وریدی و بولوس 45% است. به دنبال دوزهای عضلانی 1 تا 10 واحد در متر مربع، هر دو غلظت پلاسما و AUC به نسبت افزایش دوز افزایش یافت. پس از تجویز بولوس داخل وریدی 30 واحد بلئومایسین به یک بیمار مبتلا به تومور سلول زایای اولیه مغز، اوج سطح CSF 40 درصد از سطح پلاسما به‌دست‌آمده به طور همزمان بود و 2 ساعت پس از تجویز دارو به دست آمد. مساحت زیر منحنی زمان x غلظت CSF بلئومایسین 25 درصد از سطح منحنی غلظت پلاسمایی بلئومایسین x زمان بود. توزیع بلئومایسین به طور گسترده در سراسر بدن با میانگین حجم توزیع 17.5 L/m 2 در بیماران به دنبال دوز بولوس داخل وریدی 15 واحد در متر مربع توزیع می شود. اتصال پروتئین بلئومایسین مورد مطالعه قرار نگرفته است. متابولیسم بلئومایسین توسط یک آنزیم سیتوزولی سیستئین پروتئیناز، بلئومایسین هیدرولاز غیرفعال می شود. این آنزیم به طور گسترده در بافت های طبیعی به استثنای پوست و ریه ها که هر دو هدف سمیت بلئومایسین هستند، توزیع می شود. حذف سیستمیک دارو از طریق تجزیه آنزیمی احتمالاً فقط در بیمارانی که عملکرد کلیوی آنها به شدت آسیب دیده است مهم است. دفع راه اصلی دفع از طریق کلیه است. حدود 65 درصد از دوز داخل وریدی تجویز شده طی 24 ساعت از طریق ادرار دفع می شود. در بیمارانی که عملکرد کلیوی طبیعی دارند، غلظت پلاسمایی بلئومایسین به صورت دو تصاعدی با نیمه عمر نهایی 2 ساعت پس از تجویز بولوس داخل وریدی کاهش می یابد. کلیرانس کل بدن و کلیرانس کلیوی به ترتیب 51 میلی لیتر در دقیقه در متر مربع و 23 میلی لیتر در دقیقه در متر مربع بود. پس از تجویز داخل پلورال به بیمارانی که عملکرد کلیوی طبیعی دارند، درصد کمتری از دارو (40%) در ادرار بازیابی می‌شود، در مقایسه با آنچه در ادرار پس از تجویز داخل وریدی یافت می‌شود. جمعیت های خاص سن، جنسیت و نژاد اثرات سن، جنسیت و نژاد بر فارماکوکینتیک بلئومایسین ارزیابی نشده است. کودکان زیر 3 سال کلیرانس کل بدن بالاتری نسبت به بزرگسالان دارند، به ترتیب 71 میلی لیتر در دقیقه در متر مربع در مقابل 51 میلی لیتر در دقیقه در متر مربع، پس از تجویز بولوس داخل وریدی. کودکان بالای 8 سال دارای کلیرنس قابل مقایسه با بزرگسالان هستند. در کودکانی که عملکرد کلیوی طبیعی دارند، غلظت پلاسمایی بلئومایسین همانند بزرگسالان به صورت دو نمایی کاهش می یابد. حجم توزیع و نیمه عمر نهایی بلئومایسین در کودکان با بزرگسالان قابل مقایسه است. نارسایی کلیه نارسایی کلیه به طور قابل توجهی حذف بلئومایسین را تغییر می دهد. با کاهش کلیرانس کراتینین، نیمه عمر حذف نهایی به طور تصاعدی افزایش می یابد. کاهش دوز برای بیماران با مقادیر کلیرانس کراتینین کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه پیشنهاد شد (به احتیاط ها و دوز و تجویز مراجعه کنید). نارسایی کبدی اثر نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک بلئومایسین ارزیابی نشده است. تداخلات دارویی داروهایی که می توانند بر پاکسازی کلیوی تأثیر بگذارند از آنجایی که بلئومایسین عمدتاً از طریق دفع کلیوی دفع می شود، تجویز داروهای نفروتوکسیک همراه با بلئومایسین ممکن است بر کلیرانس کلیوی آن تأثیر بگذارد. به طور خاص، در یک گزارش از 2 کودک که سیس پلاتین همزمان با بلئومایسین دریافت کردند، کلیرانس کل بدن بلئومایسین از 39 به 18 میلی لیتر در دقیقه در متر مربع کاهش یافت زیرا دوز تجمعی سیس پلاتین از 300 میلی گرم بر متر مربع فراتر رفت. نیمه عمر نهایی بلئومایسین نیز از 4.4 به 6 ساعت افزایش یافت. سمیت کشنده ریوی بلئومایسین در بیمار مبتلا به نارسایی الیگوریک کلیه ناشی از سیس پلاتین ناشناخته گزارش شده است. مطالعات بالینی افیوژن بدخیم پلور ایمنی و اثربخشی بلئومایسین 60 واحد و تتراسایکلین (1 گرم) به عنوان درمان برای پلورال افیوژن بدخیم در یک کارآزمایی تصادفی چند مرکزی مورد ارزیابی قرار گرفت. بیماران باید پلورال افیوژن مثبت سیتولوژیکی، وضعیت عملکرد خوب (0،1،2)، انبساط مجدد ریه به دنبال توراکوستومی لوله با نرخ تخلیه 100 میلی لیتر در 24 ساعت یا کمتر، بدون درمان قبلی داخل پلورال، بدون درمان قبلی سیستمیک بلئومایسین، بدون پرتودرمانی قفسه سینه و بدون تغییر اخیر در سیستم باشند. بقای کلی بین گروه‌های بلئومایسین (44 نفر) و تیمار تتراسایکلین (41 نفر) تفاوتی نداشت. از بیمارانی که طی 30 روز پس از تزریق مورد ارزیابی قرار گرفتند، میزان عود 36% (28/10) با بلئومایسین و 67% (27/18) با تتراسایکلین (023/0=p) بود. مسمومیت بین گروه ها مشابه بود.

مکانیسم اثر

اگرچه مکانیسم دقیق اثر بلئومایسین ناشناخته است، شواهد موجود نشان می‌دهد که روش اصلی اثر، مهار سنتز DNA با برخی شواهد از مهار کمتر سنتز RNA و پروتئین است. شناخته شده است که بلئومایسین باعث شکستگی های تک و تا حدی دو رشته ای در DNA می شود. در آزمایشات in vitro و in vivo نشان داده شده است که بلئومایسین باعث توقف چرخه سلولی در G2 و در میتوز می شود. هنگامی که بلئومایسین در حفره پلور برای درمان پلورال افیوژن بدخیم تجویز می شود، به عنوان یک عامل اسکلروز کننده عمل می کند.

فارماکوکینتیک

جذب بلئومایسین پس از تزریق عضلانی، زیر جلدی، داخل صفاقی یا داخل پلورال به سرعت جذب می شود و در عرض 30 تا 60 دقیقه به حداکثر غلظت پلاسما می رسد. فراهمی زیستی سیستمیک بلئومایسین پس از تزریق عضلانی و زیر جلدی به ترتیب 100% و 70% و پس از تجویز داخل صفاقی و داخل پلورال در مقایسه با تزریق داخل وریدی و بولوس 45% است. به دنبال دوزهای عضلانی 1 تا 10 واحد در متر مربع، هر دو غلظت پلاسما و AUC به نسبت افزایش دوز افزایش یافت. پس از تجویز بولوس داخل وریدی 30 واحد بلئومایسین به یک بیمار مبتلا به تومور سلول زایای اولیه مغز، اوج سطح CSF 40 درصد از سطح پلاسما به‌دست‌آمده به طور همزمان بود و 2 ساعت پس از تجویز دارو به دست آمد. مساحت زیر منحنی زمان x غلظت CSF بلئومایسین 25 درصد از سطح منحنی غلظت پلاسمایی بلئومایسین x زمان بود. توزیع بلئومایسین به طور گسترده در سراسر بدن با میانگین حجم توزیع 17.5 L/m 2 در بیماران به دنبال دوز بولوس داخل وریدی 15 واحد در متر مربع توزیع می شود. اتصال پروتئین بلئومایسین مورد مطالعه قرار نگرفته است. متابولیسم بلئومایسین توسط یک آنزیم سیتوزولی سیستئین پروتئیناز، بلئومایسین هیدرولاز غیرفعال می شود. این آنزیم به طور گسترده در بافت های طبیعی به استثنای پوست و ریه ها که هر دو هدف سمیت بلئومایسین هستند، توزیع می شود. حذف سیستمیک دارو از طریق تجزیه آنزیمی احتمالاً فقط در بیمارانی که عملکرد کلیوی آنها به شدت آسیب دیده است مهم است. دفع راه اصلی دفع از طریق کلیه است. حدود 65 درصد از دوز داخل وریدی تجویز شده طی 24 ساعت از طریق ادرار دفع می شود. در بیمارانی که عملکرد کلیوی طبیعی دارند، غلظت پلاسمایی بلئومایسین به صورت دو تصاعدی با نیمه عمر نهایی 2 ساعت پس از تجویز بولوس داخل وریدی کاهش می یابد. کلیرانس کل بدن و کلیرانس کلیوی به ترتیب 51 میلی لیتر در دقیقه در متر مربع و 23 میلی لیتر در دقیقه در متر مربع بود. پس از تجویز داخل پلورال به بیمارانی که عملکرد کلیوی طبیعی دارند، درصد کمتری از دارو (40%) در ادرار بازیابی می‌شود، در مقایسه با آنچه در ادرار پس از تجویز داخل وریدی یافت می‌شود.

سرطان‌زایی، جهش‌زایی و باروری

جهش زایی، اختلال در باروری پتانسیل سرطان زایی بلئومایسین در انسان ناشناخته است. مطالعه‌ای روی موش‌های صحرایی نر نوع F344 افزایش بروز هیپرپلازی ندولار را پس از سرطان‌زایی ریه ناشی از نیتروزامین‌ها و به دنبال آن درمان با بلئومایسین نشان داد. در مطالعه دیگری که در آن دارو با تزریق زیر جلدی 0.35 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته (3.82 واحد در متر مربع در هفته یا حدود 30 درصد در دوز توصیه شده برای انسان) به موش ها تزریق شد، یافته های کالبد گشایی شامل فیبروسارکوم های محل تزریق وابسته به دوز و همچنین تومورهای مختلف کلیوی بود. مشخص شده است که بلئومایسین هم در شرایط in vitro و هم in vivo جهش زا است. اثرات بلئومایسین بر باروری مطالعه نشده است.

شرایط نگهداری

شرایط نگهداری در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) نگهداری شود. پودر استریل در یخچال پایدار است و نباید پس از رسیدن به تاریخ انقضا استفاده شود. Bleomycin برای تزریق، USP نباید با D 5 W یا سایر رقیق کننده های حاوی دکستروز بازسازی یا رقیق شود. هنگامی که در D 5 W بازسازی می شود و توسط HPLC، بلئومایسین برای تزریق، تجزیه و تحلیل می شود، USP از دست دادن قدرت A 2 و B 2 را نشان می دهد که وقتی Bleomycin برای تزریق، USP در کلرید سدیم برای تزریق، 0.9٪، USP بازسازی می شود، رخ نمی دهد. Bleomycin برای تزریق، USP به مدت 24 ساعت در دمای اتاق در کلرید سدیم پایدار است. قسمت استفاده نشده را دور بریزید. استریل، غیر تب زا، بدون مواد نگهدارنده. درب ظرف با لاتکس لاستیک طبیعی ساخته نشده است.