بلیناتوموماب

برای درمان پیش ساز سلول B MRD مثبت ALL - اطلاعات کامل تجویز را برای دوز توصیه شده بر اساس وزن و برنامه بیمار ببینید. ( 2.1 ) - بستری شدن در بیمارستان برای 3 روز اول سیکل اول و 2 روز اول سیکل دوم توصیه می شود. ( 2.1 ) - با پردنیزون یا دگزامتازون معادل آن پیش درمان کنید. ( 2.1 ) برای درمان پیش ساز سلول B عودکننده یا مقاوم ALL - اطلاعات کامل تجویز را برای دوز توصیه شده بر اساس وزن و برنامه بیمار ببینید. ( 2.2 ) - بستری شدن در بیمارستان برای 9 روز اول سیکل اول و 2 روز اول سیکل دوم توصیه می شود. (2.2) - با دگزامتازون پیش درمان کنید. ( 2.2 ) برای درمان پیش ساز سلول B ALL در مرحله تثبیت - برای دوز توصیه شده بر اساس وزن و برنامه بیمار به اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید. ( 2.3 ) - بستری شدن در بیمارستان برای 3 روز اول سیکل اول و 2 روز اول سیکل دوم توصیه می شود. (2.3) - با دگزامتازون پیش درمان کنید. (2.3) برای اطلاعات مهم آماده سازی و تجویز به اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید. (2.5) به صورت انفوزیون داخل وریدی مداوم با سرعت جریان ثابت با استفاده از پمپ انفوزیون تجویز شود. - دستورالعمل استفاده برای انفوزیون بیش از 24 ساعت یا 48 ساعت را ببینید. - دستورالعمل استفاده برای انفوزیون بیش از 72 ساعت، 96 ساعت یا 7 روز با استفاده از تزریق کلرید سدیم 0.9٪ باکتریواستاتیک (حاوی 0.9٪ الکل بنزیل) را ببینید. این گزینه برای بیماران با وزن کمتر از 5.4 کیلوگرم توصیه نمی شود.

2.1 درمان ALL پیش ساز سلول B MRD مثبت یک دوره درمانی شامل 1 چرخه BLINCYTO برای القاء و سپس تا 3 چرخه اضافی برای تثبیت است. یک چرخه درمان القا یا تثبیت BLINCYTO شامل 28 روز انفوزیون داخل وریدی مداوم و به دنبال آن یک فاصله 14 روزه بدون درمان (در مجموع 42 روز) است. برای دوز توصیه شده بر اساس وزن بیمار و برنامه به جدول 1 مراجعه کنید. بیماران با وزن 45 کیلوگرم یا بیشتر یک دوز ثابت دریافت می کنند. برای بیماران با وزن کمتر از 45 کیلوگرم، دوز با استفاده از سطح بدن بیمار (BSA) محاسبه می شود. جدول 1. دوز و برنامه BLINCYTO توصیه شده برای درمان پیش ساز سلول B MRD مثبت در تمام بیماران سیکل با وزن 45 کیلوگرم یا بیشتر (دوز ثابت) بیماران با وزن کمتر از 45 کیلوگرم (دوز مبتنی بر BSA) چرخه القایی 1 روز 1-28 mcm/m28/m25/mc/day (از 28 میکروگرم در روز تجاوز نکند) روزهای 29-42 فاصله 14 روزه بدون درمان 14 روز فاصله بدون درمان چرخه های تثبیت 2-4 روز 1-28 28 میکروگرم در روز 15 mcg/m2/day (از 28 mcg/day تجاوز نکند) روزهای 29-42 فاصله 14 روزه بدون درمان فاصله 14 روزه بدون درمان بستری شدن در بیمارستان برای 3 روز اول سیکل اول و 2 روز اول سیکل دوم توصیه می شود. برای تمام شروع چرخه بعدی و شروع مجدد (به عنوان مثال، اگر درمان برای 4 ساعت یا بیشتر قطع شود)، نظارت توسط یک متخصص مراقبت های بهداشتی یا بستری در بیمارستان توصیه می شود. پروفیلاکسی شیمی درمانی داخل نخاعی قبل و در طول درمان با BLINCYTO برای جلوگیری از عود ALL سیستم عصبی مرکزی توصیه می شود. Premedicate با پردنیزون یا معادل آن برای پیش ساز سلول B MRD مثبت ALL: برای بیماران بزرگسال، 1 ساعت قبل از اولین دوز BLINCYTO در هر چرخه، 100 میلی گرم پردنیزون را به صورت داخل وریدی یا معادل آن (مثلاً دگزامتازون 16 میلی گرم) پیش مدیک کنید. برای بیماران اطفال، قبل از اولین دوز BLINCYTO در سیکل اول و هنگام شروع مجدد انفوزیون پس از وقفه 4 ساعته یا بیشتر در سیکل اول، با 5 میلی گرم در متر مربع دگزامتازون به صورت داخل وریدی یا خوراکی تا حداکثر دوز 20 میلی گرم پیش مدیک کنید. برای تجویز BLINCYTO: دستورالعمل استفاده برای انفوزیون بیش از 24 ساعت یا 48 ساعت را ببینید. دستورالعمل استفاده برای انفوزیون بیش از 72 ساعت، 96 ساعت یا 7 روز با استفاده از تزریق باکتریواستاتیک 0.9٪ کلرید سدیم (حاوی 0.9٪ الکل بنزیل) را ببینید. تجویز BLINCYTO به صورت انفوزیون 72 ساعته، 96 ساعته و 7 روزه برای بیماران با وزن کمتر از 5.4 کیلوگرم توصیه نمی شود.

2.2 درمان ALL پیش ساز سلول B عودکننده یا مقاوم یک دوره درمانی شامل حداکثر 2 سیکل BLINCYTO برای القاء و سپس 3 چرخه اضافی برای تثبیت و تا 4 سیکل اضافی درمان ادامه دارد. یک چرخه درمان القا یا تثبیت BLINCYTO شامل 28 روز انفوزیون داخل وریدی مداوم و به دنبال آن یک فاصله 14 روزه بدون درمان (در مجموع 42 روز) است. یک چرخه درمان ادامه درمان BLINCYTO شامل 28 روز انفوزیون داخل وریدی مداوم و به دنبال آن یک فاصله 56 روزه بدون درمان (در مجموع 84 روز) است. برای دوز توصیه شده بر اساس وزن بیمار و برنامه به جدول 2 مراجعه کنید. بیماران با وزن 45 کیلوگرم یا بیشتر یک دوز ثابت دریافت می کنند و برای بیماران با وزن کمتر از 45 کیلوگرم، دوز با استفاده از BSA بیمار محاسبه می شود. جدول 2. دوز و برنامه BLINCYTO توصیه شده برای درمان پیش ساز سلول B عودکننده یا مقاوم در سیکل همه بیماران با وزن 45 کیلوگرم یا بیشتر (دوز ثابت) بیماران با وزن کمتر از 45 کیلوگرم (دوز مبتنی بر BSA) چرخه القایی 1 روز / m2/cg روز 7/9 روز (نه بیش از 9 میکروگرم در روز) روزهای 8-28 28 میکروگرم در روز 15 میکروگرم در متر مربع / روز (نه بیش از 28 میکروگرم در روز) روزهای 29-42 14 روز فاصله بدون درمان 14 روز فواصل بدون درمان چرخه القایی 2 روز 1-28 28 میکروگرم در روز 15 میکروگرم در متر مربع / روز (که از 28 میکروگرم در روز تجاوز نکند) روزهای 29-42 فاصله 14 روزه بدون درمان فاصله 14 روزه بدون درمان دوره های تثبیت 15-3 میلی گرم در روز mcg/m2/day (از 28 mcg/day تجاوز نکند) روزهای 29-42 فاصله 14 روز بدون درمان فاصله 14 روز بدون درمان دوره های درمان ادامه 6-9 روز 1-28 28 میکروگرم در روز 15 میکروگرم در متر 2 در روز (حداکثر از 28 میکروگرم در روز) روزهای 29-84 فاصله 56 روزه بدون درمان فاصله 56 روزه بدون درمان بستری شدن در بیمارستان برای 9 روز اول سیکل اول و 2 روز اول سیکل دوم توصیه می شود. برای تمام شروع چرخه بعدی و شروع مجدد (به عنوان مثال، اگر درمان برای 4 ساعت یا بیشتر قطع شود)، نظارت توسط یک متخصص مراقبت های بهداشتی یا بستری در بیمارستان توصیه می شود. پروفیلاکسی شیمی درمانی داخل نخاعی قبل و در طول درمان با BLINCYTO برای جلوگیری از عود ALL سیستم عصبی مرکزی توصیه می شود. پیش مدیک با دگزامتازون: برای بیماران بالغ، 20 میلی گرم دگزامتازون را به صورت داخل وریدی یا خوراکی 1 ساعت قبل از اولین دوز BLINCYTO در هر چرخه، قبل از یک مرحله دوز (مانند سیکل 1 روز 8) و هنگام شروع مجدد انفوزیون پس از وقفه 4 ساعته یا بیشتر، تجویز کنید. برای بیماران اطفال، قبل از اولین دوز BLINCYTO در سیکل اول، قبل از دوز مرحله ای (مانند سیکل 1 روز 8)، و هنگام شروع مجدد انفوزیون پس از 4 ساعت یا بیشتر، انفوزیون را به صورت داخل وریدی یا خوراکی تا حداکثر دوز 20 میلی گرم دگزامتازون تجویز کنید. برای تجویز BLINCYTO: دستورالعمل استفاده برای انفوزیون بیش از 24 ساعت یا 48 ساعت را ببینید. دستورالعمل استفاده برای انفوزیون بیش از 72 ساعت، 96 ساعت یا 7 روز با استفاده از تزریق باکتریواستاتیک 0.9٪ کلرید سدیم (حاوی 0.9٪ الکل بنزیل) را ببینید. تجویز BLINCYTO به صورت انفوزیون 72 ساعته، 96 ساعته و 7 روزه برای بیماران با وزن کمتر از 5.4 کیلوگرم توصیه نمی شود.

2.3 درمان ALL پیش‌ساز سلول B در مرحله تثبیت یک چرخه تک‌درمانی با BLINCYTO در تثبیت، 28 روز انفوزیون مداوم و به دنبال آن یک فاصله 14 روزه بدون درمان (در مجموع 42 روز) است [جدول 3 و مطالعات بالینی (14.3) را ببینید]. بیماران با وزن 45 کیلوگرم یا بیشتر یک دوز ثابت دریافت می کنند و برای بیماران با وزن کمتر از 45 کیلوگرم، دوز با استفاده از BSA بیمار محاسبه می شود (جدول 3 را ببینید). جدول 3. دوز و برنامه توصیه شده BLINCYTO در مرحله تثبیت درمان پیش ساز سلول B همه بیماران چرخه تثبیت BLINCYTO با وزن 45 کیلوگرم یا بیشتر (دوز ثابت) بیماران با وزن کمتر از 45 کیلوگرم (مبتنی بر دوز BSA) m2g/m2g/m281-m28 روز /روز (از 28 میکروگرم در روز تجاوز نکند) روزهای 29-42 فاصله 14 روز بدون درمان فاصله 14 روز بدون درمان بستری شدن در بیمارستان برای 3 روز اول سیکل اول و 2 روز اول سیکل دوم. برای تمام شروع چرخه بعدی و شروع مجدد (به عنوان مثال، اگر درمان برای 4 ساعت یا بیشتر قطع شود)، نظارت توسط یک متخصص مراقبت های بهداشتی یا بستری در بیمارستان توصیه می شود. پروفیلاکسی شیمی درمانی داخل نخاعی قبل و در طول درمان با BLINCYTO برای جلوگیری از عود ALL سیستم عصبی مرکزی توصیه می شود. Premedicate با دگزامتازون: برای بیماران بزرگسال، 20 میلی گرم دگزامتازون را به صورت داخل وریدی در عرض 1 ساعت قبل از اولین دوز BLINCYTO در هر چرخه تجویز کنید. برای بیماران اطفال، قبل از اولین دوز BLINCYTO در سیکل اول و هنگام شروع مجدد انفوزیون پس از وقفه 4 ساعت یا بیشتر در سیکل اول، با 5 میلی گرم در متر مربع دگزامتازون به صورت داخل وریدی یا خوراکی تا حداکثر دوز 20 میلی گرم پیش مدیک کنید. برای تجویز BLINCYTO: دستورالعمل استفاده برای انفوزیون بیش از 24 ساعت یا 48 ساعت را ببینید. دستورالعمل استفاده برای انفوزیون بیش از 72 ساعت، 96 ساعت یا 7 روز با استفاده از تزریق باکتریواستاتیک 0.9٪ کلرید سدیم (حاوی 0.9٪ الکل بنزیل) را ببینید. تجویز BLINCYTO به صورت انفوزیون 72 ساعته، 96 ساعته و 7 روزه برای بیماران با وزن کمتر از 5.4 کیلوگرم توصیه نمی شود.

2.4 تغییر دوز برای عوارض جانبی اگر وقفه پس از یک واکنش نامطلوب بیش از 7 روز نباشد، همان چرخه را تا مجموع 28 روز انفوزیون شامل روزهای قبل و بعد از وقفه در آن چرخه ادامه دهید. اگر وقفه ناشی از یک واکنش نامطلوب بیش از 7 روز باشد، یک چرخه جدید را شروع کنید. جدول 4. اصلاحات دوز برای واکنش های نامطلوب درجه واکنش نامطلوب بر اساس معیارهای اصطلاحی رایج برای رویدادهای نامطلوب (CTCAE). درجه 3 شدید است و درجه 4 تهدید کننده زندگی است. بیماران با وزن 45 کیلوگرم یا بیشتر بیماران با وزن کمتر از 45 کیلوگرم سندرم آزادسازی سیتوکین (CRS) درجه 3 قطع BLINCYTO. دگزامتازون 8 میلی گرم هر 8 ساعت به صورت داخل وریدی یا خوراکی تا 3 روز تجویز می شود و پس از آن طی 4 روز کاهش می یابد. هنگامی که CRS برطرف شد، BLINCYTO را با 9 میکروگرم در روز مجدداً راه اندازی کنید و اگر واکنش نامطلوب عود نکرد، پس از 7 روز به 28 میکروگرم در روز افزایش دهید. BLINCYTO را قطع کنید. دگزامتازون 5 میلی گرم بر متر مربع (حداکثر 8 میلی گرم) را هر 8 ساعت به صورت داخل وریدی یا خوراکی تا 3 روز تجویز کنید و پس از آن طی 4 روز کاهش یابد. هنگامی که CRS برطرف شد، BLINCYTO را با دوز 5 میکروگرم بر مترمربع در روز مجدداً راه اندازی کنید و اگر واکنش نامطلوب عود نکرد، پس از 7 روز به 15 میکروگرم در متر مربع در روز افزایش دهید. درجه 4 BLINCYTO را برای همیشه متوقف کنید. دگزامتازون را طبق دستورالعمل برای CRS درجه 3 تجویز کنید. تشنج مسمومیت عصبی اگر بیش از یک تشنج رخ داد BLINCYTO را برای همیشه قطع کنید. ICANS درجه 2 BLINCYTO را قطع کنید تا ICANS برطرف شود. کورتیکواستروئیدها را تجویز کنید و طبق دستورالعمل های فعلی مدیریت کنید. وقتی ICANS برطرف شد، BLINCYTO را با 9 میکروگرم در روز راه اندازی مجدد کنید. اگر واکنش نامطلوب عود نکرد، پس از 7 روز به 28 میکروگرم در روز افزایش یابد. BLINCYTO را قطع کنید تا ICANS برطرف شود. کورتیکواستروئیدها را تجویز کنید و طبق دستورالعمل های فعلی مدیریت کنید. وقتی ICANS برطرف شد، BLINCYTO را با 5 میکروگرم بر متر مربع در روز راه اندازی مجدد کنید. اگر واکنش نامطلوب عود نکرد، پس از 7 روز به 15 میکروگرم بر متر مربع در روز افزایش یابد. رویدادهای عصبی درجه 3 شامل ICANS BLINCYTO را حداکثر تا درجه 1 (خفیف) و حداقل به مدت 3 روز متوقف کنید، سپس BLINCYTO را با 9 میکروگرم در روز راه اندازی مجدد کنید. اگر واکنش نامطلوب عود نکرد، پس از 7 روز به 28 میکروگرم در روز افزایش یابد. اگر واکنش نامطلوب با 9 میکروگرم در روز رخ داد، یا اگر واکنش نامطلوب بیش از 7 روز طول کشید تا برطرف شود، BLINCYTO را برای همیشه قطع کنید. BLINCYTO را حداکثر تا درجه 1 (خفیف) و حداقل 3 روز متوقف کنید، سپس BLINCYTO را با 5 میکروگرم بر متر مربع در روز راه اندازی مجدد کنید. اگر واکنش نامطلوب عود نکرد، پس از 7 روز تا 15 میکروگرم بر متر مربع در روز افزایش یابد. اگر واکنش نامطلوب با 5 میکروگرم در متر مربع در روز رخ داد، یا اگر واکنش نامطلوب بیش از 7 روز طول کشید تا برطرف شود، BLINCYTO را برای همیشه قطع کنید. در صورت ICANS، کورتیکواستروئیدها را تجویز کنید و طبق دستورالعمل‌های فعلی مدیریت کنید. درجه 4 BLINCYTO را برای همیشه متوقف کنید. رویدادهای عصبی از جمله ICANS If ICANS، کورتیکواستروئیدها را تجویز کنید و طبق دستورالعمل‌های تمرین فعلی مدیریت کنید. سایر عوارض جانبی مرتبط بالینی درجه 3 BLINCYTO را تا درجه 1 (خفیف) متوقف کنید، سپس BLINCYTO را با 9 میکروگرم در روز مجدداً راه اندازی کنید. اگر واکنش نامطلوب عود نکرد، پس از 7 روز به 28 میکروگرم در روز افزایش یابد. اگر واکنش نامطلوب بیش از 14 روز طول کشید تا بهبود یابد، BLINCYTO را برای همیشه قطع کنید. BLINCYTO را حداکثر تا درجه 1 (خفیف) متوقف کنید، سپس BLINCYTO را با 5 میکروگرم بر متر مربع در روز راه اندازی مجدد کنید. اگر واکنش نامطلوب عود نکرد، پس از 7 روز تا 15 میکروگرم بر متر مربع در روز افزایش یابد. اگر واکنش نامطلوب بیش از 14 روز طول کشید تا بهبود یابد، BLINCYTO را برای همیشه قطع کنید. درجه 4 توقف دائمی BLINCYTO را در نظر بگیرید.

2.5 تهیه و تجویز BLINCYTO بسیار مهم است که دستورالعمل های آماده سازی (از جمله مخلوط کردن) و تجویز ارائه شده در این بخش برای به حداقل رساندن اشتباهات دارویی (از جمله مصرف کم و بیش از حد) به شدت رعایت شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]. BLINCYTO را می توان در طی 24 ساعت (بدون مواد نگهدارنده)، 48 ساعت (بدون مواد نگهدارنده)، 72 ساعت (با نگهدارنده)، 96 ساعت (با ماده نگهدارنده)، یا 7 روز (با نگهدارنده) انفوزیون کرد. انتخاب بین این گزینه‌ها برای مدت انفوزیون باید توسط ارائه‌دهنده مراقبت‌های بهداشتی درمان‌کننده با توجه به دفعات تغییرات کیسه تزریق و وزن بیمار انجام شود. تجویز BLINCYTO به صورت انفوزیون 72 ساعته، 96 ساعته و 7 روزه برای بیماران با وزن کمتر از 5.4 کیلوگرم توصیه نمی شود. برای آماده سازی، بازسازی و تجویز BLINCYTO: دستورالعمل استفاده BLINCYTO حاوی دستورالعمل های دقیق تری در مورد آماده سازی انفوزیون است [به دستورالعمل استفاده مراجعه کنید]. مراحل آماده سازی بر اساس مدت انفوزیون متفاوت است. مراحل مربوط به مدت انفوزیونی را که در حال تهیه آن هستید دنبال کنید. محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. اگر در مورد بازسازی و آماده سازی BLINCYTO سؤالی دارید با شماره 1-800-77-AMGEN (1-800-772-6436) تماس بگیرید.

2.6 ذخیره سازی BLINCYTO بازسازی شده اطلاعات جدول 5 زمان نگهداری ویال BLINCYTO بازسازی شده و کیسه تزریق آماده شده را نشان می دهد. جدول 5. زمان نگهداری ویال BLINCYTO بازسازی شده و کیسه تزریق BLINCYTO آماده حداکثر زمان نگهداری دمای اتاق 23 درجه سانتیگراد تا 27 درجه سانتیگراد (73 درجه فارنهایت تا 81 درجه فارنهایت) در یخچال در دمای 2 درجه سانتیگراد تا 8 درجه سانتیگراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) آماده شده BLINCYTO ساعت قبل آماده شده 4 BLINCYTO2 ساعت کیسه تزریق 24 ساعته و 48 ساعته (بدون مواد نگهدارنده) 48 ساعت زمان نگهداری شامل زمان انفوزیون می باشد. اگر کیسه تزریق BLINCYTO آماده شده در محدوده زمانی و دمای مشخص شده تجویز نشود، باید دور انداخته شود. نباید دوباره در یخچال نگهداری شود. 8 روز کیسه انفوزیون 72 ساعته و 96 ساعته BLINCYTO (با ماده نگهدارنده) 4 روز 14 روز تهیه کیسه تزریق 7 روزه BLINCYTO (با نگهدارنده) 7 روز و 14 روز

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی عفونت: بیماران را از نظر علائم یا نشانه ها تحت نظر بگیرید. رفتار مناسب (5.3) تأثیرات بر توانایی رانندگی و استفاده از ماشین‌ها: به بیماران توصیه کنید که از رانندگی و شرکت در مشاغل یا فعالیت‌های خطرناک مانند کار با ماشین‌های سنگین یا بالقوه خطرناک در حین تجویز BLINCYTO خودداری کنند. (5.6) پانکراتیت: بیمارانی را که علائم و نشانه های پانکراتیت را ایجاد می کنند، ارزیابی کنید. مدیریت پانکراتیت ممکن است به قطع موقت یا قطع BLINCYTO نیاز داشته باشد. (5.8) خطاهای آماده سازی و تجویز: دستورالعمل های آماده سازی (از جمله مخلوط کردن) و تجویز را به شدت دنبال کنید. (5.10) مسمومیت با الکل بنزیل در نوزادان: از BLINCYTO تهیه شده با سالین بدون مواد نگهدارنده برای نوزادان استفاده کنید. محلول BLINCYTO حاوی بنزیل الکل برای بیماران با وزن کمتر از 5.4 کیلوگرم توصیه نمی شود. (5.12، 8.4) مسمومیت جنینی- جنینی: ممکن است باعث آسیب جنین شود. به زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین و استفاده از روش های پیشگیری از بارداری موثر توصیه کنید. (5.13، 8.1، 8.3)

5.1 سندرم آزادسازی سیتوکین سندرم آزادسازی سیتوکین (CRS)، که ممکن است تهدید کننده زندگی یا کشنده باشد، در بیمارانی که BLINCYTO دریافت می کردند، رخ داده است. متوسط ​​زمان شروع CRS 2 روز پس از شروع انفوزیون و زمان متوسط ​​تا رفع CRS در بین مواردی که برطرف شده بودند 5 روز بود. تظاهرات CRS عبارتند از تب، سردرد، تهوع، استنی، افت فشار خون، افزایش آلانین آمینوترانسفراز (ALT)، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز (AST)، افزایش بیلی روبین تام و انعقاد داخل عروقی منتشر (DIC). تظاهرات CRS پس از درمان با BLINCYTO با واکنش‌های انفوزیون، سندرم نشت مویرگی (CLS) و لنفوهیستوسیتوز هموفاگوسیتیک (HLH)/سندرم فعال‌سازی ماکروفاژ (MAS) همپوشانی دارد. ارزیابی HLH/MAS باید زمانی در نظر گرفته شود که CRS غیر معمول یا طولانی باشد، یا زمانی که ویژگی های فعال شدن ماکروفاژ وجود دارد. با استفاده از همه این عبارات برای تعریف CRS در کارآزمایی‌های بالینی BLINCYTO، CRS در 15٪ از بیماران مبتلا به ALL عودکننده یا مقاوم، در 7٪ از بیماران با ALL MRD مثبت و در 16٪ از بیمارانی که دوره‌های BLINCYTO را در مرحله تثبیت درمان دریافت می‌کردند، گزارش شد (61 را ببینید). بیماران را از نظر علائم یا نشانه های این رویدادها تحت نظر بگیرید. به بیماران سرپایی در BLINCYTO توصیه کنید تا برای علائم و نشانه های مرتبط با CRS با متخصص مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند. اگر CRS شدید رخ داد، BLINCYTO را قطع کنید تا CRS برطرف شود. در صورت بروز CRS تهدید کننده حیات، BLINCYTO را برای همیشه قطع کنید. کورتیکواستروئیدها را برای CRS شدید یا تهدید کننده زندگی تجویز کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید].

5.2 مسمومیت های عصبی، از جمله سندرم سمیت عصبی مرتبط با سلول های فاکتور ایمنی، BLINCYTO می تواند باعث مسمومیت عصبی جدی یا تهدید کننده زندگی شود، از جمله ICANS [به واکنش های جانبی 6.1 مراجعه کنید]. بروز سمیت های عصبی در کارآزمایی های بالینی تقریباً 65٪ بود [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در میان بیمارانی که مسمومیت عصبی را تجربه کردند، زمان متوسط ​​تا اولین رویداد در 2 هفته اول درمان با BLINCYTO بود. شایع ترین (≥ 10٪) تظاهرات سمیت عصبی سردرد و لرزش بود. مشخصات سمیت عصبی بر اساس گروه سنی متفاوت است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4، 8.5) مراجعه کنید]. مسمومیت های عصبی درجه 3 یا بالاتر پس از شروع تجویز BLINCYTO در حدود 13٪ از بیماران رخ داد و شامل انسفالوپاتی، تشنج، اختلالات گفتاری، اختلال در هوشیاری، گیجی و سرگردانی، و اختلالات هماهنگی و تعادل بود. تظاهرات سمیت عصبی شامل اختلالات عصب جمجمه بود. اکثر مسمومیت های عصبی به دنبال قطع BLINCYTO برطرف شدند، اما برخی از آنها منجر به قطع درمان شدند. بروز علائم و نشانه های سازگار با ICANS در کارآزمایی های بالینی 7.5٪ بود. شروع ICANS می تواند همزمان با CRS، به دنبال رفع CRS، یا در غیاب CRS باشد. تجربه محدودی با BLINCYTO در بیماران مبتلا به ALL فعال در سیستم عصبی مرکزی (CNS) یا سابقه رویدادهای عصبی وجود دارد. بیماران با سابقه یا حضور پاتولوژی CNS مرتبط بالینی از مطالعات بالینی حذف شدند. بیماران مبتلا به سندرم داون ممکن است در معرض خطر بیشتری برای تشنج با درمان با BLINCYTO باشند. قبل از شروع BLINCYTO برای این بیماران، پیشگیری از تشنج را در نظر بگیرید. بیماران دریافت کننده BLINCYTO را از نظر علائم و نشانه های مسمومیت های عصبی، از جمله ICANS، تحت نظر بگیرید. به بیماران سرپایی در BLINCYTO توصیه کنید در صورت بروز علائم یا علائم مسمومیت عصبی با متخصص مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند. مدیریت مسمومیت عصبی ممکن است به قطع یا قطع BLINCYTO طبق توصیه و/یا درمان با کورتیکواستروئیدها نیاز داشته باشد [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید].

5.3 عفونت در بیماران مبتلا به ALL که BLINCYTO را در مطالعات بالینی دریافت کرده اند، عفونت های جدی مانند سپسیس، ذات الریه، باکتریمی، عفونت های فرصت طلب و عفونت های محل کاتتر در حدود 25 درصد از بیماران مشاهده شد که برخی از آنها تهدید کننده زندگی یا کشنده بودند [به واکنش های نامطلوب مراجعه کنید (6.1). در صورت لزوم، آنتی بیوتیک های پیشگیرانه را تجویز کنید و آزمایش های نظارتی را در طول درمان با BLINCYTO انجام دهید. بیماران را از نظر علائم و نشانه های عفونت تحت نظر بگیرید و به طور مناسب درمان کنید.

5.4 سندرم لیز تومور سندرم لیز تومور (TLS)، که ممکن است تهدید کننده زندگی یا کشنده باشد، در بیماران دریافت کننده BLINCYTO مشاهده شده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. برای پیشگیری از TLS در طول درمان با BLINCYTO باید از اقدامات پیشگیرانه مناسب، از جمله کاهش سیتوکسیک قبل از درمان و هیدراتاسیون در حین درمان استفاده شود. علائم یا نشانه های TLS را پایش کنید. مدیریت این رویدادها ممکن است به قطع موقت یا قطع BLINCYTO نیاز داشته باشد [دوز و تجویز (2.4) را ببینید].

5.5 نوتروپنی و نوتروپنی تب دار نوتروپنی و نوتروپنی تب دار، از جمله موارد تهدید کننده حیات، در بیماران دریافت کننده BLINCYTO مشاهده شده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در طول انفوزیون BLINCYTO، پارامترهای آزمایشگاهی (از جمله، اما نه محدود به، تعداد گلبول‌های سفید و تعداد مطلق نوتروفیل‌ها) را کنترل کنید. در صورت بروز نوتروپنی طولانی مدت، BLINCYTO را قطع کنید.

5.6 تأثیرات بر توانایی رانندگی و استفاده از ماشین‌ها به دلیل احتمال وقوع رویدادهای عصبی، از جمله تشنج و ICANS، بیمارانی که BLINCYTO دریافت می‌کنند در معرض خطر از دست دادن هوشیاری قرار دارند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. به بیماران توصیه کنید که در حین تجویز BLINCYTO از رانندگی و انجام مشاغل یا فعالیت های خطرناک مانند کار با ماشین آلات سنگین یا بالقوه خطرناک خودداری کنند.

5.7 افزایش آنزیم های کبدی درمان با BLINCYTO با افزایش گذرا در آنزیم های کبدی همراه بود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. در بیماران مبتلا به ALL که در مطالعات بالینی BLINCYTO دریافت کردند، زمان متوسط ​​تا شروع افزایش آنزیم های کبدی 3 روز بود. اکثر این افزایش گذرا در آنزیم های کبدی در تنظیم CRS مشاهده شد. برای رویدادهایی که خارج از تنظیم CRS مشاهده شدند، میانگین زمان شروع 19 روز بود. افزایش درجه 3 یا بیشتر در آنزیم های کبدی تقریباً در 7٪ از بیماران خارج از تنظیم CRS رخ داد و منجر به قطع درمان در کمتر از 1٪ از بیماران شد. آلانین آمینوترانسفراز (ALT)، آسپارتات آمینوترانسفراز (AST)، گاما گلوتامیل ترانسفراز (GGT) و بیلی روبین کل خون را قبل از شروع و در طول درمان با BLINCYTO کنترل کنید. اگر ترانس آمینازها به بیش از 5 برابر حد بالای نرمال یا اگر بیلی روبین تام به بیش از 3 برابر حد بالای طبیعی افزایش یابد، BLINCYTO را قطع کنید.

5.8 پانکراتیت پانکراتیت کشنده در بیمارانی که BLINCYTO همراه با دگزامتازون دریافت می کنند در مطالعات بالینی و شرایط پس از فروش گزارش شده است [به واکنش های جانبی (6.2) مراجعه کنید]. بیمارانی را که علائم و نشانه های پانکراتیت را ایجاد می کنند، ارزیابی کنید. مدیریت پانکراتیت ممکن است به قطع موقت یا قطع BLINCYTO و دگزامتازون نیاز داشته باشد [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]

5.9 لکوآنسفالوپاتی تغییرات تصویربرداری رزونانس مغناطیسی جمجمه (MRI) که نشان دهنده لکوانسفالوپاتی است، در بیمارانی که BLINCYTO دریافت می‌کنند، مشاهده شده است، به‌ویژه در بیمارانی که قبلاً تحت درمان با تابش جمجمه و شیمی‌درمانی ضد لوسمی (از جمله متوترکسات با دوز بالای سیستمیک یا اینتراتکال) قرار گرفته‌اند. اهمیت بالینی این تغییرات تصویربرداری ناشناخته است.

5.10 خطاهای آماده سازی و تجویز خطاهای آماده سازی و تجویز در درمان BLINCYTO رخ داده است. دستورالعمل های آماده سازی (از جمله مخلوط کردن) و تجویز را به شدت دنبال کنید تا خطاهای دارویی (از جمله مصرف کم و بیش از حد) را به حداقل برسانید [دوز و تجویز (2.5) و دستورالعمل های استفاده را ببینید].

5.11 ایمن سازی ایمنی ایمن سازی با واکسن های ویروسی زنده در طول یا بعد از درمان با BLINCYTO مطالعه نشده است. واکسیناسیون با واکسن های ویروس زنده حداقل 2 هفته قبل از شروع درمان با BLINCYTO، در طول درمان و تا زمان بهبودی ایمنی بدن پس از آخرین چرخه BLINCYTO توصیه نمی شود.

5.12 مسمومیت با الکل بنزیل در نوزادان واکنش های نامطلوب جدی، از جمله واکنش های کشنده و "سندرم نفس نفس زدن" در نوزادان با وزن بسیار کم هنگام تولد (VLBW) با وزن کمتر از 1500 گرم و نوزادان نارس زودرس (نوزادان متولد شده کمتر از 34 هفته به عنوان داروی حاوی الکل قبل از حاملگی) گزارش شده است. نوزادان نارس زودرس VLBW ممکن است احتمال بیشتری برای ایجاد این واکنش ها داشته باشند، زیرا ممکن است کمتر قادر به متابولیسم بنزیل الکل باشند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. در صورت امکان از داروهای بدون مواد نگهدارنده BLINCYTO در نوزادان استفاده کنید. هنگام تجویز BLINCYTO (همراه با ماده نگهدارنده) برای بیماران نوزاد، بار متابولیک روزانه ترکیبی بنزیل الکل را از همه منابع از جمله BLINCYTO (با ماده نگهدارنده)، سایر محصولات حاوی بنزیل الکل یا سایر مواد کمکی (مانند اتانول، پروپیلن گلیکول) که برای مسیر متابولیک بنز رقابت می کنند، در نظر بگیرید. بیماران نوزادی را که BLINCYTO (با مواد نگهدارنده) دریافت می‌کنند از نظر اسیدوز متابولیک جدید یا بدتر شدن آن، تحت نظر بگیرید. حداقل مقدار بنزیل الکل که در آن عوارض جانبی جدی ممکن است در نوزادان رخ دهد مشخص نیست. کیسه 72 ساعته BLINCYTO (با ماده نگهدارنده) و کیسه 96 ساعته (با ماده نگهدارنده) حاوی 2.5 میلی گرم بنزیل الکل در هر میلی لیتر و کیسه 7 روزه (با ماده نگهدارنده) حاوی 7.4 میلی گرم بنزیل الکل در هر میلی لیتر است. تجویز BLINCYTO به عنوان انفوزیون 72 ساعته، 96 ساعته و 7 روزه برای بیماران با وزن کمتر از 5.4 کیلوگرم توصیه نمی شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید].

5.13 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس مکانیسم اثر، BLINCYTO ممکن است هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب جنین شود. زنان باردار را در مورد خطرات احتمالی برای جنین آگاه کنید. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با BLINCYTO و 48 ساعت پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: سندرم آزادسازی سیتوکین [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) ] سمیت های عصبی، از جمله سندرم سمیت عصبی مرتبط با سلول عامل ایمنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] عفونت ها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) هشدارها مراجعه کنید] (5.4) ] نوتروپنی و نوتروپنی تب [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)] اثرات بر توانایی رانندگی و استفاده از ماشین‌آلات [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] ] افزایش آنزیم‌های کبدی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)] پانکراتیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8 مراجعه کنید)] لکوانسفالوپاتی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9٪) رایج‌ترین واکنش‌ها هستند (5.9٪) تب، واکنش های مربوط به تزریق، سردرد، عفونت، درد اسکلتی عضلانی، نوتروپنی، حالت تهوع، کم خونی، ترومبوسیتوپنی و اسهال. ( 6.1 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Amgen Inc. به شماره 1-800-77-AMGEN (1-800-772-6436) یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی BLINCYTO در بیماران بزرگسال و کودکان یک ماهه و بالاتر با پیش ساز سلول B MRD مثبت ALL (137=n)، پیش ساز سلول B عودکننده یا مقاوم به درمان ALL (n=267)، و پیش ساز سلول B کروموزوم منفی فیلادلفیا ALL در مطالعات بالینی ادغام شده مورد ارزیابی قرار گرفت. شایع ترین واکنش های جانبی (≥ 20٪) به BLINCYTO در این جمعیت ادغام شده، تب، واکنش های مربوط به انفوزیون، سردرد، عفونت، درد اسکلتی- عضلانی، نوتروپنی، تهوع، کم خونی، ترومبوسیتوپنی و اسهال بود. ALL پیش ساز سلول B MRD مثبت ایمنی BLINCYTO در بیماران مبتلا به ALL پیش ساز سلول B MRD مثبت در دو مطالعه بالینی تک بازویی که در آن 137 بیمار بزرگسال تحت درمان با BLINCYTO قرار گرفتند، مورد ارزیابی قرار گرفت. میانگین سنی جامعه مورد مطالعه 45 سال (محدوده: 18 تا 77 سال) بود. شایع ترین عوارض جانبی (≥ 20٪) تب، واکنش های مربوط به انفوزیون، سردرد، عفونت ها (پاتوژن نامشخص)، لرزش و لرز بود. عوارض جانبی جدی در 61 درصد بیماران گزارش شده است. شایع ترین واکنش های جانبی جدی (≥ 2%) شامل تب، لرزش، آنسفالوپاتی، آفازی، لنفوپنی، نوتروپنی، مصرف بیش از حد، عفونت مرتبط با دستگاه، تشنج و عفونت استافیلوکوک بود. عوارض جانبی درجه 3 یا بالاتر در 64 درصد بیماران گزارش شده است. قطع درمان به دلیل عوارض جانبی در 17٪ از بیماران رخ داد. حوادث عصبی شایع ترین دلایل گزارش شده برای قطع مصرف بود. 2 واکنش جانبی کشنده وجود داشت که طی 30 روز پس از پایان درمان با BLINCYTO (پنومونی غیر معمول و خونریزی ساب دورال) رخ داد. جدول 6 عوارض جانبی را که در بروز ≥ 10% برای هر درجه یا ≥ 5% بروز برای درجه 3 یا بالاتر رخ می دهد، خلاصه می کند. جدول 6. واکنش‌های نامطلوب با بروز ≥ 10% برای هر درجه یا ≥ 5% بروز برای درجه 3 یا بالاتر در بیماران بزرگسال تحت درمان با BLINCYTO با پیش‌ساز سلول B MRD-مثبت همه واکنش‌های نامطلوب BLINCYTO (N = 137 Granterimon بر اساس یکنواختی C) (CTCAE) نسخه 4.0. n (%) درجه ≥ 3 n (%) اختلالات خونی و سیستم لنفاوی نوتروپنی نوتروپنی شامل نوتروپنی تب دار، نوتروپنی، و تعداد نوتروفیل ها کاهش یافته است. 21 (15) 21 (15) لکوپنی لکوپنی شامل لکوپنی و کاهش تعداد گلبول های سفید خون است. 19 (14) 13 (9) ترومبوسیتوپنی ترومبوسیتوپنی شامل کاهش تعداد پلاکت و ترومبوسیتوپنی است. 14 (10) 8 (6) اختلالات قلبی آریتمی آریتمی شامل برادی کاردی، آریتمی سینوسی، برادی کاردی سینوسی، تاکی کاردی سینوسی، تاکی کاردی و اکستراسیستول های بطنی است. 17 (12) 3 (2) اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز. 125 (91) 9 (7) لرز 39 (28) 0 (0) عفونت ها و آلودگی ها عفونت ها - پاتوژن نامشخص 53 (39) 11 (8) آسیب، مسمومیت و عوارض رویه ای واکنش مربوط به انفوزیون واکنش مربوط به انفوزیون عبارت مرکب از واکنش های مربوط به انفوزیون است که شامل اولین وقایع مربوط به 8 ساعت است که شامل 8 ساعت واکنش است و عبارت مربوط به 4 ساعت را شامل می شود. انفوزیون و رویداد ≤ 2 روز طول کشید: سندرم آزادسازی سیتوکین، تورم چشم، فشار خون بالا، افت فشار خون، میالژی، ادم اطراف چشم، خارش عمومی، تب و راش. 105 (77) 7 (5) بررسی ها کاهش ایمونوگلوبولین ها کاهش ایمونوگلوبولین ها شامل کاهش ایمونوگلوبولین A خون، کاهش ایمونوگلوبولین G خون، کاهش ایمونوگلوبولین M خون، هیپوگاماگلوبولینمی، هیپوگلوبولینمی و کاهش ایمونوگلوبولین ها است. 25 (18) 7 (5) افزایش وزن 14 (10) 1 (< 1) هیپرترانس آمینازمی هیپرترانس آمینوترانسفراز شامل افزایش آلانین آمینوترانسفراز، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز و افزایش آنزیم کبدی است. 13 (9) 9 (7) اختلالات اسکلتی-عضلانی و بافت همبند کمر درد 16 (12) 1 (< 1) اختلالات سیستم عصبی سردرد ممکن است نشان دهنده ICANS باشد. 54 (39) 5 (4) لرزش، لرزش شامل لرزش اساسی، رعشه قصدی و لرزش است. 43 (31) 6 (4) آفازی 16 (12) 1 (< 1) سرگیجه 14 (10) 1 (< 1) انسفالوپاتی، انسفالوپاتی شامل اختلال شناختی، سطح افسرده هوشیاری، اختلال در توجه، انسفالوپاتی، بی حالی، بی حالی، بی حالی، بی حالی، ضعف حافظه انسفالوپاتی سمی 14 (10) 6 (4) اختلالات روانپزشکی بی خوابی، بی خوابی شامل بی خوابی اولیه، بی خوابی و بی خوابی پایانی است. 24 (18) 1 (< 1) اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن سرفه 18 (13) 0 (0) اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی راش بثورات شامل تماس درماتیت، اگزما، اریتم، بثورات، و بثورات ماکولوپاپولار است. 22 (16) 1 (< 1) اختلالات عروقی هیپوتانسیون 19 (14) 1 (< 1) عوارض جانبی اضافی در بیماران بزرگسال مبتلا به ALL با MRD مثبت که معیارهای آستانه گنجاندن در جدول 6 را نداشتند عبارت بودند از: اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: شرایط عمومی: اختلالات و محل تجویز ادم محیطی، درد و درد قفسه سینه (شامل درد قفسه سینه و درد اسکلتی- عضلانی قفسه سینه) اختلالات کبدی صفراوی: افزایش بیلی روبین خون اختلالات سیستم ایمنی: حساسیت مفرط و سندرم آزادسازی سیتوکین عفونت ها و هجوم: اختلالات عفونی ویروسی، اختلالات عفونی باکتریایی و قارچی، اختلالات عفونی و قارچی، عوارض: خطای دارویی و مصرف بیش از حد (شامل مصرف بیش از حد و مصرف بیش از حد تصادفی) بررسی ها: افزایش آلکالین فسفاتاز خون اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند: درد در اندام ها و درد استخوان اختلالات سیستم عصبی: تشنج (شامل تشنج و تشنج تونیک-کلونیک ژنرالیزه)، اختلال گفتاری: اختلالات پسیکی و هیپوستزیا. حالت گیجی، بی جهتی و افسردگی اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: تنگی نفس و سرفه تولیدی اختلالات عروقی: پرفشاری خون (شامل افزایش فشار خون و فشار خون بالا) گرگرفتگی (شامل گرگرفتگی و گرگرفتگی) و سندرم نشت مویرگی پیش ساز سلول B عودکننده یا مقاوم ALL ایمنی BLINCYTO در یک مطالعه بالینی تصادفی، برچسب باز و کنترل شده فعال (مطالعه TOWER Phildeliaph) در بیماران بزرگسال مورد بررسی قرار گرفت. سلول B عودکننده یا مقاوم به کروموزوم منفی ALL پیش ساز با BLINCYTO (267=n) یا شیمی درمانی استاندارد مراقبت (SOC) (109=n) تحت درمان قرار گرفتند. میانگین سنی بیماران تحت درمان با BLINCYTO 37 سال (محدوده: 18 تا 80 سال)، 60٪ مرد، 84٪ سفیدپوست، 7٪ آسیایی، 2٪ سیاهپوست یا آفریقایی آمریکایی، 2٪ سرخپوستان آمریکایی یا بومی آلاسکا، و 5٪ چندگانه / غیر بودند. شایع ترین عوارض جانبی (≥ 20٪) در بازوی BLINCYTO عفونت (باکتری و پاتوژن نامشخص)، تب، سردرد، واکنش های مربوط به انفوزیون، کم خونی، نوتروپنی تب دار، ترومبوسیتوپنی و نوتروپنی بود. عوارض جانبی جدی در 62 درصد بیماران گزارش شده است. شایع ترین عوارض جانبی جدی (≥ 2%) شامل نوتروپنی تب دار، تب، تب، ذات الریه، مصرف بیش از حد، شوک سپتیک، CRS، سپسیس باکتریایی، عفونت مرتبط با دستگاه و باکتریمی بود. عوارض جانبی درجه 3 یا بالاتر در 87 درصد بیماران گزارش شده است. قطع درمان به دلیل عوارض جانبی در 12٪ از بیماران تحت درمان با BLINCYTO رخ داد. وقایع عصبی و عفونت ها شایع ترین دلایل گزارش شده برای قطع درمان به دلیل یک واکنش نامطلوب بودند. عوارض جانبی کشنده در 16 درصد بیماران رخ داد. اکثر حوادث کشنده عفونت بودند. عوارض جانبی که با بروز ≥ 10% برای هر درجه یا بروز ≥ 5% برای درجه 3 یا بالاتر در بیماران تحت درمان با BLINCYTO در سیکل اول درمان رخ می دهد در جدول 7 خلاصه شده است. جدول 7. واکنش‌های نامطلوب با بروز ≥ 10% برای هر درجه یا ≥ 5% بروز برای درجه 3 یا بالاتر در بیماران تحت درمان با BLINCYTO در سیکل اول درمان برای بیماران بزرگسال مبتلا به عودکننده یا مقاوم به سلول‌های B ALL (طبقه‌ی اول BLINCYTOaction) شیمی درمانی مراقبت (SOC) (N = 109) هر درجه بندی بر اساس معیارهای اصطلاحات رایج NCI برای عوارض جانبی (CTCAE) نسخه 4.0. n (%) درجه ≥ 3 n (%) هر درجه n (%) درجه ≥ 3 n (%) اختلالات خون و سیستم لنفاوی نوتروپنی نوتروپنی شامل آگرانولوسیتوز، نوتروپنی تب دار، نوتروپنی و کاهش تعداد نوتروفیل است. 84 (31) 76 (28) 67 (61) 61 (56) کم خونی کم خونی شامل کم خونی و کاهش هموگلوبین است. 68 (25) 52 (19) 45 (41) 37 (34) ترومبوسیتوپنی ترومبوسیتوپنی شامل کاهش تعداد پلاکت و ترومبوسیتوپنی است. 57 (21) 47 (18) 42 (39) 40 (37) لکوپنی لکوپنی شامل لکوپنی است و تعداد گلبول های سفید کاهش یافته است. 21 (8) 18 (7) 9 (8) 9 (8) اختلالات قلبی آریتمی آریتمی شامل آریتمی، فیبریلاسیون دهلیزی، فلوتر دهلیزی، برادی کاردی، برادی کاردی سینوسی، تاکی کاردی سینوسی، تاکی کاردی فوق بطنی، و تاکی کاردی است. 37 (14) 5 (2) 18 (17) 0 (0) اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز پیرکسی 147 (55) 15 (6) 43 (39) 4 (4) ادم ادم شامل ادم صورت، احتباس مایعات، ادم، ادم محیطی، تورم محیطی، تورم صورت و. 48 (18) 3 (1) 20 (18) 1 (1) اختلالات سیستم ایمنی سندرم آزادسازی سیتوکین سندرم آزادسازی سیتوکین شامل سندرم انتشار سیتوکین و طوفان سیتوکین است. 37 (14) 8 (3) 0 (0) 0 (0) عفونت ها و آلودگی ها عفونت ها - پاتوژن مشخص نشده (1) 14 (13) 0 (0) اختلالات عفونی قارچی 27 (10) 13 (5) 15 (14) 9 (8) آسیب، مسمومیت و عوارض رویه ای واکنش مربوط به انفوزیون واکنش مربوط به تزریق است اصطلاح ترکیبی که شامل اصطلاح واکنش مربوط به انفوزیون و رویدادهای زیر است که با 48 ساعت اول انفوزیون رخ می دهد و این رویداد 2 روز طول می کشد: تب، سندرم آزادسازی سیتوکین، افت فشار خون، میالژی، آسیب حاد کلیه، فشار خون بالا، و راش اریتماتوز. 79 (30) 9 (3) 9 (8) 1 (1) بررسی هایپرترانس آمینازمی هیپرترانس آمینازمی شامل افزایش آلانین آمینوترانسفراز، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز، افزایش آنزیم کبدی و افزایش ترانس آمینازها می باشد. 40 (15) 22 (8) 13 (12) 7 (6) اختلالات سیستم عصبی سردرد ممکن است نشان دهنده ICANS باشد. 61 (23) 1 (< 1) 30 (28) 3 (3) اختلالات پوست و بافت زیر جلدی راش بثورات شامل اریتم، راش، بثورات اریتماتوز، بثورات ژنرالیزه، بثورات ماکولا، بثورات ماکولو-پاپولار، خارش راش، لایه برداری پوست، و برآمدگی سمی پوست است. 31 (12) 2 (1) 21 (19) 0 (0) ناهنجاری های آزمایشگاهی منتخب که از درجه پایه 0-2 تا حداکثر گرید 3-4 مربوط به درمان در سیکل اول درمان بدتر می شوند در جدول 8 نشان داده شده است. جدول 8. ناهنجاری‌های انتخابی آزمایشگاهی که از درجه پایه 0-2 تا درجه حداکثر 3-4 مرتبط با درمان بدتر می‌شوند فقط شامل بیمارانی می‌شود که هم در مرحله اولیه و هم حداقل یک اندازه‌گیری آزمایشگاهی در طول اولین سیکل درمانی در دسترس داشتند. در اولین سیکل درمانی برای بیماران بزرگسال با پیش ساز سلول B عودکننده یا مقاوم به ALL (مطالعه برج) BLINCYTO درجه 3 یا 4 (%) SOC شیمی درمانی درجه 3 یا 4 (%) خون شناسی کاهش تعداد لنفوسیت ها 80 83 کاهش تعداد گلبول های سفید خون 2939 43 کاهش تعداد نوتروفیل ها 57 68 کاهش تعداد پلاکت ها 47 85 شیمی افزایش ALT 11 11 افزایش بیلی روبین 5 4 افزایش AST 8 4 سایر واکنش‌های جانبی مهم از ALL مطالعات پیش‌ساز سلول B عودکننده یا مقاوم عبارت بودند از: اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: لنفادنوپاتی، لنفوهیستوسیتوز هموفاگوسیتیک، و لکوسیتوز (شامل لکوسیتوز و افزایش تعداد سلول‌های سفید خون) اختلالات عمومی: لرز، درد قفسه سینه (شامل ناراحتی قفسه سینه، درد قفسه سینه، درد اسکلتی عضلانی قفسه سینه و درد قفسه سینه غیر قلبی)، درد، افزایش دمای بدن، هیپرترمی و سندرم پاسخ التهابی سیستمیک اختلالات کبدی صفراوی: هیپربیلی روبینمی (شامل اختلالات بیلی روبین خون: افزایش بیلی روبین خون): سیستم ایمنی بدن حساسیت مفرط (شامل حساسیت مفرط، واکنش آنافیلاکتیک، آنژیوادم، درماتیت آلرژیک، فوران دارویی، حساسیت دارویی، اریتم مولتی فرم و کهیر) آسیب، مسمومیت و عوارض رویه ای: خطای دارویی و مصرف بیش از حد (شامل مصرف بیش از حد، اشتباه در مصرف دارو) و تصادفات: افزایش وزن، کاهش ایمونوگلوبولین‌ها (شامل کاهش ایمونوگلوبولین‌ها، کاهش ایمونوگلوبولین A خون، کاهش ایمونوگلوبولین G خون، کاهش ایمونوگلوبولین M خون، و هیپوگاماگلوبولینمی)، آلکالین فسفاتاز خون افزایش یافته، و هیپرترانس‌آمیناسمی اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: اختلالات بافت همبند توموری و عضلانی استخوانی: کمر درد، استخوان درد و درد در اندام‌ها اختلالات سیستم عصبی: لرزش (لرزش در حال استراحت، لرزش قصد، لرزش اساسی و لرزش)، تغییر حالت هوشیاری (شامل تغییر حالت هوشیاری، سطح افسرده هوشیاری، اختلال در توجه، بی حالی، تغییرات وضعیت ذهنی، بی‌حسی و خواب‌آلودگی)، سرگیجه، اختلال حافظه، تشنج (شامل اختلال گفتار و تشنج همزمان)، تشنج، تشنج همزمان. بی نظمی، هیپوستزی، آنسفالوپاتی، پارستزی و اختلالات اعصاب جمجمه (نورالژی سه قلو، اختلال عصب سه قلو، فلج عصب ششم، اختلال عصب جمجمه، اختلال عصب صورت و فلج صورت) اختلالات روانپزشکی: بی خوابی، گیجی، حالت گیجی و افسردگی (شامل خلق افسرده، افسردگی، افکار خودکشی و خودکشی کامل) اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: تنگی نفس (شامل نارسایی حاد تنفسی، تنگی نفس، تنگی نفس هنگام فعالیت، نارسایی تنفسی، دیسترس تنفسی، برونکواسپاسم، بیش فعالی برونش، تاکی پنه و خس خس سینه)، سرفه و سرفه تولیدی اختلالات عروقی: افت فشار خون (شامل کاهش فشار خون، افت فشار خون، شوک هیپوولمیک، و فروپاشی گردش خون)، فشار خون بالا (شامل افزایش فشار خون، فشار خون بالا و بحران فشار خون بالا)، گرگرفتگی (شامل گرگرفتگی و گرگرفتگی) و سندرم نشت مویرگی B-cell Precursor ALL در رژیم تثبیت چندگانه E11olid چرخه های تک‌درمانی BLINCYTO علاوه بر چرخه‌های متعدد شیمی‌درمانی (بازوی BLINCYTO) در یک کارآزمایی تصادفی‌سازی شده در بیماران بزرگسال با پیش‌ساز سلول B کروموزوم منفی فیلادلفیا جدید تشخیص داده شده ALL (مطالعه E1910) [NCT02003222] [NCT02003222] (14 مطالعات بالینی را ببینید) مورد ارزیابی قرار گرفت. بازوی BLINCYTO و 112 بیمار تحت درمان تنها در بازوی شیمی درمانی. در بازوی BLINCYTO، میانه (محدوده) سیکل ها 8 (1-8) (4 سیکل BLINCYTO و 4 سیکل شیمی درمانی) بود. در بازوی شیمی درمانی به تنهایی، میانه (محدوده) سیکل ها 4 (1-4) بود. عوارض جانبی کشنده در 2 بیمار (2٪) در طول چرخه BLINCYTO رخ داد و به دلیل عفونت (1 = n) و انعقاد (n = 1) بود. قطع دائم BLINCYTO به دلیل یک واکنش جانبی در 2٪ از بیماران رخ داد. قطع دوز BLINCYTO به دلیل یک واکنش جانبی در 5٪ از بیماران رخ داد. کاهش دوز BLINCYTO به دلیل یک واکنش جانبی در 28٪ از بیماران رخ داد. شایع ترین (≥ 20٪) عوارض جانبی در طول چرخه های تثبیت در بازوی BLINCYTO نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی، کم خونی، لکوپنی، سردرد، عفونت، حالت تهوع، لنفوپنی، اسهال، درد اسکلتی عضلانی و لرزش بود. عوارض جانبی که در تفاوت بین بازوها در بروز ≥ 10٪ برای همه گریدها یا ≥ 5٪ برای درجه 3 یا بالاتر رخ می دهد در جدول 9 خلاصه شده است. جدول 9. واکنش‌های نامطلوب با تفاوت بین بازوهای ≥ 10% برای هر درجه یا ≥ 5% برای درجه 3 یا 4 در طول ادغام (مطالعه E1910) ادغام متشکل از واکنش نامطلوب چرخه‌های BLINCYTO + چرخه‌های شیمی‌درمانی (11 = 11 سیکل) (%) شامل واکنش نامطلوب کشنده زیر است: عفونت (n = 1). درجه 3 یا 4 (%) همه درجات (%) درجه 3 یا 4 (%) اختلالات خونی و سیستم لنفاوی نوتروپنی سایر عوارض جانبی مرتبط عبارتند از: 82 77 89 89 ترومبوسیتوپنی 75 57 75 71 کم خونی 59 29 50 38 لکوپنی 735461 30 25 23 نوتروپنی تب دار 19 19 25 25 اختلالات گوارشی تهوع تهوع: استفراغ. 32 5 22 4 اسهال 29 3 15 3 اختلالات سیستم ایمنی سندرم آزادسازی سیتوکین سندرم انتشار سیتوکین: سندرم نشت مویرگی. 16 4 0 0 عفونت ها و آلودگی ها عفونت – پاتوژن نامشخص 35 31 22 21 اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند درد اسکلتی عضلانی درد اسکلتی عضلانی: درد در اندام ها، کمر درد، آرترالژی، میالژی، گردن درد، درد پهلو، درد استخوان، درد قفسه سینه غیر قلبی؛ 23 5 5 4 اختلالات سیستم عصبی سردرد ممکن است نشان دهنده ICANS باشد. 41 5 30 5 لرزش 23 3 3 0 آفازی آفازی: دیزآرتری. , 10 8 0 0 اختلالات عروقی پرفشاری خون 12 10 5 3 مطالعه 20120215 ایمنی BLINCYTO به عنوان سومین چرخه مرحله تثبیت در یک مطالعه تصادفی و برچسب باز (مطالعه 20120215 دو سیکل درمانی سیکلی بیماران جوان و القای همولی درمانی بزرگسالان) مورد بررسی قرار گرفت. با پرخطر ALL اولین عود کننده سلول B [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. این مطالعه شامل 54 بیمار تحت درمان با یک سیکل BLINCYTO و 52 بیمار تحت درمان با یک چرخه شیمی درمانی بود. عوارض جانبی جدی در 28 درصد از بیمارانی که BLINCYTO دریافت کردند رخ داد. قطع دائم BLINCYTO به دلیل یک واکنش جانبی در 4٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که منجر به قطع شد شامل اختلال سیستم عصبی و تشنج بود. قطع دوز BLINCYTO به دلیل یک واکنش جانبی در 11٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به قطع دوز در بیش از 2٪ از بیماران شامل اختلال سیستم عصبی بود. شایع ترین عوارض جانبی (≥ 20٪) در بازوی BLINCYTO، تب، تهوع، سردرد، بثورات پوستی، هیپوگاماگلوبولینمی و کم خونی بود. واکنش‌های نامطلوب که با اختلاف بروز ≥ 10% برای هر درجه یا با اختلاف ≥ 5% بروز برای درجه 3 یا 4 بین بازوی BLINCYTO و بازوی شیمی‌درمانی در جدول 10 خلاصه شده است. جدول 10. واکنش‌های نامطلوب با تفاوت بین بازوهای ≥ 10٪ برای هر درجه یا ≥ 5٪ برای درجه 3 یا 4 در طول چرخه تجمیع 3 (مطالعه 20120215) واکنش نامطلوب BLINCYTO (n = 54) شیمی درمانی (نمرات 3 یا 52٪) درجه 3 یا 4 (%) اختلالات خونی و سیستم لنفاوی کم خونی سایر عوارض جانبی مرتبط عبارتند از: 24 15 46 42 نوتروپنی 19 17 35 31 ترومبوسیتوپنی 15 15 39 35 نوتروپنی تب دار 2 2 25 25 اختلالات دستگاه گوارش تهوع تهوع: استفراغ. 43 2 31 2 درد شکم 13 0 23 2 استوماتیت استوماتیت: زخم دهان، التهاب مخاطی. 11 4 60 29 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز پیرکسی 76 6 19 0 اختلالات کبدی صفراوی تست عملکرد کبد غیر طبیعی تست عملکرد کبد غیر طبیعی: آلانین آمینوترانسفراز افزایش یافته، آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش یافته، گاما گلوتامیل ترانسفراز افزایش یافته، هیپرترانس آمینازمی. 9 6 27 17 اختلالات سیستم ایمنی هیپوگاماگلوبولینمی 24 2 12 2 عفونت ها و آلودگی ها عفونت – پاتوژن نامشخص 13 6 29 10 اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند درد اسکلتی- عضلانی درد اسکلتی- عضلانی: درد کمر، درد در قسمت انتهایی بدن. 9 0 29 2 اختلالات سیستم عصبی سردرد ممکن است نشان دهنده ICANS باشد. 37 0 15 0 اختلالات پوستی و زیر جلدی راش 22 2 12 0 اختلالات عروقی خونریزی خونریزی: اپیستاکسی، پتشی، همارتروز، هماتوم، هماچوری. 11 2 23 6 6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید BLINCYTO شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. پانکراتیت کشنده در بیمارانی که BLINCYTO در ترکیب با دگزامتازون دریافت می کنند.

8.1 خلاصه خطر حاملگی بر اساس مکانیسم اثر، BLINCYTO ممکن است هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب جنین شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده از BLINCYTO در زنان باردار برای ارزیابی خطر مرتبط با دارو وجود ندارد. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، یک مولکول جایگزین موش که به موش‌های باردار تزریق شد از سد جفت عبور کرد (به داده‌ها مراجعه کنید). Blinatumomab باعث فعال شدن سلول های T و آزادسازی سیتوکین می شود. فعال شدن سیستم ایمنی ممکن است حفظ بارداری را به خطر بیندازد. علاوه بر این، بر اساس بیان CD19 بر روی سلول‌های B و یافته‌های کاهش سلول‌های B در حیوانات غیرباردار، بلیناتوموماب می‌تواند باعث ایجاد لنفوسیتوپنی سلول B در نوزادانی شود که در معرض بلیناتوموماب در داخل رحم قرار دارند. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. ملاحظات بالینی واکنش های نامطلوب جنین/نوزادی به دلیل احتمال بروز لنفوسیتوپنی سلول B در نوزادان به دنبال مواجهه با BLINCYTO در رحم، لنفوسیت های B نوزاد باید قبل از شروع واکسیناسیون ویروس زنده کنترل شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید]. داده های حیوانی مطالعات تولید مثل حیوانات با بلیناتوموماب انجام نشده است. در مطالعات سمیت رشد جنین و جنین، یک مولکول جایگزین موش به صورت داخل وریدی به موش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی تزریق شد. مولکول جایگزین از سد جفت عبور کرد و باعث سمیت جنینی-جنی یا تراتوژنیسیته نشد. کاهش مورد انتظار سلول های B و T در موش های باردار مشاهده شد، اما اثرات هماتولوژیک در جنین ارزیابی نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود بلیناتوموماب در شیر انسان، اثرات آن بر روی نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. از آنجایی که بسیاری از داروها در شیر انسان دفع می شوند و به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادان شیرده از BLINCYTO، از جمله لنفوسیتوپنی سلول B، به بیماران توصیه می شود در طول درمان با BLINCYTO و تا 48 ساعت پس از آخرین دوز، از شیر مادر خودداری کنند.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری BLINCYTO ممکن است هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب جنین شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تست بارداری وضعیت بارداری زنان بالقوه باروری را قبل از شروع درمان با BLINCYTO بررسی کنید. زنان بالقوه پیشگیری از بارداری به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با BLINCYTO و تا 48 ساعت پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی BLINCYTO در کودکان کمتر از 1 ماه برای هیچ نشانه ای ثابت نشده است [به موارد مصرف و مصرف (1) مراجعه کنید]. حداقل بیماری باقیمانده (MRD) - پیش ساز سلول B مثبت ALL ایمنی و کارایی BLINCYTO برای درمان لوسمی حاد لنفوبلاستیک (ALL) پیش ساز سلول B CD19 مثبت در اولین یا دومین بهبودی کامل با حداقل بیماری باقیمانده (MRD) بیشتر یا مساوی 0 در بیماران مسن تر از 1 ماه ثابت شده است. استفاده از BLINCYTO با شواهد حاصل از دو کارآزمایی تصادفی‌سازی شده و کنترل‌شده (مطالعه AALL1331، NCT02101853 و مطالعه 20120215، NCT02393859) [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید] در بیماران کودکان با اولین عود سلولی BALL تأیید می‌شود. هر دو مطالعه شامل بیماران اطفال مبتلا به ALL پیش ساز سلول B MRD مثبت بودند. این مطالعات شامل بیماران اطفال تحت درمان با BLINCYTO در گروه های سنی زیر بود: 6 نوزاد (یک ماه تا کمتر از 2 سال)، 165 کودک (2 سال تا کمتر از 12 سال)، و 70 نوجوان (12 سال تا کمتر از 17 سال). به طور کلی، عوارض جانبی در بیماران اطفال تحت درمان با BLINCYTO از نظر نوع مشابه با موارد مشاهده شده در بیماران بزرگسال مبتلا به ALL با MRD مثبت بود [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]، و هیچ تفاوتی در ایمنی بین زیر گروه های مختلف سنی کودکان مشاهده نشد. ALL پیش ساز سلول B عودکننده یا مقاوم ایمنی و کارایی BLINCYTO در کودکان یک ماهه و بالاتر با پیش ساز سلول B عودکننده یا مقاوم به ALL ثابت شده است. استفاده از BLINCYTO توسط یک کارآزمایی با یک بازو در بیماران کودکان مبتلا به پیش ساز سلول B عودکننده یا مقاوم به درمان ALL پشتیبانی می شود. این مطالعه شامل بیماران کودکان در گروه های سنی زیر بود: 10 نوزاد (1 ماهه تا کمتر از 2 سال)، 40 کودک (2 سال تا کمتر از 12 سال) و 20 نوجوان (12 سال تا کمتر از 18 سال). هیچ تفاوتی در اثربخشی بین زیر گروه های سنی مختلف مشاهده نشد [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. به طور کلی، واکنش‌های جانبی در بیماران کودکان تحت درمان با BLINCYTO با ALL عودکننده یا مقاوم از نظر نوع مشابه با آنهایی بود که در بیماران بزرگسال مبتلا به ALL پیش‌ساز سلول B عودکننده یا مقاوم به درمان مشاهده می‌شد [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. عوارض جانبی که بیشتر (اختلاف ≥ 10٪) در جمعیت کودکان در مقایسه با جمعیت بزرگسال مشاهده شد، تب (80٪ در مقابل. 61٪، فشار خون بالا (26٪ در مقابل 8٪)، کم خونی (41٪ در مقابل 24٪)، واکنش مربوط به انفوزیون (49٪ در مقابل 34٪)، ترومبوسیتوپنی (34٪ در مقابل 21٪)، لکوپنی (24٪ در مقابل 11٪)، و افزایش وزن (17٪ در مقابل). در بیماران اطفال کمتر از 2 سال (نوزادان) با ALL عود یا مقاوم به درمان، بروز مسمومیت های عصبی تفاوت معنی داری با سایر گروه های سنی نداشت، اما تظاهرات آن متفاوت بود. تنها عبارات رویداد گزارش شده بیقراری، سردرد، بی خوابی، خواب آلودگی و تحریک پذیری بود. نوزادان همچنین در مقایسه با سایر گروه های سنی کودکان (15-20٪) یا بزرگسالان (17٪) افزایش بروز هیپوکالمی (50٪) داشتند. پیش‌ساز سلول B ALL در مرحله تثبیت ایمنی و کارایی BLINCYTO برای درمان پیش‌ساز سلول‌های B فیلادلفیا کروموزوم منفی ALL در مرحله تثبیت در کودکان یک ماهه و بالاتر ثابت شده است. استفاده از BLINCYTO برای این اندیکاسیون با برون یابی از یک مطالعه کنترل شده تصادفی در بزرگسالان (مطالعه E1910، NCT02003222) و شواهد حاصل از دو مطالعه تصادفی شده و کنترل شده در بیماران اطفال (مطالعه 20120215 و مطالعه AALL1331) (مطالعه AALL1331) (مشاهده موارد منفی 6) پشتیبانی می شود. (8.4)، فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14.3) ]. مسمومیت با الکل بنزیل در نوزادان واکنش‌های جانبی جدی و کشنده، از جمله «سندرم تنفس»، می‌تواند در نوزادان با وزن بسیار کم هنگام تولد (VLBW) با وزن کمتر از 1500 گرم و نوزادان نارس زودرس (نوزادان متولد شده کمتر از 34 هفته سن حاملگی) که با بنزیل الکل تحت درمان با داروی بنزیل پیش‌نوشته شده‌اند، رخ دهد. "سندرم نفس کشیدن" با افسردگی سیستم عصبی مرکزی، اسیدوز متابولیک و تنفس های نفس گیر مشخص می شود. در این موارد، دوزهای بنزیل الکلی 99 تا 234 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، غلظت بالایی از بنزیل الکل و متابولیت آن را در خون و ادرار ایجاد کرد (غلظت بنزیل الکل خون 0.61 تا 1.378 میلی مول در لیتر). عوارض جانبی دیگر شامل وخامت تدریجی عصبی، تشنج، خونریزی داخل جمجمه، ناهنجاری های هماتولوژیک، تجزیه پوست، نارسایی کبدی و کلیوی، افت فشار خون، برادی کاردی، و کلاپس قلبی عروقی بود. حداقل مقدار بنزیل الکل که در آن عوارض جانبی جدی ممکن است در نوزادان رخ دهد مشخص نیست [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]. در صورت امکان از فرمولاسیون بدون مواد نگهدارنده BLINCYTO در نوزادان استفاده کنید. هنگام تجویز BLINCYTO (با ماده نگهدارنده) در بیماران نوزاد، بار متابولیک روزانه ترکیبی بنزیل الکل را از همه منابع از جمله BLINCYTO (با نگهدارنده) در نظر بگیرید. کیسه 72 ساعته BLINCYTO (با ماده نگهدارنده) و کیسه 96 ساعته (با ماده نگهدارنده) حاوی 2.5 میلی گرم بنزیل الکل در هر میلی لیتر و کیسه 7 روزه (با ماده نگهدارنده) حاوی 7.4 میلی گرم بنزیل الکل در هر میلی لیتر است. تجویز BLINCYTO به عنوان انفوزیون 72 ساعته، 96 ساعته و 7 روزه برای بیماران با وزن کمتر از 5.4 کیلوگرم توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]. تجویز بنزیل الکل ممکن است به اسیدوز متابولیک در بیماران اطفال کمک کند، به ویژه در بیمارانی که مسیر متابولیک الکل نابالغی دارند، یا کسانی که شرایط زمینه ای دارند یا داروهایی دریافت می کنند که می تواند مستعد عدم تعادل اسید پایه باشد. این بیماران را در طول استفاده از BLINCYTO (همراه با نگهدارنده) از نظر اسیدوز متابولیک جدید یا بدتر شده تحت نظر بگیرید.

8.5 استفاده در سالمندان 158 (7%) بیمار 65 سال و بالاتر در مطالعات بالینی BLINCYTO برای بیماران مبتلا به MRD مثبت، پیش ساز سلول B CD19 مثبت ALL در اولین یا دومین بهبودی کامل، پیش ساز سلول B-CD19 مثبت ALL و CD19-پیشروموزریاکوروم مثبت، فیلموسول-کلرومسل مثبت، عودکننده یا مقاوم به درمان در دوران سالمندی وجود داشت. مرحله تثبیت از تعداد کل بیماران تحت درمان با BLINCYTO در این مطالعات، 123 (8٪) 65 سال و بالاتر و 21 (1٪) 75 سال یا بیشتر سن داشتند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند. با این حال، بیماران مسن میزان بالاتری از عفونت‌های جدی و مسمومیت‌های عصبی، از جمله اختلال شناختی، انسفالوپاتی، و سردرگمی را تجربه کردند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.3) مراجعه کنید].

ایمنی و اثربخشی BLINCYTO در بیماران اطفال کمتر از 1 ماه برای هیچ نشانه ای ثابت نشده است [به موارد مصرف و مصرف (1) مراجعه کنید]. حداقل بیماری باقیمانده (MRD) - پیش ساز سلول B مثبت ALL ایمنی و کارایی BLINCYTO برای درمان لوسمی حاد لنفوبلاستیک (ALL) پیش ساز سلول B CD19 مثبت در اولین یا دومین بهبودی کامل با حداقل بیماری باقیمانده (MRD) بیشتر یا مساوی 0 در بیماران مسن تر از 1 ماه ثابت شده است. استفاده از BLINCYTO با شواهد حاصل از دو کارآزمایی تصادفی‌سازی شده و کنترل‌شده (مطالعه AALL1331، NCT02101853 و مطالعه 20120215، NCT02393859) [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید] در بیماران کودکان با اولین عود سلولی BALL تأیید می‌شود. هر دو مطالعه شامل بیماران اطفال مبتلا به ALL پیش ساز سلول B MRD مثبت بودند. این مطالعات شامل بیماران اطفال تحت درمان با BLINCYTO در گروه های سنی زیر بود: 6 نوزاد (یک ماه تا کمتر از 2 سال)، 165 کودک (2 سال تا کمتر از 12 سال)، و 70 نوجوان (12 سال تا کمتر از 17 سال). به طور کلی، عوارض جانبی در بیماران اطفال تحت درمان با BLINCYTO از نظر نوع مشابه با موارد مشاهده شده در بیماران بزرگسال مبتلا به ALL با MRD مثبت بود [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]، و هیچ تفاوتی در ایمنی بین زیر گروه های مختلف سنی کودکان مشاهده نشد. ALL پیش ساز سلول B عودکننده یا مقاوم ایمنی و کارایی BLINCYTO در کودکان یک ماهه و بالاتر با پیش ساز سلول B عودکننده یا مقاوم به ALL ثابت شده است. استفاده از BLINCYTO توسط یک کارآزمایی با یک بازو در بیماران کودکان مبتلا به پیش ساز سلول B عودکننده یا مقاوم به درمان ALL پشتیبانی می شود. این مطالعه شامل بیماران کودکان در گروه های سنی زیر بود: 10 نوزاد (1 ماهه تا کمتر از 2 سال)، 40 کودک (2 سال تا کمتر از 12 سال) و 20 نوجوان (12 سال تا کمتر از 18 سال). هیچ تفاوتی در اثربخشی بین زیر گروه های سنی مختلف مشاهده نشد [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. به طور کلی، واکنش‌های جانبی در بیماران کودکان تحت درمان با BLINCYTO با ALL عودکننده یا مقاوم از نظر نوع مشابه با آنهایی بود که در بیماران بزرگسال مبتلا به ALL پیش‌ساز سلول B عودکننده یا مقاوم به درمان مشاهده می‌شد [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. عوارض جانبی که بیشتر (اختلاف ≥ 10٪) در جمعیت کودکان در مقایسه با جمعیت بزرگسال مشاهده شد، تب (80٪ در مقابل. 61٪، فشار خون بالا (26٪ در مقابل 8٪)، کم خونی (41٪ در مقابل 24٪)، واکنش مربوط به انفوزیون (49٪ در مقابل 34٪)، ترومبوسیتوپنی (34٪ در مقابل 21٪)، لکوپنی (24٪ در مقابل 11٪)، و افزایش وزن (17٪ در مقابل). در بیماران اطفال کمتر از 2 سال (نوزادان) با ALL عود یا مقاوم به درمان، بروز مسمومیت های عصبی تفاوت معنی داری با سایر گروه های سنی نداشت، اما تظاهرات آن متفاوت بود. تنها عبارات رویداد گزارش شده بیقراری، سردرد، بی خوابی، خواب آلودگی و تحریک پذیری بود. نوزادان همچنین در مقایسه با سایر گروه های سنی کودکان (15-20٪) یا بزرگسالان (17٪) افزایش بروز هیپوکالمی (50٪) داشتند. پیش‌ساز سلول B ALL در مرحله تثبیت ایمنی و کارایی BLINCYTO برای درمان پیش‌ساز سلول‌های B فیلادلفیا کروموزوم منفی ALL در مرحله تثبیت در کودکان یک ماهه و بالاتر ثابت شده است. استفاده از BLINCYTO برای این اندیکاسیون با برون یابی از یک مطالعه کنترل شده تصادفی در بزرگسالان (مطالعه E1910، NCT02003222) و شواهد حاصل از دو مطالعه تصادفی شده و کنترل شده در بیماران اطفال (مطالعه 20120215 و مطالعه AALL1331) (مطالعه AALL1331) (مشاهده موارد منفی 6) پشتیبانی می شود. (8.4)، فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14.3) ]. مسمومیت با الکل بنزیل در نوزادان واکنش‌های جانبی جدی و کشنده، از جمله «سندرم تنفس»، می‌تواند در نوزادان با وزن بسیار کم هنگام تولد (VLBW) با وزن کمتر از 1500 گرم و نوزادان نارس زودرس (نوزادان متولد شده کمتر از 34 هفته سن حاملگی) که با بنزیل الکل تحت درمان با داروی بنزیل پیش‌نوشته شده‌اند، رخ دهد. "سندرم نفس کشیدن" با افسردگی سیستم عصبی مرکزی، اسیدوز متابولیک و تنفس های نفس گیر مشخص می شود. در این موارد، دوزهای بنزیل الکلی 99 تا 234 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، غلظت بالایی از بنزیل الکل و متابولیت آن را در خون و ادرار ایجاد کرد (غلظت بنزیل الکل خون 0.61 تا 1.378 میلی مول در لیتر). عوارض جانبی دیگر شامل وخامت تدریجی عصبی، تشنج، خونریزی داخل جمجمه، ناهنجاری های هماتولوژیک، تجزیه پوست، نارسایی کبدی و کلیوی، افت فشار خون، برادی کاردی، و کلاپس قلبی عروقی بود. حداقل مقدار بنزیل الکل که در آن عوارض جانبی جدی ممکن است در نوزادان رخ دهد مشخص نیست [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]. در صورت امکان از فرمولاسیون بدون مواد نگهدارنده BLINCYTO در نوزادان استفاده کنید. هنگام تجویز BLINCYTO (با ماده نگهدارنده) در بیماران نوزاد، بار متابولیک روزانه ترکیبی بنزیل الکل را از همه منابع از جمله BLINCYTO (با نگهدارنده) در نظر بگیرید. کیسه 72 ساعته BLINCYTO (با ماده نگهدارنده) و کیسه 96 ساعته (با ماده نگهدارنده) حاوی 2.5 میلی گرم بنزیل الکل در هر میلی لیتر و کیسه 7 روزه (با ماده نگهدارنده) حاوی 7.4 میلی گرم بنزیل الکل در هر میلی لیتر است. تجویز BLINCYTO به عنوان انفوزیون 72 ساعته، 96 ساعته و 7 روزه برای بیماران با وزن کمتر از 5.4 کیلوگرم توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]. تجویز بنزیل الکل ممکن است به اسیدوز متابولیک در بیماران اطفال کمک کند، به ویژه در بیمارانی که مسیر متابولیک الکل نابالغی دارند، یا کسانی که شرایط زمینه ای دارند یا داروهایی دریافت می کنند که می تواند مستعد عدم تعادل اسید پایه باشد. این بیماران را در طول استفاده از BLINCYTO (همراه با نگهدارنده) از نظر اسیدوز متابولیک جدید یا بدتر شده تحت نظر بگیرید.

12.1 مکانیسم عمل Blinatumomab یک درگیر کننده سلول T CD3 با هدایت CD19 با دو اختصاصی است که به CD19 بیان شده در سطح سلول های منشأ B و CD3 بیان شده در سطح سلول های T متصل می شود. این سلول های T درون زا را با اتصال CD3 موجود در کمپلکس گیرنده سلول T (TCR) با CD19 روی سلول های B خوش خیم و بدخیم فعال می کند. Blinatumomab واسطه تشکیل سیناپس بین سلول T و سلول تومور، تنظیم مثبت مولکول‌های چسبندگی سلولی، تولید پروتئین‌های سیتولیتیک، آزادسازی سایتوکاین‌های التهابی و تکثیر سلول‌های T است که منجر به لیز مجدد سلول‌های CD19+ می‌شود.

12.2 فارماکودینامیک در طی انفوزیون داخل وریدی مداوم طی 4 هفته، پاسخ فارماکودینامیک با فعال شدن سلول های T و توزیع مجدد اولیه، کاهش سلول های B محیطی و افزایش گذرا سیتوکین مشخص شد. توزیع مجدد سلول های T محیطی (به عنوان مثال، چسبندگی سلول های T به اندوتلیوم عروق خونی و/یا انتقال به بافت) پس از شروع تزریق BLINCYTO یا افزایش دوز رخ داد. تعداد سلول های T ابتدا طی 1 تا 2 روز کاهش یافت و سپس در اکثر بیماران طی 7 تا 14 روز به سطح اولیه بازگشت. افزایش تعداد سلول های T بالاتر از سطح پایه (گسترش سلول T) در تعداد کمی از بیماران مشاهده شد. تعداد سلول های B محیطی در طول اولین چرخه درمان در دوزهای ≥ 5 میکروگرم بر متر مربع در روز یا ≥ 9 میکروگرم در روز در اکثر بیماران به کمتر یا مساوی 10 سلول در میکرولیتر کاهش یافت. هیچ بازیابی تعداد سلول های B محیطی در طول دوره 2 هفته ای بدون BLINCYTO بین دوره های درمان مشاهده نشد. تخلیه ناقص سلولهای B در دوزهای 0.5 mcg/m2/day و 1.5 mcg/m2/day و در تعداد کمی از بیماران در دوزهای بالاتر رخ داد. سیتوکین هایی شامل IL-2، IL-4، IL-6، IL-8، IL-10، IL-12، TNF-α و IFN-γ اندازه گیری شد و IL-6، IL-10 و IFN-γ افزایش یافت. بیشترین افزایش سیتوکین ها در 2 روز اول پس از شروع انفوزیون BLINCYTO مشاهده شد. سطوح بالا سیتوکین در طی 24 تا 48 ساعت در طول تزریق به سطح اولیه بازگشت. در چرخه های درمانی بعدی، افزایش سیتوکین در بیماران کمتری با شدت کمتر در مقایسه با 48 ساعت اولیه اولین چرخه درمان رخ داد.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک بلیناتوموماب در محدوده دوز 5 تا 90 میکروگرم بر متر مربع در روز (تقریباً معادل 9 تا 162 میکروگرم در روز) در بیماران بزرگسال خطی به نظر می رسد. پس از انفوزیون داخل وریدی مداوم، غلظت سرمی حالت پایدار (C ss ) در عرض یک روز به دست آمد و در طول زمان ثابت ماند. افزایش در مقادیر میانگین Css تقریباً متناسب با دوز در محدوده آزمایش شده بود. در دوزهای بالینی 9 میکروگرم در روز و 28 میکروگرم در روز برای درمان ALL عودکننده یا مقاوم به درمان، میانگین (SD) Css به ترتیب 228 (356) pg/mL و 616 (537) pg/mL بود. فارماکوکینتیک بلیناتوموماب در بیماران بالغ با ALL پیش ساز سلول B MRD مثبت و در بیماران بالغ با ALL پیش ساز سلول B در مرحله تثبیت مشابه بیماران بالغ با ALL عودکننده یا مقاوم بود. توزیع میانگین تخمین زده شده (SD) حجم توزیع بر اساس فاز پایانی (V z ) 5.27 (4.37) L با انفوزیون داخل وریدی مداوم بلیناتوموماب بود. حذف میانگین کلیرانس سیستمیک (SD) تخمین زده شده با انفوزیون داخل وریدی مداوم در بیماران دریافت کننده بلیناتوماب در مطالعات بالینی 3.10 (2.94) لیتر در ساعت بود. میانگین نیمه عمر (SD) 2.20 (1.34) ساعت بود. مقادیر ناچیزی از بلیناتوماب در دوزهای بالینی آزمایش شده از طریق ادرار دفع شد. متابولیسم مسیر متابولیک بلیناتوموماب مشخص نشده است. انتظار می رود مانند سایر داروهای پروتئین درمانی، بلیناتوموماب از طریق مسیرهای کاتابولیک به پپتیدهای کوچک و اسیدهای آمینه تجزیه شود. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی معنی داری در فارماکوکینتیک بلیناتوماب بر اساس سن (6/0 تا 80 سال)، جنس، نژاد (72 درصد سفیدپوست، 17 درصد آسیایی، 3 درصد سیاه پوست)، قومیت، وضعیت کروموزوم فیلادلفیا یا خفیف (بیلی روبین کل بالاتر یا حد طبیعی ULN) وجود ندارد. بیلی روبین > 1 تا 1.5 × ULN و هر AST) یا نارسایی متوسط کبدی (بیلی روبین کل > 1.5 تا 3 × ULN و هر AST). اثر سایر نژادها یا نارسایی شدید کبدی (بیلی روبین کل > 3 × ULN، هر AST) بر فارماکوکینتیک بلیناتوموماب ناشناخته است. سطح بدن (0.4 تا 2.9 متر مربع) بر فارماکوکینتیک بلیناتوموماب تأثیر می گذارد و از دوز مبتنی بر BSA در بیماران کمتر از 45 کیلوگرم حمایت می کند. بیماران اطفال فارماکوکینتیک بلیناتوماب در محدوده دوز 5 تا 30 میکروگرم بر متر مربع در روز در بیماران اطفال خطی به نظر می رسد. در دوزهای توصیه شده 5 و 15 میکروگرم بر متر مربع در روز برای درمان پیش ساز سلول B عودکننده یا مقاوم به درمان ALL، میانگین (SD) مقادیر غلظت حالت پایدار (Css) به ترتیب 162 (179) و 533 (392) pg/mL بود. فارماکوکینتیک بلیناتوموماب در کودکان مبتلا به ALL پیش ساز سلول B MRD مثبت و در بیماران کودکان با پیش ساز سلول B ALL در مرحله تثبیت مشابه بیماران کودکان مبتلا به ALL عودکننده یا مقاوم بود. در تمام بیماران کودکان مبتلا به ALL، میانگین (SD) حجم توزیع (Vz)، کلیرانس (CL)، و نیمه عمر نهایی (t 1/2,z) در چرخه 1 به ترتیب 4.14 (3.32) L/m2، 1.65 (1.62) L/hour/m2، و 1.4 ساعت (1.4) بود. غلظت‌های حالت پایدار بلیناتوماب در بیماران بزرگسال و کودکان در سطوح دوز معادل بر اساس رژیم‌های مبتنی بر BSA قابل مقایسه بود. آنالیزهای فارماکوکینتیک بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی، تفاوت تقریباً 2 برابری را در مقادیر میانگین کلیرانس بلیناتوماب بین بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​(CrCL در محدوده 30 تا 59 میلی لیتر در دقیقه، N = 49) و عملکرد طبیعی کلیه (CrCL بیش از 90 میلی لیتر در دقیقه، 74 N = 90) نشان داد. با این حال، تنوع بالای بین بیماران تشخیص داده شد (CV٪ تا 98.4٪)، و مقادیر کلیرانس در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی اساسا در محدوده مشاهده شده در بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی بود. در مورد بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CrCL 15-29 میلی لیتر در دقیقه) یا بیماران تحت همودیالیز اطلاعاتی در دسترس نیست. مطالعات تداخل دارویی افزایش گذرا سیتوکین ها ممکن است فعالیت آنزیم CYP450 را سرکوب کند [به تداخلات دارویی (7) و فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید.

12.6 ایمنی زایی بروز مشاهده شده آنتی بادی ضد دارو به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. تفاوت در روش‌های سنجش، از مقایسه معنی‌دار بروز آنتی‌بادی ضد دارو در مطالعاتی که در زیر توضیح داده شده است، با بروز آنتی‌بادی‌های ضد دارو در مطالعات دیگر، از جمله مطالعات BLINCYTO، جلوگیری می‌کند. ایمنی زایی BLINCYTO با استفاده از فناوری تشخیص الکتروشیمیلومینسانس (ECL) یا ایمونواسی غربالگری سنجش ایمونوسوربنت متصل به آنزیم (ELISA) برای تشخیص آنتی‌بادی‌های ضد بلیناتوماب مورد بررسی قرار گرفته است. برای بیمارانی که آزمایش سرم آنها در ایمونواسی غربالگری مثبت بود، یک سنجش بیولوژیکی آزمایشگاهی برای تشخیص آنتی بادی های خنثی کننده انجام شد. در مطالعات بالینی، کمتر از 2٪ از بیماران تحت درمان با BLINCYTO برای اتصال آنتی بادی های ضد بلیناتوماب مثبت بودند. از بیمارانی که آنتی بادی ضد بلیناتوماب ایجاد کردند، 7 نفر از 9 نفر (78%) دارای فعالیت خنثی کننده در شرایط آزمایشگاهی بودند. تشکیل آنتی بادی ضد بلیناتوماب ممکن است بر فارماکوکینتیک BLINCYTO تأثیر بگذارد. به طور کلی، مجموع شواهد بالینی این یافته را تأیید می کند که آنتی بادی های ضد بلیناتوماب هیچ تأثیر بالینی بر ایمنی یا اثربخشی BLINCYTO را پیشنهاد نمی کنند.