بورتزومیب

فقط برای استفاده داخل وریدی. (2.1، 2.10) دوز اولیه توصیه شده برای تزریق بورتزومیب 1.3 میلی گرم بر متر مربع است که به صورت تزریق داخل وریدی بولوس 3 تا 5 ثانیه ای تجویز می شود. (2.2، 2.4، 2.6) درمان مجدد برای مولتیپل میلوما: ممکن است با شروع آخرین دوز قابل تحمل، عقب نشینی کند. (2.6) نارسایی کبدی: برای بیمارانی که نارسایی کبدی متوسط ​​یا شدید دارند از دوز اولیه کمتر استفاده کنید. (2.8) برای جلوگیری از مصرف بیش از حد، دوز باید فردی باشد. (2.10)

2.1 دستورالعمل دوز مهم تزریق بورتزومیب یک محلول استریل آماده برای استفاده فقط برای استفاده داخل وریدی است. تزریق بورتزومیب را با هیچ راه دیگری انجام ندهید. دوز اولیه توصیه شده برای تزریق بورتزومیب 1.3 میلی گرم بر متر مربع است. تزریق بورتزومیب به صورت داخل وریدی با غلظت 1 میلی گرم در میلی لیتر یا 5/2 میلی گرم در میلی لیتر تجویز می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.9 و 2.10) مراجعه کنید]. درمان مجدد بورتزومیب تزریقی ممکن است برای بیماران مبتلا به مولتیپل میلوم که قبلاً به درمان با بورتزومیب پاسخ داده بودند و حداقل شش ماه پس از تکمیل درمان قبلی بورتزومیب عود کرده‌اند در نظر گرفته شود. درمان ممکن است با آخرین دوز قابل تحمل شروع شود [دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید]. تزریق بورتزومیب را به صورت تزریق داخل وریدی بولوس 3 تا 5 ثانیه انجام دهید.

2.2 دوز در مولتیپل میلوما که قبلاً درمان نشده بود تزریق بورتزومیب همراه با ملفالان خوراکی و پردنیزون خوراکی برای 9 سیکل درمانی شش هفته ای همانطور که در جدول 1 نشان داده شده است، تجویز می شود. 25، 29 و 32). در چرخه های 5 تا 9، تزریق بورتزومیب یک بار در هفته (روزهای 1، 8، 22 و 29) انجام می شود. بین دوزهای متوالی تزریق بورتزومیب باید حداقل 72 ساعت فاصله باشد. جدول 1 2.3 دستورالعمل های اصلاح دوز برای تزریق بورتزومیب در صورت تجویز همراه با ملفالان و پردنیزون قبل از شروع هر چرخه درمانی با تزریق بورتزومیب در ترکیب با ملفالان و پردنیزون: تعداد پلاکت ها باید حداقل 70 × 10 9 / L و تعداد مطلق نوتروفیل ها (ANC) باید حداقل 1 × 10 9 / L باشد. دستورالعمل های اصلاح دوز برای نوروپاتی محیطی ارائه شده است [دوز و نحوه تجویز (2.7) را ببینید]. جدول 2 2.4 دوز در لنفوم سلول گوشته که قبلاً درمان نشده بود تزریق بورتزومیب (1.3 میلی گرم بر متر مربع) به صورت داخل وریدی در ترکیب با ریتوکسیماب داخل وریدی، سیکلوفسفامید، دوکسوروبیسین و پردنیزون خوراکی تجویز می شود (VcR-CAP برای دوره 6، 3 هفته نشان داده شده است). ابتدا تزریق بورتزومیب و سپس ریتوکسیماب انجام می شود. تزریق بورتزومیب دو بار در هفته به مدت دو هفته (روزهای 1، 4، 8 و 11) و به دنبال آن یک دوره استراحت ده روزه در روزهای 12 تا 21 انجام می شود. برای بیمارانی که اولین پاسخ آنها در سیکل 6 ثبت شده است، دو چرخه VcR-CAP اضافی توصیه می شود. بین دوزهای متوالی تزریق بورتزومیب باید حداقل 72 ساعت فاصله باشد. جدول 3 2.5 دستورالعمل های تغییر دوز برای تزریق بورتزومیب در صورت تجویز همراه با ریتوکسیماب، سیکلوفسفامید، دوکسوروبیسین و پردنیزون قبل از اولین روز هر چرخه (به غیر از چرخه 1): تعداد پلاکت ها باید حداقل 100 × 109 / L و تعداد مطلق نوتروفیل ها (ANC) باید حداقل 1.5 × 100 9 / L باشد هموگلوبین باید حداقل 8 گرم در دسی لیتر (حداقل 4.96 میلی مول در لیتر) باشد. سمیت های هماتولوژیک یا غیرهماتولوژیک درجه 3، به استثنای نوروپاتی [جدول 5 را ببینید، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5)] . برای تنظیم دوز، جدول 4 را در زیر ببینید. برای اطلاعات در مورد ریتوکسیماب، سیکلوفسفامید، دوکسوروبیسین و پردنیزون، به اطلاعات تجویز سازنده مراجعه کنید. جدول 4 2.6 تغییرات دوز و دوز برای میلوما مولتیپل عودکننده و لنفوم عود سلول گوشته بورتزومیب تزریق بورتزومیب (1.3 میلی گرم بر متر مربع / دوز) دو بار در هفته به مدت دو هفته (روزهای 1، 4، 8 و 11) و سپس دوره استراحت 11 روزه (ده روزه) تجویز می شود. برای درمان طولانی مدت بیش از هشت سیکل، تزریق بورتزومیب ممکن است بر اساس برنامه استاندارد یا، برای مولتیپل میلوم عودکننده، در یک برنامه نگهداری یک بار در هفته به مدت چهار هفته (روزهای 1، 8، 15، و 22) و به دنبال آن یک دوره استراحت 13 روزه (روزهای 23 تا 34) [مطالعه بالینی] انجام شود. بین دوزهای متوالی تزریق بورتزومیب باید حداقل 72 ساعت فاصله باشد. بیماران مبتلا به مولتیپل میلوما که قبلاً به درمان با بورتزومیب (به تنهایی یا ترکیبی) پاسخ داده اند و حداقل شش ماه پس از درمان قبلی بورتزومیب عود کرده اند، می توانند با تزریق بورتزومیب در آخرین دوز قابل تحمل شروع کنند. بیمارانی که مجدداً تحت درمان قرار می گیرند، تزریق بورتزومیب دو بار در هفته (روزهای 1، 4، 8 و 11) هر سه هفته یکبار برای حداکثر هشت دوره انجام می شود. بین دوزهای متوالی تزریق بورتزومیب باید حداقل 72 ساعت فاصله باشد. تزریق بورتزومیب ممکن است به صورت تک دارو یا در ترکیب با دگزامتازون تجویز شود [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. درمان تزریقی بورتزومیب باید در شروع هر گونه سمیت هماتولوژیک درجه 3 یا درجه 4 به استثنای نوروپاتی که در زیر توضیح داده شده است، متوقف شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید]. پس از برطرف شدن علائم سمیت، درمان تزریق بورتزومیب ممکن است با دوز کاهش 25 درصدی مجدداً شروع شود (1.3 mg/m 2 / دوز کاهش به 1 mg / m 2 / دوز). 1 mg/m 2 / دوز به 0.7 mg / m 2 / دوز کاهش می یابد. برای دستورالعمل های تغییر دوز برای نوروپاتی محیطی به بخش 2.7 مراجعه کنید.

2.7 تغییرات دوز برای نوروپاتی محیطی بیماران مبتلا به نوروپاتی شدید از قبل باید با تزریق بورتزومیب تنها پس از ارزیابی دقیق ریسک و فایده درمان شوند. بیمارانی که نوروپاتی محیطی جدید یا بدتر شده را در طول درمان تزریقی بورتزومیب تجربه می‌کنند ممکن است به کاهش دوز و/یا برنامه‌ای با دوز کمتر نیاز داشته باشند. برای دستورالعمل‌های تغییر دوز یا برنامه برای بیمارانی که درد نوروپاتیک مرتبط با تزریق بورتزومیب و/یا نوروپاتی محیطی را تجربه می‌کنند، جدول 5 را ببینید. بیماران مبتلا به نارسایی متوسط یا شدید کبدی را با دوز کاهش یافته 0.7 mg/m 2 در هر تزریق در طول سیکل اول شروع کنید، و افزایش دوز بعدی را تا mg/m2 1 یا کاهش بیشتر دوز به 0.5 mg/m2 را بر اساس تحمل بیمار در نظر بگیرید (جدول 6 را ببینید). (12.3)]. جدول 6 2.9 احتیاطات مصرف مقدار دارو موجود در یک ویال ممکن است از دوز معمول مورد نیاز بیشتر باشد. برای جلوگیری از مصرف بیش از حد باید در محاسبه دوز احتیاط کرد [دوز و نحوه تجویز (2.10) را ببینید]. بورتزومیب تزریقی یک داروی خطرناک است. رویه‌های مخصوص حمل و دفع را دنبال کنید. 1 2.10 دستورالعمل برای تجویز داخل وریدی دوز باید فردی باشد تا از مصرف بیش از حد آن جلوگیری شود. پس از تعیین سطح بدن بیمار (BSA) بر حسب متر مربع، از معادلات زیر برای محاسبه حجم کل (mL) تزریق بورتزومیب بر اساس غلظت محصول دارویی استفاده کنید: با هر ویال تزریق بورتزومیب برچسبی که مسیر مصرف را نشان می دهد ارائه می شود. هنگامی که حجم مورد نیاز تزریق بورتزومیب از ویال خارج شد، این برچسب را مستقیماً روی سرنگ قرار دهید تا به پزشکان در مورد نحوه صحیح تجویز تزریق بورتزومیب هشدار داده شود. در صورت مشاهده هرگونه تغییر رنگ یا ذرات، محصول نباید استفاده شود. هر قسمت استفاده نشده را دور بریزید. پایداری ویال‌های باز نشده بورتزومیب تزریقی تا تاریخ ذکر شده روی بسته زمانی که در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتی‌گراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) در بسته‌بندی اصلی محافظت شده از نور نگهداری می‌شوند، پایدار هستند. تزریق بورتزومیب فاقد مواد نگهدارنده ضد میکروبی است. ویال های باز نشده را می توان تا 7 روز قبل از استفاده در دمای اتاق (20 تا 25 درجه سانتیگراد [68 º فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت]) نگهداری کرد. دستورالعمل استفاده

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی نوروپاتی محیطی: با تغییر دوز یا قطع مصرف آن را مدیریت کنید. (2.7) بیماران مبتلا به نوروپاتی شدید از قبل باید با تزریق بورتزومیب تنها پس از ارزیابی دقیق ریسک و فایده درمان شوند. (2.7، 5.1) هیپوتانسیون: هنگام درمان بیمارانی که داروهای ضد فشار خون مصرف می کنند، با سابقه سنکوپ یا کم آبی بدن احتیاط کنید. (5.2) سمیت قلبی: بدتر شدن و توسعه نارسایی قلبی رخ داده است. بیماران مبتلا به بیماری قلبی موجود یا عوامل خطر بیماری قلبی را از نزدیک تحت نظر بگیرید. (5.3) سمیت ریوی: سندرم های تنفسی حاد رخ داده است. علائم جدید یا بدتر شدن علائم را از نزدیک تحت نظر بگیرید و درمان تزریق بورتزومیب را قطع کنید. (5.4) سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی: تصویربرداری MRI را برای شروع علائم بینایی یا عصبی در نظر بگیرید. در صورت مشکوک بودن، تزریق بورتزومیب را قطع کنید. (5.5) سمیت دستگاه گوارش: تهوع، اسهال، یبوست و استفراغ ممکن است نیاز به استفاده از داروهای ضد استفراغ و ضد اسهال یا جایگزینی مایع داشته باشد. (5.6) ترومبوسیتوپنی و نوتروپنی: شمارش کامل خون را به طور منظم در طول درمان کنترل کنید. (5.7) سندرم لیز تومور: بیماران با بار تومور بالا را از نزدیک تحت نظر بگیرید. (5.8) سمیت کبدی: آنزیم های کبدی را در طول درمان کنترل کنید. برای ارزیابی برگشت پذیری، درمان تزریق بورتزومیب را قطع کنید. (5.9) میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک: علائم و نشانه ها را بررسی کنید. در صورت مشکوک بودن، تزریق بورتزومیب را قطع کنید. (5.10) سمیت جنینی- جنینی: تزریق بورتزومیب می تواند باعث آسیب جنین شود. به زنان دارای پتانسیل باروری و مردان با شرکای زن دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید و از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. (5.11)

5.1 نوروپاتی محیطی درمان با بورتزومیب باعث ایجاد نوروپاتی محیطی می شود که عمدتاً حسی است. با این حال، موارد نوروپاتی محیطی حسی و حرکتی شدید گزارش شده است. بیماران با علائم قبلی (بی حسی، درد یا احساس سوزش در پاها یا دست ها) و/یا علائم نوروپاتی محیطی ممکن است بدتر شدن نوروپاتی محیطی (شامل درجه 3 ≥) را در طول درمان با تزریق بورتزومیب تجربه کنند. بیماران باید از نظر علائم نوروپاتی مانند احساس سوزش، بی حسی، بی حسی، پارستزی، ناراحتی، درد یا ضعف نوروپاتی تحت نظر باشند. در کارآزمایی فاز 3 عودکننده مولتیپل میلوما، بروز نوروپاتی محیطی درجه 2 ≥ 39 درصد برای تزریق داخل وریدی بود. نوروپاتی محیطی درجه ≥3 در 15٪ از بیماران گروه درمان داخل وریدی رخ داده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. بیمارانی که نوروپاتی محیطی جدید یا بدتر شده را در طول درمان تزریقی بورتزومیب تجربه می‌کنند ممکن است به کاهش دوز و/یا برنامه‌ای با دوز کمتر نیاز داشته باشند [دوز و نحوه تجویز (2.7) را ببینید]. در مطالعه بورتزومیب در مقابل دگزامتازون فاز 3 عودکننده مولتیپل میلوما، بهبود یا رفع نوروپاتی محیطی در 48 درصد از بیماران مبتلا به نوروپاتی محیطی درجه 2 به دنبال تنظیم دوز یا وقفه گزارش شد. بهبود یا رفع نوروپاتی محیطی در 73٪ از بیمارانی که به دلیل نوروپاتی درجه 2 قطع شده بودند یا نوروپاتی محیطی ≥ درجه 3 در مطالعات فاز 2 مولتیپل میلوما داشتند گزارش شد. پیامد طولانی مدت نوروپاتی محیطی در لنفوم سلول گوشته مورد مطالعه قرار نگرفته است.

5.2 هیپوتانسیون بروز افت فشار خون ( وضعیتی، ارتواستاتیک و افت فشار خون NOS) 8 درصد بود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. این رویدادها در طول درمان مشاهده می شوند. بیماران با سابقه سنکوپ، بیمارانی که داروهایی را دریافت می کنند که با کاهش فشار خون مرتبط هستند و بیمارانی که دچار کم آبی هستند ممکن است در معرض افزایش خطر افت فشار باشند. مدیریت هیپوتانسیون ارتواستاتیک/ وضعیتی ممکن است شامل تنظیم داروهای ضد فشار خون، هیدراتاسیون و تجویز مینرالوکورتیکوئیدها و/یا سمپاتومیمتیک ها باشد.

5.3 سمیت قلبی ایجاد یا تشدید نارسایی احتقانی قلب و شروع جدید کاهش کسر جهشی بطن چپ در طول درمان با بورتزومیب رخ داده است، از جمله گزارش‌هایی در بیمارانی که هیچ فاکتور خطری برای کاهش کسر جهشی بطن چپ ندارند. [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید] بیمارانی که فاکتورهای خطر یا بیماری قلبی موجود دارند باید به طور مکرر تحت نظر باشند. در مطالعه عودکننده مولتیپل میلوم بورتزومیب در مقابل دگزامتازون، بروز هر گونه اختلال قلبی مرتبط با درمان به ترتیب 8 و 5 درصد در گروه بورتزومیب و دگزامتازون بود. بروز عوارض جانبی حاکی از نارسایی قلبی (ادم حاد ریوی، ادم ریوی، نارسایی قلبی، نارسایی احتقانی قلب، شوک قلبی) برای هر واکنش فردی در گروه بورتزومیب ≤1٪ بود. در گروه دگزامتازون بروز ≤1٪ برای نارسایی قلبی و نارسایی احتقانی قلب بود. هیچ واکنشی از ادم حاد ریوی، ادم ریوی یا شوک قلبی گزارش نشده است. موارد جدا شده از طولانی شدن فاصله QT در مطالعات بالینی وجود دارد. علیت ثابت نشده است.

5.4 سمیت ریوی سندرم دیسترس تنفسی حاد (ARDS) و بیماری نفوذی حاد ریوی با علت ناشناخته مانند پنومونیت، پنومونی بینابینی، ارتشاح ریه در بیماران دریافت کننده بورتزومیب رخ داده است. برخی از این حوادث مرگبار بوده است. در یک کارآزمایی بالینی، دو بیمار اول که سیتارابین با دوز بالا (2 گرم در متر مربع در روز) با انفوزیون مداوم با دانوروبیسین و بورتزومیب برای لوسمی میلوژن حاد عود کننده دریافت کردند، در اوایل دوره درمان بر اثر ARDS فوت کردند. گزارش هایی از فشار خون ریوی مرتبط با تجویز بورتزومیب در غیاب نارسایی قلب چپ یا بیماری ریوی قابل توجه گزارش شده است. در صورت بروز علائم قلبی ریوی جدید یا بدتر شدن، قطع تزریق بورتزومیب را تا زمانی که یک ارزیابی تشخیصی سریع و جامع انجام شود در نظر بگیرید. بورتزومیب PRES یک اختلال عصبی نادر، برگشت‌پذیر است که می‌تواند با تشنج، فشار خون بالا، سردرد، بی‌حالی، گیجی، کوری و سایر اختلالات بینایی و عصبی ظاهر شود. برای تایید تشخیص از تصویربرداری مغز، ترجیحا MRI (تصویربرداری تشدید مغناطیسی) استفاده می شود. در بیماران مبتلا به PRES، بورتزومیب را قطع کنید. ایمنی شروع مجدد درمان تزریق بورتزومیب در بیمارانی که قبلاً PRES را تجربه کرده‌اند مشخص نیست.

5.6 سمیت گوارشی درمان با بورتزومیب می تواند باعث تهوع، اسهال، یبوست و استفراغ شود [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید] که گاهی اوقات نیاز به استفاده از داروهای ضد استفراغ و ضد اسهال دارد. ایلئوس ممکن است ایجاد شود. برای جلوگیری از کم آبی باید مایع و الکترولیت جایگزین شود. برای علائم شدید، تزریق بورتزومیب را قطع کنید.

5.7 ترومبوسیتوپنی/نوتروپنی بورتزومیب با ترومبوسیتوپنی و نوتروپنی همراه است که از یک الگوی چرخه ای پیروی می کنند و نادرها پس از آخرین دوز هر چرخه رخ می دهند و معمولاً قبل از شروع چرخه بعدی بهبود می یابند. الگوی چرخه ای پلاکت و نوتروفیل کاهش می یابد و بهبودی در مطالعات مولتیپل میلوما و لنفوم سلول گوشته ثابت می ماند، بدون هیچ شواهدی از ترومبوسیتوپنی یا نوتروپنی تجمعی در رژیم های درمانی مورد مطالعه. در طول درمان با تزریق بورتزومیب، شمارش کامل خون (CBC) را مرتباً کنترل کنید. قبل از هر دوز تزریق بورتزومیب، تعداد پلاکت ها را اندازه گیری کنید. دوز/برنامه را برای ترومبوسیتوپنی تنظیم کنید [جدول 2 و 4، دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید]. خونریزی گوارشی و داخل مغزی در طول ترومبوسیتوپنی همراه با بورتزومیب رخ داده است. با توجه به دستورالعمل های منتشر شده، با تزریق خون و مراقبت های حمایتی حمایت کنید. در مطالعه تک عاملی و عودکننده مولتیپل میلوما در مورد بورتزومیب در مقابل دگزامتازون، میانگین تعداد پلاکت‌های اندازه‌گیری شده تقریباً 40 درصد از سطح پایه بود. شدت ترومبوسیتوپنی مربوط به تعداد پلاکت قبل از درمان در جدول 7 نشان داده شده است. بروز خونریزی (≥ درجه 3) در بازوی بورتزومیب 2% و در بازوی دگزامتازون کمتر از 1% بود. در مطالعه ترکیبی بورتزومیب با ریتوکسیماب، سیکلوفسفامید، دوکسوروبیسین و پردنیزون (VcR-CAP) در بیماران مبتلا به لنفوم سلول گوشته که قبلاً درمان نشده بودند، بروز ترومبوسیتوپنی (≥درجه 4) 32٪ در مقابل 1٪ برای ریکسوآب، سیکلوفوسومی، سیکلوفوستوپنی بود. بازوی وین کریستین و پردنیزون (R-CHOP) همانطور که در جدول 12 نشان داده شده است. بروز حوادث خونریزی (≥ درجه 3) در بازوی VcR-CAP (چهار بیمار) 1.7٪ و در بازوی R-CHOP (سه بیمار) 1.2٪ بود. به 23 درصد از بیماران در بازوی VcR-CAP و 3 درصد از بیماران در بازوی R-CHOP، تزریق پلاکت انجام شد. بروز نوتروپنی (≥درجه 4) در بازوی VcR-CAP 70% و در بازوی R-CHOP 52% بود. بروز نوتروپنی تب دار (≥درجه 4) در بازوی VcR-CAP 5% و در بازوی R-CHOP 6% بود. حمایت فاکتور رشد میلوئیدی به میزان 78 درصد در بازوی VcR-CAP و 61 درصد در بازوی R-CHOP ارائه شد. جدول 7 5.8 سندرم لیز تومور سندرم لیز تومور با درمان بورتزومیب گزارش شده است. بیمارانی که در معرض خطر سندرم لیز تومور هستند، کسانی هستند که قبل از درمان، بار تومور بالایی دارند. بیماران را از نزدیک تحت نظر بگیرید و اقدامات احتیاطی مناسب را انجام دهید.

5.9 مسمومیت کبدی مواردی از نارسایی حاد کبدی در بیمارانی که چندین داروی همزمان دریافت می‌کنند و شرایط پزشکی زمینه‌ای جدی دارند گزارش شده است. سایر واکنش های کبدی گزارش شده شامل هپاتیت، افزایش آنزیم های کبدی و هیپربیلی روبینمی است. برای ارزیابی برگشت پذیری، درمان تزریق بورتزومیب را قطع کنید. اطلاعات محدودی برای چالش مجدد در این بیماران وجود دارد.

5.10 میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک مواردی از میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک، گاهی کشنده، از جمله پورپورای ترومبوسیتوپنیک ترومبوتیک/سندرم اورمیک همولیتیک (TTP/HUS)، در شرایط پس از بازاریابی در بیمارانی که بورتزومیب دریافت کرده اند گزارش شده است. علائم و نشانه های TTP/HUS را پایش کنید. در صورت مشکوک بودن به تشخیص، تزریق بورتزومیب را قطع کرده و ارزیابی کنید. اگر تشخیص TTP/HUS منتفی است، تزریق بورتزومیب را مجدداً شروع کنید. ایمنی شروع مجدد درمان تزریق بورتزومیب در بیمارانی که قبلاً TTP/HUS را تجربه کرده‌اند مشخص نیست.

5.11 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس مکانیسم اثر و یافته ها در حیوانات، تزریق بورتزومیب در صورت تجویز به زن باردار می تواند باعث آسیب به جنین شود. بورتزومیب در طول اندام زایی با دوز تقریباً 0.5 برابر دوز بالینی 1.3 میلی گرم بر متر مربع بر اساس سطح بدن به خرگوش ها، باعث از دست دادن پس از لانه گزینی و کاهش تعداد جنین های زنده شد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که باید در طول درمان با تزریق بورتزومیب و تا هفت ماه پس از درمان از پیشگیری از بارداری استفاده کنند. به مردان دارای شریک زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که باید در طول درمان با تزریق بورتزومیب و تا چهار ماه پس از درمان از روش‌های پیشگیری از بارداری استفاده کنند. اگر از تزریق بورتزومیب در دوران بارداری استفاده شود یا اگر بیمار در طول درمان با تزریق بورتزومیب باردار شود، بیمار باید از خطر بالقوه برای جنین مطلع شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3)، سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر نیز در بخش های دیگر برچسب مورد بحث قرار گرفته است: نوروپاتی محیطی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] فشار خون پایین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]] سمیت قلبی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] سمیت ریوی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید (5.4) هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)] سمیت دستگاه گوارش [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] ترومبوسیتوپنی/نوتروپنی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)] سندرم لیز تومور [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)] سمیت کبدی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9)] میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید. تهوع، اسهال، ترومبوسیتوپنی، نوتروپنی، نوروپاتی محیطی، خستگی، نورالژی، کم خونی، لکوپنی، یبوست، استفراغ، لنفوپنی، بثورات پوستی، تب و بی اشتهایی. (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با MAIA Pharmaceuticals, Inc. در 1-888-877-9064 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.g ov/medwatch 6.1 تجربه کارآزمایی های بالینی از آنجایی که کارآزمایی های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می شوند، نرخ واکنش های جانبی مشاهده شده در کارآزمایی های بالینی یک دارو را نمی توان به طور مستقیم با میزان کارآزمایی های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد. خلاصه کارآزمایی بالینی در بیماران مبتلا به مولتیپل میلوما که قبلاً درمان نشده بودند، جدول 8 داده های ایمنی 340 بیمار مبتلا به مولتیپل میلوما را که قبلاً درمان نشده بودند شرح می دهد که بورتزومیب (1.3 میلی گرم بر متر مربع) را به صورت داخل وریدی در ترکیب با ملفالان (9 میلی گرم در متر مکعب در هر دوز پری 20) دریافت کردند. مطالعه تصادفی مشخصات ایمنی تزریق بورتزومیب در ترکیب با ملفالان/پردنیزون با پروفایل های ایمنی شناخته شده هر دو بورتزومیب و ملفالان/پردنیزون دگزامتازون عودکننده میلوم چندگانه مطالعه تصادفی شده بورتزومیب در مقابل دگزامتازون مطابقت دارد. (n=332) در مطالعه ای روی بیماران مبتلا به مولتیپل میلوم عود کننده بورتزومیب به صورت داخل وریدی در دوزهای 1.3 mg/m 2 دو بار در هفته به مدت دو هفته از سه هفته (سیکل 21 روزه) تجویز شد. پس از هشت سیکل 21 روزه، بیماران درمان را برای سه دوره 35 روزه در یک برنامه هفتگی ادامه دادند. مدت درمان تا 11 سیکل (نه ماه) با مدت زمان متوسط ​​6 سیکل (4.1 ماه) بود. برای گنجاندن در کارآزمایی، بیماران باید بیماری قابل اندازه گیری و یک تا سه درمان قبلی داشته باشند. محدودیت سنی بالایی برای ورود وجود نداشت. کلیرانس کراتینین می تواند تا 20 میلی لیتر در دقیقه و سطح بیلی روبین تا 1.5 برابر حد بالای طبیعی باشد. فراوانی کلی عوارض جانبی در مردان و زنان و در بیماران کمتر از 65 و 65 سال بیشتر مشابه بود. اکثر بیماران قفقازی بودند [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. در میان 331 بیمار تحت درمان با بورتزومیب، شایع ترین عوارض گزارش شده (بیش از 20٪) به طور کلی عبارت بودند از تهوع (52٪)، اسهال (52٪)، خستگی (39٪)، نوروپاتی محیطی (35٪)، ترومبوسیتوپنی (33٪)، یبوست (30٪، 29٪، بی حالی و استفراغ). شایع ترین واکنش نامطلوب گزارش شده (بیش از 20٪) در بین 332 بیمار در گروه دگزامتازون، خستگی (25٪) بود. هشت درصد (8%) از بیماران در بازوی تحت درمان با بورتزومیب یک واکنش جانبی درجه 4 را تجربه کردند. شایع ترین واکنش ها ترومبوسیتوپنی (4٪) و نوتروپنی (2٪) بود. نه درصد (9%) از بیماران تحت درمان با دگزامتازون، یک واکنش جانبی درجه 4 را تجربه کردند. تمام عوارض جانبی درجه 4 مرتبط با دگزامتازون کمتر از 1٪ بود. واکنش‌های نامطلوب جدی و واکنش‌های نامطلوب منجر به قطع درمان در مطالعه عودکننده مولتیپل میلوما در مورد بورتزومیب در مقابل دگزامتازون واکنش‌های جانبی جدی به‌عنوان هر واکنشی که منجر به مرگ، تهدیدکننده زندگی، نیاز به بستری شدن در بیمارستان یا طولانی‌تر شدن بستری شدن در بیمارستان، یا منجر به یک رویداد مهم پزشکی می‌شود، تعریف می‌شود. در مجموع 80 (24٪) بیمار از بازوی درمان بورتزومیب یک واکنش جانبی جدی را در طول مطالعه تجربه کردند، همانطور که 83 (25٪) از بیماران تحت درمان با دگزامتازون را تجربه کردند. شایع ترین واکنش های جانبی جدی گزارش شده در بازوی درمان بورتزومیب اسهال (3%)، کم آبی بدن، هرپس زوستر، تب، تهوع، استفراغ، تنگی نفس و ترومبوسیتوپنی (هر کدام 2%) بود. در گروه درمان با دگزامتازون، شایع‌ترین واکنش‌های جانبی جدی گزارش‌شده پنومونی (4%)، هیپرگلیسمی (3%)، تب و اختلال روان‌پریشی (هر کدام 2%) بود. در مجموع 145 بیمار، شامل 84 (25٪) از 331 بیمار در گروه درمان با بورتزومیب و 61 (18٪) از 332 بیمار در گروه درمان با دگزامتازون به دلیل عوارض جانبی، درمان را متوقف کردند. در میان 331 بیمار تحت درمان با بورتزومیب، شایع ترین واکنش نامطلوب گزارش شده منجر به قطع، نوروپاتی محیطی (8٪) بود. در میان 332 بیمار در گروه دگزامتازون، شایع ترین واکنش های نامطلوب گزارش شده منجر به قطع درمان اختلال روان پریشی و هیپرگلیسمی (هر کدام 2 درصد) بود. در این مطالعه عودکننده مولتیپل میلوما، چهار مورد مرگ مرتبط با بورتزومیب در نظر گرفته شد: هر کدام یک مورد شوک قلبی، نارسایی تنفسی، نارسایی احتقانی قلب و ایست قلبی. چهار مورد مرگ مرتبط با دگزامتازون در نظر گرفته شد: دو مورد سپسیس، یک مورد مننژیت باکتریایی، و یک مورد مرگ ناگهانی در خانه. متداول‌ترین واکنش‌های جانبی گزارش‌شده در مطالعه عودکننده مولتیپل‌میلومای بورتزومیب در مقابل دگزامتازون شایع‌ترین واکنش‌های جانبی ناشی از مطالعه عودکننده مولتیپل میلوما در جدول 9 نشان داده شده است. تجربه ایمنی از مطالعه توسعه برچسب باز فاز 2 در میلوم مولتیپل عودکننده در مطالعه گسترش فاز 2 روی 63 بیمار، هیچ سمیت تجمعی یا جدید جدیدی با درمان طولانی مدت بورتزومیب مشاهده نشد. این بیماران در مجموع به مدت 5.3 تا 23 ماه، از جمله زمان مصرف بورتزومیب در مطالعه قبلی بورتزومیب [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید] تحت درمان قرار گرفتند. تجربه ایمنی حاصل از کارآزمایی بالینی در بیماران مبتلا به لنفوم سلول گوشته ای که قبلاً درمان نشده بودند، جدول 10 داده های ایمنی 240 بیمار مبتلا به لنفوم سلول گوشته را که قبلاً درمان نشده بودند توضیح می دهد که بورتزومیب (1.3 میلی گرم بر متر مربع) را به صورت داخل وریدی ریکسیم در 2 آب (3) دریافت کردند. سیکلوفسفامید (750 میلی گرم بر متر مربع)، دوکسوروبیسین (50 میلی گرم بر متر مربع)، و پردنیزون (100 میلی گرم بر متر مربع) (VcR-CAP) در یک مطالعه تصادفی آینده نگر. عفونت برای 31٪ از بیماران در بازوی VcR-CAP و 23٪ از بیماران در بازوی مقایسه کننده (ریتوکسیماب، سیکلوفسفامید، دوکسوروبیسین، وینکریستین، و پردنیزون [R-CHOP]) گزارش شد، از جمله اصطلاح ترجیحی غالب پنومونی (VcR-% vsCAP-8٪). بروز فعال شدن مجدد هرپس زوستر در بازوی VcR-CAP 4.6% و در بازوی R-CHOP 0.8% بود. پروفیلاکسی ضد ویروسی با اصلاح پروتکل الزامی شد. بروز حوادث خونریزی درجه ≥3 بین دو بازو مشابه بود (چهار بیمار در بازوی VcR-CAP و سه بیمار در بازوی R-CHOP). همه وقایع خونریزی درجه ≥3 بدون عواقب در بازوی VcR-CAP برطرف شدند. عوارض جانبی منجر به قطع در 8 درصد از بیماران در گروه VcR-CAP و 6 درصد از بیماران در گروه R-CHOP رخ داد. در گروه VcR-CAP، شایع ترین واکنش نامطلوب گزارش شده که منجر به قطع شد، نوروپاتی حسی محیطی (1٪؛ سه بیمار) بود. شایع ترین واکنش جانبی گزارش شده که منجر به قطع مصرف در گروه R-CHOP شد، نوتروپنی تب دار بود (<1%; دو بیمار). خلاصه یکپارچه ایمنی (میلوم مولتیپل عودکننده و لنفوم سلولی عودکننده گوشته) داده های ایمنی حاصل از مطالعات فاز 2 و 3 بورتزومیب تک عاملی 1.3 میلی گرم بر متر مربع / دوز دو بار در هفته به مدت دو هفته و پس از آن یک دوره استراحت ده روزه در 1163 بیمار (8 بیمار با مولتیپلی-درمان قبلی) و 8 بیمار که قبلاً درمان شده بودند. لنفوم سلولی (N = 155) ادغام و جدول بندی شد. در مطالعات یکپارچه، مشخصات ایمنی بورتزومیب در بیماران مبتلا به مولتیپل میلوما و لنفوم سلول گوشته مشابه بود. در تجزیه و تحلیل یکپارچه، شایع ترین واکنش های جانبی گزارش شده (بیش از 20٪) تهوع (49٪)، اسهال (46٪)، شرایط آستنیک از جمله خستگی (41٪) و ضعف (11٪)، نوروپاتی محیطی (38٪)، ترومبوسیتوپنی (32٪)، استفراغ (28٪)، 25٪، تب و یبوست (25٪)، یبوست (1٪) بود. یازده درصد (11٪) از بیماران حداقل یک قسمت از سمیت درجه 4 را تجربه کردند، که معمولاً ترومبوسیتوپنی (4٪) و نوتروپنی (2٪) بود. در فاز 2 کارآزمایی بالینی عودکننده مولتیپل میلوم بورتزومیب که به صورت داخل وریدی تجویز شد، در 5 درصد بیماران، تحریک موضعی پوست گزارش شد، اما خارج شدن بورتزومیب با آسیب بافتی همراه نبود. واکنش‌های جانبی جدی و واکنش‌های نامطلوب منجر به قطع درمان در خلاصه ایمنی یکپارچه در مجموع 26٪ از بیماران یک واکنش جانبی جدی را در طول مطالعات تجربه کردند. شایع ترین واکنش های جانبی جدی گزارش شده شامل اسهال، استفراغ و تب (هر کدام 3٪)، تهوع، کم آبی بدن، و ترومبوسیتوپنی (هر کدام 2٪) و ذات الریه، تنگی نفس، نوروپاتی های محیطی، و هرپس زوستر (هرپس 1٪) بود. عوارض جانبی منجر به قطع در 22 درصد بیماران رخ داد. دلایل قطع شامل نوروپاتی محیطی (8%) و خستگی، ترومبوسیتوپنی و اسهال (هر کدام 2%) بود. در مجموع، 2% از بیماران فوت کردند و علت مرگ توسط محقق احتمالاً مربوط به داروی مورد مطالعه در نظر گرفته شد: شامل گزارش‌هایی از ایست قلبی، نارسایی احتقانی قلب، نارسایی تنفسی، نارسایی کلیه، پنومونی و سپسیس. شایع ترین واکنش های نامطلوب گزارش شده در خلاصه یکپارچه ایمنی رایج ترین واکنش های جانبی در جدول 11 نشان داده شده است. در غیاب یک بازوی مقایسه‌کننده تصادفی، اغلب نمی‌توان بین عوارض جانبی ناشی از دارو و مواردی که منعکس‌کننده بیماری زمینه‌ای بیمار هستند، تمایز قائل شد. لطفاً بحث واکنش‌های جانبی خاص را که در ادامه می‌آید ببینید. شرح واکنش‌های نامطلوب منتخب از فاز 2 و 3 عود مولتیپل میلوما و فاز 2 مطالعات لنفوم سلول گوشته عودکننده سمیت گوارشی در مجموع 75 درصد بیماران حداقل یک اختلال گوارشی را تجربه کردند. شایع ترین اختلالات گوارشی شامل تهوع، اسهال، یبوست، استفراغ و کاهش اشتها بود. سایر اختلالات گوارشی شامل سوء هاضمه و دیسگوزی بود. عوارض جانبی درجه 3 در 14 درصد بیماران رخ داده است. ≥عوارض جانبی درجه 4 ≤1٪ بود. عوارض جانبی گوارشی در 7 درصد بیماران جدی در نظر گرفته شد. چهار درصد (4%) از بیماران به دلیل یک واکنش نامطلوب گوارشی قطع کردند. تهوع در بیماران مبتلا به مولتیپل میلوما (51%) بیشتر از بیماران مبتلا به لنفوم سلول گوشته (36%) گزارش شده است. ترومبوسیتوپنی در سراسر مطالعات، ترومبوسیتوپنی مرتبط با بورتزومیب با کاهش تعداد پلاکت ها در طول دوره دوز (روزهای 1 تا 11) و بازگشت به حالت اولیه در طول دوره استراحت ده روزه در طول هر چرخه درمانی مشخص شد. به طور کلی، ترومبوسیتوپنی در 32٪ از بیماران گزارش شده است. ترومبوسیتوپنی درجه 3 در 22%، ≥درجه 4 در 4% و جدی در 2% از بیماران بود و این واکنش منجر به قطع مصرف بورتزومیب در 2% از بیماران شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. ترومبوسیتوپنی بیشتر در بیماران مبتلا به مولتیپل میلوما (34%) در مقایسه با بیماران مبتلا به لنفوم سلول گوشته (16%) گزارش شد. بروز ترومبوسیتوپنی درجه 3 نیز در بیماران مبتلا به مولتیپل میلوما (28%) در مقایسه با بیماران مبتلا به لنفوم سلول گوشته (8%) بیشتر بود. نوروپاتی محیطی به طور کلی، نوروپاتی محیطی در 38 درصد بیماران رخ داده است. نوروپاتی محیطی برای 11% بیماران درجه 3 و برای <1% بیماران درجه 4 بود. هشت درصد (8 درصد) از بیماران مصرف بورتزومیب را به دلیل نوروپاتی محیطی قطع کردند. بروز نوروپاتی محیطی در بیماران مبتلا به لنفوم سلول گوشته (54%) در مقایسه با بیماران مبتلا به مولتیپل میلوما (36%) بیشتر بود. در مطالعه بورتزومیب در مقابل دگزامتازون فاز 3 عودکننده مولتیپل میلوما، در میان 62 بیمار تحت درمان با بورتزومیب که نوروپاتی محیطی درجه 2 را تجربه کرده بودند و دوز تنظیم شده بودند، 48٪ با میانگین 3.8 ماه از شروع اول بهبود یافته یا برطرف شده بودند. در مطالعات فاز 2 عودکننده مولتیپل میلوما، از بین 30 بیمار که نوروپاتی محیطی درجه 2 را تجربه کردند که منجر به قطع مصرف شد یا نوروپاتی محیطی درجه 3 را تجربه کردند، 73 درصد بهبود یا رفع را با زمان متوسط ​​47 روز تا بهبود یک درجه یا بیشتر از آخرین دوز بورتزوم گزارش کردند. افت فشار خون بروز افت فشار خون ( وضعیتی، ارتواستاتیک و افت فشار خون NOS) در بیماران تحت درمان با بورتزومیب 8 درصد بود. افت فشار خون در اکثر بیماران درجه 1 یا 2 و در 2% درجه 3 و در <1% درجه 4 بود. دو درصد (2%) از بیماران افت فشار خون را به عنوان یک واکنش جانبی جدی گزارش کردند و 1٪ به دلیل افت فشار خون قطع کردند. بروز افت فشار خون در بیماران مبتلا به مولتیپل میلوما (8%) و مبتلایان به لنفوم سلول گوشته (9%) مشابه بود. علاوه بر این، کمتر از 1% بیماران افت فشار خون همراه با واکنش سنکوپال را تجربه کردند. نوتروپنی تعداد نوتروفیل ها در طول دوره مصرف بورتزومیب (روزهای 1 تا 11) کاهش یافت و در طول دوره استراحت ده روزه در طول هر چرخه درمانی به حالت اولیه بازگشت. به طور کلی، نوتروپنی در 15 درصد بیماران رخ داد و در 8 درصد از بیماران درجه 3 و در 2 درصد ≥ درجه 4 بود. نوتروپنی به عنوان یک واکنش جانبی جدی در کمتر از 1% بیماران و <1% بیمارانی که به دلیل نوتروپنی قطع شده بودند گزارش شد. بروز نوتروپنی در بیماران مبتلا به مولتیپل میلوما (16%) در مقایسه با بیماران مبتلا به لنفوم سلول گوشته (5%) بیشتر بود. بروز نوتروپنی درجه 3 نیز در بیماران مبتلا به مولتیپل میلوما (12%) در مقایسه با بیماران مبتلا به لنفوم سلول گوشته (3%) بیشتر بود. شرایط آستنیک (خستگی، ضعف، ضعف، آستنی) شرایط آستنیک در 54 درصد بیماران گزارش شده است. خستگی به عنوان درجه 3 در 7٪ و ≥ درجه 4 در <1٪ از بیماران گزارش شد. استنی به عنوان درجه 3 در 2٪ و درجه 4 در < 1٪ از بیماران گزارش شد. دو درصد (2%) از بیماران به دلیل خستگی و کمتر از 1% به دلیل ضعف و آستنی درمان را قطع کردند. شرایط آستنیک در 53 درصد بیماران مبتلا به مولتیپل میلوما و 59 درصد از بیماران مبتلا به لنفوم سلول گوشته گزارش شده است. پیرکسی پیرکسی (> 38 درجه سانتیگراد) به عنوان یک واکنش نامطلوب برای 21٪ از بیماران گزارش شده است. واکنش درجه 3 در 1٪ و ≥ درجه 4 در <1٪ بود. پیرکسی به عنوان یک واکنش جانبی جدی در 3% بیماران گزارش شد و در <1% بیماران منجر به قطع مصرف بورتزومیب شد. بروز تب در بیماران مبتلا به مولتیپل میلوما (23%) در مقایسه با بیماران مبتلا به لنفوم سلول گوشته (10%) بیشتر بود. بروز تب ≥ درجه 3 در بیماران مبتلا به مولتیپل میلوما 1% و در بیماران مبتلا به لنفوم سلول گوشته کمتر از 1% بود. عفونت ویروس هرپس استفاده از پروفیلاکسی ضد ویروسی را در افراد تحت درمان با تزریق بورتزومیب در نظر بگیرید. در مطالعات تصادفی شده در مولتیپل میلوما که قبلاً درمان نشده و عود کرده بود، فعال شدن مجدد هرپس زوستر در افراد تحت درمان با بورتزومیب (بین 6 تا 11 درصد) بیشتر از گروه کنترل (3 تا 4 درصد) بود. هرپس سیمپلکس در 1 تا 3 درصد افراد تحت درمان با بورتزومیب و 1 تا 3 درصد در گروه کنترل مشاهده شد. در مطالعه مولتیپل میلوما که قبلاً درمان نشده بود، فعال شدن مجدد ویروس هرپس زوستر در بازوی بورتزومیب، ملفالان و پردنیزون در افراد دریافت کننده درمان ضد ویروسی پیشگیرانه (3٪) نسبت به افرادی که درمان ضد ویروسی پیشگیرانه دریافت نکردند (17٪) کمتر شایع بود. درمان مجدد در عودکننده مولتیپل میلوما یک کارآزمایی با یک دست روی 130 بیمار مبتلا به مولتیپل میلوم عودکننده برای تعیین اثربخشی و ایمنی درمان مجدد با بورتزومیب داخل وریدی انجام شد. مشخصات ایمنی بیماران در این کارآزمایی با مشخصات ایمنی شناخته شده بیماران تحت درمان با بورتزومیب با عود مولتیپل میلوما مطابق است که در جداول 10، 11 و 13 نشان داده شده است. هیچ سمیت تجمعی پس از درمان مجدد مشاهده نشد. شایع ترین واکنش نامطلوب دارویی ترومبوسیتوپنی بود که در 52 درصد از بیماران رخ داد. بروز ترومبوسیتوپنی درجه 3 24 درصد بود. نوروپاتی محیطی در 28٪ از بیماران رخ داده است، با بروز نوروپاتی محیطی ≥ درجه 3 در 6٪ گزارش شده است. بروز عوارض جانبی جدی 12.3٪ بود. شایع ترین عوارض جانبی جدی گزارش شده ترومبوسیتوپنی (3.8٪)، اسهال (2.3٪)، و هرپس زوستر و ذات الریه (1.5٪) بود. عوارض جانبی منجر به قطع در 13 درصد بیماران رخ داد. دلایل قطع مصرف شامل نوروپاتی محیطی (5%) و اسهال (3%) بود. دو مورد مرگ در نظر گرفته شده مربوط به بورتزومیب در طی 30 روز از آخرین دوز بورتزومیب رخ داده است. یکی در بیمار مبتلا به ضایعه عروقی مغزی و دیگری در بیمار مبتلا به سپسیس. عوارض جانبی اضافی از مطالعات بالینی واکنش‌های جانبی جدی بالینی مهم زیر که در بالا توضیح داده نشده‌اند، در کارآزمایی‌های بالینی در بیماران تحت درمان با بورتزومیب که به صورت تک‌تراپی یا همراه با سایر داروهای شیمی‌درمانی تحت درمان قرار گرفته‌اند، گزارش شده‌اند. این مطالعات در بیماران مبتلا به بدخیمی های خونی و در تومورهای جامد انجام شد. اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: کم خونی، انعقاد داخل عروقی منتشر، نوتروپنی تب دار، لنفوپنی، لکوپنی اختلالات قلبی: آنژین صدری، تشدید فیبریلاسیون دهلیزی، فلوتر دهلیزی، برادی کاردی، ایست سینوسی، آمیلوئیدوز قلبی، بلوک دهلیزی کامل، ایسکمی میوکارد، انفارکتوس میوکارد، پریکاردیت، افیوژن پریکارد، تورساد د پوینتس، تارصدا د پوینتس، هیدیت‌های عضلانی بطنی. اختلال، سرگیجه اختلالات چشمی: دوبینی و تاری دید، عفونت ملتحمه، تحریک، اختلالات گوارشی: درد شکم، آسیت، دیسفاژی، نهفتگی مدفوع، گاستروانتریت، گاستریت هموراژیک، هماتمز، اثنی عشر هموراژیک، فلج ایلئوس، انسداد روده بزرگ، انسداد فلجی روده، پریتونیت، انسداد روده کوچک، التهاب روده بزرگ، التهاب حاد روده بزرگ پتشی مخاطی دهان، رفلاکس معده به مری اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز: لرز، ادم، ادم محیطی، اریتم محل تزریق، نورالژی، درد محل تزریق، سوزش، ضعف، فلبیت اختلالات کبدی صفراوی: کلستاز، خونریزی کبدی، هیپربیلی روبینمی، ترومبوز ورید پورتال، نارسایی سیستم ایمنی بدن واکنش آنافیلاکتیک، حساسیت به دارو، حساسیت مفرط ناشی از کمپلکس ایمنی، آنژیوادم، ادم حنجره عفونت ها و آلودگی ها: آسپرژیلوز، باکتریمی، برونشیت، عفونت دستگاه ادراری، عفونت ویروسی تبخال، لیستریوز، نازوفارنژیت، ذات الریه، عفونت دستگاه تنفسی، شوک سپتیک، توکسوپلاسموز، کاندیدیازیس دهان، سینوزیت، عفونت ناشی از کاتتر آسیب، مسمومیت و عوارض مربوط به اسکلتی، عوارض جانبی خونی، عارضه کاتتر: بررسی ها: کاهش وزن اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: کم آبی، هیپوکلسمی، هیپراوریسمی، هیپوکالمی، هیپرکالمی، هیپوناترمی، هیپرناترمی اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: آرترالژی، کمردرد، درد استخوان، میالژی، درد در اندام‌ها اختلالات سیستم عصبی: آتاکسی، کما، سرگیجه، دیزآرتری، دیسستزی، دیساآتونومی، آنسفالوپاتی، فلج جمجمه، تشنج بزرگ، سردرد، سکته هموراژیک، اختلال عملکرد حرکتی، نورالژی، فشرده سازی طناب نخاعی، فلج، حمله عصبی پس از تبخال، دیسکی عصبی پس از هرپس، بی قراری، اضطراب، گیجی، بی خوابی، تغییر وضعیت روانی، اختلال روان پریشی، افکار خودکشی اختلالات کلیوی و ادراری: سنگ کلیه، هیدرونفروز دو طرفه، اسپاسم مثانه، هماچوری، سیستیت هموراژیک، بی اختیاری ادرار، احتباس ادراری، نارسایی مزمن کلیوی (نفوذ حاد و گلومرولار)، نارسایی مزمن کلیه اختلالات قفسه سینه و مدیاستن: سندرم زجر تنفسی حاد، پنومونی آسپیراسیون، آتلکتازی، تشدید بیماری مزمن انسدادی راه‌های هوایی، سرفه، دیسفاژی، تنگی نفس، تنگی نفس، هموپتیزی، هیپوکسی، انفیلتراسیون ریه، افیوژن پلور، پرفشاری تنفسی، فشار خون بالا اختلالات بافت زیر جلدی: کهیر، ادم صورت، بثورات پوستی (که ممکن است خارش دار باشد)، واسکولیت لکوسیتوکلاستیک، خارش. اختلالات عروقی: تصادف عروق مغزی، خونریزی مغزی، ترومبوز وریدی عمقی، فشار خون بالا، آمبولی محیطی، آمبولی ریوی، فشار خون بالا ریوی جدول 8 جدول 9 جدول 10 جدول 11 6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر با تجربه جهانی پس از مارکتینگ شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علت و معلولی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد: اختلالات قلبی: تامپوناد قلبی اختلالات گوش و هزارتو: ناشنوایی اختلالات چشمی دوطرفه: نوروپاتی بینایی، نابینایی، اختلالات شالازیونی، آزمایش‌کننده‌ها: عفونت ها و هجوم کولیت ایسکمیک: لوکوآنسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده (PML)، تبخال چشمی، مننگوانسفالیت هرپسی اختلالات سیستم عصبی: سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی (PRES، سابقا RPLS)، سندرم گیلن-باره و سندرم دمپیراتیو مدیای آکور، دمیآکور مدیانه، اختلالات: بیماری ریوی نفوذی حاد اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: سندرم استیونز-جانسون/نکرولیز اپیدرمی سمی (SJS/TEN)، درماتوز نوتروفیلیک تب دار حاد (سندرم سویت)

8.1 خلاصه خطر حاملگی بر اساس مکانیسم اثر آن [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید] و یافته‌های موجود در حیوانات، تزریق بورتزومیب در صورت تجویز به زن باردار می‌تواند به جنین آسیب برساند. هیچ مطالعه ای در مورد استفاده از بورتزومیب در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو وجود ندارد. بورتزومیب در دوزهای کمتر از دوز بالینی باعث مرگ جنین-جنین در خرگوش ها شد (به داده ها مراجعه کنید). زنان باردار را در مورد خطرات احتمالی برای جنین آگاه کنید. پیامدهای نامطلوب در بارداری بدون توجه به سلامت مادر یا استفاده از داروها رخ می دهد. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی Bortezomib در مطالعات سمیت رشد غیر بالینی در موش ها و خرگوش ها در بالاترین دوز آزمایش شده (0.075 mg/kg؛ 0.5 mg/m2 در موش صحرایی و 0.05 mg/kg) تراتوژن نبود. 0.6 میلی گرم بر متر مربع در خرگوش) هنگامی که در طول اندام زایی تجویز می شود. این دوزها تقریباً 0.5 برابر دوز بالینی 1.3 mg/m2 بر اساس سطح بدن است. بورتزومیب در دوزهای کمتر از دوز بالینی (تقریباً 0.5 برابر دوز بالینی 1.3 میلی گرم بر متر مربع بر اساس سطح بدن) باعث مرگ جنین-جنین در خرگوش ها شد. خرگوش‌های آبستنی که بورتزومیب را در طول اندام‌زایی با دوز 0.05 میلی‌گرم بر کیلوگرم (0.6 میلی‌گرم بر متر مربع) دریافت کردند، پس از لانه‌گزینی از دست دادن قابل توجهی را تجربه کردند و تعداد جنین‌های زنده را کاهش دادند. جنین های زنده از این بسترها نیز کاهش قابل توجهی در وزن جنین نشان دادند.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود بورتزومیب یا متابولیت های آن در شیر انسان، اثرات دارو بر روی کودک شیرده، یا اثرات دارو بر تولید شیر وجود ندارد. از آنجایی که بسیاری از داروها در شیر انسان دفع می شوند و از آنجا که احتمال بروز عوارض جانبی جدی در کودک شیرده از تزریق بورتزومیب ناشناخته است، به زنان شیرده توصیه می شود در طول درمان با تزریق بورتزومیب و تا دو ماه پس از درمان از شیردهی خودداری کنند.

8.3 ماده ها و نرها با پتانسیل باروری بر اساس مکانیسم اثر و یافته های آن در حیوانات، تزریق بورتزومیب در صورت تجویز به زن باردار می تواند باعث آسیب به جنین شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تست بارداری قبل از شروع درمان با بورتزومیب تزریقی، آزمایش بارداری را در زنان دارای پتانسیل باروری انجام دهید. زنان بالقوه پیشگیری از بارداری به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با تزریق بورتزومیب و به مدت هفت ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. مردان مردانی که شریک زن با پتانسیل باروری دارند باید در طول درمان با تزریق بورتزومیب و به مدت چهار ماه پس از آخرین دوز از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. ناباروری بر اساس مکانیسم اثر و یافته ها در حیوانات، تزریق بورتزومیب ممکن است بر باروری مردان یا زنان تأثیر بگذارد [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است. فعالیت و ایمنی بورتزومیب در ترکیب با شیمی‌درمانی مجدد شدید در کودکان و بزرگسالان جوان مبتلا به بدخیمی‌های لنفوئیدی (ALL pre-cell 77٪، 16٪ با ALL سلول T، و 7٪ لنفوم لنفوبلاستیک سلول T (LL) مورد بررسی قرار گرفت، که همه آنها با تشخیص اولیه چند ماهه در عرض 36 ثانیه پس از چند ماه متوالی بودند. کارآزمایی گروهی مشارکتی غیرتصادفی یک رژیم شیمی درمانی چندعامل القایی مجدد موثر در سه بلوک اجرا شد. بلوک 1 شامل وین کریستین، پردنیزون، دوکسوروبیسین و پگااسپارگاز بود. بلوک 2 شامل سیکلوفسفامید، اتوپوزید و متوترکسات بود. بلوک 3 شامل سیتوزین آرابینوزید و آسپاراژیناز با دوز بالا بود. بورتزومیب با دوز 1.3 mg/m 2 به عنوان تزریق داخل وریدی بولوس در روزهای 1، 4، 8 و 11 از بلوک 1 و روزهای 1، 4 و 8 از بلوک 2 تجویز شد. 140 بیمار با ALL یا LL ثبت نام و از نظر ایمنی مورد ارزیابی قرار گرفتند. میانگین سنی ده سال (محدوده 1 تا 26)، 57% مرد، 70% سفیدپوست، 14% سیاه پوست، 4% آسیایی، 2% سرخپوست آمریکایی/بومی آلاسکا، 1% ساکن جزایر اقیانوس آرام بودند. این فعالیت در یک زیرمجموعه از پیش مشخص شده از 60 بیمار قابل ارزیابی اول که در مطالعه با ALL ≤21 سال قبل از B ثبت نام کرده بودند و کمتر از 36 ماه پس از تشخیص عود کردند، ارزیابی شد. میزان بهبودی کامل (CR) در روز 36 با گروه کنترل تاریخی بیمارانی که درمان ستون فقرات یکسان را بدون بورتزومیب دریافت کرده بودند، مقایسه شد. هیچ مدرکی مبنی بر اینکه افزودن بورتزومیب بر میزان CR تأثیری داشته باشد وجود نداشت. هنگامی که بورتزومیب به رژیم ستون فقرات شیمی درمانی اضافه شد، هیچ نگرانی ایمنی جدیدی در مقایسه با یک گروه کنترل تاریخی که در آن رژیم ستون فقرات بدون بورتزومیب تجویز می شد، مشاهده نشد. ترخیص کالا از گمرک بورتزومیب با BSA نرمال شده در بیماران اطفال مشابه آنچه در بزرگسالان مشاهده شد بود.

8.5 استفاده در سالمندان از 669 بیمار شرکت‌کننده در مطالعه عودکننده مولتیپل میلوما، 245 (37%) 65 سال یا بیشتر سن داشتند: 125 (38%) در بازوی بورتزومیب و 120 (36%) در بازوی دگزامتازون. زمان متوسط ​​تا پیشرفت و متوسط ​​مدت پاسخ برای بیماران ≥65 درمقایسه با دگزامتازون در مورد بورتزومیب طولانی‌تر بود [به ترتیب 5.5 ماه در مقابل 4.3 ماه، و 8.0 ماه در مقابل 4.9 ماه]. در بازوی بورتزومیب، 40% (46=n) از بیماران قابل ارزیابی با سن ≥65 پاسخ (CR+PR) را در مقابل 18% (21=n) در بازوی دگزامتازون تجربه کردند. بروز رویدادهای درجه 3 و 4 برای بیماران 50 ≤ بورتزومیب، 51 تا 64 و بالای 65 سال به ترتیب 64، 78 و 75 درصد بود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید. مطالعات بالینی (14.1)]. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین بیماران بالای 65 سال و بیماران جوان‌تر دریافت‌کننده بورتزومیب مشاهده نشد. اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن را نمی توان رد کرد.

8.6 نارسایی کلیوی هیچ تنظیم دوز اولیه تزریق بورتزومیب برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی توصیه نمی شود. در بیمارانی که نیاز به دیالیز دارند، تزریق بورتزومیب باید بعد از عمل دیالیز تجویز شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 اختلال کبدی هیچ تنظیم دوز اولیه تزریق بورتزومیب برای بیماران با نارسایی خفیف کبدی توصیه نمی شود (بیلی روبین کل ≤1× ULN و AST > ULN، یا بیلی روبین کل بیش از 1 تا 1.5× ULN و هر AST). قرار گرفتن در معرض بورتزومیب در بیماران مبتلا به اختلال کبدی متوسط ​​(بیلی روبین کل ≥1.5 تا 3× ULN و هر AST) و شدید (بیلی روبین کل > 3× ULN و هر AST) افزایش می یابد. دوز شروع را در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​یا شدید کاهش دهید [به دوز و نحوه تجویز (2.8)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.8 بیماران مبتلا به دیابت در طول کارآزمایی‌های بالینی، هیپوگلیسمی و هیپرگلیسمی در بیماران دیابتی دریافت‌کننده هیپوگلیسمی خوراکی گزارش شد. بیمارانی که داروهای ضد دیابت خوراکی دریافت می‌کنند، ممکن است نیاز به نظارت دقیق بر سطح گلوکز خون و تنظیم دوز داروهای ضد دیابت داشته باشند.