بورتزومیب

فقط برای استفاده زیر جلدی یا داخل وریدی. هر مسیر تجویز غلظت بازسازی شده متفاوتی دارد. هنگام محاسبه حجمی که باید تجویز شود، احتیاط کنید. (2.1، 2.10) دوز اولیه توصیه شده Bortezomib برای تزریق 1.3 mg/m 2 است که به صورت تزریق داخل وریدی بولوس 3 تا 5 ثانیه یا تزریق زیر جلدی تجویز می شود. (2.2، 2.4، 2.6) درمان مجدد برای مولتیپل میلوما: ممکن است با شروع آخرین دوز قابل تحمل، درمان مجدد انجام شود. (2.6) نارسایی کبدی: برای بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی از دوز اولیه کمتر استفاده کنید. (2.8) برای جلوگیری از مصرف بیش از حد دوز باید فردی باشد (2.10)

2.1 دستورالعمل های مهم دوز تزریق بورتزومیب فقط برای استفاده داخل وریدی یا زیر جلدی است. بورتزومیب را برای تزریق از طریق دیگری تجویز نکنید. از آنجایی که هر مسیر تجویز غلظت بازسازی شده متفاوتی دارد، هنگام محاسبه حجم مصرفی احتیاط کنید. دوز اولیه توصیه شده Bortezomib برای تزریق 1.3 mg/m2 است. بورتزومیب برای تزریق به صورت داخل وریدی با غلظت 1 میلی گرم در میلی لیتر یا زیر جلدی با غلظت 2.5 میلی گرم در میلی لیتر [به مقدار و نحوه تجویز (2.10) مراجعه کنید] تجویز می شود. درمان مجدد بورتزومیب برای تزریق ممکن است برای بیماران مبتلا به مولتیپل میلوما در نظر گرفته شود که قبلاً به درمان با بورتزومیب تزریقی پاسخ داده اند و حداقل شش ماه پس از تکمیل درمان قبلی بورتزومیب برای تزریق عود کرده اند. درمان ممکن است در آخرین دوز قابل تحمل شروع شود [دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید] هنگامی که به صورت داخل وریدی تجویز می شود، Bortezomib را برای تزریق به عنوان یک تزریق داخل وریدی بولوس 3 تا 5 ثانیه ای تجویز کنید.

2.2 دوز در مولتیپل میلوما که قبلاً درمان نشده بود بورتزومیب برای تزریق در ترکیب با ملفالان خوراکی و پردنیزون خوراکی برای 9 دوره درمان شش هفته ای همانطور که در جدول 1 نشان داده شده است، تجویز می شود. 22، 25، 29 و 32). در چرخه های 5 تا 9، Bortezomib برای تزریق یک بار در هفته (روزهای 1، 8، 22 و 29) تجویز می شود. بین دوزهای متوالی بورتزومیب برای تزریق حداقل 72 ساعت فاصله باشد. جدول 1: رژیم دوز برای بیماران مبتلا به مولتیپل میلوم قبلی درمان نشده دو بار در هفته بورتزومیب برای تزریق (چرخه های 1 تا 4) هفته 1 2 3 4 5 6 Bortezomib برای تزریق (1.3 mg/m 2 ) روز 1 -- -- روز 4 روز 1 دوره استراحت روز 2 روز 2 روز 2 دوره ملفالان (9 میلی گرم بر متر مربع) پردنیزون (60 میلی گرم در متر مربع) روز 1 روز 2 روز 3 روز 4 -- -- دوره استراحت -- -- -- -- دوره استراحت یک بار در هفته بورتزومیب برای تزریق (چرخه 5 تا 9 در صورت استفاده همراه با ملفالان و پردنیزون) هفته 1 2 3 4 5 6 Bortezomib برای تزریق (1.3 mg/m 2) روز 1 -- -- روز 8 دوره استراحت روز 22 روز 29 دوره استراحت Melphalan (9 mg/mm 2 روز 2) 3 روز 4 -- -- دوره استراحت -- -- -- -- دوره استراحت 2.3 دستورالعمل های اصلاح دوز برای BORTEZOMIB برای تزریق در صورت تجویز همراه با ملفالان و پردنیزون قبل از شروع هر چرخه درمانی با بورتزومیب برای تزریق در ترکیب با ملفالان و پردنیزون: تعداد پلاکت ها باید حداقل 70×109/L و تعداد مطلق نوتروفیل ها (ANC) باید حداقل 1×109/L باشد. تغییرات دوز در طول چرخه های ترکیبی بورتزومیب برای تزریق، مسمومیت درمانی ملفالان و پردنیزون، تغییر دوز یا تاخیر در سمیت خونی در طول یک چرخه: اگر نوتروپنی یا ترومبوسیتوپنی درجه 4 طولانی مدت، یا ترومبوسیتوپنی همراه با خونریزی در چرخه قبلی مشاهده شد، کاهش دوز ملفالان را تا 25 درصد در سیکل بعدی در نظر بگیرید اگر تعداد پلاکت ها بالاتر از 30 x 109 / L نیست یا ANC بالاتر از 0.795 0.795 میلی لیتر در روز در روز مصرف کنید. (غیر از روز 1) اگر چندین بورتزومیب برای دوزهای تزریقی در چرخه های متوالی به دلیل سمیت متوقف می شوند. دوز تزریقی بورتزومیب را با یک سطح دوز کاهش دهید (از 1.3 mg/m 2 به 1 mg/m 2، یا از mg/m 2 تا 0.7 mg/m 2) درجه 3 یا بالاتر با علائم سمیت بورژومی غیر هماتولوژیک همراه با سمیت هولدولوژیک به درجه 1 یا پایه حل شد. سپس، Bortezomib برای تزریق ممکن است با یک کاهش سطح دوز (از 1.3 mg/m 2 به 1 mg/m 2، یا از 1 mg/m 2 تا 0.7 mg/m 2 ) شروع شود. برای Bortezomib برای درد نوروپاتیک مرتبط با تزریق و/یا نوروپاتی محیطی، Bortezomib برای تزریق را همانطور که در جدول 5 ذکر شده است نگه دارید یا تغییر دهید. برای اطلاعات در مورد ملفالان و پردنیزون، به اطلاعات تجویز سازنده مراجعه کنید. دستورالعمل‌های اصلاح دوز برای نوروپاتی محیطی ارائه شده است [دوز و نحوه تجویز (2.7) را ببینید] 2.4 دوز در لنفوم سلول گوشته که قبلاً درمان نشده بود بورتزومیب برای تزریق (1.3 میلی‌گرم بر متر مربع) به صورت داخل وریدی در ترکیب با ریتوکسومی، سیکلوفوکسیمیک داخل وریدی و دوکسو روبه‌میک تزریق می‌شود. پردنیزون (VcR-CAP) برای دوره های درمانی 6، سه هفته ای همانطور که در جدول 3 نشان داده شده است. ابتدا بورتزومیب برای تزریق و سپس ریتوکسیماب تجویز می شود. بورتزومیب برای تزریق دو بار در هفته به مدت دو هفته (روزهای 1، 4، 8 و 11) تجویز می شود و پس از آن یک دوره استراحت ده روزه در روزهای 12 تا 21 انجام می شود. برای بیمارانی که اولین پاسخ آنها در چرخه 6 ثبت شده است، دو چرخه VcR-CAP اضافی توصیه می شود. بین دوزهای متوالی بورتزومیب برای تزریق حداقل 72 ساعت فاصله باشد. جدول: 3 رژیم دوز برای بیماران مبتلا به لنفوم سلولی گوشته ای که قبلاً درمان نشده بودند، دو بار در هفته بورتزومیب برای تزریق (6، سیکل سه هفته ای)* * اگر پاسخ برای اولین بار در چرخه 6 مشاهده شود، ممکن است دوز برای دو چرخه دیگر (در مجموع هشت سیکل) ادامه یابد. هفته 1 2 3 بورتزومیب برای تزریق (1.3 میلی گرم بر متر مربع) روز 1 -- -- روز 4 -- روز 8 روز 11 دوره استراحت ریتوکسیماب (375 میلی گرم بر متر مربع) سیکلوفسفامید (750 میلی گرم بر متر مربع) دوکسوروبیسین (50 میلی گرم در متر مربع) -- 1 روز استراحت قبل از 0 -- 0 روز 1 روز 2 روز 3 روز 4 روز 5 -- -- دوره استراحت 2.5 دستورالعمل اصلاح دوز برای بورتزومیب برای تزریق در صورت تجویز همراه با ریتوکسیماب، سیکلوفسفامید، دوکسوروبیسین و پردنیزون قبل از اولین روز هر سیکل (به غیر از چرخه 1): تعداد پلاکت ها باید حداقل 100 x 109 / L و تعداد مطلق نوتروفیل ها (ANC) باید حداقل 1.5 x 109 / L باشد هموگلوبین باید حداقل 8 گرم در دسی لیتر (حداقل 4.96 میلی مول در لیتر) باشد. 3 سمیت خونی یا غیر هماتولوژیک، به استثنای نوروپاتی [جدول 5 را ببینید، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) ]. برای تنظیم دوز، جدول 4 را در زیر ببینید. جدول 4: تغییرات دوز در روزهای 4، 8 و 11 در طول چرخه های ترکیبی بورتزومیب برای تزریق، ریتوکسیماب، سیکلوفسفامید، دوکسوروبیسین و پردنیزون سمیت درمانی تغییر دوز یا تاخیر در سمیت خونی

• نوتروپنی درجه 3 یا بالاتر، یا تعداد پلاکت‌ها که 25×109/L یا بالاتر نیست
• Bortezomib را برای درمان تزریقی تا 2 هفته متوقف کنید تا زمانی که بیمار دارای ANC 0.75 x 10 9 / L یا بالاتر باشد و تعداد پلاکت‌ها 25 x 109 / L یا بالاتر باشد.
• اگر پس از توقف بورتزومیب برای تزریق، سمیت برطرف نشد، تزریق بورتزومیب را قطع کنید.
• اگر مسمومیت به گونه‌ای برطرف شود که بیمار دارای ANC 0.75×109/L و تعداد پلاکت‌ها 25×109/L یا بالاتر باشد، دوز تزریقی Bortezomib باید با 1 سطح دوز (از 1.3 mg/m2 به mg/m2 1 mg/m20) یا از mg/m21 به mg/m21 کاهش یابد. 3 سمیت غیرهماتولوژیک یا بالاتر از درمان تزریقی بورتزومیب خودداری کنید تا زمانی که علائم سمیت تا درجه 2 برطرف شود. یا بهتر سپس، Bortezomib برای تزریق ممکن است با یک کاهش سطح دوز (از 1.3 mg/m 2، یا از 1 mg/m 2 به 0.7 mg/m 2 ) دوباره شروع شود. برای درد نوروپاتیک مرتبط با تزریق بورتزومیب و/یا نوروپاتی محیطی، Bortezomib را برای تزریق نگه دارید یا آن را اصلاح کنید که در جدول 5 ذکر شده است. برای اطلاعات در مورد ریتوکسیماب، سیکلوفسفامید، دوکسوروبیسین و پردنیزون، به اطلاعات تجویز سازنده مراجعه کنید.

2.6 تغییر دوز و دوز برای عودکننده مولتیپل میلوما و عود لنفوم سلولی گوشته بورتزومیب برای تزریق (1.3 میلی گرم در متر مربع / دوز) دو بار در هفته به مدت دو هفته (روزهای 1، 4، 8 و 11) و سپس یک دوره استراحت 10 روزه (12 روزه) تجویز می شود. برای درمان طولانی مدت بیش از هشت سیکل، Bortezomib برای تزریق ممکن است بر اساس برنامه استاندارد یا، برای مولتیپل میلوم عودکننده، در یک برنامه نگهداری یک بار در هفته به مدت چهار هفته (روزهای 1، 8، 15، و 22) و به دنبال آن یک دوره استراحت 13 روزه (روزهای 23 تا 35) استفاده شود (1 را ببینید). بین دوزهای متوالی بورتزومیب برای تزریق حداقل 72 ساعت فاصله باشد. بیماران مبتلا به مولتیپل میلوما که قبلاً به درمان با بورتزومیب برای تزریق (به تنهایی یا ترکیبی) پاسخ داده اند و حداقل شش ماه پس از درمان تزریقی قبلی بورتزومیب عود کرده اند، می توانند با آخرین دوز قابل تحمل، بورتزومیب را برای تزریق شروع کنند. به بیمارانی که مجدداً درمان شده اند، بورتزومیب برای تزریق دو بار در هفته (روزهای 1، 4، 8، و 11) هر سه هفته یکبار برای حداکثر 8 سیکل تجویز می شود. بین دوزهای متوالی بورتزومیب برای تزریق حداقل 72 ساعت فاصله باشد. بورتزومیب برای تزریق ممکن است به عنوان یک دارو یا در ترکیب با دگزامتازون تجویز شود [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. بورتزومیب برای درمان تزریقی باید در شروع هر گونه سمیت هماتولوژیک درجه 3 یا درجه 4 به استثنای نوروپاتی همانطور که در زیر بحث شده است خودداری شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید]. پس از برطرف شدن علائم سمیت، درمان تزریقی بورتزومیب ممکن است با دوز کاهش 25 درصدی مجدداً شروع شود (1.3 mg/m 2 / دوز کاهش به 1 mg / m 2 / دوز). 1 mg/m 2 / دوز به 0.7 mg / m 2 / دوز کاهش می یابد. برای دستورالعمل های تغییر دوز برای نوروپاتی محیطی به بخش 2.7 مراجعه کنید.

2.7 تغییرات دوز برای نوروپاتی محیطی شروع تزریق زیر جلدی بورتزومیب ممکن است برای بیمارانی که از قبل وجود داشته یا در معرض خطر بالای نوروپاتی محیطی هستند در نظر گرفته شود. بیماران مبتلا به نوروپاتی شدید از قبل باید فقط پس از ارزیابی دقیق خطر و فایده با Bortezomib برای تزریق درمان شوند. بیمارانی که نوروپاتی محیطی جدید یا بدتر شده را در طول درمان تزریقی بورتزومیب تجربه می‌کنند، ممکن است به کاهش دوز و/یا برنامه‌ای با دوز کمتر نیاز داشته باشند. برای دستورالعمل‌های تغییر دوز یا برنامه برای بیمارانی که بورتزومیب را برای درد نوروپاتیک مرتبط با تزریق و/یا نوروپاتی محیطی تجربه می‌کنند، جدول 5 را ببینید. جدول 5: تغییر دوز توصیه شده برای Bortezomib برای درد نوروپاتی مرتبط با تزریق و/یا نوروپاتی حسی یا حرکتی محیطی شدت علائم و نشانه های نوروپاتی محیطی * تغییر دوز و رژیم درجه 1 (بدون علامت؛ از دست دادن رفلکس تاندون یا درد عمیق بدون از دست دادن رفلکس یا درد تاندون 1) درجه 2 (علائم متوسط؛ محدود کردن فعالیت های ابزاری زندگی روزانه (ADL)**) بورتزومیب را برای تزریق به 1 میلی گرم در متر مربع با درد یا درجه 3 کاهش دهید (علائم شدید؛ محدود کردن مراقبت از خود ADL ***) تا رفع مسمومیت از بورتزومیب برای درمان تزریقی خودداری کنید. هنگامی که سمیت برطرف شد، مجدداً با کاهش دوز تزریقی Bortezomib 0.7 mg/m 2 یک بار در هفته شروع کنید. درجه 4 (پیامدهای تهدید کننده زندگی؛ مداخله فوری نشان داده شده است) قطع بورتزومیب برای تزریق * درجه بندی بر اساس معیارهای اصطلاحات رایج NCI CTCAE v4.0 ** ابزاری ADL: به تهیه غذا، خرید مواد غذایی یا لباس، استفاده از تلفن، مدیریت پول و غیره اشاره دارد. *** مراقبت از خود ADL: به حمام کردن، لباس پوشیدن و درآوردن لباس، غذا دادن به خود، استفاده از توالت، مصرف داروها، و عدم بستری شدن اشاره دارد. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط یا شدید را با دوز تزریقی Bortezomib با دوز کاهش یافته 0.7 mg/m 2 در هر تزریق در طول اولین چرخه شروع کنید، و افزایش دوز بعدی را تا mg/m2 1 یا کاهش بیشتر دوز را تا 0.5 mg/m 2 بر اساس میزان تحمل بیمار در نظر بگیرید. (8.7) و فارماکولوژی بالینی (12.3) ]. جدول 6: اصلاح دوز اولیه توصیه شده برای Bortezomib برای تزریق در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی سطح بیلی روبین SGOT (AST) سطوح اصلاح دوز شروع اختصارات: SGOT = سرم گلوتامیک اگزالواستیک ترانس آمیناز. AST = آسپارتات آمینوترانسفراز. ULN = حد بالای محدوده نرمال. خفیف کمتر یا مساوی 1x ULN بیش از ULN هیچکدام بیش از 1x تا 1.5x ULN هیچکدام متوسط ​​بیش از 1.5x تا 3x ULN هر کدام کاهش Bortezomib برای تزریق به 0.7 mg/m 2 در سیکل اول. افزایش دوز به mg/m2 1 یا کاهش بیشتر دوز به 0.5 mg/m2 را در چرخه های بعدی بر اساس تحمل بیمار در نظر بگیرید. شدید بیش از 3 برابر ULN هر 2.9 احتیاطات تجویز مقدار دارو موجود در یک ویال (3.5 میلی گرم) ممکن است از دوز معمول مورد نیاز بیشتر باشد. برای جلوگیری از مصرف بیش از حد باید در محاسبه دوز احتیاط کرد [دوز و نحوه تجویز (2.10) را ببینید]. هنگام تزریق زیر جلدی، محل های هر تزریق (ران یا شکم) باید چرخانده شود. تزریق های جدید باید حداقل یک اینچ از محل قدیمی انجام شود و هرگز در مناطقی که محل حساس، کبود، اریتماتوز یا سفت است، تزریق نشود. اگر واکنش‌های موضعی در محل تزریق به دنبال تزریق زیر جلدی بورتزومیب رخ دهد، یک محلول تزریقی بورتزومیب با غلظت کمتر (1 میلی‌گرم در میلی‌لیتر به جای 2.5 میلی‌گرم در میلی‌لیتر) ممکن است به صورت زیر جلدی تجویز شود [دوز و نحوه تجویز (2.10) را ببینید]. روش دیگر، استفاده از راه تزریق داخل وریدی را در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.10) مراجعه کنید. بورتزومیب برای تزریق یک داروی خطرناک است. از روش های مخصوص حمل و دفع پیروی کنید. 1 2.10 بازسازی/آماده سازی برای تجویز داخل وریدی و زیر جلدی از تکنیک آسپتیک مناسب استفاده کنید. فقط با 0.9% کلرید سدیم دوباره بسازید. محصول بازسازی شده باید محلولی شفاف و بی رنگ باشد. حجم های مختلف 0.9% کلرید سدیم برای بازسازی محصول برای راه های مختلف تجویز استفاده می شود. غلظت بازسازی شده بورتزومیب برای تجویز زیر جلدی (2.5 میلی گرم در میلی لیتر) بیشتر از غلظت بازسازی شده بورتزومیب برای تزریق داخل وریدی (1 میلی گرم در میلی لیتر) است. از آنجایی که هر مسیر تجویز غلظت بازسازی شده متفاوتی دارد، هنگام محاسبه حجم مورد تجویز احتیاط کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.9) مراجعه کنید. برای هر ویال 3.5 میلی گرمی یک دوز بورتزومیب با حجم زیر 0.9 درصد کلرید سدیم بر اساس مسیر مصرف، مجدداً ساخته می شود (جدول 7): جدول 7: حجم بازسازی و غلظت نهایی برای تزریق داخل وریدی و زیر جلدی راه مصرف Bortezomib (mg/ویال) رقیق کننده (0.9% کلرید سدیم) غلظت نهایی Bortezomib (mg/mL) وریدی 3.5 mg 3.5 mg 3.5 ml .4 mg/mL 5 mg/mL زیر جلدی. برای جلوگیری از مصرف بیش از حد باید فردی باشد. پس از تعیین سطح بدن بیمار (BSA) بر حسب متر مربع، از معادلات زیر برای محاسبه حجم کل (mL) Bortezomib بازسازی شده برای تزریق استفاده کنید: تزریق داخل وریدی [غلظت 1 میلی‌گرم در میلی‌لیتر] دوز تزریقی بورتزومیب (mg/m2) x بیمار BSA (m2) = حجم کل تزریقی بورتزومیب (میلی‌لیتر) تجویز زیر جلدی 1 میلی‌گرم در میلی‌لیتر [2.5 میلی‌گرم/میلی‌لیتر غلظت 2.5 میلی‌گرم در میلی‌لیتر برای بیمار BSA 2) = مجموع بورتزومیب برای تزریق (mL) باید 2.25 mg/mL تجویز شود برچسب هایی که نشان می دهد مسیر تزریق با هر ویال Bortezomib برای تزریق ارائه شده است. پس از آماده شدن بورتزومیب برای تزریق، این برچسب ها باید مستقیماً روی سرنگ تزریق بورتزومیب قرار داده شوند تا به پزشکان در مورد مسیر صحیح تزریق بورتزومیب هشدار دهند. هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، محصولات دارویی تزریقی باید قبل از مصرف، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ بررسی شوند. در صورت مشاهده هرگونه تغییر رنگ یا ذرات، محصول بازسازی شده نباید استفاده شود. ثبات: ویال‌های باز نشده Bortezomib برای تزریق تا زمانی که در بسته‌بندی اصلی و به دور از نور نگهداری می‌شوند تا تاریخ ذکر شده روی بسته‌بندی پایدار هستند. بورتزومیب تزریقی حاوی مواد نگهدارنده ضد میکروبی نیست. بورتزومیب آماده شده را برای تزریق در عرض هشت ساعت پس از آماده سازی تجویز کنید. وقتی بورتزومیب برای تزریق مجدداً مطابق دستورالعمل ساخته شود، ممکن است در دمای 25 درجه سانتیگراد (77 درجه فارنهایت) نگهداری شود. مواد بازسازی شده ممکن است قبل از تجویز در ویال اصلی و/یا سرنگ ذخیره شود. این محصول ممکن است تا هشت ساعت در یک سرنگ نگهداری شود. با این حال، کل زمان ذخیره سازی برای مواد بازسازی شده نباید بیش از هشت ساعت در معرض نور معمولی داخلی باشد.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی نوروپاتی محیطی: با تغییر دوز یا قطع مصرف آن را مدیریت کنید. (2.7) بیماران مبتلا به نوروپاتی شدید از قبل باید فقط پس از ارزیابی دقیق خطر و فایده با Bortezomib برای تزریق درمان شوند. (2.7، 5.1) هیپوتانسیون: هنگام درمان بیمارانی که داروهای ضد فشار خون مصرف می کنند، با سابقه سنکوپ یا کم آبی بدن، احتیاط کنید. (5.2) سمیت قلبی: بدتر شدن و توسعه نارسایی قلبی رخ داده است. بیماران مبتلا به بیماری قلبی موجود یا عوامل خطر بیماری قلبی را از نزدیک تحت نظر بگیرید. (5.3) مسمومیت ریوی: سندرم های تنفسی حاد رخ داده است. علائم جدید یا بدتر شدن علائم را از نزدیک تحت نظر داشته باشید و قطع مصرف بورتزومیب را برای درمان تزریقی در نظر بگیرید. (5.4) سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی: تصویربرداری MRI را برای شروع علائم بینایی یا عصبی در نظر بگیرید. در صورت مشکوک بودن، تزریق بورتزومیب را قطع کنید. (5.5) مسمومیت دستگاه گوارش: تهوع، اسهال، یبوست و استفراغ ممکن است نیاز به استفاده از داروهای ضد استفراغ و ضد اسهال یا جایگزینی مایع داشته باشد. (5.6) ترومبوسیتوپنی و نوتروپنی: در طول درمان به طور منظم شمارش کامل خون را کنترل کنید. (5.7) سندرم لیز تومور: بیماران با بار تومور بالا را از نزدیک تحت نظر بگیرید (5.8) سمیت کبدی: آنزیم های کبدی را در طول درمان کنترل کنید. برای ارزیابی برگشت پذیری، بورتزومیب را برای درمان تزریقی قطع کنید. (5.9) میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک: علائم و نشانه ها را بررسی کنید. در صورت مشکوک بودن، تزریق بورتزومیب را قطع کنید. ( 5.10 ) سمیت جنینی- جنینی: بورتزومیب برای تزریق می تواند باعث آسیب جنین شود. به زنان دارای پتانسیل باروری و مردان با شرکای زن دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید و از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. (5.11)

5.1 نوروپاتی محیطی بورتزومیب برای درمان تزریقی باعث نوروپاتی محیطی می شود که عمدتاً حسی است. با این حال، موارد نوروپاتی محیطی حسی و حرکتی شدید گزارش شده است. بیماران با علائم قبلی (بی حسی، درد یا احساس سوزش در پاها یا دست ها) و/یا علائم نوروپاتی محیطی ممکن است در طول درمان با Bortezomib تزریقی، نوروپاتی محیطی (شامل درجه 3 ≥) را تجربه کنند. بیماران باید از نظر علائم نوروپاتی مانند احساس سوزش، بی حسی، بی حسی، پارستزی، ناراحتی، درد یا ضعف نوروپاتی تحت نظر باشند. در کارآزمایی فاز 3 عودکننده مولتیپل میلوما که بورتزومیب را برای تزریق زیر جلدی و داخل وریدی مقایسه کرد، بروز نوروپاتی محیطی درجه ≥ 2 برای زیر جلدی و 39 درصد برای تزریق داخل وریدی بود. نوروپاتی محیطی درجه ≥ 3 در 6٪ از بیماران در گروه درمان زیر جلدی رخ داد، در مقایسه با 15٪ در گروه درمان داخل وریدی [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. شروع تزریق زیر جلدی Bortezomib ممکن است برای بیمارانی که از قبل وجود داشته یا در معرض خطر بالای نوروپاتی محیطی هستند در نظر گرفته شود. بیمارانی که نوروپاتی محیطی جدید یا بدتر شده را در طول درمان تزریقی بورتزومیب تجربه می‌کنند ممکن است به کاهش دوز و/یا برنامه‌ای با دوز کمتر نیاز داشته باشند [دوز و نحوه تجویز (2.7) را ببینید]. در مطالعه تزریقی Bortezomib در مقابل دگزامتازون فاز 3 عودکننده مولتیپل میلوما، بهبود یا رفع نوروپاتی محیطی در 48 درصد از بیماران مبتلا به نوروپاتی محیطی درجه 2 ≥ به دنبال تعدیل یا قطع دوز گزارش شد. بهبود یا رفع نوروپاتی محیطی در 73 درصد از بیمارانی که به دلیل نوروپاتی درجه 2 قطع شده بودند یا نوروپاتی محیطی درجه 3 ≥ در مطالعات فاز 2 مولتیپل میلوما داشتند گزارش شد. پیامد درازمدت نوروپاتی محیطی در لنفوم سلول گوشته مورد مطالعه قرار نگرفته است.

5.2 هیپوتانسیون بروز افت فشار خون (پوستورال، ارتواستاتیک و افت فشار خون NOS) 8 درصد بود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. این رویدادها در طول درمان مشاهده می شوند. بیماران با سابقه سنکوپ، بیمارانی که داروهایی را دریافت می کنند که با کاهش فشار خون مرتبط هستند و بیمارانی که دچار کم آبی هستند ممکن است در معرض افزایش خطر افت فشار باشند. مدیریت هیپوتانسیون ارتواستاتیک/ وضعیتی ممکن است شامل تنظیم داروهای ضد فشار خون، هیدراتاسیون و تجویز مینرالوکورتیکوئیدها و/یا سمپاتومیمتیک ها باشد.

5.3 مسمومیت قلبی توسعه حاد یا تشدید نارسایی احتقانی قلب و شروع جدید کاهش کسر جهشی بطن چپ در طول درمان تزریقی بورتزومیب رخ داده است، از جمله گزارش‌هایی در بیمارانی که هیچ فاکتور خطری برای کاهش کسر جهشی بطن چپ ندارند [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. بیمارانی که فاکتورهای خطر برای بیماری قلبی یا موجود دارند باید به طور مکرر تحت نظر باشند. در مطالعه عودکننده مولتیپل میلوما از Bortezomib برای تزریق در مقابل دگزامتازون، بروز هر گونه اختلال قلبی مرتبط با درمان به ترتیب در گروه Bortezomib برای تزریق و دگزامتازون 8٪ و 5٪ بود. بروز عوارض جانبی حاکی از نارسایی قلبی (ادم حاد ریوی، ادم ریوی، نارسایی قلبی، نارسایی احتقانی قلب، شوک قلبی) برای هر واکنش فردی در گروه تزریقی Bortezomib ≤ 1٪ بود. در گروه دگزامتازون بروز نارسایی قلبی و نارسایی احتقانی قلب ≤ 1٪ بود. هیچ واکنشی از ادم حاد ریوی، ادم ریوی یا شوک قلبی گزارش نشده است. موارد جدا شده از طولانی شدن فاصله QT در مطالعات بالینی وجود دارد. علیت ثابت نشده است.

5.4 سمیت ریوی سندرم دیسترس تنفسی حاد (ARDS) و بیماری نفوذی حاد ریوی با علت ناشناخته مانند پنومونیت، پنومونی بینابینی، ارتشاح ریه در بیمارانی که Bortezomib برای تزریق دریافت می‌کنند، رخ داده است. برخی از این حوادث مرگبار بوده است. در یک کارآزمایی بالینی، دو بیمار اول که سیتارابین با دوز بالا (2 گرم در متر مربع در روز) با انفوزیون مداوم دانوروبیسین و بورتزومیب برای تزریق برای لوسمی میلوژن حاد عودکننده دریافت کردند، در اوایل دوره درمان بر اثر ARDS جان باختند. گزارش هایی از فشار خون ریوی مرتبط با Bortezomib برای تزریق در غیاب نارسایی قلب چپ یا بیماری ریوی قابل توجه گزارش شده است. در صورت بروز علائم قلبی ریوی جدید یا بدتر شدن، قطع تزریق بورتزومیب را تا انجام یک ارزیابی تشخیصی سریع و جامع در نظر بگیرید.

5.5 سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی (PRES) سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی (PRES؛ که قبلاً سندرم لکوآنسفالوپاتی خلفی برگشت پذیر (RPLS) نامیده می شد) در بیمارانی که Bortezomib برای تزریق دریافت می کردند رخ داده است. PRES یک اختلال عصبی نادر، برگشت‌پذیر است که می‌تواند با تشنج، فشار خون بالا، سردرد، بی‌حالی، گیجی، کوری و سایر اختلالات بینایی و عصبی ظاهر شود. برای تایید تشخیص از تصویربرداری مغز، ترجیحا MRI (تصویربرداری تشدید مغناطیسی) استفاده می شود. در بیماران مبتلا به PRES، تزریق بورتزومیب را قطع کنید. ایمنی شروع مجدد Bortezomib برای درمان تزریقی در بیمارانی که قبلاً PRES را تجربه کرده‌اند مشخص نیست.

5.6 سمیت گوارشی بورتزومیب برای درمان تزریقی می تواند باعث تهوع، اسهال، یبوست و استفراغ شود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید] گاهی اوقات نیاز به استفاده از داروهای ضد استفراغ و ضد اسهال دارد. ایلئوس ممکن است ایجاد شود. برای جلوگیری از کم آبی باید مایع و الکترولیت جایگزین شود. برای علائم شدید، تزریق Bortezomib را قطع کنید.

5.7 ترومبوسیتوپنی/نوتروپنی Bortezomib برای تزریق با ترومبوسیتوپنی و نوتروپنی همراه است که از یک الگوی چرخه ای پیروی می کنند و نادرها پس از آخرین دوز هر چرخه رخ می دهند و معمولاً قبل از شروع چرخه بعدی بهبود می یابند. الگوی چرخه ای پلاکت و نوتروفیل کاهش می یابد و بهبودی در مطالعات مولتیپل میلوما و لنفوم سلول گوشته ثابت می ماند، بدون هیچ شواهدی از ترومبوسیتوپنی یا نوتروپنی تجمعی در رژیم های درمانی مورد مطالعه. در طول درمان با Bortezomib برای تزریق، شمارش کامل خون (CBC) را مرتباً کنترل کنید. تعداد پلاکت ها را قبل از هر دوز Bortezomib برای تزریق اندازه گیری کنید. دوز/برنامه را برای ترومبوسیتوپنی تنظیم کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.6) مراجعه کنید]. خونریزی گوارشی و داخل مغزی در طول ترومبوسیتوپنی همراه با Bortezomib برای تزریق رخ داده است. با توجه به دستورالعمل‌های منتشر شده، از انتقال خون و مراقبت‌های حمایتی حمایت کنید. در مطالعه تک عاملی و عودکننده مولتیپل میلوما در مورد Bortezomib برای تزریق در مقابل دگزامتازون، میانگین تعداد پلاکت‌های اندازه‌گیری شده تقریباً 40٪ از سطح پایه بود. شدت ترومبوسیتوپنی مربوط به تعداد پلاکت قبل از درمان در جدول 8 نشان داده شده است. بروز خونریزی (≥ درجه 3) در بازوی تزریقی Bortezomib 2٪ و در بازوی دگزامتازون کمتر از 1٪ بود. جدول 8: شدت ترومبوسیتوپنی مرتبط با شمارش پلاکت قبل از درمان در مطالعه عودکننده مولتیپل پلاکتی بورتزومیب برای تزریق در مقابل دگزامتازون تعداد پلاکت قبل از درمان تعداد 10000 تا 25000/µL ≥ 75000/µL 309 8 (3%) 36 (12%) ≥ 50000/µL تا < 75000/µL 14 2 (14%) 11 (79%) ≥ 10000/μL تا < 50000/μL 7 1 (14%) 5 (71%) * تعداد پلاکت پایه 50000/μL برای واجد شرایط بودن مطالعه مورد نیاز بود. و پردنیزون (VcR-CAP) در بیماران لنفوم سلول گوشته که قبلاً درمان نشده بودند، بروز ترومبوسیتوپنی (درجه ≥ 4) 32% در مقابل 1% برای بازوی ریتوکسیماب، سیکلوفسفامید، دوکسوروبیسین، وینکریستین و پردنیزون (R-CHOP) همانطور که در جدول 12 نشان داده شده است. بروز حوادث خونریزی (≥درجه 3) در بازوی VcR-CAP 1.7% و در بازوی VcR-CAP 2% بود (چهارمین بازوی R-CHP). بیماران). به 23 درصد از بیماران در بازوی VcR-CAP و 3 درصد از بیماران در بازوی R-CHOP، تزریق پلاکت انجام شد. بروز نوتروپنی (≥درجه 4) در بازوی VcR-CAP 70% و در بازوی R-CHOP 52% بود. بروز نوتروپنی تب دار (≥درجه 4) در بازوی VcR-CAP 5% و در بازوی R-CHOP 6% بود. حمایت فاکتور رشد میلوئیدی به میزان 78 درصد در بازوی VcR-CAP و 61 درصد در بازوی R-CHOP ارائه شد.

5.8 سندرم لیز تومور سندرم لیز تومور با Bortezomib برای درمان تزریقی گزارش شده است. بیمارانی که در معرض خطر سندرم لیز تومور هستند، کسانی هستند که قبل از درمان، بار تومور بالایی دارند. بیماران را از نزدیک تحت نظر بگیرید و اقدامات احتیاطی مناسب را انجام دهید.

5.9 مسمومیت کبدی مواردی از نارسایی حاد کبدی در بیمارانی که چندین داروی همزمان دریافت می‌کنند و شرایط پزشکی زمینه‌ای جدی دارند گزارش شده است. سایر واکنش های کبدی گزارش شده شامل هپاتیت، افزایش آنزیم های کبدی و هیپربیلی روبینمی است. برای ارزیابی برگشت پذیری، بورتزومیب را برای درمان تزریقی قطع کنید. اطلاعات چالش مجدد در این بیماران محدود است.

5.10 میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک مواردی از میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک، گاهی کشنده، از جمله پورپورای ترومبوسیتوپنیک ترومبوتیک/سندرم اورمیک همولیتیک (TTP/HUS)، در شرایط پس از فروش در بیمارانی که بورتزومیب را برای تزریق دریافت کردند، گزارش شده است. علائم و نشانه های TTP/HUS را پایش کنید. در صورت مشکوک بودن به تشخیص، بورتزومیب را برای تزریق قطع کرده و ارزیابی کنید. اگر تشخیص TTP/HUS منتفی است، شروع مجدد Bortezomib را برای تزریق در نظر بگیرید. ایمنی شروع مجدد بورتزومیب برای درمان تزریقی در بیمارانی که قبلاً TTP/HUS را تجربه کرده‌اند مشخص نیست. 5.11 مسمومیت جنینی بر اساس مکانیسم اثر و یافته ها در حیوانات، Bortezomib برای تزریق می تواند باعث آسیب جنین در هنگام تجویز به یک زن باردار شود. بورتزومیب در حین اندام زایی با دوز تقریباً 0.5 برابر دوز بالینی 1.3 میلی گرم بر متر مربع بر اساس سطح بدن به خرگوش ها، باعث از دست دادن پس از لانه گزینی و کاهش تعداد جنین های زنده شد [به کاربرد در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با Bortezomib برای تزریق و تا هفت ماه پس از درمان، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. به مردان دارای شرکای زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با Bortezomib برای تزریق و تا چهار ماه پس از درمان از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. اگر بورتزومیب برای تزریق در دوران بارداری استفاده شود یا اگر بیمار در طول درمان تزریقی بورتزومیب باردار شود، بیمار باید از خطر بالقوه برای جنین مطلع شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3)، سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید.

The following clinically significant adverse reactions are also discussed in other sections of the labeling: Peripheral Neuropathy [ see Warnings and Precautions (5.1) ] Hypotension [ see Warnings and Precautions (5.2) ] Cardiac Toxicity[ see Warnings and Precautions (5.3) ] Pulmonary Toxicity [ see Warnings and Precautions (5.4) ] Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome (PRES) [ see Warnings and Precautions (5.5) ] Gastrointestinal Toxicity [ see Warnings and Precautions (5.6) ] Thrombocytopenia/Neutropenia [ see Warnings and Precautions (5.7) ] Tumor Lysis Syndrome [ see Warnings and Precautions (5.8) ] Hepatic Toxicity [ see Warnings and Precautions (5.9) ] Thrombotic Microangiopathy [see Warnings and Precautions (5.10) ] Most commonly reported adverse reactions (incidence ≥ 20%) in clinical studies include nausea, diarrhea, thrombocytopenia, neutropenia, peripheral neuropathy, fatigue, neuralgia, anemia, leukopenia, constipation, vomiting, lymphopenia, rash, pyrexia, and anorexia. ( 6.1 ) To report SUSPECTED ADVERSE REACTIONS, contact Pharmascience Inc. at 1-888-550-6060 / adr@pharmascience.com or FDA at 1-800-FDA-1088 or www.fda.gov/medwatch . 6.1Clinical Trials Experience Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in clinical practice. Summary of Clinical Trial in Patients with Previously Untreated Multiple Myeloma Table 9 describes safety data from 340 patients with previously untreated multiple myeloma who received Bortezomib for injection (1.3 mg/m 2 ) administered intravenously in combination with melphalan (9 mg/m 2 ) and prednisone (60 mg/m 2 ) in a prospective randomized study. The safety profile of Bortezomib for injection in combination with melphalan/prednisone is consistent with the known safety profiles of both Bortezomib for injection and melphalan/prednisone. Table 9: Most Commonly Reported Adverse Reactions (≥ 10% in the Bortezomib for injection, Melphalan and Prednisone Arm) with Grades 3 and ≥ 4 Intensity in the Previously Untreated Multiple Myeloma Study Bortezomib for injection, Melphalan and Prednisone Melphalan and Prednisone (n=340) (n=337) Body System Total Toxicity Grade, n (%) Total Toxicity Grade, n (%) Adverse Reaction n (%) 3 ≥ 4 n (%) 3 ≥ 4 Blood and Lymphatic System Disorders Thrombocytopenia 164 (48) 60 (18) 57 (17) 140 (42) 48 (14) 39 (12) Neutropenia 160 (47) 101 (30) 33 (10) 143 (42) 77 (23) 42 (12) Anemia 109 (32) 41 (12) 4 (1) 156 (46) 61 (18) 18 (5) Leukopenia 108 (32) 64 (19) 8 (2) 93 (28) 53 (16) 11 (3) Lymphopenia 78 (23) 46 (14) 17 (5) 51 (15) 26 (8) 7 (2) Gastrointestinal Disorders Nausea 134 (39) 10 (3) 0 70 (21) 1 (< 1) 0 Diarrhea 119 (35) 19 (6) 2 (1) 20 (6) 1 (< 1) 0 Vomiting 87 (26) 13 (4) 0 41 (12) 2 (1) 0 Constipation 77 (23) 2 (1) 0 14 (4) 0 0 Abdominal pain upper 34 (10) 1 (< 1) 0 20 (6) 0 0 Nervous System Disorders Peripheral neuropathy a 156 (46) 42 (12) 2 (1) 4 (1) 0 0 Neuralgia 117 (34) 27 (8) 2 (1) 1 (< 1) 0 0 Paresthesia 42 (12) 6 (2) 0 4 (1) 0 0 General Disorders and Administration Site Conditions Fatigue 85 (25) 19 (6) 2 (1) 48 (14) 4 (1) 0 Asthenia 54 (16) 18 (5) 0 23 (7) 3 (1) 0 Pyrexia 53 (16) 4 (1) 0 19 (6) 1 (< 1) 1 (< 1) Infections and Infestations Herpes Zoster 39 (11) 11 (3) 0 9 (3) 4 (1) 0 Metabolism and Nutrition Disorders Anorexia 64 (19) 6 (2) 0 19 (6) 0 0 Skin and Subcutaneous Tissue Disorders Rash 38 (11) 2 (1) 0 7 (2) 0 0 Psychiatric Disorders Insomnia 35 (10) 1 (< 1) 0 21 (6) 0 0 a Represents High Level Term Peripheral Neuropathies NEC Relapsed Multiple Myeloma Randomized Study of Bortezomib for injection vs Dexamethasone The safety data described below and in Table 10 reflect exposure to either Bortezomib for injection (n=331) or dexamethasone (n=332) in a study of patients with relapsed multiple myeloma. Bortezomib for injection was administered intravenously at doses of 1.3 mg/m 2 twice weekly for two out of three weeks (21 day cycle). After eight 21 day cycles patients continued therapy for three 35 day cycles on a weekly schedule. Duration of treatment was up to 11 cycles (nine months) with a median duration of six cycles (4.1 months). For inclusion in the trial, patients must have had measurable disease and one to three prior therapies. There was no upper age limit for entry. Creatinine clearance could be as low as 20 mL/min and bilirubin levels as high as 1.5 times the upper limit of normal. The overall frequency of adverse reactions was similar in men and women, and in patients < 65 and ≥ 65 years of age. Most patients were Caucasian [ see Clinical Studies (14.1) ]. Among the 331 Bortezomib for injection-treated patients, the most commonly reported (>20%) adverse reactions overall were nausea (52%), diarrhea (52%), fatigue (39%), peripheral neuropathies (35%), thrombocytopenia (33%), constipation (30%), vomiting (29%), and anorexia (21%). The most commonly reported (>20%) adverse reaction reported among the 332 patients in the dexamethasone group was fatigue (25%). Eight percent (8%) of patients in the Bortezomib for injection-treated arm experienced a Grade 4 adverse reaction; the most common reactions were thrombocytopenia (4%) and neutropenia (2%). Nine percent (9%) of dexamethasone-treated patients experienced a Grade 4 adverse reaction. All individual dexamethasone-related Grade 4 adverse reactions were less than 1%. Serious Adverse Reactions and Adverse Reactions Leading to Treatment Discontinuation in the Relapsed Multiple Myeloma Study of Bortezomib for injection vs Dexamethasone Serious adverse reactions are defined as any reaction that results in death, is life-threatening, requires hospitalization or prolongs a current hospitalization, results in a significant disability, or is deemed to be an important medical event. A total of 80 (24%) patients from the Bortezomib for injection treatment arm experienced a serious adverse reaction during the study, as did 83 (25%) dexamethasone-treated patients. The most commonly reported serious adverse reactions in the Bortezomib for injection treatment arm were diarrhea (3%), dehydration, herpes zoster, pyrexia, nausea, vomiting, dyspnea, and thrombocytopenia (2% each). In the dexamethasone treatment group, the most commonly reported serious adverse reactions were pneumonia (4%), hyperglycemia (3%), pyrexia, and psychotic disorder (2% each). A total of 145 patients, including 84 (25%) of 331 patients in the Bortezomib for injection treatment group and 61 (18%) of 332 patients in the dexamethasone treatment group were discontinued from treatment due to adverse reactions. Among the 331 Bortezomib for injection treated patients, the most commonly reported adverse reaction leading to discontinuation was peripheral neuropathy (8%). Among the 332 patients in the dexamethasone group, the most commonly reported adverse reactions leading to treatment discontinuation were psychotic disorder and hyperglycemia (2% each). Four deaths were considered to be Bortezomib for injection-related in this relapsed multiple myeloma study: one case each of cardiogenic shock, respiratory insufficiency, congestive heart failure and cardiac arrest. Four deaths were considered dexamethasone-related: two cases of sepsis, one case of bacterial meningitis, and one case of sudden death at home. Most Commonly Reported Adverse Reactions in the Relapsed Multiple Myeloma Study of Bortezomib for injection vs Dexamethasone The most common adverse reactions from the relapsed multiple myeloma study are shown in Table 10 . All adverse reactions with incidence ≥10% in the Bortezomib for injection arm are included. Table 10: Most Commonly Reported Adverse Reactions (≥ 10% in Bortezomib for injection Arm), with Grades 3 and 4 Intensity in the Relapsed Multiple Myeloma Study of Bortezomib for injection vs Dexamethasone (N=663) Bortezomib for injection (N=331) Dexamethasone (N=332) Adverse Reactions All Grade 3 Grade 4 All Grade 3 Grade 4 Any Adverse Reactions 324 (98) 193 (58) 28 (8) 297 (89) 110 (33) 29 (9) Nausea 172 (52) 8 (2) 0 31 (9) 0 0 Diarrhea NOS 171 (52) 22 (7) 0 36 (11) 2 (< 1) 0 Fatigue 130 (39) 15 (5) 0 82 (25) 8 (2) 0 Peripheral neuropathies a 115 (35) 23 (7) 2 (< 1) 14 (4) 0 1 (< 1) Thrombocytopenia 109 (33) 80 (24) 12 (4) 11 (3) 5 (2) 1 (< 1) Constipation 99 (30) 6 (2) 0 27 (8) 1 (< 1) 0 Vomiting NOS 96 (29) 8 (2) 0 10 (3) 1 (< 1) 0 Anorexia 68 (21) 8 (2) 0 8 (2) 1 (< 1) 0 Pyrexia 66 (20) 2 (< 1) 0 21 (6) 3 (< 1) 1 (< 1) Paresthesia 64 (19) 5 (2) 0 24 (7) 0 0 Anemia NOS 63 (19) 20 (6) 1 (< 1) 21 (6) 8 (2) 0 Headache NOS 62 (19) 3 (< 1) 0 23 (7) 1 (< 1) 0 Neutropenia 58 (18) 37 (11) 8 (2) 1 (< 1) 1 (< 1) 0 Rash NOS 43 (13) 3 (< 1) 0 7 (2) 0 0 Appetite decreased NOS 36 (11) 0 0 12 (4) 0 0 Dyspnea NOS 35 (11) 11 (3) 1 (< 1) 37 (11) 7 (2) 1 (< 1) Abdominal pain NOS 35 (11) 5 (2) 0 7 (2) 0 0 Weakness 34 (10) 10 (3) 0 28 (8) 8 (2) 0 a. Represents High Level Term Peripheral Neuropathies NEC Safety Experience from the Phase 2 Open-Label Extension Study in Relapsed Multiple Myeloma In the Phase 2 extension study of 63 patients, no new cumulative or new long-term toxicities were observed with prolonged Bortezomib for injection treatment. These patients were treated for a total of 5.3 to 23 months, including time on Bortezomib for injection in the prior Bortezomib for injection study [ see Clinical Studies (14.1) ]. Safety Experience from the Phase 3 Open-Label Study of Bortezomib for injection Subcutaneous vs Intravenous in Relapsed Multiple Myeloma The safety and efficacy of Bortezomib for injection administered subcutaneously were evaluated in one Phase 3 study at the recommended dose of 1.3 mg/m 2 . This was a randomized, comparative study of Bortezomib for injection subcutaneous vs intravenous in 222 patients with relapsed multiple myeloma. The safety data described below and in Table 11 reflect exposure to either Bortezomib for injection subcutaneous (N=147) or Bortezomib for injection intravenous (N=74) [ see Clinical Studies (14.1) ]. Table 11: Most Commonly Reported Adverse Reactions (≥ 10%), with Grade 3 and ≥ 4 Intensity in the Relapsed Multiple Myeloma Study (N=221) of Bortezomib for injection Subcutaneous vs Intravenous Subcutaneous Intravenous (N=147) (N=74) Body System Total Toxicity Grade, n (%) Total Toxicity Grade, n (%) Adverse Reaction n (%) 3 ≥ 4 n (%) 3 ≥ 4 Blood and L ymphatic System Disorders Anemia 28 (19) 8 (5) 0 17 (23) 3 (4) 0 Leukopenia 26 (18) 8 (5) 0 15 (20) 4 (5) 1 (1) Neutropenia 34 (23) 15 (10) 4 (3) 20 (27) 10 (14) 3 (4) Thrombocytopenia 44 (30) 7 (5) 5 (3) 25 (34) 7 (9) 5 (7) Gastrointestinal Disorders Diarrhea 28 (19) 1 (1) 0 21 (28) 3 (4) 0 Nausea 24 (16) 0 0 10 (14) 0 0 Vomiting 13 (9) 3 (2) 0 8 (11) 0 0 General Disorders and Administration Site Conditions Asthenia 10 (7) 1 (1) 0 12 (16) 4 (5) 0 Fatigue 11 (7) 3 (2) 0 11 (15) 3 (4) 0 Pyrexia 18 (12) 0 0 6 (8) 0 0 Nervous System Disorders Neuralgia 34 (23) 5 (3) 0 17 (23) 7 (9) 0 Peripheral neuropathies a 55 (37) 8 (5) 1 (1) 37 (50) 10 (14) 1 (1) Note: Safety population: 147 patients in the subcutaneous treatment group and 74 patients in the intravenous treatment group who received at least one dose of study medication a Represents High Level Term Peripheral Neuropathies NEC In general, safety data were similar for the subcutaneous and intravenous treatment groups. Differences were observed in the rates of some Grade ≥3 adverse reactions. Differences of ≥5% were reported in neuralgia (3% subcutaneous vs 9% intravenous), peripheral neuropathies (6% subcutaneous vs 15% intravenous), neutropenia (13% subcutaneous vs 18% intravenous), and thrombocytopenia (8% subcutaneous vs 16% intravenous). A local reaction was reported in 6% of patients in the subcutaneous group, mostly redness. Only two (1%) patients were reported as having severe reactions, one case of pruritus and 1 case of redness. Local reactions led to reduction in injection concentration in one patient and drug discontinuation in one patient. Local reactions resolved in a median of six days. Dose reductions occurred due to adverse reactions in 31% of patients in the subcutaneous treatment group compared with 43% of the intravenously-treated patients. The most common adverse reactions leading to a dose reduction included peripheral sensory neuropathy (17% in the subcutaneous treatment group compared with 31% in the intravenous treatment group); and neuralgia (11% in the subcutaneous treatment group compared with 19% in the intravenous treatment group). Serious Adverse Reactions and Adverse Reactions Leading to Treatment Discontinuation in the Relapsed Multiple Myeloma Study of Bortezomib for injection Subcutaneous vs Intravenous The incidence of serious adverse reactions was similar for the subcutaneous treatment group (20%) and the intravenous treatment group (19%). The most commonly reported serious adverse reactions in the subcutaneous treatment arm were pneumonia and pyrexia (2% each). In the intravenous treatment group, the most commonly reported serious adverse reactions were pneumonia, diarrhea, and peripheral sensory neuropathy (3% each). In the subcutaneous treatment group, 27 patients (18%) discontinued study treatment due to an adverse reaction compared with 17 patients (23%) in the intravenous treatment group . Among the 147 subcutaneously-treated patients, the most commonly reported adverse reactions leading to discontinuation were peripheral sensory neuropathy (5%) and neuralgia (5%). Among the 74 patients in the intravenous treatment group, the most commonly reported adverse reactions leading to treatment discontinuation were peripheral sensory neuropathy (9%) and neuralgia (9%). Two patients (1%) in the subcutaneous treatment group and one (1%) patient in the intravenous treatment group died due to an adverse reaction during treatment. In the subcutaneous group the causes of death were one case of pneumonia and one case of sudden death. In the intravenous group the cause of death was coronary artery insufficiency. Safety Experience from the Clinical Trial in Patients with Previously Untreated Mantle Cell Lymphoma Table 12 describes safety data from 240 patients with previously untreated mantle cell lymphoma who received Bortezomib for injection (1.3 mg/m 2 ) administered intravenously in combination with rituximab (375 mg/m 2 ), cyclophosphamide (750 mg/m 2 ), doxorubicin (50 mg/m 2 ), and prednisone (100 mg/m2) (VcR-CAP) in a prospective randomized study. Infections were reported for 31% of patients in the VcR-CAP arm and 23% of the patients in the comparator (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone [R-CHOP]) arm, including the predominant preferred term of pneumonia (VcR-CAP 8% vs R-CHOP 5%). Table 12: Most Commonly Reported Adverse Reactions (≥5%) with Grades 3 and ≥4 Intensity in the Previously Untreated Mantle Cell Lymphoma Study VcR-CAP (n=240) R-CHOP (n=242) Body System Adverse Reactions All n (%) Toxicity Grade 3 n (%) Toxicity Grade ≥4 n (%) All n (%) Toxicity Grade 3 n (%) Toxicity Grade ≥4 n (%) Key: R-CHOP = rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone; VcR-CAP = VELCADE, rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, and prednisone. a. Represents High Level Term Peripheral Neuropathies NEC Blood and Lymphatic System Disorders Neutropenia 209 (87) 32 (13) 168 (70) 172 (71) 31 (13) 125 (52) Leukopenia 116 (48) 34 (14) 69 (29) 87 (36) 39 (16) 27 (11) Anemia 106 (44) 27 (11) 4 (2) 71 (29) 23 (10) 4 (2) Thrombocytopenia 172 (17) 59 (25) 76 (32) 42 (17) 9 (4) 3 (1) Febrile neutropenia 41 (17) 24 (10) 12 (5) 33 (14) 17 (7) 15 (6) Lymphopenia 68 (28) 25 (10) 36 (15) 28 (12) 15 (6) 2 (1) Nervous System Disorders Peripheral neuropathy a 71 (30) 17 (7) 1 (<1) 65 (27) 10 (4) 0 Hypoesthesia 14 (6) 3 (1) 0 13 (5) 0 0 Paresthesia 14 (6) 2 (1) 0 11 (5) 0 0 Neuralgia 25 (10) 9 (4) 0 1 (<1) 0 0 General Disorders and Administration Site Conditions Fatigue 43 (18) 11 (5) 1 (<1) 38 (16) 5 (2) 0 Pyrexia 48 (20) 7 (3) 0 23 (10) 5 (2) 0 Asthenia 29 (12) 4 (2) 1 (<1) 18 (7) 1 (<1) 0 Edema peripheral 16 (7) 1 (<1) 0 13 (5) 0 0 Gastrointestinal Disorders Nausea 54 (23) 1 (<1) 0 28 (12) 0 0 Constipation 42 (18) 1 (<1) 0 22 (9) 2 (1) 0 Stomatitis 20 (8) 2 (1) 0 19 (8) 0 1 (<1) Diarrhea 59 (25) 11 (5) 0 11 (5) 3 (1) 1 (<1) Vomiting 24 (10) 1 (<1) 0 8 (3) 0 0 Abdominal distension 13 (5) 0 0 4 (2) 0 0 Infections and Infestations Pneumonia 20 (8) 8 (3) 5 (2) 11 (5) 5 (2) 3 (1) Skin and Subcutaneous Tissue Disorders Alopecia 31 (13) 1 (<1) 1 (<1) 33 (14) 4 (2) 0 Metabolism and Nutrition Disorders Hyperglycemia 10 (4) 1 (<1) 0 17 (7) 10 (4) 0 Decreased appetite 36 (15) 2 (1) 0 15 (6) 1 (<1) 0 Vascular Disorders Hypertension 15 (6) 1 (<1) 0 3 (1) 0 0 Psychiatric disorders Insomnia 16 (7) 1 (<1) 0 8 (3) 0 0 The incidence of herpes zoster reactivation was 4.6% in the VcR-CAP arm and 0.8% in the R-CHOP arm. Antiviral prophylaxis was mandated by protocol amendment. The incidences of Grade ≥3 bleeding events were similar between the two arms (four patients in the VcR-CAP arm and three patients in the R-CHOP arm). All of the Grade ≥3 bleeding events resolved without sequelae in the VcR-CAP arm. Adverse reactions leading to discontinuation occurred in 8% of patients in VcR-CAP group and 6% of patients in R-CHOP group. In the VcR-CAP group, the most commonly reported adverse reaction leading to discontinuation was peripheral sensory neuropathy (1%; three patients). The most commonly reported adverse reaction leading to discontinuation in the R-CHOP group was febrile neutropenia (<1%; two patients). Integrated Summary of Safety (Relapsed Multiple Myeloma and Relapsed Mantle Cell Lymphoma) Safety data from Phase 2 and 3 studies of single agent Bortezomib for injection 1.3 mg/m 2 /dose twice weekly for two weeks followed by a ten day rest period in 1163 patients with previously-treated multiple myeloma (N=1008) and previously-treated mantle cell lymphoma (N=155) were integrated and tabulated. This analysis does not include data from the Phase 3 open-label study of Bortezomib for injection subcutaneous vs intravenous in relapsed multiple myeloma. In the integrated studies, the safety profile of Bortezomib for injection was similar in patients with multiple myeloma and mantle cell lymphoma. In the integrated analysis, the most commonly reported (>20%) adverse reactions were nausea (49%), diarrhea (46%), asthenic conditions including fatigue (41%) and weakness (11%), peripheral neuropathies (38%), thrombocytopenia (32%), vomiting (28%), constipation (25%), and pyrexia (21%). Eleven percent (11%) of patients experienced at least 1 episode of ≥Grade 4 toxicity, most commonly thrombocytopenia (4%) and neutropenia (2%). In the Phase 2 relapsed multiple myeloma clinical trials of Bortezomib for injection administered intravenously, local skin irritation was reported in 5% of patients, but extravasation of Bortezomib for injection was not associated with tissue damage. Serious Adverse Reactions and Adverse Reactions Leading to Treatment Discontinuation in the Integrated Summary of Safety A total of 26% of patients experienced a serious adverse reaction during the studies. The most commonly reported serious adverse reactions included diarrhea, vomiting and pyrexia (3% each), nausea, dehydration, and thrombocytopenia (2% each) and pneumonia, dyspnea, peripheral neuropathies, and herpes zoster (1% each). Adverse reactions leading to discontinuation occurred in 22% of patients. The reasons for discontinuation included peripheral neuropathy (8%), and fatigue, thrombocytopenia, and diarrhea (2% each). In total, 2% of the patients died and the cause of death was considered by the investigator to be possibly related to study drug: including reports of cardiac arrest, congestive heart failure, respiratory failure, renal failure, pneumonia and sepsis. Most Commonly Reported Adverse Reactions in the Integrated Summary of Safety The most common adverse reactions are shown in Table 13. All adverse reactions occurring at ≥10% are included. In the absence of a randomized comparator arm, it is often not possible to distinguish between adverse events that are drug-caused and those that reflect the patient's underlying disease. Please see the discussion of specific adverse reactions that follows. Table 13: Most Commonly Reported (≥ 10% Overall) Adverse Reactions in Integrated Analyses of Relapsed Multiple Myeloma and Relapsed Mantle Cell Lymphoma Studies Using the 1.3 mg/m 2 Dose (N=1163) All Patients (N=1163) Multiple Myeloma (N=1008) Mantle Cell Lymphoma (N=155) Adverse Reactions All ≥ Grade 3 All ≥ Grade 3 All ≥ Grade 3 Nausea 567 (49) 36 (3) 511 (51) 32 (3) 56 (36) 4 (3) Diarrhea NOS 530 (46) 83 (7) 470 (47) 72 (7) 60 (39) 11 (7) Fatigue 477 (41) 86 (7) 396 (39) 71 (7) 81 (52) 15 (10) Peripheral neuropathies a 443 (38) 129 (11) 359 (36) 110 (11) 84 (54) 19 (12) Thrombocytopenia 369 (32) 295 (25) 344 (34) 283 (28) 25 (16) 12 (8) Vomiting NOS 321 (28) 44 (4) 286 (28) 40 (4) 35 (23) 4 (3) Constipation 296 (25) 17 (1) 244 (24) 14 (1) 52 (34) 3 (2) Pyrexia 249 (21) 16 (1) 233 (23) 15 (1) 16 (10) 1 (< 1) Anorexia 227 (20) 19 (2) 205 (20) 16 (2) 22 (14) 3 (2) Anemia NOS 209 (18) 65 (6) 190 (19) 63 (6) 19 (12) 2 (1) Headache NOS 175 (15) 8 (< 1) 160 (16) 8 (< 1) 15 (10) 0 Neutropenia 172 (15) 121 (10) 164 (16) 117 (12) 8 (5) 4 (3) Rash NOS 156 (13) 8 (< 1) 120 (12) 4 (< 1) 36 (23) 4 (3) Paresthesia 147 (13) 9 (< 1) 136 (13) 8 (< 1) 11 (7) 1 (< 1) Dizziness (excl vertigo) 129 (11) 13 (1) 101 (10) 9 (< 1) 28 (18) 4 (3) Weakness 124 (11) 31 (3) 106 (11) 28 (3) 18 (12) 3 (2) a. Represents High Level Term Peripheral Neuropathies NEC Description of Selected Adverse Reactions from the Integrated Phase 2 and 3 Relapsed Multiple Myeloma and Phase 2 Relapsed Mantle Cell Lymphoma Studies Gastrointestinal Toxicity A total of 75% of patients experienced at least one gastrointestinal disorder. The most common gastrointestinal disorders included nausea, diarrhea, constipation, vomiting, and appetite decreased. Other gastrointestinal disorders included dyspepsia and dysgeusia. Grade 3 adverse reactions occurred in 14% of patients; ≥Grade 4 adverse reactions were ≤1%. Gastrointestinal adverse reactions were considered serious in 7% of patients. Four percent (4%) of patients discontinued due to a gastrointestinal adverse reaction. Nausea was reported more often in patients with multiple myeloma (51%) compared to patients with mantle cell lymphoma (36%). Thrombocytopenia Across the studies, Bortezomib for injection-associated thrombocytopenia was characterized by a decrease in platelet count during the dosing period (Days 1 to 11) and a return toward baseline during the ten day rest period during each treatment cycle. Overall, thrombocytopenia was reported in 32% of patients. Thrombocytopenia was Grade 3 in 22%, ≥Grade 4 in 4%, and serious in 2% of patients, and the reaction resulted in Bortezomib for injection discontinuation in 2% of patients [ see Warnings and Precautions (5.7) ]. Thrombocytopenia was reported more often in patients with multiple myeloma (34%) compared to patients with mantle cell lymphoma (16%). The incidence of ≥Grade 3 thrombocytopenia also was higher in patients with multiple myeloma (28%) compared to patients with mantle cell lymphoma (8%). Peripheral Neuropathy Overall, peripheral neuropathies occurred in 38% of patients. Peripheral neuropathy was Grade 3 for 11% of patients and ≥Grade 4 for <1% of patients. Eight percent (8%) of patients discontinued Bortezomib for injection due to peripheral neuropathy. The incidence of peripheral neuropathy was higher among patients with mantle cell lymphoma (54%) compared to patients with multiple myeloma (36%). In the Bortezomib for injection vs dexamethasone Phase 3 relapsed multiple myeloma study, among the 62 Bortezomib for injection-treated patients who experienced ≥Grade 2 peripheral neuropathy and had dose adjustments, 48% had improved or resolved with a median of 3.8 months from first onset. In the Phase 2 relapsed multiple myeloma studies, among the 30 patients who experienced grade 2 peripheral neuropathy resulting in discontinuation or who experienced ≥Grade 3 peripheral neuropathy, 73% reported improvement or resolution with a median time of 47 days to improvement of one Grade or more from the last dose of Bortezomib for injection. Hypotension The incidence of hypotension (postural, orthostatic and hypotension NOS) was 8% in patients treated with Bortezomib for injection . Hypotension was Grade 1 or 2 in the majority of patients and Grade 3 in 2% and ≥Grade 4 in <1%. Two percent (2%) of patients had hypotension reported as a serious adverse reaction, and 1% discontinued due to hypotension. The incidence of hypotension was similar in patients with multiple myeloma (8%) and those with mantle cell lymphoma (9%). In addition, <1% of patients experienced hypotension associated with a syncopal reaction. Neutropenia Neutrophil counts decreased during the Bortezomib for injection dosing period (Days 1 to 11) and returned toward baseline during the ten day rest period during each treatment cycle. Overall, neutropenia occurred in 15% of patients and was Grade 3 in 8% of patients and ≥Grade 4 in 2%. Neutropenia was reported as a serious adverse reaction in <1% of patients and <1% of patients discontinued due to neutropenia. The incidence of neutropenia was higher in patients with multiple myeloma (16%) compared to patients with mantle cell lymphoma (5%). The incidence of ≥Grade 3 neutropenia also was higher in patients with multiple myeloma (12%) compared to patients with mantle cell lymphoma (3%). Asthenic Conditions (Fatigue, Malaise, Weakness, Asthenia) Asthenic conditions were reported in 54% of patients. Fatigue was reported as Grade 3 in 7% and ≥Grade 4 in <1% of patients. Asthenia was reported as Grade 3 in 2% and ≥Grade 4 in < 1% of patients. Two percent (2%) of patients discontinued treatment due to fatigue and <1% due to weakness and asthenia. Asthenic conditions were reported in 53% of patients with multiple myeloma and 59% of patients with mantle cell lymphoma. Pyrexia Pyrexia (> 38ºC) was reported as an adverse reaction for 21% of patients. The reaction was Grade 3 in 1% and ≥Grade 4 in <1%. Pyrexia was reported as a serious adverse reaction in 3% of patients and led to Bortezomib for injection discontinuation in <1% of patients. The incidence of pyrexia was higher among patients with multiple myeloma (23%) compared to patients with mantle cell lymphoma (10%). The incidence of ≥Grade 3 pyrexia was 1% in patients with multiple myeloma and <1% in patients with mantle cell lymphoma. Herpes Virus Infection Consider using antiviral prophylaxis in subjects being treated with Bortezomib for injection. In the randomized studies in previously untreated and relapsed multiple myeloma, herpes zoster reactivation was more common in subjects treated with Bortezomib for injection (ranging between 6 to 11%) than in the control groups (3 to 4%). Herpes simplex was seen in 1 to 3% in subjects treated with Bortezomib for injection and 1-3% in the control groups. In the previously untreated multiple myeloma study, herpes zoster virus reactivation in the Bortezomib for injection , melphalan and prednisone arm was less common in subjects receiving prophylactic antiviral therapy (3%) than in subjects who did not receive prophylactic antiviral therapy (17%). Retreatment in Relapsed Multiple Myeloma A single-arm trial was conducted in 130 patients with relapsed multiple myeloma to determine the efficacy and safety of retreatment with intravenous Bortezomib for injection. The safety profile of patients in this trial is consistent with the known safety profile of Bortezomib for injection-treated patients with relapsed multiple myeloma as demonstrated in Tables 10, 11, and 13; no cumulative toxicities were observed upon retreatment. The most common adverse drug reaction was thrombocytopenia which occurred in 52% of the patients. The incidence of ≥Grade 3 thrombocytopenia was 24%. Peripheral neuropathy occurred in 28% of patients, with the incidence of ≥Grade 3 peripheral neuropathy reported at 6%. The incidence of serious adverse reactions was 12.3%. The most commonly reported serious adverse reactions were thrombocytopenia (3.8%), diarrhea (2.3%), and herpes zoster and pneumonia (1.5% each). Adverse reactions leading to discontinuation occurred in 13% of patients. The reasons for discontinuation included peripheral neuropathy (5%) and diarrhea (3%). Two deaths considered to be Bortezomib for injection-related occurred within 30 days of the last Bortezomib for injection dose; one in a patient with cerebrovascular accident and one in a patient with sepsis. Additional Adverse Reactions from Clinical Studies The following clinically important serious adverse reactions that are not described above have been reported in clinical trials in patients treated with Bortezomib for injection administered as monotherapy or in combination with other chemotherapeutics. These studies were conducted in patients with hematological malignancies and in solid tumors. Blood and Lymphatic System Disorders: Anemia, disseminated intravascular coagulation, febrile neutropenia, lymphopenia, leukopenia Cardiac Disorders: Angina pectoris, atrial fibrillation aggravated, atrial flutter, bradycardia, sinus arrest, cardiac amyloidosis, complete atrioventricular block, myocardial ischemia, myocardial infarction, pericarditis, pericardial effusion, Torsades de pointes , ventricular tachycardia Ear and Labyrinth Disorders: Hearing impaired, vertigo Eye Disorders: Diplopia and blurred vision, conjunctival infection, irritation Gastrointestinal Disorders: Abdominal pain, ascites, dysphagia, fecal impaction, gastroenteritis, gastritis hemorrhagic, hematemesis, hemorrhagic …

Patients with diabetes may require close monitoring of blood glucose and adjustment of antidiabetic medication. ( 8.8 )

8.1 Pregnancy Risk Summary Based on its mechanism of action [ see Clinical Pharmacology (12.1 ) ] and findings in animals, Bortezomib for injection can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. There are no studies with the use of Bortezomib for injection in pregnant women to inform drug-associated risks. Bortezomib caused embryo-fetal lethality in rabbits at doses lower than the clinical dose ( see Data ). Advise pregnant women of the potential risk to the fetus Adverse outcomes in pregnancy occur regardless of the health of the mother or the use of medications. The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2 to 4% and 15 to 20%, respectively. Data Animal Data Bortezomib was not teratogenic in nonclinical developmental toxicity studies in rats and rabbits at the highest dose tested (0.075 mg/kg; 0.5 mg/m 2 in the rat and 0.05 mg/kg; 0.6 mg/m 2 in the rabbit) when administered during organogenesis. These dosages are approximately 0.5 times the clinical dose of 1.3 mg/m 2 based on body surface area. Bortezomib caused embryo-fetal lethality in rabbits at doses lower than the clinical dose (approximately 0.5 times the clinical dose of 1.3 mg/m2 based on body surface area). Pregnant rabbits given bortezomib during organogenesis at a dose of 0.05 mg/kg (0.6 mg/m 2 ) experienced significant postimplantation loss and decreased number of live fetuses. Live fetuses from these litters also showed significant decreases in fetal weight.

8.2 Lactation Risk Summary There are no data on the presence of bortezomib or its metabolites in human milk, the effects of the drug on the breastfed child, or the effects of the drug on milk production. Because many drugs are excreted in human milk and because the potential for serious adverse reactions in a breastfed child from Bortezomib for injection is unknown, advise nursing women not to breastfeed during treatment with Bortezomib for injection and for two months after treatment.

8.3 Females and Males of Reproductive Potential Based on its mechanism of action and findings in animals, Bortezomib for injection can cause fetal harm when administered to a pregnant woman [ see Use in Specific Populations (8.1) ]. Pregnancy Testing Conduct pregnancy testing in females of reproductive potential prior to initiating Bortezomib for injection treatment. Contraception Females Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with Bortezomib for injection and for seven months after the last dose. Males Males with female partners of reproductive potential should use effective contraception during treatment with Bortezomib for injection and for four months after the last dose. Infertility Based on the mechanism of action and findings in animals, Bortezomib for injection may have an effect on either male or female fertility [ see Nonclinical Toxicology (13.1) ].

8.4 Pediatric Use Safety and effectiveness have not been established in pediatric patients. The activity and safety of Bortezomib for injection in combination with intensive reinduction chemotherapy was evaluated in pediatric and young adult patients with lymphoid malignancies (pre-B cell ALL 77%, 16% with T-cell ALL, and 7% T-cell lymphoblastic lymphoma (LL)), all of whom relapsed within 36 months of initial diagnosis in a single-arm multicenter, nonrandomized cooperative group trial. An effective reinduction multiagent chemotherapy regimen was administered in three blocks. Block 1 included vincristine, prednisone, doxorubicin and pegaspargase; Block 2 included cyclophosphamide, etoposide and methotrexate; Block 3 included high-dose cytosine arabinoside and asparaginase. Bortezomib for injection was administered at a dose of 1.3 mg/m2 as a bolus intravenous injection on Days 1, 4, 8, and 11 of Block 1 and Days 1, 4, and 8 of Block 2. There were 140 patients with ALL or LL enrolled and evaluated for safety. The median age was ten years (range: 1 to 26), 57% were male, 70% were white, 14% were black, 4% were Asian, 2% were American Indian/ Alaska Native, 1% were Pacific Islander. The activity was evaluated in a prespecified subset of the first 60 evaluable patients enrolled on the study with pre-B ALL ≤21 years and relapsed <36 months from diagnosis. The complete remission (CR) rate at day 36 was compared to that in a historical control set of patients who had received the identical backbone therapy without Bortezomib for injection There was no evidence that the addition of Bortezomib for injection had any impact on the CR rate. No new safety concerns were observed when Bortezomib for injection was added to a chemotherapy backbone regimen as compared with a historical control group in which the backbone regimen was given without Bortezomib for injection. The BSA-normalized clearance of bortezomib in pediatric patients was similar to that observed in adults.

8.5 Geriatric Use Of the 669 patients enrolled in the relapsed multiple myeloma study, 245 (37%) were 65 years of age or older: 125 (38%) on the Bortezomib for injection arm and 120 (36%) on the dexamethasone arm. Median time to progression and median duration of response for patients ≥65 were longer on Bortezomib for injection compared to dexamethasone [5.5 mo vs 4.3 mo, and 8.0 mo vs 4.9 mo, respectively]. On the Bortezomib for injection arm, 40% (n=46) of evaluable patients aged ≥65 experienced response (CR + PR) vs 18% (n=21) on the dexamethasone arm. The incidence of Grade 3 and 4 events was 64%, 78% and 75% for Bortezomib for injection patients ≤50, 51-64 and ≥65 years old, respectively [ see Adverse Reactions (6.1) , Clinical Studies (14.1) ]. No overall differences in safety or effectiveness were observed between patients ≥age 65 and younger patients receiving Bortezomib for injection; but greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out.

8.6 Renal Impairment No starting dosage adjustment of Bortezomib for injection is recommended for patients with renal impairment. In patients requiring dialysis, Bortezomib for injection should be administered after the dialysis procedure [ see Clinical Pharmacology (12.3) ].

8.7 Hepatic Impairment No starting dosage adjustment of Bortezomib for injection is recommended for patients with mild hepatic impairment (total bilirubin ≤1x ULN and AST >ULN, or total bilirubin >1 to 1.5x ULN and any AST). The exposure of bortezomib is increased in patients with moderate (total bilirubin ≥1.5 to 3x ULN and any AST) and severe (total bilirubin >3x ULN and any AST) hepatic impairment. Reduce the starting dose in patients with moderate or severe hepatic impairment [ see Dosage and Administration (2.8) , Clinical Pharmacology (12.3) ].

8.8 Patients with Diabetes During clinical trials, hypoglycemia and hyperglycemia were reported in diabetic patients receiving oral hypoglycemics. Patients on oral antidiabetic agents receiving Bortezomib for injection treatment may require close monitoring of their blood glucose levels and adjustment of the dose of their antidiabetic medication.