بوسنتان

بیماران بالای 12 سال: با 62.5 میلی گرم خوراکی دو بار در روز شروع شود. برای بیماران با وزن بیشتر از 40 کیلوگرم، پس از 4 هفته به 125 میلی گرم خوراکی دو بار در روز افزایش دهید (2.2). بیماران 12 ساله و کمتر: دوز بر اساس وزن است، جدول 1 (2.2) را ببینید. دوز را کاهش دهید و بیمارانی را که افزایش آمینوترانسفراز بیش از 3 برابر حد بالای طبیعی (ULN) دارند، به دقت تحت نظر بگیرید (2.1).

2.1 نظارت مورد نیاز متخصصان مراقبت های بهداشتی که بوسنتان را تجویز می کنند باید در Bosentan REMS ثبت نام کنند و باید نظارت های لازم را برای به حداقل رساندن خطرات مرتبط با bosentan رعایت کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. سطح آمینوترانسفرازهای کبد را قبل از شروع درمان و سپس به صورت ماهانه اندازه گیری کنید [به جعبه هشدار، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2) مراجعه کنید]. قبل از شروع درمان با بوزنتان در زنان دارای پتانسیل باروری، بارداری را حذف کنید [به هشدار جعبه، موارد منع مصرف (4.1)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)، استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

2.2 دوز توصیه شده بوسنتان را به صورت خوراکی با پیروی از توصیه های دوز در جدول 1 تجویز کنید. به نظر نمی رسد که دوزهای بالای 125 میلی گرم دو بار در روز فواید اضافی برای جبران افزایش خطر سمیت کبدی داشته باشند. جدول 1 توصیه های دوز اولیه 4 هفته نگهداری (بعد از 4 هفته) بیماران > 12 سال و > 40 کیلوگرم 62.5 میلی گرم دو بار در روز 125 میلی گرم دو بار در روز بیماران > 12 سال و < 40 کیلوگرم 62.5 میلی گرم دو بار در روز 62.5 میلی گرم دو بار در روز 62.5 میلی گرم دو بار در روز 4 سال دو بار در روز 16 میلی گرم دو بار در روز ˃ 8 تا 16 کیلوگرم 32 میلی گرم دو بار در روز 32 میلی گرم دو بار در روز ˃ 16 تا 24 کیلوگرم 48 میلی گرم دو بار در روز 48 میلی گرم دو بار در روز روزانه ˃ 24 تا 40 کیلوگرم 64 میلی گرم دو بار در روز 64 میلی گرم دو بار در روز 2.3 تجویز قرص Bosentan برای سوسپانسیون خوراکی (قرص های قابل پخش) باید به صورت خوراکی دو بار در روز تجویز شود. قرص های سوسپانسیون خوراکی یا نصف قرص قابل پخش را بلافاصله قبل از تجویز در حداقل مقدار آب پخش کنید. قطعات قرص پراکنده تقسیم شده را در دمای 20 تا 25 درجه سانتیگراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) در تاول باز شده تا 7 روز نگهداری کنید.

2.4 تنظیم دوز برای افزایش آمینوترانسفرازها در صورت افزایش سطح آمینوترانسفراز، نظارت و برنامه درمانی را مطابق جدول 2 تنظیم کنید. اگر افزایش آمینوترانسفرازهای کبدی با علائم بالینی سمیت کبدی (مانند تهوع، استفراغ، تب، درد شکم، زردی، بی حالی یا خستگی غیرمعمول) یا بیلی روبین ≥ 2 برابر حد بالای طبیعی (ULN) همراه باشد، مصرف بوسنتان را قطع کنید. در این شرایط هیچ تجربه ای در مورد معرفی مجدد bosentan وجود ندارد. جدول 2 تنظیم دوز و نظارت در بیماران مبتلا به افزایش آمینوترانسفرازها > 3 x ULN ALT/AST توصیه‌های درمان و نظارت > 3 و ≤ 5 x ULN با آزمایش آمینوترانسفراز دیگری تأیید شود. در صورت تایید، - در بزرگسالان و بیماران کودکان بالای 12 سال و بیش از 40 کیلوگرم، دوز روزانه را به 62.5 میلی گرم دو بار در روز کاهش دهید یا درمان را قطع کنید و سطح آمینوترانسفراز را حداقل هر 2 هفته یکبار کنترل کنید. اگر سطح آمینوترانسفراز به مقادیر قبل از درمان برگردد، درمان ممکن است ادامه یابد یا با 62.5 میلی گرم دو بار در روز، با ارزیابی مجدد سطح آمینوترانسفراز در عرض 3 روز، مجدداً تجویز شود. - در سایر بیماران اطفال، درمان را بدون کاهش دوز قبلی قطع کنید. اگر سطح آمینوترانسفراز به مقادیر قبل از درمان برگشت، دوز مصرفی قبل از قطع درمان را مجدداً با ارزیابی مجدد سطح آمینوترانسفراز ظرف 3 روز وارد کنید. > 5 و ≤ 8 x ULN با آزمایش آمینوترانسفراز دیگری تأیید شود. در صورت تایید، درمان را متوقف کنید و سطح آمینوترانسفراز را حداقل هر 2 هفته یکبار کنترل کنید. هنگامی که سطح آمینوترانسفراز به مقادیر قبل از درمان بازگشت، - در بزرگسالان و بیماران اطفال > 12 سال و > 40 کیلوگرم، شروع مجدد درمان با 62.5 میلی گرم دو بار در روز، با ارزیابی مجدد سطح آمینوترانسفراز در عرض 3 روز در نظر گرفته شود. - در سایر بیماران اطفال، دوز مصرفی قبل از قطع درمان را مجدداً با ارزیابی مجدد سطح آمینوترانسفراز در عرض 3 روز در نظر بگیرید. > 8 x ULN درمان را برای همیشه متوقف کنید. در این شرایط هیچ تجربه ای در مورد معرفی مجدد بوسنتان وجود ندارد.

2.5 استفاده با ریتوناویر مصرف همزمان بوسنتان در بیمارانی که ریتوناویر مصرف می کنند در بیمارانی که حداقل به مدت 10 روز ریتوناویر دریافت کرده اند، بوسنتان را با دوز اولیه توصیه شده یک بار در روز یا یک روز در میان بر اساس تحمل فردی شروع کنید [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. مصرف همزمان ریتوناویر در بیماران تحت درمان با بوسنتان استفاده از بوزنتان را حداقل 36 ساعت قبل از شروع ریتوناویر قطع کنید. پس از حداقل 10 روز پس از شروع ریتوناویر، بوسنتان را با دوز اولیه توصیه شده یک بار در روز یا یک روز در میان بر اساس تحمل فردی از سر بگیرید [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

2.6 مصرف در بیمارانی که از قبل نارسایی کبدی دارند از شروع بوسنتان در بیماران با آمینوترانسفرازها > 3 x ULN خودداری کنید. در بیماران با اختلال عملکرد کبدی خفیف نیازی به تنظیم دوز نیست [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، استفاده در جمعیت های خاص (8.6)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی احتباس مایعات: ممکن است نیاز به مداخله داشته باشد (5.4). بیماری انسداد وریدی ریه (PVOD): اگر علائم ادم ریوی رخ داد، تشخیص PVOD مرتبط را در نظر بگیرید و بوزنتان را قطع کنید (5.5). کاهش تعداد اسپرم (5.6). کاهش هموگلوبین و هماتوکریت: سطح هموگلوبین را پس از 1 و 3 ماه از درمان و سپس هر 3 ماه پس از آن کنترل کنید (5.7).

5.1 سمیت کبدی ALT یا AST > 3 x ULN در 11% از بیماران تحت درمان با بوسنتان (658=n) در مقایسه با 2% بیماران تحت درمان با دارونما (280=n) مشاهده شد. افزایش سه برابری در 12 درصد از 95 بیمار مبتلا به فشار خون شریانی ریوی (PAH) با 125 میلی گرم دو بار در روز و 14 درصد از 70 بیمار PAH با 250 میلی گرم دو بار در روز مشاهده شد. افزایش هشت برابری در 2 درصد از بیماران PAH با 125 میلی گرم دو بار در روز و 7 درصد از بیماران PAH با 250 میلی گرم دو بار در روز مشاهده شد. افزایش بیلی روبین به ≥ 3 x ULN با افزایش آمینوترانسفراز در 2 نفر از 658 (0.3٪) از بیماران تحت درمان با بوسنتان همراه بود. در یک تجزیه و تحلیل تلفیقی از چهار مطالعه کودکان انجام شده در PAH (100=n)، افزایش آمینوترانسفرازهای کبدی ≥ 3 × ULN در 2٪ از بیماران مشاهده شد. ترکیبی از آسیب سلولی کبدی (افزایش آمینوترانسفرازها بیش از 3 x ULN) و افزایش بیلی روبین تام (≥ 2 x ULN) نشانگری برای سمیت کبدی جدی بالقوه است. افزایش AST یا ALT مرتبط با بوزنتان وابسته به دوز است، هم در اوایل و هم در اواخر درمان رخ می دهد، معمولا به کندی پیشرفت می کند، معمولاً بدون علامت است و معمولاً پس از قطع یا قطع درمان برگشت پذیر بوده است. افزایش آمینوترانسفراز همچنین ممکن است در حین ادامه درمان با بوزنتان به طور خود به خود معکوس شود. سطح آمینوترانسفرازهای کبدی باید قبل از شروع درمان اندازه گیری شود و سپس به صورت ماهانه اندازه گیری شود و درمان متناسب با آن تنظیم شود [دوز و نحوه تجویز (2.1، 2.4) را ببینید]. اگر افزایش آمینوترانسفرازهای کبدی با علائم بالینی سمیت کبدی (مانند تهوع، استفراغ، تب، درد شکم، زردی، بی حالی یا خستگی غیر معمول) یا افزایش بیلی روبین ≥ 2 x ULN همراه باشد، مصرف بوسنتان را قطع کنید. از شروع بوسنتان در بیماران با آمینوترانسفرازهای بالا (بیش از 3 x ULN) قبل از شروع دارو خودداری کنید زیرا نظارت بر سمیت کبدی در این بیماران ممکن است دشوارتر باشد [به جعبه هشدار، دوز و نحوه تجویز (2.6)، استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. در بیماران کلاس II عملکردی WHO، در نظر بگیرید که آیا مزایای بوزنتان برای جبران خطر سمیت کبدی کافی است یا خیر، که ممکن است با پیشرفت بیماری آنها را از استفاده در آینده جلوگیری کند. Bosentan فقط از طریق یک برنامه محدود تحت REMS در دسترس است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

5.2 Bosentan REMS به دلیل خطرات سمیت کبدی، bosentan فقط از طریق یک برنامه محدود به نام Bosentan REMS در دسترس است. به عنوان یکی از اجزای Bosentan REMS، تجویز کنندگان، بیماران و داروخانه ها باید در این برنامه ثبت نام کنند [به جعبه هشدار، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. اجزای مورد نیاز Bosentan REMS عبارتند از: متخصصان مراقبت های بهداشتی که بوسنتان را تجویز می کنند باید مواد آموزشی تجویز کننده را بررسی کنند، در Bosentan REMS ثبت نام کنند و الزامات آن را رعایت کنند. متخصصان مراقبت های بهداشتی باید (1) آمینوترانسفرازهای سرم (ALT/AST) و بیلی روبین را بررسی کنند و با سفارش و نظارت ماهانه این آزمایشات موافقت کنند. برای دریافت بوسنتان، همه بیماران باید خطرات و مزایای آن را درک کنند و فرم ثبت نام بیمار را با تجویزکننده خود تکمیل کنند. داروخانه هایی که بوسنتان را توزیع می کنند باید در این برنامه ثبت نام کنند و با الزامات Bosentan REMS موافقت کنند. اطلاعات بیشتر در مورد bosentan و Bosentan REMS در www.BosentanREMSProgram.com یا 1-866-359-2612 موجود است. داده های انسانی موجود برای آنتاگونیست های گیرنده اندوتلین وجود یا عدم وجود نقص های مادرزادی عمده مربوط به استفاده از بوزنتان را ثابت نمی کند. به زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. بارداری را قبل از درمان با بوسنتان حذف کنید. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید قبل از شروع درمان با بوزنتان، در طول درمان و حداقل یک ماه پس از آخرین دوز، از روش های پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند. هنگامی که حاملگی تشخیص داده شد، مصرف بوسنتان را در اسرع وقت قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.1)، موارد منع مصرف (4.1)، تداخلات دارویی (7.2)، استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3)] را ببینید.

5.4 احتباس مایعات ادم محیطی یک پیامد بالینی شناخته شده PAH و بدتر شدن PAH است و همچنین اثر شناخته شده بوسنتان و سایر آنتاگونیست های گیرنده اندوتلین است. در کارآزمایی‌های بالینی PAH با بوزنتان، عوارض جانبی ترکیبی احتباس مایعات یا ادم در 7/1 درصد از بیماران (تصحیح شده با دارونما) گزارش شد. علاوه بر این، گزارش‌های متعدد پس از بازاریابی در مورد احتباس مایعات در بیماران مبتلا به فشار خون ریوی در عرض چند هفته پس از شروع بوسنتان وجود دارد. بیماران نیاز به مداخله با دیورتیک، مدیریت مایعات یا بستری شدن در بیمارستان برای نارسایی جبران‌کننده قلبی داشتند. اگر احتباس بالینی قابل توجه مایع، با یا بدون افزایش وزن مرتبط ایجاد شود، باید ارزیابی بیشتری برای تعیین علت، مانند بوسنتان یا نارسایی قلبی زمینه‌ای و نیاز احتمالی به درمان یا قطع بوسنتان انجام شود [به عوارض جانبی (6.1)، مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید.

5.5 بیماری انسداد وریدی ریه اگر علائم ادم ریوی رخ داد، احتمال بیماری انسداد سیاهرگ ریه را در نظر بگیرید و در نظر بگیرید که آیا بوسنتان باید قطع شود.

5.6 کاهش تعداد اسپرم کاهش تعداد اسپرم در بیماران دریافت کننده بوسنتان مشاهده شده است. داده های پیش بالینی همچنین نشان می دهد که بوزنتان، مشابه سایر آنتاگونیست های گیرنده اندوتلین، ممکن است اثر نامطلوبی بر اسپرماتوژنز داشته باشد [به واکنش های نامطلوب (6.1)، سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

5.7 کاهش هموگلوبین و هماتوکریت درمان با بوسنتان می تواند باعث کاهش وابسته به دوز در هموگلوبین و هماتوکریت شود. گزارش‌های پس از بازاریابی در مورد کاهش غلظت هموگلوبین و هماتوکریت وجود دارد که منجر به کم خونی نیاز به تزریق خون شده است. توصیه می شود که غلظت هموگلوبین بعد از 1 و 3 ماه و پس از آن هر 3 ماه یکبار بررسی شود. اگر کاهش قابل توجهی در غلظت هموگلوبین رخ دهد، ارزیابی بیشتر باید برای تعیین علت و نیاز به درمان خاص انجام شود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید].

عوارض جانبی مهم زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: سمیت کبدی [به هشدارها، هشدارها و اقدامات احتیاطی در جعبه (5.1) مراجعه کنید] سمیت جنینی-جنی [به هشدارها، هشدارها و اقدامات احتیاطی جعبه‌ای مراجعه کنید (5.3)] احتباس مایعات [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]] واکنش‌های نامطلوب همراه با قرص (≥3٪) بیشتر از فیلم قرص است. عفونت دستگاه تنفسی و کم خونی (6.1). عوارض جانبی رایج (≥ 15٪) برای قرص قابل پخش عبارتند از عفونت های دستگاه تنفسی فوقانی و پیرکسی (6.1). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Zydus Pharmaceuticals (USA) Inc. به شماره 1-877-993-8779 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. داده های ایمنی در مورد بوسنتان از 13 مطالعه بالینی (9 مطالعه با دارونما و 4 مورد برچسب باز) در 870 بیمار بزرگسال مبتلا به PAH و سایر بیماری ها به دست آمد. دوزهایی تا 8 برابر دوز بالینی توصیه شده فعلی (125 میلی گرم دو بار در روز) برای دوره های مختلف تجویز شد. قرار گرفتن در معرض بوسنتان در این کارآزمایی‌ها از 1 روز تا 4.1 سال متغیر بود (n=94 برای یک سال؛ n=61 برای 1.5 سال). و n=39 برای بیش از 2 سال). قرار گرفتن در معرض بیماران PAH (n=328) با bosentan از 1 روز تا 1.7 سال متغیر بود (n=174 بیش از 6 ماه و n=28 بیش از 12 ماه). قطع درمان به دلیل عوارض جانبی غیر از موارد مربوط به فشار خون ریوی در طول کارآزمایی‌های بالینی در بیماران بزرگسال مبتلا به PAH در بوسنتان (6٪؛ 15/258 بیمار) بیشتر از دارونما (3٪) بود. 5/172 بیمار). در این پایگاه داده تنها علت قطع > 1% و بیشتر روی بوسنتان عملکرد غیر طبیعی کبد بود. عوارض جانبی دارویی که در ≥ 3 درصد از بیماران تحت درمان با بوسنتان رخ داد و در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما در PAH در دوزهای 125 میلی‌گرم یا 250 میلی‌گرم دو بار در روز روی بوزنتان شایع‌تر بود، در جدول 3 نشان داده شده است: جدول 3 عوارض جانبی * در ≥ 3٪ از بیماران تحت درمان با Bosentan 125 mg تا 250 mg دو بار در روز رخ می دهد و در مطالعات کنترل شده با دارونما در فشار خون شریانی ریوی شایع تر است. همه رویدادهای گزارش شده (حداقل 3٪) را شامل می شوند، به جز مواردی که خیلی عمومی نیستند که آموزنده باشند و آنهایی که به طور منطقی با استفاده از دارو مرتبط نیستند، زیرا با وضعیت تحت درمان مرتبط بودند یا در جمعیت تحت درمان بسیار شایع هستند. * * عفونت دستگاه تنفسی ترکیبی از اصطلاحات «نازوفارنژیت»، «عفونت دستگاه تنفسی فوقانی» و «عفونت دستگاه تنفسی» است. داده های ترکیبی از مطالعه 351، BREATHE-1 و عارضه نامطلوب اولیه بوسنتان n = 258 دارونما n = 172 No. % No. % عفونت دستگاه تنفسی ** 56 22% 30 17% سردرد 39 15% 25 14% ادم 28 11% 16 9% درد قفسه سینه 13 5% 8 5% سنکوپ 12 5% 7 4% گرگرفتگی 10% 4% فشار خون 10 3 4% سینوزیت 9 4 % 4 2 % آرترالژی 9 4 % 3 2 % آمینوترانسفرازهای سرم غیر طبیعی 9 4 % 3 2 % تپش قلب 9 4 % 3 2 % کم خونی 8 3 % - - ایمنی Bosentan در 119 بیمار کودک در مطالعات کنترل نشده مورد بررسی قرار گرفت. مشخصات ایمنی مشابه آنچه در بیماران بزرگسال مبتلا به PAH مشاهده شد بود. کاهش تعداد اسپرم یک مطالعه ایمنی با برچسب باز، تک بازو، چند مرکزی، تأثیر 62.5 میلی گرم بوزنتان را دو بار در روز به مدت 4 هفته و سپس 125 میلی گرم دو بار در روز به مدت 5 ماه بر عملکرد بیضه ارزیابی کرد. بیست و پنج بیمار مرد با کلاس عملکردی III و IV WHO PAH و تعداد اسپرم پایه نرمال وارد مطالعه شدند. 23 نفر مطالعه را تکمیل کردند و 2 نفر به دلیل عوارض جانبی که به عملکرد بیضه مربوط نبودند ادامه را متوقف کردند. کاهش حداقل 50 درصدی تعداد اسپرم در 25 درصد بیماران پس از 3 یا 6 ماه درمان با بوسنتان وجود داشت. تعداد اسپرم در تمام 22 بیمار با داده پس از 6 ماه در محدوده طبیعی باقی ماند و هیچ تغییری در مورفولوژی اسپرم، تحرک اسپرم یا سطح هورمون مشاهده نشد. یک بیمار در 3 ماهگی دچار الیگواسپرمی مشخص شد و تعداد اسپرم با 2 اندازه گیری پیگیری در 6 هفته بعدی کم باقی ماند. Bosentan قطع شد و پس از 2 ماه تعداد اسپرم به سطح اولیه بازگشت. بر اساس این یافته‌ها و داده‌های بالینی از آنتاگونیست‌های گیرنده اندوتلین، نمی‌توان آنتاگونیست‌های گیرنده اندوتلین مانند بوزنتان را رد کرد که تأثیر نامطلوبی بر اسپرم‌زایی دارند. کاهش هموگلوبین و هماتوکریت درمان با بوسنتان می تواند باعث کاهش وابسته به دوز در هموگلوبین و هماتوکریت شود. توصیه می شود که غلظت هموگلوبین بعد از 1 و 3 ماه و پس از آن هر 3 ماه یکبار بررسی شود. اگر کاهش قابل توجهی در غلظت هموگلوبین رخ دهد، ارزیابی بیشتر باید برای تعیین علت و نیاز به درمان خاص انجام شود. میانگین کلی کاهش غلظت هموگلوبین برای بیماران بزرگسال تحت درمان با بوزنتان 0.9 گرم در دسی لیتر (تغییر به پایان درمان) بود. بیشتر این کاهش غلظت هموگلوبین در طی چند هفته اول درمان با بوسنتان مشاهده شد و سطح هموگلوبین بین 4 هفته تا 12 هفته درمان با بوسنتان تثبیت شد. در مطالعات کنترل شده با دارونما در مورد همه موارد استفاده از بوزنتان، کاهش قابل توجهی در هموگلوبین (> 15٪ کاهش نسبت به پایه که منجر به مقادیر کمتر از 11 گرم در دسی لیتر می شود) در 6٪ از بیماران تحت درمان با بوزنتان و 3٪ از بیماران تحت درمان با دارونما مشاهده شد. در بیماران مبتلا به PAH تحت درمان با دوزهای 125 میلی گرم و 250 میلی گرم دو بار در روز، کاهش قابل توجهی در هموگلوبین در 3٪ در مقایسه با 1٪ در بیماران تحت درمان با دارونما رخ داد. کاهش غلظت هموگلوبین حداقل 1 گرم در دسی لیتر در 57 درصد از بیماران تحت درمان با بوسنتان در مقایسه با 29 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما مشاهده شد. در 80 درصد از بیمارانی که هموگلوبین آنها حداقل 1 گرم در دسی لیتر کاهش یافت، این کاهش در طی 6 هفته اول درمان با بوسنتان رخ داد. در طول دوره درمان، غلظت هموگلوبین در 68٪ از بیماران تحت درمان با بوسنتان در مقایسه با 76٪ از بیماران دارونما در محدوده طبیعی باقی ماند. توضیح تغییر در هموگلوبین مشخص نیست، اما به نظر نمی رسد که خونریزی یا همولیز باشد. در یک تجزیه و تحلیل تلفیقی از بیماران اطفال (N = 100) با PAH تحت درمان با بوسنتان، کاهش سطح هموگلوبین به کمتر از 10 گرم در دسی لیتر از سطح پایه در 11٪ از بیماران گزارش شد. کاهشی به کمتر از 8 گرم در دسی لیتر نداشت.

6.2 تجربه پس از بازاریابی چندین گزارش از آنژیوادم مرتبط با استفاده از بوزنتان پس از بازاریابی گزارش شده است. شروع موارد گزارش شده در بازه زمانی 8 ساعت تا 21 روز پس از شروع درمان رخ داد. برخی از بیماران با آنتی هیستامین تحت درمان قرار گرفتند و علائم آنژیوادم بدون قطع بوسنتان برطرف شد. عوارض جانبی اضافی زیر در طول استفاده پس از تایید بوسنتان گزارش شده است. از آنجایی که این واکنش‌های نامطلوب از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به‌طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض بوسنتان ایجاد کرد: سیروز کبدی غیرقابل توضیح [به هشدار جعبه‌ای مراجعه کنید] نارسایی کبدی [به هشدار جعبه‌ای مراجعه کنید] حساسیت مفرط، لباس پوشیدن و آنافیلاکسی [نگاه کنید به موارد منع مصرف (4.4)] ترومبوسیتوپنی راش زردی کم‌خونی نیاز به تزریق خون دارد.

مادران شیرده: شیردهی یا بوسنتان را انتخاب کنید (8.2).

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس داده های مطالعات تولید مثل حیوانی، بوسنتان ممکن است باعث آسیب جنین، از جمله نقایص مادرزادی و مرگ جنین، در صورت تجویز به یک زن باردار شود و در دوران بارداری منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4.1) مراجعه کنید]. داده‌های موجود از گزارش‌های پس از بازاریابی و ادبیات منتشر شده در طی دهه‌ها استفاده با آنتاگونیست‌های گیرنده اندوتلین (ERA) در همان کلاس بوسنتان، افزایش خطر نقص‌های مادرزادی عمده را شناسایی نکرده است. با این حال، این داده ها محدود است. محدودیت های روش شناختی این گزارش های پس از بازاریابی و ادبیات منتشر شده شامل فقدان گروه کنترل است. اطلاعات محدود در مورد دوز، مدت و زمان قرار گرفتن در معرض دارو؛ و داده های از دست رفته این محدودیت‌ها مانع از ایجاد تخمین قابل اعتمادی از خطر پیامدهای نامطلوب جنینی و نوزادی با استفاده از ERA توسط مادر می‌شود. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی بوسنتان به موش‌های باردار با 2 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده انسانی (MRHD) بر اساس mg/m 2 باعث اثرات تراتوژنیک در موش‌ها شد، از جمله ناهنجاری‌های سر، دهان، صورت و عروق خونی بزرگ [به داده‌های حیوانی مراجعه کنید]. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌ها داده‌های حیوانی Bosentan در موش‌هایی که دوز خوراکی دو برابر MRHD (بر اساس mg/m2) داده بودند، تراتوژن بود. در یک مطالعه سمیت جنینی بر روی موش‌ها، بوسنتان اثرات تراتوژنیک وابسته به دوز، از جمله ناهنجاری‌های سر، دهان، صورت و عروق خونی بزرگ را نشان داد. Bosentan مرده زایی و مرگ و میر نوزادان را در دوزهای خوراکی 2 و 10 برابر MRHD (بر اساس mg/m2) افزایش داد. اگرچه نقایص مادرزادی در خرگوش‌هایی که دوزهای خوراکی تا 10.5 گرم در روز در یک فرد 70 کیلوگرمی دریافت کردند مشاهده نشد، غلظت پلاسمایی بوزنتان در خرگوش‌ها کمتر از موش‌های صحرایی بود. شباهت ناهنجاری های ناشی از بوسنتان و موارد مشاهده شده در موش های حذفی اندوتلین-1 و در حیوانات تحت درمان با سایر آنتاگونیست های گیرنده اندوتلین نشان می دهد که سمیت جنینی- جنینی یک اثر طبقه ای از این داروها است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی داده های یک گزارش موردی وجود بوسنتان را در شیر انسان توصیف می کند. اطلاعات کافی در مورد اثرات بوزنتان بر روی شیرخوار شیرخوار و هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات بوسنتان بر تولید شیر وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی، مانند احتباس مایعات و سمیت کبدی، در شیرخوارانی که از بوزنتان تغذیه می کنند، به زنان توصیه کنید در طول درمان با بوزنتان از شیر مادر خودداری کنند.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری بر اساس داده‌های حاصل از مطالعات سمیت تولید مثلی حیوانات، بوسنتان ممکن است باعث آسیب جنین از جمله نقایص مادرزادی و مرگ جنین در هنگام تجویز به بیمار باردار شود و در دوران بارداری منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4.1)، استفاده در جمعیت‌های خاص مراجعه کنید (8.1)] (8.1). تست بارداری قبل از شروع بوسنتان بررسی کنید که زنان دارای پتانسیل باروری باردار نیستند. در صورت تاخیر در شروع قاعدگی یا مشکوک به بارداری، بیمار باید فوراً برای آزمایش بارداری با پزشک خود تماس بگیرد. اگر تست بارداری مثبت باشد، پزشک و بیمار باید در مورد خطرات برای او، حاملگی و جنین صحبت کنند [به دوز و نحوه تجویز (2.1)، موارد منع مصرف (4.1)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. پیشگیری از بارداری مطالعات تداخل دارویی نشان می دهد که بوسنتان سطح سرمی استروژن و پروژسترون موجود در داروهای ضد بارداری خوراکی را کاهش می دهد. بر اساس این یافته‌ها، داروهای ضد بارداری هورمونی (شامل داروهای ضد بارداری خوراکی، تزریقی، ترانس درمال و کاشتنی) ممکن است برای پیشگیری از بارداری در بیمارانی که از بوزنتان استفاده می‌کنند، کمتر موثر باشند و نباید به عنوان تنها روش پیشگیری از بارداری برای بیمار استفاده شوند [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. زنان دارای پتانسیل باروری که از بوزنتان استفاده می کنند باید قبل از شروع درمان، در طول درمان و به مدت 1 ماه پس از درمان با بوسنتان از روش های موثر پیشگیری از بارداری استفاده کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. بیماران ممکن است یکی از روش‌های بسیار مؤثر پیشگیری از بارداری (دستگاه‌های داخل رحمی (IUD) یا عقیم‌سازی لوله‌ها) یا ترکیبی از روش‌ها (روش هورمونی با روش مانع یا دو روش مانع) را انتخاب کنند. اگر روش انتخابی پیشگیری از بارداری وازکتومی همسر است، باید در کنار این روش از روش هورمونی یا مانعی استفاده شود. به بیماران در مورد برنامه ریزی و پیشگیری از بارداری، از جمله پیشگیری از بارداری اضطراری، مشاوره دهید یا توسط ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی دیگری که در زمینه مشاوره پیشگیری از بارداری آموزش دیده است، مشاوره تعیین کنید. ناباروری مردان کاهش تعداد اسپرم در بیماران دریافت کننده بوسنتان مشاهده شده است. بر اساس این یافته ها و یافته ها در حیوانات، بوسنتان ممکن است باروری را در نرهای بالقوه باروری مختل کند. مشخص نیست که آیا اثرات روی باروری برگشت پذیر است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)، واکنش های نامطلوب (6.1)، سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان اثربخشی بوسنتان در بیماران کمتر از 18 سال توسط داده های یک کارآزمایی کنترل نشده که در آن 19 بیمار اطفال تحت درمان با بوسنتان قرار گرفتند، تأیید می شود. در این مطالعه، بهبودهای همودینامیک قلبی ریوی مشابه آنهایی بود که در بزرگسالان تحت درمان با بوسنتان مشاهده شد [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. ایمنی در بیماران اطفال توسط داده های 100 بیمار کودک تحت درمان با بوسنتان به مدت 17 ماه پشتیبانی می شود [به مطالعات بالینی (6.1)، عوارض جانبی (14.1) مراجعه کنید]. داده‌های سمیت حیوانی نوجوان در یک مطالعه سمیت موش‌های جوان، موش‌ها از روز چهارم پس از زایمان تا بزرگسالی (روز 69 پس از زایمان) تحت درمان قرار گرفتند. کاهش وزن بدن، وزن مطلق بیضه ها و اپیدیدیمیدها و کاهش تعداد اسپرم در اپیدیدیمیدها پس از از شیر گرفتن مشاهده شد. هیچ تاثیری بر بافت شناسی بیضه یا مورفولوژی و عملکرد اسپرم مشاهده نشد. NOAEL به ترتیب 4 برابر (در روز 4 پس از زایمان) و 2 برابر (روز 69 پس از زایمان) قرار گرفتن در معرض درمانی انسان بود. هیچ تاثیری بر رشد عمومی، عملکرد حسی، شناختی و عملکرد تولیدمثلی در بالاترین دوز آزمایش شده در موش‌های صحرایی جوان، 7 برابر قرار گرفتن در معرض درمانی در کودکان مبتلا به PAH، مشاهده نشد.

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی بوسنتان شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نمی شد.

8.6 اختلال کبدی از آنجایی که شواهد in vitro و in vivo وجود دارد مبنی بر اینکه راه اصلی دفع بوسنتان صفراوی است، می توان انتظار داشت که نارسایی کبد باعث افزایش مواجهه (Cmax و AUC) بوسنتان شود. فارماکوکینتیک بوزنتان در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) ارزیابی نشده است. در بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی (کلاس Child-Pugh B)، مواجهه سیستمیک با بوزنتان و متابولیت فعال آن به طور قابل توجهی افزایش یافت. به طور کلی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​یا شدید باید از مصرف بوسنتان اجتناب شود. فارماکوکینتیک بوسنتان در بیماران با اختلال خفیف عملکرد کبدی (کلاس Child-Pugh A) تغییری نکرد [به دوز و نحوه تجویز (2.6)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کلیوی اثر نارسایی کلیوی بر فارماکوکینتیک بوزنتان اندک است و نیازی به تنظیم دوز ندارد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر Bosentan یک آنتاگونیست خاص و رقابتی در گیرنده های اندوتلین انواع ET A و ET B است. Bosentan میل ترکیبی کمی برای گیرنده های ET A نسبت به گیرنده های ET B دارد. تأثیر بالینی انسداد دوگانه اندوتلین ناشناخته است. اندوتلین-1 (ET-1) یک هورمون عصبی است که اثرات آن با اتصال به گیرنده های ET A و ET B در اندوتلیوم و ماهیچه صاف عروق انجام می شود. غلظت ET-1 در پلاسما و بافت ریه بیماران مبتلا به PAH افزایش می یابد که نشان دهنده نقش بیماریزای ET-1 در این بیماری است.

12.3 فارماکوکینتیک عمومی پس از مصرف خوراکی، حداکثر غلظت پلاسمایی بوزنتان طی 3 تا 5 ساعت به دست می آید و نیمه عمر نهایی حذف در افراد بالغ سالم حدود 5 ساعت است. قرار گرفتن در معرض بوسنتان پس از تجویز داخل وریدی و خوراکی در بیماران بزرگسال مبتلا به PAH حدود دو برابر بیشتر از افراد بالغ سالم است. در یک مطالعه فراهمی زیستی نسبی در بزرگسالان سالم، حداکثر غلظت پلاسما و سطح زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما برای بوسنتان به ترتیب به ترتیب 14 و 11 درصد است که پس از تجویز قرص پراکنده خوراکی در مقایسه با قرص روکش شده با فیلم کمتر است. جذب فراهمی زیستی مطلق بوزنتان در داوطلبان عادی حدود 50 درصد است و تحت تأثیر غذا قرار نمی گیرد. بوسنتان به پروتئین های پلاسما، عمدتاً آلبومین، به شدت (> 98٪) متصل می شود. بوسنتان به گلبول های قرمز نفوذ نمی کند. حجم توزیع حدود 18 لیتر است. دفع متابولیسم Bosentan دارای سه متابولیت است که یکی از آنها از نظر دارویی فعال است و ممکن است 10% تا 20% در اثر بوسنتان نقش داشته باشد. Bosentan یک القاء کننده CYP2C9 و CYP3A و احتمالاً CYP2C19 است. پس از دوزهای خوراکی متعدد، غلظت پلاسمایی در بزرگسالان سالم به تدریج به 50 تا 65 درصد از مواردی که پس از تجویز تک دوز مشاهده می شود کاهش می یابد، که احتمالاً اثر القای خودکار آنزیم های کبدی متابولیزه کننده است. حالت پایدار در عرض 3 روز تا 5 روز به دست می آید. دفع بوسنتان از طریق دفع صفراوی بدنبال متابولیسم در کبد دفع می شود. کمتر از 3٪ از دوز خوراکی تجویز شده در ادرار بازیابی می شود. کلیرانس کلی پس از یک دوز وریدی در بیماران مبتلا به PAH حدود 4 لیتر در ساعت است. جمعیت های خاص اطفال متوسط مواجهه پلاسما با بوسنتان در حالت پایدار (AUC ss) در بیماران اطفال مبتلا به PAH 3 تا 15 ساله تحت درمان با 31.25 میلی گرم، 62.5 میلی گرم یا 125 میلی گرم (تقریباً 2 mg/kg) نسبت به بیماران بزرگسالی که 3% قرص روکش دار روزانه 3 میلی گرم بر کیلوگرم دریافت می کنند، کمتر از بیماران بزرگسال دارای 7% PAH کمتر است. قرص 125 میلی گرمی 2 بار در روز. پس از تجویز 4 میلی گرم بر کیلوگرم دوز دوز در روز از قرص قابل پخش در بیماران مبتلا به PAH در سنین 2 تا 11 سال، متوسط ​​مواجهه سیستمیک با بوسنتان در حالت پایدار مشابه با 2 میلی گرم بر کیلوگرم است. متوسط ​​مواجهه با بوزنتان در این بیماران اطفال تقریباً نصف مواجهه بیماران بزرگسالی بود که دو بار در روز با قرص‌های 125 میلی‌گرمی روکش‌دار شده بودند. قرار گرفتن در معرض بوسنتان با دوز 2 میلی گرم بر کیلوگرم سه بار در روز قرص پراکنده مشابه با دوز 2 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز در بیماران مبتلا به PAH در سنین 3 ماه تا 12 سال است. بر اساس این یافته‌ها، قرار گرفتن در معرض بوسنتان در دوزهای پایین‌تر در بیماران اطفال نسبت به بزرگسالان به سطح بالایی می‌رسد و دوزهای بالاتر از 2 میلی‌گرم بر کیلوگرم دو بار در روز، قرار گرفتن در معرض بوسنتان را در بیماران اطفال افزایش نمی‌دهد. نارسایی کبدی شواهد آزمایشگاهی و in vivo که متابولیسم کبدی گسترده بوزنتان را نشان می دهد، نشان می دهد که اختلال کبدی می تواند به طور قابل توجهی قرار گرفتن در معرض بوزنتان را افزایش دهد. در مطالعه‌ای که 8 بیمار با نارسایی خفیف کبدی (کلاس A Child-Pugh) را با 8 گروه کنترل مقایسه کرد، فارماکوکینتیک تک‌دوز و چند دوز بوسنتان در بیماران با نارسایی خفیف کبدی تغییری نکرد. در یک مطالعه کوچک دیگر (N=8) فارماکوکینتیک، AUC حالت پایدار بوسنتان به طور متوسط 4.7 برابر بیشتر و متابولیت فعال Ro 48-5033 در 5 بیمار با اختلال متوسط ​​عملکرد کبدی (کلاس Child-Pugh B) و PAH مرتبط با هیپرتانسیون کبدی و فشار خون در سایر بیماران پورتال 12.4 برابر بیشتر بود. علت شناسی فارماکوکینتیک بوزنتان در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) ارزیابی نشده است [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. نارسایی کلیوی در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (کلیرانس کراتینین 15 میلی لیتر در دقیقه تا 30 میلی لیتر در دقیقه)، غلظت پلاسمایی بوسنتان اساساً بدون تغییر بود و غلظت پلاسمایی سه متابولیت در مقایسه با افراد دارای عملکرد کلیوی طبیعی حدود 2 برابر افزایش یافت. به نظر نمی رسد که این تفاوت ها از نظر بالینی مهم باشند. تداخلات دارویی کتوکونازول مصرف همزمان بوزنتان 125 میلی گرم دو بار در روز و کتوکونازول، یک مهارکننده قوی CYP3A، غلظت پلاسمایی بوزنتان را در داوطلبان عادی تقریباً 100% افزایش داد. تنظیم دوز بوزنتان ضروری نیست، اما افزایش اثرات بوزنتان باید در نظر گرفته شود. مصرف همزمان وارفارین 500 میلی گرم بوسنتان دو بار در روز به مدت 6 روز در داوطلبان عادی، غلظت پلاسمایی S-وارفارین (یک سوبسترای CYP2C9) و R-وارفارین (یک سوبسترای CYP3A) را به ترتیب 29٪ و 38٪ کاهش داد. تجربه بالینی با تجویز همزمان بوسنتان و وارفارین در بیماران مبتلا به PAH تغییرات مرتبط بالینی را در دوز INR یا وارفارین نشان نداد (خط پایه در مقایسه با پایان مطالعات بالینی) و نیاز به تغییر دوز وارفارین در طول کارآزمایی‌ها به دلیل تغییرات در INR یا به دلیل عوارض جانبی در بین بیماران تحت درمان با بوسنتان و دارونما مشابه بود. دیگوکسین، نیمودیپین و لوزارتان بوسنتان تداخلات فارماکوکینتیک قابل‌توجهی با دیگوکسین و نیمودیپین ندارد و لوزارتان تأثیر معنی‌داری بر سطوح پلاسمایی بوزنتان ندارد. سیلدنافیل در داوطلبان عادی، تجویز همزمان دوزهای متعدد 125 میلی گرم دو بار در روز بوزنتان و 80 میلی گرم سه بار در روز سیلدنافیل منجر به کاهش غلظت پلاسمایی سیلدنافیل تا 63 درصد و افزایش غلظت پلاسمایی بوسنتان تا 50 درصد شد. تغییرات در غلظت پلاسما از نظر بالینی مرتبط در نظر گرفته نشد و تنظیم دوز ضروری نیست. این توصیه زمانی صادق است که سیلدنافیل برای درمان PAH یا اختلال نعوظ استفاده شود. تادالافیل بوسنتان (125 میلی گرم دو بار در روز) پس از مصرف همزمان چند دوز، قرار گرفتن در معرض تادالافیل (40 میلی گرم یک بار در روز) قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) را تا 42٪ و Cmax را تا 27٪ کاهش داد. تادالافیل بر قرار گرفتن در معرض (AUC و C max) بوسنتان یا متابولیت های آن تأثیری نداشت. شکل 3 اثر بوسنتان با واسطه القاء بوسنتان بر سایر داروها F شکل 4 اثرات سایر داروها بر بوسنتان Image Image

عمومی پس از مصرف خوراکی، حداکثر غلظت پلاسمایی بوزنتان طی 3 تا 5 ساعت به دست می آید و نیمه عمر نهایی حذف در افراد بالغ سالم حدود 5 ساعت است. قرار گرفتن در معرض بوسنتان پس از تجویز داخل وریدی و خوراکی در بیماران بزرگسال مبتلا به PAH حدود دو برابر بیشتر از افراد بالغ سالم است. در یک مطالعه فراهمی زیستی نسبی در بزرگسالان سالم، حداکثر غلظت پلاسما و سطح زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما برای بوسنتان به ترتیب به ترتیب 14 و 11 درصد است که پس از تجویز قرص پراکنده خوراکی در مقایسه با قرص روکش شده با فیلم کمتر است. جذب فراهمی زیستی مطلق بوزنتان در داوطلبان عادی حدود 50 درصد است و تحت تأثیر غذا قرار نمی گیرد. بوسنتان به پروتئین های پلاسما، عمدتاً آلبومین، به شدت (> 98٪) متصل می شود. بوسنتان به گلبول های قرمز نفوذ نمی کند. حجم توزیع حدود 18 لیتر است. دفع متابولیسم Bosentan دارای سه متابولیت است که یکی از آنها از نظر دارویی فعال است و ممکن است 10% تا 20% در اثر بوسنتان نقش داشته باشد. Bosentan یک القاء کننده CYP2C9 و CYP3A و احتمالاً CYP2C19 است. پس از دوزهای خوراکی متعدد، غلظت پلاسمایی در بزرگسالان سالم به تدریج به 50 تا 65 درصد از مواردی که پس از تجویز تک دوز مشاهده می شود کاهش می یابد، که احتمالاً اثر القای خودکار آنزیم های کبدی متابولیزه کننده است. حالت پایدار در عرض 3 روز تا 5 روز به دست می آید. دفع بوسنتان از طریق دفع صفراوی بدنبال متابولیسم در کبد دفع می شود. کمتر از 3٪ از دوز خوراکی تجویز شده در ادرار بازیابی می شود. کلیرانس کلی پس از یک دوز وریدی در بیماران مبتلا به PAH حدود 4 لیتر در ساعت است. جمعیت های خاص اطفال متوسط مواجهه پلاسما با بوسنتان در حالت پایدار (AUC ss) در بیماران اطفال مبتلا به PAH 3 تا 15 ساله تحت درمان با 31.25 میلی گرم، 62.5 میلی گرم یا 125 میلی گرم (تقریباً 2 mg/kg) نسبت به بیماران بزرگسالی که 3% قرص روکش دار روزانه 3 میلی گرم بر کیلوگرم دریافت می کنند، کمتر از بیماران بزرگسال دارای 7% PAH کمتر است. قرص 125 میلی گرمی 2 بار در روز. پس از تجویز 4 میلی گرم بر کیلوگرم دوز دوز در روز از قرص قابل پخش در بیماران مبتلا به PAH در سنین 2 تا 11 سال، متوسط ​​مواجهه سیستمیک با بوسنتان در حالت پایدار مشابه با 2 میلی گرم بر کیلوگرم است. متوسط ​​مواجهه با بوزنتان در این بیماران اطفال تقریباً نصف مواجهه بیماران بزرگسالی بود که دو بار در روز با قرص‌های 125 میلی‌گرمی روکش‌دار شده بودند. قرار گرفتن در معرض بوسنتان با دوز 2 میلی گرم بر کیلوگرم سه بار در روز قرص پراکنده مشابه با دوز 2 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز در بیماران مبتلا به PAH در سنین 3 ماه تا 12 سال است. بر اساس این یافته‌ها، قرار گرفتن در معرض بوسنتان در دوزهای پایین‌تر در بیماران اطفال نسبت به بزرگسالان به سطح بالایی می‌رسد و دوزهای بالاتر از 2 میلی‌گرم بر کیلوگرم دو بار در روز، قرار گرفتن در معرض بوسنتان را در بیماران اطفال افزایش نمی‌دهد. نارسایی کبدی شواهد آزمایشگاهی و in vivo که متابولیسم کبدی گسترده بوزنتان را نشان می دهد، نشان می دهد که اختلال کبدی می تواند به طور قابل توجهی قرار گرفتن در معرض بوزنتان را افزایش دهد. در مطالعه‌ای که 8 بیمار با نارسایی خفیف کبدی (کلاس A Child-Pugh) را با 8 گروه کنترل مقایسه کرد، فارماکوکینتیک تک‌دوز و چند دوز بوسنتان در بیماران با نارسایی خفیف کبدی تغییری نکرد. در یک مطالعه کوچک دیگر (N=8) فارماکوکینتیک، AUC حالت پایدار بوسنتان به طور متوسط 4.7 برابر بیشتر و متابولیت فعال Ro 48-5033 در 5 بیمار با اختلال متوسط ​​عملکرد کبدی (کلاس Child-Pugh B) و PAH مرتبط با هیپرتانسیون کبدی و فشار خون در سایر بیماران پورتال 12.4 برابر بیشتر بود. علت شناسی فارماکوکینتیک بوزنتان در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) ارزیابی نشده است [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. نارسایی کلیوی در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (کلیرانس کراتینین 15 میلی لیتر در دقیقه تا 30 میلی لیتر در دقیقه)، غلظت پلاسمایی بوسنتان اساساً بدون تغییر بود و غلظت پلاسمایی سه متابولیت در مقایسه با افراد دارای عملکرد کلیوی طبیعی حدود 2 برابر افزایش یافت. به نظر نمی رسد که این تفاوت ها از نظر بالینی مهم باشند. تداخلات دارویی کتوکونازول مصرف همزمان بوزنتان 125 میلی گرم دو بار در روز و کتوکونازول، یک مهارکننده قوی CYP3A، غلظت پلاسمایی بوزنتان را در داوطلبان عادی تقریباً 100% افزایش داد. تنظیم دوز بوزنتان ضروری نیست، اما افزایش اثرات بوزنتان باید در نظر گرفته شود. مصرف همزمان وارفارین 500 میلی گرم بوسنتان دو بار در روز به مدت 6 روز در داوطلبان عادی، غلظت پلاسمایی S-وارفارین (یک سوبسترای CYP2C9) و R-وارفارین (یک سوبسترای CYP3A) را به ترتیب 29٪ و 38٪ کاهش داد. تجربه بالینی با تجویز همزمان بوسنتان و وارفارین در بیماران مبتلا به PAH تغییرات مرتبط بالینی را در دوز INR یا وارفارین نشان نداد (خط پایه در مقایسه با پایان مطالعات بالینی) و نیاز به تغییر دوز وارفارین در طول کارآزمایی‌ها به دلیل تغییرات در INR یا به دلیل عوارض جانبی در بین بیماران تحت درمان با بوسنتان و دارونما مشابه بود. دیگوکسین، نیمودیپین و لوزارتان بوسنتان تداخلات فارماکوکینتیک قابل‌توجهی با دیگوکسین و نیمودیپین ندارد و لوزارتان تأثیر معنی‌داری بر سطوح پلاسمایی بوزنتان ندارد. سیلدنافیل در داوطلبان عادی، تجویز همزمان دوزهای متعدد 125 میلی گرم دو بار در روز بوزنتان و 80 میلی گرم سه بار در روز سیلدنافیل منجر به کاهش غلظت پلاسمایی سیلدنافیل تا 63 درصد و افزایش غلظت پلاسمایی بوسنتان تا 50 درصد شد. تغییرات در غلظت پلاسما از نظر بالینی مرتبط در نظر گرفته نشد و تنظیم دوز ضروری نیست. این توصیه زمانی صادق است که سیلدنافیل برای درمان PAH یا اختلال نعوظ استفاده شود. تادالافیل بوسنتان (125 میلی گرم دو بار در روز) پس از مصرف همزمان چند دوز، قرار گرفتن در معرض تادالافیل (40 میلی گرم یک بار در روز) قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) را تا 42٪ و Cmax را تا 27٪ کاهش داد. تادالافیل بر قرار گرفتن در معرض (AUC و C max) بوسنتان یا متابولیت های آن تأثیری نداشت. شکل 3 اثر بوسنتان با واسطه القای بوسنتان بر سایر داروها F شکل 4 اثرات سایر داروها بر روی بوسنتان