بوسوتینیب

بیماران بالغ با فاز مزمن Ph+CML تازه تشخیص داده شده: 400 میلی گرم خوراکی یک بار در روز همراه با غذا. (2.1) بیماران بزرگسال مبتلا به Ph+ CML فاز مزمن، تسریع شده یا بلاست با مقاومت یا عدم تحمل به درمان قبلی: 500 میلی گرم خوراکی یک بار در روز همراه با غذا. (2.1) افزایش دوز را با افزایش 100 میلی گرم یک بار در روز تا حداکثر 600 میلی گرم در روز در بیماران بزرگسالی که به پاسخ خونی، سیتوژنتیکی یا مولکولی کامل نمی رسند و عوارض جانبی درجه 3 یا بالاتر ندارند، در نظر بگیرید. ( 2.2 ) دوز را برای سمیت و آسیب اندام تنظیم کنید ( 2 )

2.1 دوز توصیه شده دوز توصیه شده به صورت خوراکی یک بار در روز همراه با غذا مصرف می شود. قرص ها را به طور کامل قورت دهید. قرص ها را نبرید، له نکنید، بشکنید یا نجوید. درمان با قرص بوسوتینیب را تا پیشرفت بیماری یا عدم تحمل درمان ادامه دهید. اگر یک نوبت بیش از 12 ساعت فراموش شود، بیمار باید دوز را نادیده بگیرد و دوز معمول تجویز شده را در روز بعد مصرف کند. دوز در بیماران بزرگسال مبتلا به CP Ph+ CML تازه تشخیص داده شده دوز توصیه شده قرص بوسوتینیب 400 میلی گرم خوراکی یک بار در روز همراه با غذا است. دوز در بیماران بزرگسال مبتلا به CP، AP، یا BP Ph+ CML با مقاومت یا عدم تحمل به درمان قبلی دوز توصیه شده قرص بوسوتینیب 500 میلی گرم خوراکی یک بار در روز همراه با غذا است. اطلاعات استفاده در کودکان برای قرص های PF PRISM CV BOSULIF® (bosutinib) تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی PF PRISM CV، این محصول دارویی با آن اطلاعات برچسب گذاری نشده است.

2.2 افزایش دوز در مطالعات بالینی بیماران بالغ مبتلا به Ph+ CML، افزایش دوز با افزایش 100 میلی گرم یک بار در روز تا حداکثر 600 میلی گرم یک بار در روز در بیمارانی که پاسخ خونی، سیتوژنتیک یا مولکولی را به دست نیاوردند یا حفظ نکردند و عوارض جانبی درجه 3 یا بالاتر را در شروع توصیه شده نداشتند مجاز بود. حداکثر دوز در بیماران بزرگسال 600 میلی گرم یک بار در روز است. اطلاعات استفاده در کودکان برای قرص های PF PRISM CV BOSULIF® (bosutinib) تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی PF PRISM CV، این محصول دارویی با آن اطلاعات برچسب گذاری نشده است.

2.3 تنظیم دوز برای عوارض جانبی غیرهماتولوژیک افزایش ترانس آمینازهای کبدی: اگر افزایش ترانس آمینازهای کبدی بیش از 5 × حد بالای طبیعی (ULN) رخ داد، قرص بوسوتینیب را تا زمان بهبودی به کمتر یا مساوی 2.5 × ULN 400 میلی گرم در روز از سر بگیرید. اگر بهبودی بیش از 4 هفته طول کشید، قرص بوسوتینیب را قطع کنید. اگر افزایش ترانس آمیناز بیشتر یا مساوی 3×ULN همزمان با افزایش بیلی روبین بیش از 2×ULN و آلکالین فسفاتاز کمتر از 2×ULN (تعریف مورد قانون Hy) رخ دهد، مصرف قرص بوسوتینیب را قطع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. اسهال: برای اسهال درجه 3 تا 4 مؤسسه ملی سرطان معیارهای اصطلاحات رایج برای عوارض جانبی (NCI CTCAE) (افزایش بیشتر یا مساوی 7 مدفوع در روز بیش از شروع/پیش درمان)، قرص بوسوتینیب را تا زمان بهبودی به درجه کمتر یا مساوی 1 در روز مصرف نکنید. اقدامات احتیاطی (5.1)]. برای سایر مسمومیت‌های غیرهماتولوژیک مهم، متوسط ​​یا شدید، از مصرف قرص بوسوتینیب تا رفع سمیت خودداری کنید، سپس مصرف قرص بوسوتینیب را با دوز کاهش یافته به میزان 100 میلی‌گرم یک بار در روز از سر بگیرید. اگر از نظر بالینی مناسب است، دوز قرص بوسوتینیب را مجدداً به دوز اولیه مصرف شده یک بار در روز افزایش دهید. اطلاعات استفاده در کودکان برای قرص های PF PRISM CV BOSULIF® (bosutinib) تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی PF PRISM CV، این محصول دارویی با آن اطلاعات برچسب گذاری نشده است.

2.4 تعدیل دوز برای سرکوب عضلانی کاهش دوز برای نوتروپنی شدید یا پایدار و ترومبوسیتوپنی در زیر توضیح داده شده است (جدول 3). جدول 3: تنظیم دوز برای نوتروپنی و ترومبوسیتوپنی در بیماران بزرگسال ANC کمتر از 1000×106 /L یا پلاکت کمتر از 50000×106 /L قرص بوسوتینیب را تا زمانی که ANC بزرگتر یا مساوی 1000×10 پلاکت 60×10 به 10 یا برابر با 100×10 × 50 در لیتر یا پلاکت بزرگتر از 10 × 50 به /L. اگر بهبودی در عرض 2 هفته اتفاق افتاد، درمان را با قرص بوسوتینیب با همان دوز از سر بگیرید. اگر شمارش خون برای بیش از 2 هفته پایین بماند، پس از بهبودی، دوز را 100 میلی گرم کاهش دهید و درمان را از سر بگیرید. اگر سیتوپنی عود کرد، پس از بهبودی، دوز را 100 میلی گرم دیگر کاهش دهید و درمان را از سر بگیرید. اطلاعات استفاده در کودکان تعداد مطلق نوتروفیل برای قرص های PF PRISM CV BOSULIF® (bosutinib) تایید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی PF PRISM CV، این محصول دارویی با آن اطلاعات برچسب گذاری نشده است.

2.5 تنظیم دوز برای نارسایی کلیوی یا نارسایی کبدی دوزهای اولیه توصیه شده برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی و کبدی در جدول 4 زیر توضیح داده شده است. جدول 4: تنظیم دوز برای نارسایی کلیوی و کبدی در بیماران بزرگسال توصیه می شود دوز شروع تازه تشخیص داده شده فاز مزمن Ph+ CML C فاز مزمن، تسریع شده یا بلاست Ph+ CML با مقاومت یا عدم تحمل به درمان قبلی عملکرد طبیعی کلیوی و کبدی 400 میلی گرم روزانه 500 میلی گرم کم خونی 500 میلی گرم در روز Reat میلی لیتر در دقیقه 300 میلی گرم روزانه 400 میلی گرم روزانه کلیرانس کراتینین کمتر بیش از 30 میلی لیتر در دقیقه 200 میلی گرم روزانه 300 میلی گرم در روز نارسایی کبدی خفیف (Child-Pugh A)، متوسط ​​(Child-Pugh B) یا شدید (Child-Pugh C) 200 میلی گرم در روز 200 میلی گرم در روز [به مصرف در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.6، 8.3، 8.7) و Clinical 2.7. اطلاعات استفاده در کودکان برای قرص های PF PRISM CV BOSULIF® (bosutinib) تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی PF PRISM CV، این محصول دارویی با آن اطلاعات برچسب گذاری نشده است.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی مسمومیت گوارشی: در صورت لزوم نظارت و مدیریت کنید. خودداری کنید، دوز را کاهش دهید یا بوسوتینیب را قطع کنید. (2.3، 5.1) سرکوب میلو: شمارش خون را کنترل کرده و در صورت لزوم مدیریت کنید. خودداری کنید، دوز را کاهش دهید یا بوسوتینیب را قطع کنید. (2.4، 5.2) مسمومیت کبدی: آنزیم های کبدی را حداقل هر ماه برای 3 ماه اول و در صورت نیاز کنترل کنید. خودداری کنید، دوز را کاهش دهید یا بوسوتینیب را قطع کنید. (2.3، 5.3) مسمومیت قلبی عروقی: نظارت و مدیریت در صورت لزوم. بوسوتینیب را قطع کنید، دوز را کاهش دهید یا قطع کنید. (5.4) احتباس مایعات: بیماران را تحت نظر داشته و با استفاده از درمان استاندارد مراقبت مدیریت کنید. بوسوتینیب را قطع کنید، دوز را کاهش دهید یا قطع کنید. (2.3، 5.5) سمیت کلیوی: بیماران را از نظر عملکرد کلیه در ابتدا و در طول درمان با بوسوتینیب کنترل کنید. (5.6) سمیت جنینی- جنینی: بوسوتینیب می تواند باعث آسیب جنین شود. به بیماران زن در مورد پتانسیل باروری و خطر بالقوه برای جنین توصیه کنید و از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنید. (5.7)

5.1 مسمومیت گوارشی اسهال، تهوع، استفراغ و درد شکم با درمان بوسوتینیب رخ می دهد. با استفاده از استانداردهای مراقبت از جمله داروهای ضد اسهال، ضد استفراغ و جایگزینی مایعات، بیماران را تحت نظر و مدیریت کنید. در کارآزمایی بالینی تصادفی شده در بیماران بزرگسال مبتلا به Ph+CML تازه تشخیص داده شده، زمان متوسط ​​شروع اسهال (همه درجات) 4 روز و مدت زمان متوسط ​​در هر رویداد 3 روز بود. در میان 546 بیمار بزرگسال در یک مطالعه تک دستی در بیماران مبتلا به CML که نسبت به درمان قبلی مقاوم یا عدم تحمل بودند، میانگین زمان شروع اسهال (همه درجه‌ها) 2 روز و مدت زمان متوسط ​​در هر رویداد 2 روز بود. در میان بیمارانی که اسهال را تجربه کردند، میانگین تعداد اپیزودهای اسهال به ازای هر بیمار در طول درمان با بوسوتینیب 3 (محدوده 1 تا 268) بود. برای مدیریت مسمومیت گوارشی، در صورت لزوم، دارو را متوقف کنید، دوز را کاهش دهید یا قطع کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و عوارض جانبی (6) مراجعه کنید. اطلاعات استفاده در کودکان برای قرص های PF PRISM CV BOSULIF® (bosutinib) تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی PF PRISM CV، این محصول دارویی با آن اطلاعات برچسب گذاری نشده است.

5.2 سرکوب میلوسیتوپنی ترومبوسیتوپنی، کم خونی و نوتروپنی با درمان بوسوتینیب رخ می دهد. شمارش کامل خون را به صورت هفتگی برای ماه اول درمان و سپس ماهانه پس از آن، یا طبق علائم بالینی انجام دهید. برای مدیریت سرکوب میلو، خودداری کنید، دوز را کاهش دهید یا در صورت لزوم مصرف بوسوتینیب را قطع کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.4) و عوارض جانبی (6) مراجعه کنید.

5.3 سمیت کبدی بوسوتینیب ممکن است باعث افزایش ترانس آمینازهای سرم شود (آلانین آمینوترانسفراز [ALT]، آسپارتات آمینوترانسفراز [AST]). دو مورد مطابق با آسیب کبدی ناشی از دارو (تعریف شده به عنوان افزایش همزمان ALT یا AST بیشتر یا مساوی 3×ULN با بیلی روبین کل بیشتر از 2×ULN و آلکالین فسفاتاز کمتر از 2×ULN) بدون دلایل جایگزین رخ داده است. این نشان دهنده 2 بیمار از 1711 بیمار در آزمایشات بالینی بوسوتینیب بود. در 268 بیمار بزرگسال از جمعیت ایمنی در کارآزمایی بالینی تصادفی شده در بیماران مبتلا به CML تازه تشخیص داده شده در گروه درمان با بوسوتینیب، بروز افزایش ALT 68.3٪ و افزایش AST 56٪ بود. از بیمارانی که افزایش ترانس آمینازهای هر درجه ای را تجربه کردند، 73٪ اولین افزایش خود را در 3 ماه اول تجربه کردند. میانگین زمان شروع افزایش ALT و AST به ترتیب 29 و 56 روز و مدت زمان متوسط ​​آن به ترتیب 19 و 15 روز بود. در میان 546 بیمار بزرگسال در یک مطالعه تک دستی در بیماران مبتلا به CML که به درمان قبلی مقاوم یا عدم تحمل بودند، بروز افزایش ALT 53.3٪ و افزایش AST 46.7٪ بود. 60 درصد از بیماران افزایش ALT یا AST را تجربه کردند. بیشتر موارد افزایش ترانس آمیناز در این مطالعه در اوایل درمان رخ داده است. از بیمارانی که افزایش ترانس آمینازهای هر درجه ای را تجربه کردند، بیش از 81٪ اولین افزایش خود را در 3 ماه اول تجربه کردند. میانگین زمان شروع افزایش ALT و AST به ترتیب 22 و 29 روز و مدت زمان متوسط ​​برای هر کدام 21 روز بود. آزمایشات آنزیم کبدی را به صورت ماهانه برای 3 ماه اول درمان با بوسوتینیب و طبق علائم بالینی انجام دهید. در بیماران با افزایش ترانس آمیناز، آنزیم های کبدی را بیشتر تحت نظر بگیرید. در صورت لزوم دارو را متوقف کنید، دوز را کاهش دهید، یا قطع کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و عوارض جانبی (6) مراجعه کنید]. اطلاعات استفاده در کودکان برای قرص های PF PRISM CV BOSULIF® (bosutinib) تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی PF PRISM CV، این محصول دارویی با آن اطلاعات برچسب گذاری نشده است.

5.4 سمیت قلبی عروقی بوسوتینیب می تواند باعث مسمومیت قلبی عروقی از جمله نارسایی قلبی، اختلال عملکرد بطن چپ و حوادث ایسکمیک قلبی شود. حوادث نارسایی قلبی در بیمارانی که قبلاً تحت درمان قرار گرفته بودند بیشتر از بیماران مبتلا به CML تازه تشخیص داده شده رخ داد و در بیماران با سن بالا یا عوامل خطر، از جمله سابقه پزشکی قبلی نارسایی قلبی، بیشتر بود. حوادث ایسکمیک قلبی هم در بیمارانی که قبلاً تحت درمان قرار گرفته بودند و هم در بیماران مبتلا به CML به تازگی تشخیص داده شده رخ داده است و در بیماران مبتلا به عوامل خطر بیماری عروق کرونر از جمله سابقه دیابت، شاخص توده بدنی بیشتر از 30، فشار خون بالا و اختلالات عروقی شایع تر است. در یک مطالعه تصادفی بر روی بیماران بزرگسال مبتلا به CML تازه تشخیص داده شده، نارسایی قلبی در 1.9٪ از بیماران تحت درمان با بوسوتینیب در مقایسه با 0.8٪ از بیماران تحت درمان با ایماتینیب رخ داد. حوادث ایسکمیک قلبی در 4.9 درصد از بیماران تحت درمان با بوسوتینیب در مقایسه با 0.8 درصد از بیماران تحت درمان با ایماتینیب رخ داد. در یک مطالعه تک دستی در بیماران بزرگسال مبتلا به CML که به درمان قبلی مقاوم یا عدم تحمل بودند، نارسایی قلبی در 5.3 درصد از بیماران و حوادث ایسکمیک قلبی در 5.1 درصد از بیماران تحت درمان با بوسوتینیب مشاهده شد. بیماران را از نظر علائم و نشانه های منطبق با نارسایی قلبی و ایسکمی قلبی تحت نظر قرار دهید و طبق اندیکاسیون بالینی درمان کنید. در صورت لزوم بوسوتینیب را قطع کنید، دوز را کاهش دهید یا قطع کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و عوارض جانبی (6) مراجعه کنید. اطلاعات استفاده در کودکان برای قرص های PF PRISM CV BOSULIF® (bosutinib) تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی PF PRISM CV، این محصول دارویی با آن اطلاعات برچسب گذاری نشده است.

5.5 احتباس مایع احتباس مایعات با بوسوتینیب رخ می دهد و ممکن است به صورت افیوژن پریکارد، پلورال افیوژن، ادم ریوی و/یا ادم محیطی ظاهر شود. در کارآزمایی بالینی تصادفی شده روی 268 بیمار بزرگسال مبتلا به CML تازه تشخیص داده شده در گروه درمان با بوسوتینیب، 3 بیمار (1.1%) احتباس شدید مایع درجه 3، 1 بیمار افیوژن پریکارد درجه 3 و 2 بیمار افیوژن پلور درجه 3 را تجربه کردند. در میان 546 بیمار بزرگسال در یک مطالعه تک دستی در بیماران مبتلا به Ph+ CML که به درمان قبلی مقاوم یا عدم تحمل بودند، احتباس مایعات درجه 3 یا 4 در 30 بیمار (6 درصد) گزارش شد. برخی از بیماران بیش از یک رویداد احتباس مایعات را تجربه کردند. به طور خاص، 24 بیمار پلورال افیوژن درجه 3 یا 4، 9 بیمار افیوژن پریکارد درجه 3 یا درجه 4 و 6 بیمار ادم درجه 3 را تجربه کردند. نظارت و مدیریت بیماران با استفاده از استانداردهای مراقبت. در صورت لزوم بوسوتینیب را قطع کنید، دوز را کاهش دهید یا قطع کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و عوارض جانبی (6) مراجعه کنید]. اطلاعات استفاده در کودکان برای قرص های PF PRISM CV BOSULIF® (bosutinib) تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی PF PRISM CV، این محصول دارویی با آن اطلاعات برچسب گذاری نشده است.

5.6 مسمومیت کلیوی کاهش حین درمان در میزان تخمینی فیلتراسیون گلومرولی (eGFR) در بیماران تحت درمان با بوسوتینیب رخ داده است. جدول 6 تغییر از پایه به پایین ترین eGFR مشاهده شده را در طول درمان با بوسوتینیب برای بیماران در مطالعات لوسمی تلفیقی بدون توجه به خط درمان مشخص می کند. متوسط ​​طول مدت درمان با بوسوتینیب برای بیماران در این مطالعات تقریباً 24 ماه (محدوده 0.03 تا 155) بود. جدول 6: تغییر از پایه به پایین‌ترین گروه eGFR مشاهده‌شده در طول درمان جمعیت ایمنی در مطالعات بالینی (N= 1372)* وضعیت عملکرد کلیوی پیگیری پایه N نرمال n (%) خفیف n (%) خفیف تا متوسط n (%) متوسط تا شدید n (%) کلیه (%) شدید (%) کلیه (%) شدید 5 کلیه 115 (21.8) 330 (62.6) 50 (9.5) 23 (4.4) 3 (0.6) 5 (0.9) خفیف 672 10 (1.5) 259 (38.5) 271 (40.3) 96 (14.3) 96 (14.3) (14.3) 26 خفیف تا متوسط 137 0 6 (4.4) 40 (29.2) 66 (48.2) 24 (17.5) 1 (0.7) متوسط تا شدید 33 0 1 (3) 1 (3) 8 (24.2) 19 (57.6) 10 (57.6) 4 (2) Sreeve 1 (100) مجموع 1,370 125 (9.1) 596 (43.5) 362 (26.4) 193 (14.1) 72 (5.2) 17 (1.2) اختصارات: eGFR= برآورد نرخ فیلتراسیون گلومرولی; N/n=تعداد بیماران. نکات: eGFR با استفاده از روش اصلاح رژیم غذایی در بیماری کلیوی (MDRD) محاسبه شد. نکات: درجه بندی بر اساس نتایج کلی بهبود بیماری کلیوی (KDIGO) طبقه بندی بر اساس eGFR: نرمال: بزرگتر یا مساوی 90، خفیف: 60 تا کمتر از 90، خفیف تا متوسط: 45 تا کمتر از 60، متوسط تا شدید: 30 تا کمتر از 315 تا 45، 30 تا کمتر از 45 تا 45 درجه سانتی گراد کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع. *در بین 1372 بیمار، eGFR در 7 بیمار در ابتدا یا در حین درمان وجود نداشت. هیچ بیمار مبتلا به نارسایی کلیه در ابتدا وجود نداشت. عملکرد کلیه را در ابتدا و در طول درمان با بوسوتینیب، با توجه ویژه به بیمارانی که از قبل نارسایی کلیوی یا عوامل خطرساز برای اختلال عملکرد کلیوی دارند، بررسی کنید. تنظیم دوز را در بیماران مبتلا به نارسایی اضطراری کلیوی در ابتدا و درمان در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.5) مراجعه کنید]. اطلاعات استفاده در کودکان برای قرص های PF PRISM CV BOSULIF® (bosutinib) تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی PF PRISM CV، این محصول دارویی با آن اطلاعات برچسب گذاری نشده است.

5.7 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس یافته های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، بوسوتینیب در صورت تجویز به زن باردار می تواند باعث آسیب جنین شود. هیچ داده در دسترس زنان باردار برای اطلاع از خطر مرتبط با دارو وجود ندارد. در مطالعات تولید مثل حیوانی که بر روی موش‌ها و خرگوش‌ها انجام شد، تجویز خوراکی بوسوتینیب در طول اندام‌زایی باعث پیامدهای رشدی نامطلوب، از جمله ناهنجاری‌های ساختاری، مرگ و میر جنینی- جنینی، و تغییرات در رشد در مواجهه با مادر (AUC) به میزان 1.2 برابر قرار گرفتن در معرض انسان با دوز 50 میلی‌گرم در روز شد. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان و به مدت 2 هفته پس از آخرین دوز از روش های پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) و فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر با جزئیات بیشتری در سایر بخش های برچسب مورد بحث قرار گرفته است:

• سمیت دستگاه گوارش [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].
• Myelosuppression [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].
• سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].
• سمیت قلبی عروقی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].
• احتباس مایعات [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید].
• سمیت کلیوی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. شایع ترین عوارض جانبی (≥20%)، در بیماران بزرگسال مبتلا به CML عبارتند از اسهال، درد شکم، استفراغ، تهوع، بثورات پوستی، خستگی، اختلال عملکرد کبد، سردرد، تب، عفونت دستگاه تنفسی. شایع ترین ناهنجاری های آزمایشگاهی (≥20%) در بیماران بالغ افزایش کراتینین، کاهش هموگلوبین، کاهش تعداد لنفوسیت ها، کاهش پلاکت ها، افزایش ALT، کاهش کلسیم، کاهش تعداد گلبول های سفید خون، افزایش AST، کاهش تعداد نوتروفیل مطلق، افزایش گلوکز افزایش، افزایش هاتکالین فورات، افزایش هاتکالین فورات لیپاز افزایش یافت، کراتین کیناز افزایش یافت و آمیلاز افزایش یافت. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با آزمایشگاه‌های دکتر ردی به شماره 1-888-375-3784 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی، در 20% از بزرگسالان مبتلا به CP Ph+ CML یا CP، AP، یا BP Ph+ CML با مقاومت یا عدم تحمل به درمان قبلی (814=N) اسهال (80%)، بثورات پوستی (44%)، تهوع (44%)، تهوع (44%)، 33% درد شکمی، 33% درد چربی (43%) بود. اختلال عملکرد (33%)، عفونت دستگاه تنفسی (25%)، تب (24%) و سردرد (21%). شایع‌ترین ناهنجاری‌های آزمایشگاهی که از ابتدا در 20% از بزرگسالان بدتر شد، افزایش کراتینین (93%)، کاهش هموگلوبین (90%)، کاهش تعداد لنفوسیت‌ها (72%)، کاهش پلاکت‌ها (69%)، افزایش ALT (58%)، کاهش کلسیم (52%)، کاهش تعداد سلول‌های سفید خون (53%) بود. کاهش (50%)، AST افزایش (50%)، افزایش گلوکز (46%)، فسفر کاهش (44%)، اورات افزایش (41%)، آلکالین فسفاتاز (40%) افزایش، لیپاز (36%) افزایش، کراتین کیناز (29%) افزایش و آمیلاز (24%) افزایش یافت. عوارض جانبی در بیماران بزرگسال مبتلا به CML جدید تشخیص داده شده CP کارآزمایی بالینی 533 بیمار مبتلا به CP CML تازه تشخیص داده شده را به صورت تصادفی و تحت درمان قرار داد تا بوسوتینیب 400 میلی گرم روزانه یا ایماتینیب 400 میلی گرم روزانه به عنوان داروی منفرد دریافت کنند (مطالعات CP جدید تشخیص داده شده 14). جمعیت ایمنی (دریافت حداقل 1 دوز بوسوتینیب) شامل: دویست و شصت و هشت (268) بیمار مبتلا به CP CML تازه تشخیص داده شده، میانگین طول مدت درمان با بوسوتینیب 55 ماه (محدوده: 0.3 تا 60 ماه) و شدت دوز متوسط ​​394 میلی گرم در روز داشتند. عوارض جانبی جدی در 22 درصد از بیماران مبتلا به CP CML تازه تشخیص داده شده که بوسوتینیب دریافت کرده بودند رخ داد. عوارض جانبی جدی گزارش شده در بیش از 2% بیماران شامل اختلال عملکرد کبد (4.1%)، ذات الریه (3.4%)، بیماری عروق کرونر (3.4%) و گاستروانتریت (2.2%) بود. عوارض جانبی کشنده در 3 بیمار (1.1%) به دلیل بیماری عروق کرونر (0.4%)، نارسایی حاد قلبی (0.4%) و نارسایی کلیوی (0.4%) رخ داد. قطع دائمی بوسوتینیب به دلیل یک واکنش نامطلوب در 20 درصد از بیماران مبتلا به CP CML تازه تشخیص داده شده که بوسوتینیب دریافت کرده بودند رخ داد. عوارض جانبی که منجر به قطع دائمی در بیش از 2% از بیماران شد، شامل اختلال عملکرد کبد (9%) بود. تغییرات دوز (قطع یا کاهش دوز) بوسوتینیب به دلیل یک واکنش نامطلوب در 68٪ از بیماران مبتلا به CP CML تازه تشخیص داده شده رخ داده است. عوارض جانبی که نیاز به قطع یا کاهش دوز در بیش از 5% بیماران داشتند شامل اختلال عملکرد کبدی (27%)، ترومبوسیتوپنی (16%)، اسهال (16%)، افزایش لیپاز (10%)، نوتروپنی (7%)، درد شکمی (6%)، بثورات پوستی (5%) بود. شایع ترین عوارض جانبی، در بیش از 20 درصد بیماران تحت درمان با بوسوتینیب با CML تازه تشخیص داده شده (N=268) اسهال (75 درصد)، اختلال عملکرد کبدی (45 درصد)، راش (40 درصد)، درد شکم (39 درصد)، تهوع (37 درصد)، خستگی (32 درصد)، سردرد (33 درصد)، سر درد (2 درصد)، سر درد (33 درصد)، سردرد مجدد دستگاه تنفسی (7 درصد) بود. استفراغ (21%). شایع‌ترین ناهنجاری‌های آزمایشگاهی که از ابتدا در 20% بیماران بدتر شد افزایش کراتینین (94%)، کاهش هموگلوبین (89%)، کاهش تعداد لنفوسیت‌ها (84%)، افزایش ALT (68%)، تعداد پلاکت‌ها کاهش (68%)، افزایش گلوکز (55%)، کاهش AST5% (55%)، کاهش AST5% بود. فسفر کاهش یافت (54%)، لیپاز افزایش یافت (53%)، تعداد گلبول‌های سفید کاهش یافت (50%)، تعداد مطلق نوتروفیل کاهش (42%)، آلکالین فسفاتاز (41%) افزایش، کراتین کیناز (36%) افزایش و آمیلاز (32%) افزایش یافت. جدول 7 واکنش های نامطلوب بیشتر یا مساوی 10 درصد را برای همه درجات و درجات 3 یا 4 (3/4) برای جمعیت ایمنی فاز 3 CP CML را مشخص می کند. جدول 7: عوارض جانبی (10٪ یا بیشتر) در بیماران مبتلا به CML تازه تشخیص داده شده در Bosutinib 400 میلی گرم مطالعه * کلاس ارگان سیستم ترجیحی ترم B osutinib 400 میلی گرم C فاز مزمن CML (N= 268) ایماتینیب 400 میلی گرم C. % A l l درجه % G rade 3/4 % اختلالات گوارشی اسهال 75 9 40 1 درد شکم a 39 2 27 1 تهوع 37 0 42 0 استفراغ 21 1 20 0 اختلالات کبدی صفراوی یبوست 13 0 6 0 اختلالات پوست و بافت زیر جلدی اختلال عملکرد کبد f 45 27 15 4 راش d 40 2 30 2 خارش 11 <1 4 0 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی b 31 <10130 15 0 46 2 عفونت ها و آلودگی ها عفونت دستگاه تنفسی e 27 1 25 <1 اختلالات سیستم عصبی سردرد 22 1 15 1 اسکلتی عضلانی و اختلالات بافت همبند آرترالژی 18 1 18 <1 کمردرد 12 <1 9 <1 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن سرفه 11 0 10 0 تنگی نفس 11 1 6 1 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 11 <1 6 10 اختلالات هیپر *بر اساس حداقل 57 ماه پیگیری. واکنش‌های نامطلوب دارویی بر اساس درمان همه علیت- عوارض جانبی اضطراری است. طبقه بندی اشتراکات بر اساس «همه نمرات» زیر ستون کل است. ستون‌های «گرید 3»، «گرید 4» حداکثر سمیت را نشان می‌دهند. درد شکم شامل عبارات ترجیحی زیر است: ناراحتی شکم، درد شکم، درد شکم پایین، درد شکم در قسمت بالایی، حساسیت شکمی، سوء هاضمه، ناراحتی اپی گاستر، درد دستگاه گوارش. b خستگی شامل شرایط ترجیحی زیر است: آستنیا، خستگی، ضعف. c Hypertension* شامل اصطلاحات ترجیحی است: فشار خون سیستولیک افزایش یافته، فشار خون بالا، بحران فشار خون بالا، بیماری فشار خون بالا، رتینوپاتی فشار خون بالا. f اختلال عملکرد کبدی شامل شرایط ترجیحی است: افزایش آلانین آمینوترانسفراز، آسپارتات آمینوترانسفراز، آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش، بیلی روبین کونژوگه افزایش یافته، آلکالین فسفاتاز خون افزایش، بیلی روبین خون افزایش یافته، آسیب کبدی ناشی از دارو، افزایش گاما گلوتامیل ترانسفراز، افزایش آنزیم کبدی، آسیب هپاتیت سلولی کبدی، هپاتیتوز کبدی سمیت کبدی، هیپربیلی روبینمی، زردی، اختلالات کبدی، تست عملکرد کبدی افزایش یافت، ایکتروس چشمی، ترانس آمینازها افزایش یافت. g ادم شامل اصطلاحات ترجیحی زیر است: ادم چشم، ادم پلک، ادم صورت، ادم، ادم محیطی، ادم مداری، ادم اطراف چشم، تورم اطراف چشم، تورم محیطی، تورم، تورم صورت، تورم پلک، تورم زبان. d راش شامل شرایط ترجیحی زیر است: آکنه، تاول، درماتیت، درماتیت آکنه فرم، درماتیت بولوز، درماتیت اکسفولیاتیو ژنرالیزه، واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک، اگزمای دیسیدروتیک، اگزما، اگزمای استئاتوتیک، اریتم، اریتم گرهی، راش تناسلی، واکنش حساس به پوست، لیکن سیسکولار پسوریازیس، راش، راش اریتماتوز، راش ماکولا، راش ماکولو پاپولار، راش پاپولار، راش خارش دار، راش پوسچولار، راش تاولی، کراتوز سبورئیک، تغییر رنگ پوست، لایه برداری پوست، هیپوپیگمانتاسیون پوست، تحریک پوست، ضایعه پوستی، درماتیت استازی. e عفونت دستگاه تنفسی شامل شرایط ترجیحی زیر است: نازوفارنژیت، احتقان دستگاه تنفسی، عفونت دستگاه تنفسی، عفونت ویروسی دستگاه تنفسی، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی. در مطالعه تصادفی در بیماران مبتلا به CP CML تازه تشخیص داده شده، یک بیمار از گروه تحت درمان با بوسوتینیب، افزایش درجه 3 QTcF (بیش از 500 میلی ثانیه) را تجربه کرد. بیماران مبتلا به بیماری قلبی عروقی کنترل نشده یا قابل توجه از جمله طولانی شدن فاصله QT با پروتکل از مطالعه خارج شدند. جدول 8 ناهنجاری های مربوط به بالینی یا شدید درجه 3/4 تست آزمایشگاهی را برای جمعیت ایمنی CML تازه تشخیص داده شده فاز 3 مشخص می کند. جدول 8: انتخاب ناهنجاری‌های آزمایشگاهی (بیش از 20%) که از ابتدا در بیماران مبتلا به CML تازه تشخیص داده شده در Bosutinib 400 میلی‌گرم بدتر شد * B osutinib N= 268 % Imatinib N = 265 % همه درجه‌های 3 تا 4 همه درجه‌های 3 تا 4 همه درجه 3 تا 4 کاهش پلاکت 6 تعداد مطلق نوتروفیل کاهش یافت 42 9 65 20 هموگلوبین کاهش یافت 89 9 90 7 تعداد گلبول های سفید کاهش یافت 50 6 70 8 تعداد لنفوسیت ها کاهش یافت 84 12 82 14 B i شیمی پارامترهای SGPT/ALT افزایش 68 26 28 3 SGOT/AST افزایش 56 13 29 3.4 لیپاز افزایش 53 19 35 8 فسفر کاهش یافت 54 9 2139 آماز 9 افزایش یافت. 2.3 قلیایی فسفاتاز افزایش 41 0 43 0.4 کلسیم کاهش 55 1.5 57 1.1 گلوکز افزایش 57 3 65 3.4 کراتین کیناز افزایش 36 3 65 5 کراتینین افزایش 94 1.1 98 0. *بر اساس حداقل 57 ماه پیگیری. اختصارات: ALT=آلانین آمینوترانسفراز; AST = آسپارتات آمینوترانسفراز. CML = لوسمی میلوژن مزمن؛ SGPT=سرم گلوتامیک-پیروویک ترانس آمیناز. SGOT=گلوتامیک-اگزالواستیک ترانس آمیناز سرم. N/n=تعداد بیماران; ULN=حد بالای نرمال. با استفاده از CTCAE v 4.03 عوارض جانبی در بیماران بزرگسال مبتلا به Ph+ CP، AP و BP CML مقاوم به ایماتینیب یا عدم تحمل در کارآزمایی بالینی تک بازویی، بیماران مبتلا به Ph+ CP، AP، یا BP CML و با مقاومت یا عدم تحمل به درمان قبلی را ثبت نام کرد (14 را ببینید). جامعه ایمنی (دریافت حداقل 1 دوز بوسوتینیب) شامل 546 بیمار CML بود: دویست و هشتاد و چهار (284) بیمار مبتلا به CP CML قبلاً فقط با ایماتینیب درمان شده بودند که میانگین مدت درمان با بوسوتینیب 26 ماه (محدوده: 0.2 تا 155 ماه) و شدت دوز متوسط ​​437 میلی گرم در روز بود. یکصد و نوزده (119) بیمار مبتلا به CP CML که قبلاً با ایماتینیب و حداقل 1 مهارکننده تیروزین کیناز اضافی (TKI) تحت درمان قرار گرفته بودند و میانگین طول مدت درمان با بوسوتینیب 9 ماه (محدوده: 0.2 تا 148 ماه) و شدت دوز متوسط ​​427 میلی گرم در روز داشتند. یکصد و چهل و سه (143) بیمار مبتلا به CML فاز پیشرفته (AdvP) شامل 79 بیمار مبتلا به AP CML و 64 بیمار مبتلا به BP CML. در بیماران مبتلا به AP CML و BP CML، میانگین مدت درمان با بوسوتینیب به ترتیب 10 ماه (محدوده: 0.1 تا 140 ماه) و 3 ماه (محدوده: 0.03 تا 71 ماه) بود. شدت دوز متوسط ​​​​به ترتیب 406 میلی گرم در روز و 456 میلی گرم در روز در گروه های AP CML و BP CML بود. عوارض جانبی جدی در 30 درصد از بیماران در جمعیت ایمنی کارآزمایی تک دستی در بیماران مبتلا به CML (N=546) که به درمان قبلی مقاوم یا عدم تحمل بودند، رخ داد. عوارض جانبی جدی گزارش شده در بیش از 2% بیماران شامل پنومونی (7%)، پلورال افیوژن (6%)، تب (3.7%)، بیماری عروق کرونر (3.5%)، تنگی نفس (2.6%)، بثورات پوستی (2.2%)، ترومبوسیتوپنی (2%)، درد شکمی (2%) (2%) و دیار (2%). عوارض جانبی کشنده در 12 بیمار (2.2%) به دلیل بیماری عروق کرونر (0.9%)، ذات الریه (0.4%)، نارسایی تنفسی (0.4%)، خونریزی گوارشی (0.2%)، آسیب حاد کلیه (0.2%) و ادم حاد ریوی (0.2%) رخ داد. قطع دائمی بوسوتینیب به دلیل یک واکنش جانبی در 22 درصد از بیماران مبتلا به CML که به درمان قبلی مقاوم یا عدم تحمل بودند، رخ داد. عوارض جانبی که منجر به قطع دائمی در بیش از 2% از بیماران شد شامل ترومبوسیتوپنی (6%)، اختلال عملکرد کبدی (3.3%) و نوتروپنی (2%) بود. تغییرات دوز (قطع یا کاهش دوز) بوسوتینیب به دلیل یک واکنش جانبی در 66٪ از بیماران مبتلا به CML که به درمان قبلی مقاوم یا عدم تحمل بودند، رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به قطع یا کاهش دوز در بیش از 5% بیماران داشتند شامل ترومبوسیتوپنی (24%)، اسهال (14%)، بثورات پوستی (13%)، اختلال عملکرد کبدی (10%)، نوتروپنی (9%)، پلورال افیوژن (8%)، استفراغ (7%)، کم خونی (6%) و درد شکمی (6%). شایع ترین عوارض جانبی، در 20% از بیماران در جمعیت ایمنی کارآزمایی تک دستی در بیماران مبتلا به CML (546=N) که به درمان قبلی مقاوم یا عدم تحمل بودند، اسهال (83%)، تهوع (47%)، بثورات پوستی (46%)، درد شکمی (45%)، استفراغ (3، 2% و 8% خستگی) (3، 8% و 39%) بود. اختلال عملکرد کبد (27%)، عفونت دستگاه تنفسی (24%)، سرفه (23%) و سردرد (21%). شایع‌ترین ناهنجاری‌های آزمایشگاهی که از ابتدا در 20% ≥ بدتر شد، افزایش کراتینین (93%)، کاهش هموگلوبین (91%)، کاهش لنفوسیت (80%)، کاهش پلاکت‌ها (69%)، تعداد مطلق نوتروفیل (54%)، افزایش ALT (53%) (53%) (53%)، کاهش تعداد گلبول‌های سفید (53%)، کاهش تعداد گلبول‌های سفید خون (5%) بود. اورات افزایش یافت (48%)، AST افزایش (47%)، فسفر کاهش (39%)، قلیایی افزایش فسفاتاز (39%)، لیپاز (28%) افزایش، منیزیم افزایش (25%)، کاهش پتاسیم (24%)، افزایش پتاسیم (23%). جدول 10 را برای ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3/4 ببینید. جدول 9 واکنش های نامطلوب بیشتر یا مساوی 10 درصد را برای همه درجات و درجات 3 یا 4 را برای جمعیت ایمنی فاز 1/2 CML بر اساس پیگیری طولانی مدت مشخص می کند. جدول 9: واکنش های نامطلوب (10٪ یا بیشتر) در بیماران مبتلا به CML که در کارآزمایی تک بازوی نسبت به درمان قبلی مقاوم یا عدم تحمل بودند * کلاس ارگانی سیستم ترم ترجیحی C P CML (N= 403) A dvP CML (N= 143) A l l نمرات % 3 G 4% G rade %l/de اختلالات گوارشی اسهال 85 10 76 4 درد شکم a 49 2 36 7 تهوع 47 1 48 2 استفراغ 38 3 43 3 یبوست 15 <1 17 1 پوست و اختلالات بافت زیر جلدی راش e 48 9 42 5 خارش 12 1 7 0 اختلالات عمومی و شرایط تجویز خستگی 35 3 27 6 پیرکسی 25 1 37 3 ادم c 19 <1 17 1 درد قفسه سینه g 8 1 12 1 اختلالات هپاتیک 1 هپاتیت 21 10 عفونت ها و آلودگی ها عفونت دستگاه تنفسی f 27 <1 17 0 آنفولانزا i 11 1 3 0 پنومونی d 10 4 18 12 تنفسی، قفسه سینه و اختلالات مدیاستن سرفه 24 0 22 0 پلورال افیوژن 14 4 9 4 تنگی نفس 12 2 20 6 اختلالات سیستم عصبی سردرد 21 1 18 4 سرگیجه 11 0 14 1 درد عضلانی اسکلتی و بافت همبند 19 اختلالات آرث 19 8 1 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 14 1 14 0 اختلالات عروقی فشار خون بالا b 11 3 8 3 ADR تعریف * بر اساس حداقل 105 ماه پیگیری. واکنش‌های نامطلوب دارویی بر اساس درمان همه علیت- عوارض جانبی اضطراری است. طبقه بندی اشتراکات بر اساس «همه نمرات» زیر ستون کل است. ستون‌های «درجه 3»، «درجه 4» حداکثر سمیت را نشان می‌دهند که درد شکم شامل عبارات ترجیحی زیر است: ناراحتی شکم، درد شکم، درد زیر شکم، درد شکم فوقانی، تندرنس شکم، سوء هاضمه، ناراحتی اپی گاستر، درد دستگاه گوارش، درد کبد. g درد قفسه سینه شامل اصطلاحات ترجیحی زیر است: ناراحتی قفسه سینه، درد قفسه سینه. اختلال عملکرد کبدی شامل شرایط ترجیحی زیر است: آلانین آمینوترانسفراز افزایش یافت، آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش یافت، بیلی روبین کونژوگه افزایش یافت، قلیایی فسفاتاز خون افزایش یافت، بیلی روبین خون افزایش یافت، بیلی روبین خون افزایش یافت، گاما گلوتامیل ترانسفراز افزایش یافت، آنزیم کبدی افزایش یافت، عملکرد کبدی غیرطبیعی، کبدی توکسیک، التهاب کبدی، التهاب کبدی سمیت کبدی، هیپربیلی روبینمی، کبد اختلال، تست عملکرد کبد غیر طبیعی، تست عملکرد کبد افزایش یافته، ترانس آمینازها افزایش یافته است. b Hypertension* شامل اصطلاحات ترجیحی زیر است: فشار خون افزایش یافته، فشار خون سیستولیک افزایش یافته، فشار خون ضروری، فشار خون بالا، بحران فشار خون بالا، رتینوپاتی فشار خون بالا. iInfluenza شامل اصطلاحات ترجیحی زیر است: آنفولانزای H1N1، آنفلوانزا. c ادم شامل اصطلاحات ترجیحی زیر است: ادم چشم، ادم پلک، ادم صورت، ادم عمومی، ادم موضعی، ادم، ادم محیطی، ادم آلت تناسلی، ادم اطراف چشم، تورم اطراف چشم، تورم محیطی، ادم اسکروتوم، تورم اسکروتوم، تورم اسکروتوم، تورم اسکروتوم پلک، ادم بیضه، ادم زبان. د پنومونی شامل شرایط ترجیحی زیر است: پنومونی غیر معمول، احتقان دستگاه تنفسی تحتانی، عفونت دستگاه تنفسی تحتانی، ذات الریه، آسپیراسیون ذات الریه، پنومونی باکتریایی، پنومونی قارچی، پنومونی نکروز کننده، پنومونی استرپتوکوک. e Rash شامل شرایط ترجیحی زیر است: آکارودرماتیت، آکنه، کیلیت زاویه ای، تاول، درماتیت، درماتیت آکنه فرم، درماتیت پسوریازیفرم، فوران دارویی، اگزما، اگزما استئاتوتیک، اریتم، اریتم آنولار، بثورات پوستی، کراتوز لیکنوئید، اختلال حساسیت پوستی، حساسیت به پوست پیودرما گانگرنوزوم، گرانولوم پیوژنیک، راش، راش اریتماتوز، راش ژنرالیزه، راش ماکولا، بثورات ماکولو-پاپولار، راش خارش دار، راش پوسچولار، درماتیت سبورئیک، کراتوز سبورئیک، رنگ‌زدایی پوست، تغییر رنگ پوست، اختلالات پوستی، لایه‌برداری پوست، هیپرپیگمانتاسیون پوست، هیپوپیگمانتاسیون پوست، تحریک پوستی، ضایعه پلاکی، درماتیت پوستی f عفونت دستگاه تنفسی شامل شرایط ترجیحی زیر است: نازوفارنژیت، احتقان دستگاه تنفسی، عفونت دستگاه تنفسی، عفونت ویروسی دستگاه تنفسی، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی ویروسی. *ADR شناسایی شده پس از بازاریابی در مطالعه تک بازویی در بیماران مبتلا به CML که نسبت به درمان قبلی مقاوم یا عدم تحمل بودند، 2 بیمار (4/0%) فاصله QTcF بیش از 500 میلی ثانیه را تجربه کردند. بیماران مبتلا به بیماری قلبی عروقی کنترل نشده یا قابل توجه از جمله طولانی شدن فاصله QT با پروتکل از مطالعه خارج شدند. جدول 10 ناهنجاری های مربوط به بالینی یا شدید درجه 3/4 تست آزمایشگاهی را برای جمعیت ایمنی مطالعه در بیماران مبتلا به CML که بر اساس پیگیری طولانی مدت نسبت به درمان قبلی مقاوم یا عدم تحمل بودند، شناسایی می کند. جدول 10: تعداد (%) بیماران با ناهنجاری‌های مربوط به بالینی تمام گرید یا درجه 3/4 تست آزمایشگاهی در جمعیت ایمنی مطالعه بیماران مبتلا به CML که نسبت به درمان قبلی مقاوم یا غیر قابل تحمل بودند* پارامترها تعداد پلاکت کاهش یافت 66 26 80 57 تعداد نوتروفیل مطلق کاهش یافت 50 16 66 39 هموگلوبین کاهش یافت 89 13 97 38 لنفوسیت ها کاهش یافت 79 14 82 21 تعداد گلبول های سفید کاهش یافت 51 7 57 27 پارامترهای بیوشیمی SGPT/ALT افزایش یافت 58 11 39 6 SGOT/AST افزایش 50 3 5 26 237 فسفر کاهش یافت 41 8 33 7 بیلی روبین کل افزایش یافت 16 0.7 22 2.8 کراتینین افزایش یافت 95 3 87 1.4 آلکالین فسفاتاز افزایش یافت 39 0 39 1.4 گلوکز افزایش یافت 42 2.7 39 6 سدیم افزایش یافت 23 0.5 11 0 سدیم کاهش یافت 18 2.2 27 6 کلسیم کاهش یافت 55 4.7 45 3.5 اورات افزایش یافت 49 6 43 6 منیزیم افزایش یافت 27 7 18 4.9 پتاسیم کاهش یافت 22 1.7 2929 پتاسیم افزایش یافت. 2.1 *بر اساس حداقل 105 ماه پیگیری. اختصارات: AdvP=فاز پیشرفته; ALT=آلانین آمینوترانسفراز. AST = آسپارتات آمینوترانسفراز. CML = لوسمی میلوژن مزمن؛ CP = فاز مزمن. N/n=تعداد بیماران; SGPT=گلوتامات-پیرووات ترانس آمیناز سرم. SGOT=گلوتامات-اگزالواستات آمینوترانسفراز سرم. ULN=حد بالای نرمال. عوارض جانبی اضافی از کارآزمایی‌های بالینی متعدد واکنش‌های جانبی زیر در بیماران در کارآزمایی‌های بالینی با بوسوتینیب گزارش شد (کمتر از 10 درصد بیماران تحت درمان با بوسوتینیب). آنها ارزیابی داده‌های واکنش نامطلوب از تمام 1372 بیمار مبتلا به لوسمی را نشان می‌دهند که حداقل 1 دوز بوسوتینیب تک عاملی دریافت کرده‌اند. این واکنش های نامطلوب بر اساس کلاس اندام سیستم ارائه شده و بر اساس فراوانی رتبه بندی می شوند. این عوارض جانبی بر اساس ارتباط بالینی گنجانده شده و به ترتیب کاهش شدت در هر دسته رتبه بندی می شوند. اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: 0.1% و کمتر از 1% - نوتروپنی تب دار اختلالات قلبی: 1% و کمتر از 10% -ایسکمی قلبی (شامل سندرم حاد کرونری، انفارکتوس حاد میوکارد، آنژین صدری، آنژین ناپایدار، تصلب شرایین عروق کرونر، بیماری عروق کرونر، انسداد عروق کرونر، تنگی عروق کرونر، تنگی عروق کرونر افزایش یافته است، میوکارد افزایش یافته است)، میوکارد افیوژن پریکارد، نارسایی قلبی (شامل نارسایی قلبی، نارسایی قلبی حاد، نارسایی قلبی مزمن، نارسایی احتقانی قلبی، شوک قلبی، سندرم قلب و عروق، کاهش کسر جهشی، نارسایی بطن چپ). 0.1٪ و کمتر از 1٪ - پریکاردیت گوش و اختلالات لابیرنت: 1٪ و کمتر از 10٪ - اختلالات غدد درون ریز وزوز گوش: 1٪ و کمتر از 10٪ - کم کاری تیروئید. 0.1% و کمتر از 1% - پرکاری تیروئید اختلالات گوارشی: 1% و کمتر از 10% - گاستریت، پانکراتیت (شامل پانکراتیت ادماتوز، افزایش آنزیم های پانکراس، پانکراتیت، پانکراتیت حاد، پانکراتیت مزمن)، خونریزی گوارشی (شامل خونریزی مقعدی، خونریزی معده، خونریزی گوارشی، خونریزی روده ای خونریزی گوارشی، خونریزی مقعدی، خونریزی فوقانی دستگاه گوارش) عمومی اختلالات و شرایط اداری: 1% و کمتر از 10% - درد اختلالات سیستم ایمنی: 1% و کمتر از 10% - حساسیت به دارو. 0.1% و کمتر از 1% - عفونت و آلودگی شوک آنافیلاکتیک: 1% و کمتر از 10% - بررسی برونشیت: 1% و کمتر از 10% - الکتروکاردیوگرام QT طولانی مدت (شامل الکتروکاردیوگرام QT طولانی مدت، سندرم QT طولانی) اختلالات متابولیسم و تغذیه: 1% و کمتر از 10% - کم آبی اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: 1% و کمتر از N:1% اختلالات سیستمی و کمتر از 1% بیش از 10٪ - دیسگوزی اختلالات کلیوی و ادراری: 1% و کمتر از 10% - آسیب حاد کلیه، نارسایی کلیه، نارسایی کلیه اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: 1% و کمتر از 10% - فشار خون ریوی (شامل فشار خون ریوی، فشار خون شریانی ریوی، افزایش فشار شریانی ریوی)؛ 0.1٪ و کمتر از 1٪ - ادم ریوی حاد (شامل ادم ریوی حاد، ادم ریوی)، بیماری بینابینی ریه، نارسایی تنفسی اختلالات پوستی و زیر جلدی: 0.1٪ و کمتر از 1٪ - اریتم مولتی فرم، اطلاعات تایید شده برای واسکولیت پوستی BSMOSVP®Fs برای استفاده از واسکولیت اطفال اطفال ®F ®F. قرص (بوسوتینیب). با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی PF PRISM CV، این محصول دارویی با آن اطلاعات برچسب گذاری نشده است.

6.2 تجربه پس از بازاریابی عوارض جانبی اضافی زیر در طول استفاده پس از تایید بوسوتینیب شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: سندرم استیونز-جانسون

شیردهی: به زنان توصیه کنید از شیردهی خودداری کنند. (8.2) اطلاعات استفاده در کودکان برای قرص های PF PRISM CV BOSULIF® (bosutinib) تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی PF PRISM CV، این محصول دارویی با آن اطلاعات برچسب گذاری نشده است.

8.1 بارداری خلاصه R isk بر اساس یافته های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، بوسوتینیب زمانی که به زن باردار تجویز می شود می تواند باعث آسیب جنین شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. هیچ داده در دسترس زنان باردار برای اطلاع از خطر مرتبط با دارو وجود ندارد. در مطالعات تولید مثل حیوانی که بر روی موش‌ها و خرگوش‌ها انجام شد، تجویز خوراکی بوسوتینیب در طول اندام‌زایی باعث پیامدهای رشدی نامطلوب، از جمله ناهنجاری‌های ساختاری، مرگ‌ومیر جنینی و جنینی و تغییرات رشد در مواجهه مادر (AUC) به میزان 1.2 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز 50 میلی‌گرم در روز شد (داده‌ها را ببینید). به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی در یک مطالعه باروری موش صحرایی و رشد اولیه جنینی، بوسوتینیب به صورت خوراکی به موش های ماده به مدت تقریباً 3 تا 6 هفته، بسته به روز جفت گیری (2 هفته قبل از زندگی مشترک با نرهای پرورش دهنده درمان نشده تا روز حاملگی [GD] 7) تجویز شد. افزایش جذب جنینی در بیشتر یا مساوی 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز بوسوتینیب (به ترتیب 1.6 و 1.2 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوزهای توصیه شده 400 یا 500 میلی گرم در روز) و کاهش لانه گزینی و کاهش تعداد جنین های زنده در 30.5 میلی گرم در روز و 3.4 بار در روز bosutinib مشاهده شد. قرار گرفتن در معرض دوزهای توصیه شده به ترتیب 400 یا 500 میلی گرم در روز). در یک مطالعه رشد جنین و جنین که در خرگوش انجام شد، بوسوتینیب به صورت خوراکی در طول دوره اندام زایی در دوزهای 3، 10 و 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به حیوانات باردار تجویز شد. در دوز سمی مادرانه 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز بوسوتینیب، ناهنجاری های جنینی (استرنبرای جوش خورده، و 2 جنین مشاهدات احشایی مختلف داشتند) و تقریباً 6 درصد کاهش وزن بدن جنین مشاهده شد. دوز 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز منجر به قرار گرفتن در معرض (AUC) تقریباً 1/5 و 8/3 برابر مواجهه انسان با دوزهای توصیه شده 400 و 500 میلی گرم در روز شد. قرار گرفتن جنین در معرض رادیواکتیویته مشتق شده از بوسوتینیب در طول بارداری در یک مطالعه انتقال جفت در موش های باردار نشان داده شد. در یک مطالعه رشد موش قبل و بعد از تولد، بوسوتینیب به صورت خوراکی در طول دوره ارگانوژنز تا روز 20 شیردهی در دوزهای 10، 30 و 70 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به حیوانات باردار تجویز شد. کاهش تعداد نوزادان متولد شده در بیشتر یا مساوی 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز بوسوتینیب (3.4 و 2.5 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوزهای توصیه شده 400 یا 500 میلی گرم در روز، به ترتیب) و افزایش بروز از دست دادن کل بستر و کاهش رشد فرزندان پس از تولد. قرار گرفتن در معرض دوزهای توصیه شده 400 یا 500 میلی گرم در روز، به ترتیب).

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود بوسوتینیب یا متابولیت های آن در شیر انسان یا اثرات آن بر روی کودک شیرده یا تولید شیر در دسترس نیست. با این حال، بوسوتینیب در شیر موش های شیرده وجود دارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در یک کودک شیرده، شیردهی در طول درمان با بوسوتینیب و تا 2 هفته پس از آخرین دوز توصیه نمی شود. داده های حیوانی پس از یک دوز بوسوتینیب نشاندار شده رادیویی در موش های شیرده، رادیواکتیویته در پلاسمای فرزندان شیرده به مدت 24 تا 48 ساعت وجود داشت.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی، بوسوتینیب می‌تواند باعث آسیب جنینی در هنگام تجویز به زن باردار شود [به مصرف در جمعیت‌های خاص (8.1) مراجعه کنید]. بارداری زنان دارای پتانسیل باروری باید قبل از شروع درمان با بوسوتینیب آزمایش بارداری انجام دهند. زنان بالقوه پیشگیری از بارداری به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با بوسوتینیب و به مدت 2 هفته پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر (روش هایی که منجر به نرخ حاملگی کمتر از 1 درصد می شود) استفاده کنند. ناباروری خطر ناباروری در زنان یا مردان بالقوه باروری در انسان مورد مطالعه قرار نگرفته است. بر اساس یافته های مطالعات حیوانی، بوسوتینیب ممکن است باعث کاهش باروری در زنان و مردان بالقوه باروری شود [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی بوسوتینیب در کودکان کمتر از 1 سال مبتلا به CP Ph+ CML تازه تشخیص داده شده، کودکان کمتر از 1 سال با CP Ph+ CML که مقاوم یا عدم تحمل به درمان قبلی است و بیماران کودکان با AP Ph+ CML یا BP Ph+ CML ثابت نشده است. اطلاعات استفاده در کودکان برای قرص های BOSULIF® (بوسوتینیب) PF PRISM CV تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی PF PRISM CV، این محصول دارویی با آن اطلاعات برچسب گذاری نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان در مطالعه تک دستی در بیماران مبتلا به CML که نسبت به درمان قبلی بوسوتینیب در بیماران مبتلا به Ph+ CML مقاوم یا عدم تحمل بودند، 20٪ سن 65 سال و بالاتر، 4٪ 75 سال و بالاتر بودند. از 268 بیمار که بوسوتینیب در این مطالعه برای CML تازه تشخیص داده شده دریافت کردند، 20٪ سن 65 سال و بالاتر، 5٪ 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد.

8.6 نارسایی کلیوی دوز اولیه بوسوتینیب را در بیماران مبتلا به اختلال کلیوی متوسط ​​(کلیرانس کراتینین [CL cr] 30 تا 50 میلی لیتر در دقیقه، تخمین زده شده توسط Cockcroft-Gault (C-G)) و شدید (CL cr کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه، C-G) در خط پایه کاهش دهید. برای بیمارانی که در حین مصرف بوسوتینیب عملکرد کلیه آنها کاهش می یابد و نمی توانند دوز اولیه را تحمل کنند، توصیه های تنظیم دوز را برای سمیت دنبال کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.3، 2.5) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. بوسوتینیب در بیماران تحت همودیالیز مطالعه نشده است.

8.7 اختلال کبدی دوز بوسوتینیب را در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی (Child-Pugh A، B یا C) کاهش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.3، 2.5) و فارماکولوژی بالینی (12.3) را ببینید.

12.1 مکانیسم عمل Bosutinib یک TKI است. بوسوتینیب BCR-ABL کیناز را که باعث افزایش CML می شود، مهار می کند. همچنین یک مهارکننده کینازهای خانواده Src از جمله Src، Lyn و Hck است. Bosutinib 16 از 18 فرم مقاوم به ایماتینیب BCR-ABL کیناز بیان شده در رده های سلولی میلوئید موش را مهار کرد. بوسوتینیب سلولهای جهش یافته T315I و V299L را مهار نکرد.

12.2 فارماکودینامیک با قرار گرفتن در معرض بوسوتینیب بیشتر در مطالعات بالینی، احتمال پاسخ و احتمال بیشتر رویدادهای ایمنی بیشتر مشاهده شد. دوره زمانی پاسخ فارماکودینامیک بوسوتینیب به طور کامل مشخص نشده است. الکتروفیزیولوژی قلب در یک دوز خوراکی 500 میلی گرم بوسوتینیب همراه با کتوکونازول (یک مهارکننده قوی CYP3A)، بوسوتینیب فاصله QT را تا حد بالینی مرتبط طولانی نمی کند.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک Bosutinib پس از دوز خوراکی با غذا در بیماران بزرگسال مبتلا به CML ارزیابی شد و به عنوان میانگین هندسی (CV%) ارائه شد، مگر اینکه طور دیگری مشخص شده باشد. بوسوتینیب افزایش متناسب با دوز در Cmax و AUC را در محدوده دوز خوراکی 200 تا 800 میلی گرم (0.33 تا 1.3 برابر حداکثر دوز توصیه شده توصیه شده 600 میلی گرم) نشان می دهد. Cmax حالت پایدار بوسوتینیب 127 نانوگرم در میلی لیتر (31 درصد)، پایین آمدن سطحی C 68 نانوگرم در میلی لیتر (39 درصد) و AUC 2370 نانوگرم بود.

• h/mL (34%) به دنبال دوزهای خوراکی متعدد بوسوتینیب 400 میلی گرم. Cmax حالت پایدار بوسوتینیب 171 نانوگرم در میلی لیتر (38%)، پایین آمدن سطحی C 91 نانوگرم در میلی لیتر (42%) و AUC 3150 نانوگرم بود.
• h/mL (38%) به دنبال دوزهای خوراکی متعدد بوسوتینیب 500 میلی گرم. هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک بوسوتینیب پس از تجویز هر دو شکل دوز قرص بوسوتینیب در همان دوز، تحت شرایط تغذیه مشاهده نشد. جذب متوسط ​​زمان بوسوتینیب (حداقل، حداکثر) - تا C max (t max) 6 (6، 6) ساعت پس از تجویز خوراکی یک دوز خوراکی بوسوتینیب 500 میلی گرم همراه با غذا بود. فراهمی زیستی مطلق در افراد سالم 34 درصد بود. اثر غذای Bosutinib C max 1.8 برابر و AUC 1.7 برابر افزایش یافت زمانی که قرص bosutinib با یک وعده غذایی پرچرب به افراد سالم در مقایسه با تجویز در شرایط ناشتا داده شد. هنگامی که کپسول بوسوتینیب با یک وعده غذایی پرچرب به افراد سالم داده شد، در مقایسه با تجویز در شرایط ناشتا، C max بوسوتینیب 1.6 برابر و AUC 1.5 برابر افزایش یافت. وعده غذایی پرچرب (800 تا 1000 کالری کل) شامل تقریباً 150 کالری پروتئین، 250 کالری کربوهیدرات و 500 تا 600 کالری چربی بود. هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک بوسوتینیب پس از تجویز کپسول بوسوتینیب که باز شده و محتویات آن بلافاصله قبل از استفاده با سس سیب یا ماست مخلوط شده بود، مشاهده نشد. توزیع میانگین (SD) حجم ظاهری توزیع بوسوتینیب 6080 (1230) لیتر پس از دوز خوراکی 500 میلی گرم بوسوتینیب است. اتصال به پروتئین بوسوتینیب 94 درصد در شرایط آزمایشگاهی و 96 درصد در شرایط خارج از بدن است و مستقل از غلظت است. حذف میانگین (SD) نیمه عمر حذف مرحله پایانی بوسوتینیب (t ½) 22.5 (1.7) ساعت بود و میانگین (SD) کلیرانس ظاهری 189 (48) L/h پس از یک دوز خوراکی بوسوتینیب بود. متابولیسم بوسوتینیب عمدتاً توسط CYP3A4 متابولیزه می شود. دفع پس از یک دوز خوراکی بوسوتینیب نشاندار شده با رادیو [14C] بدون غذا، 91.3 درصد از دوز در مدفوع و 3.3 درصد از دوز در ادرار بازیابی شد. جمعیت های خاص بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی AUC بوسوتینیب در افراد دارای نارسایی کلیوی متوسط ​​1.4 برابر افزایش یافت (CL cr: 30 تا 50 میلی لیتر در دقیقه، تخمین زده شده توسط Cockcroft-Gault (C-G)) و 1.6 برابر در افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CL cr کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه) پس از یک دوز خوراکی بوسوتینیب 200 میلی گرم (0.33 برابر حداکثر دوز توصیه شده 60 میلی گرم). هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک بوسوتینیب در افراد با نارسایی خفیف کلیوی مشاهده نشد (CL cr: 51 تا 80 میلی لیتر در دقیقه، C-G). بوسوتینیب در بیماران تحت همودیالیز مطالعه نشده است. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی Bosutinib C max 2.4 برابر، 2 برابر و 1.5 برابر افزایش یافت و AUC در نارسایی کبدی به ترتیب 2.3 برابر، 2 برابر و 1.9 برابر افزایش یافت. حداکثر دوز توصیه شده 600 میلی گرم). مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی مهارکننده‌های قوی CYP3A: Bosutinib C max 5.2 برابر و AUC 8.6 برابر پس از تجویز یک دوز 100 میلی گرمی بوسوتینیب (0.17 برابر حداکثر دوز توصیه شده توصیه شده) بدون غذا در صورت استفاده همزمان با 400 میلی گرم کتوکونازول (یک مهارکننده قوی CYP3A) که چندین بار در روز تجویز می شود، افزایش می یابد. مهارکننده های CYP3A متوسط: Bosutinib C max 1.5 برابر و AUC 2 برابر پس از یک دوز 500 میلی گرمی بوسوتینیب همراه با غذا در صورت تجویز همزمان با 125 میلی گرم آپپریپیتانت (یک مهارکننده CYP3A متوسط) افزایش یافت. القا کننده های قوی CYP3A: Bosutinib C max 86٪ کاهش یافت و AUC 94٪ پس از یک دوز منفرد بوسوتینیب 500 میلی گرم با غذا که همزمان با دوزهای متعدد روزانه 600 میلی گرم ریفامپین (یک القاء کننده قوی CYP3A) تجویز شد. مهارکننده های پمپ پروتون: لانزوپرازول در صورت مصرف همزمان با لانزوپرازول 60 میلی گرمی (مهارکننده پمپ پروتون) که در دوزهای متعدد روزانه مصرف می شود، بوسوتینیب C max را تا 46 درصد و AUC را 26 درصد به دنبال یک دوز خوراکی 400 میلی گرمی بوسوتینیب بدون غذا کاهش داد. Bosutinib حلالیت آبی وابسته به pH را در شرایط آزمایشگاهی نشان می دهد [به توضیحات (11) مراجعه کنید]. بسترهای P-gp: هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک بوسوتینیب هنگام استفاده همزمان با دابیگاتران اتکسیلات مزیلات (یک سوبسترای P-گلیکوپروتئین (P-gp) مشاهده نشد. سیستم های حمل و نقل مطالعات آزمایشگاهی I n: بوسوتینیب پروتئین مقاومت به سرطان پستان (BCRP) را مهار می کند، اما پلی پپتیدهای انتقال دهنده آنیون آلی (OATP)1B1، OATP1B3، ناقل آنیون آلی (OAT)1، OAT3، ناقل کاتیون آلی (OCT)1 و OCT2 را مهار نمی کند. اطلاعات استفاده در کودکان برای قرص های BOSULIF® (بوسوتینیب) PF PRISM CV تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی PF PRISM CV، این محصول دارویی با آن اطلاعات برچسب گذاری نشده است.

فارماکوکینتیک Bosutinib پس از دوز خوراکی با غذا در بیماران بزرگسال مبتلا به CML ارزیابی شد و به عنوان میانگین هندسی (CV%) ارائه شد، مگر اینکه خلاف آن مشخص شده باشد. بوسوتینیب افزایش متناسب با دوز در Cmax و AUC را در محدوده دوز خوراکی 200 تا 800 میلی گرم (0.33 تا 1.3 برابر حداکثر دوز توصیه شده توصیه شده 600 میلی گرم) نشان می دهد. Cmax حالت پایدار بوسوتینیب 127 نانوگرم در میلی لیتر (31 درصد)، پایین آمدن سطحی C 68 نانوگرم در میلی لیتر (39 درصد) و AUC 2370 نانوگرم بود.

• h/mL (34%) به دنبال دوزهای خوراکی متعدد بوسوتینیب 400 میلی گرم. Cmax حالت پایدار بوسوتینیب 171 نانوگرم در میلی لیتر (38%)، پایین آمدن سطحی C 91 نانوگرم در میلی لیتر (42%) و AUC 3150 نانوگرم بود.
• h/mL (38%) به دنبال دوزهای خوراکی متعدد بوسوتینیب 500 میلی گرم. هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک بوسوتینیب پس از تجویز هر دو شکل دوز قرص بوسوتینیب در همان دوز، تحت شرایط تغذیه مشاهده نشد. جذب متوسط ​​زمان بوسوتینیب (حداقل، حداکثر) - تا C max (t max) 6 (6، 6) ساعت پس از تجویز خوراکی یک دوز خوراکی بوسوتینیب 500 میلی گرم همراه با غذا بود. فراهمی زیستی مطلق در افراد سالم 34 درصد بود. اثر غذای Bosutinib C max 1.8 برابر و AUC 1.7 برابر افزایش یافت زمانی که قرص bosutinib با یک وعده غذایی پرچرب به افراد سالم در مقایسه با تجویز در شرایط ناشتا داده شد. هنگامی که کپسول بوسوتینیب با یک وعده غذایی پرچرب به افراد سالم داده شد، در مقایسه با تجویز در شرایط ناشتا، C max بوسوتینیب 1.6 برابر و AUC 1.5 برابر افزایش یافت. وعده غذایی پرچرب (800 تا 1000 کالری کل) شامل تقریباً 150 کالری پروتئین، 250 کالری کربوهیدرات و 500 تا 600 کالری چربی بود. هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک بوسوتینیب پس از تجویز کپسول بوسوتینیب که باز شده و محتویات آن بلافاصله قبل از استفاده با سس سیب یا ماست مخلوط شده بود، مشاهده نشد. توزیع میانگین (SD) حجم ظاهری توزیع بوسوتینیب 6080 (1230) لیتر پس از دوز خوراکی 500 میلی گرم بوسوتینیب است. اتصال به پروتئین بوسوتینیب 94 درصد در شرایط آزمایشگاهی و 96 درصد در شرایط خارج از بدن است و مستقل از غلظت است. حذف میانگین (SD) نیمه عمر حذف مرحله پایانی بوسوتینیب (t ½) 22.5 (1.7) ساعت بود و میانگین (SD) کلیرانس ظاهری 189 (48) L/h پس از یک دوز خوراکی بوسوتینیب بود. متابولیسم بوسوتینیب عمدتاً توسط CYP3A4 متابولیزه می شود. دفع پس از یک دوز خوراکی بوسوتینیب نشاندار شده با رادیو [14C] بدون غذا، 91.3 درصد از دوز در مدفوع و 3.3 درصد از دوز در ادرار بازیابی شد. جمعیت های خاص بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی AUC بوسوتینیب در افراد دارای نارسایی کلیوی متوسط ​​1.4 برابر افزایش یافت (CL cr: 30 تا 50 میلی لیتر در دقیقه، تخمین زده شده توسط Cockcroft-Gault (C-G)) و 1.6 برابر در افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CL cr کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه) پس از یک دوز خوراکی بوسوتینیب 200 میلی گرم (0.33 برابر حداکثر دوز توصیه شده 60 میلی گرم). هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک بوسوتینیب در افراد با نارسایی خفیف کلیوی مشاهده نشد (CL cr: 51 تا 80 میلی لیتر در دقیقه، C-G). بوسوتینیب در بیماران تحت همودیالیز مطالعه نشده است. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی Bosutinib C max 2.4 برابر، 2 برابر و 1.5 برابر افزایش یافت و AUC در نارسایی کبدی به ترتیب 2.3 برابر، 2 برابر و 1.9 برابر افزایش یافت. حداکثر دوز توصیه شده 600 میلی گرم). مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی مهارکننده‌های قوی CYP3A: Bosutinib C max 5.2 برابر و AUC 8.6 برابر پس از تجویز یک دوز 100 میلی گرمی بوسوتینیب (0.17 برابر حداکثر دوز توصیه شده توصیه شده) بدون غذا در صورت استفاده همزمان با 400 میلی گرم کتوکونازول (یک مهارکننده قوی CYP3A) که چندین بار در روز تجویز می شود، افزایش می یابد. مهارکننده های CYP3A متوسط: Bosutinib C max 1.5 برابر و AUC 2 برابر پس از یک دوز 500 میلی گرمی بوسوتینیب همراه با غذا در صورت تجویز همزمان با 125 میلی گرم آپپریپیتانت (یک مهارکننده CYP3A متوسط) افزایش یافت. القا کننده های قوی CYP3A: Bosutinib C max 86٪ کاهش یافت و AUC 94٪ پس از یک دوز منفرد بوسوتینیب 500 میلی گرم با غذا که همزمان با دوزهای متعدد روزانه 600 میلی گرم ریفامپین (یک القاء کننده قوی CYP3A) تجویز شد. مهارکننده های پمپ پروتون: لانزوپرازول در صورت مصرف همزمان با لانزوپرازول 60 میلی گرمی (مهارکننده پمپ پروتون) که در دوزهای متعدد روزانه مصرف می شود، بوسوتینیب C max را تا 46 درصد و AUC را 26 درصد به دنبال یک دوز خوراکی 400 میلی گرمی بوسوتینیب بدون غذا کاهش داد. Bosutinib حلالیت آبی وابسته به pH را در شرایط آزمایشگاهی نشان می دهد [به توضیحات (11) مراجعه کنید]. بسترهای P-gp: هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک بوسوتینیب هنگام استفاده همزمان با دابیگاتران اتکسیلات مزیلات (یک سوبسترای P-گلیکوپروتئین (P-gp) مشاهده نشد. سیستم های حمل و نقل مطالعات آزمایشگاهی I n: بوسوتینیب پروتئین مقاومت به سرطان پستان (BCRP) را مهار می کند، اما پلی پپتیدهای انتقال دهنده آنیون آلی (OATP)1B1، OATP1B3، ناقل آنیون آلی (OAT)1، OAT3، ناقل کاتیون آلی (OCT)1 و OCT2 را مهار نمی کند. اطلاعات استفاده در کودکان برای قرص های BOSULIF® (بوسوتینیب) PF PRISM CV تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی PF PRISM CV، این محصول دارویی با آن اطلاعات برچسب گذاری نشده است.