برملانوتید

VYLEESI برای درمان زنان پیش از یائسگی مبتلا به اختلال میل جنسی کم‌فعال اکتسابی و عمومی (HSDD) که با میل جنسی کم مشخص می‌شود که باعث پریشانی یا مشکلات بین فردی مشخص می‌شود و به این دلیل نیست: یک وضعیت پزشکی یا روانپزشکی همزمان، مشکلات در رابطه، یا اثرات یک دارو یا ماده دارویی نیست. HSDD اکتسابی به HSDD اطلاق می‌شود که در بیماری ایجاد می‌شود که قبلاً هیچ مشکلی با میل جنسی نداشته است. HSDD تعمیم یافته به HSDD گفته می شود که بدون توجه به نوع تحریک، موقعیت یا شریک زندگی رخ می دهد. محدودیت های استفاده VYLEESI برای درمان HSDD در زنان یائسه یا در مردان اندیکاسیون ندارد. VYLEESI برای افزایش عملکرد جنسی نشان داده نشده است. VYLEESI یک آگونیست گیرنده ملانوکورتین است که برای درمان زنان پیش از یائسگی مبتلا به اختلال میل جنسی اکتسابی و عمومی کم‌فعال (HSDD) که با میل جنسی کم مشخص می‌شود که باعث پریشانی یا مشکلات بین فردی مشخص می‌شود و به دلایل زیر مشخص نمی‌شود، استفاده می‌شود. یک وضعیت پزشکی یا روانپزشکی همزمان، مشکلات در رابطه، یا اثرات یک دارو یا ماده دارویی (1). محدودیت های استفاده (1): برای درمان HSDD در زنان یائسه یا در مردان توصیه نمی شود. برای افزایش عملکرد جنسی نشان داده نشده است.

1.75 میلی گرم به صورت زیر جلدی از طریق تزریق خودکار به شکم یا ران، در صورت نیاز، حداقل 45 دقیقه قبل از فعالیت جنسی مورد انتظار تزریق شود. (2.1) در عرض 24 ساعت بیش از یک دوز تجویز نکنید. (2.1) بیش از 8 دوز در ماه توصیه نمی شود. (2.1)

2.1 دوز توصیه شده دوز توصیه شده VYLEESI 1.75 میلی گرم است که به صورت زیر جلدی در شکم یا ران، در صورت نیاز، حداقل 45 دقیقه قبل از فعالیت جنسی مورد انتظار تجویز می شود. مدت زمان اثربخشی پس از هر دوز مشخص نیست و پنجره بهینه برای تجویز VYLEESI به طور کامل مشخص نشده است. بیماران ممکن است زمان بهینه برای تجویز VYLEESI را بر اساس نحوه تجربه مدت اثر بر میل و هرگونه واکنش نامطلوب مانند حالت تهوع تعیین کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. بیماران نباید بیش از یک دوز در عرض 24 ساعت تجویز کنند. اثربخشی دوزهای متوالی در عرض 24 ساعت ثابت نشده است و تجویز دوزهای نزدیک به هم ممکن است خطر اثرات افزایشی بر فشار خون را افزایش دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. تجویز بیش از 8 دوز در ماه توصیه نمی شود. تعداد کمی از بیماران در برنامه فاز 3 بیش از 8 دوز در ماه دریافت کردند. همچنین، دوزهای مکرر، خطر هیپرپیگمانتاسیون کانونی و مدت زمان افزایش فشار خون در ماه را افزایش می دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2) مراجعه کنید]. VYLEESI به صورت خودسرانه از طریق یک خودکار تزریق خودکار از قبل پر شده تجویز می شود. قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، محصول دارویی را از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ بررسی کنید. در صورت کدر بودن محلول، تغییر رنگ یا مشاهده ذرات قابل مشاهده آن را دور بریزید.

2.2 قطع VYLEESI اگر بیمار بهبودی در علائم خود گزارش نکرد، VYLEESI را پس از 8 هفته قطع کنید.

تزریق زیر جلدی: 1.75 میلی گرم در 0.3 میلی لیتر محلول شفاف در اتوانژکتور تک دوز. تزریق زیر جلدی: محلول 1.75 mg/0.3 ml. (3)

VYLEESI در بیمارانی که فشار خون بالا کنترل نشده یا بیماری قلبی عروقی شناخته شده دارند منع مصرف دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. فشار خون کنترل نشده یا بیماری قلبی عروقی شناخته شده. (4)

5 هشدار و احتیاط افزایش گذرا در فشار خون و کاهش ضربان قلب: پس از هر دوز رخ می دهد و معمولا در عرض 12 ساعت برطرف می شود. قبل از شروع VYLEESI و به طور دوره ای در طول درمان، خطر قلبی عروقی بیمار را در نظر بگیرید و اطمینان حاصل کنید که فشار خون به خوبی کنترل می شود. VYLEESI در بیماران در معرض خطر بالای بیماری های قلبی عروقی توصیه نمی شود. (5.1) هایپرپیگمانتاسیون کانونی: 1٪ از بیمارانی که تا 8 دوز در ماه دریافت کرده بودند، از جمله درگیری صورت، لثه و سینه گزارش شده است. خطر بالاتر در بیماران با پوست تیره تر و با دوز روزانه. وضوح در برخی از بیماران تایید نشد. در صورت ایجاد هایپرپیگمانتاسیون، VYLEESI را قطع کنید. (5.2) حالت تهوع: گزارش شده توسط 40٪ از بیمارانی که تا 8 دوز ماهانه دریافت کردند، در 13٪ از بیماران نیاز به درمان ضد استفراغ داشتند و در 8٪ از بیماران منجر به قطع زودرس آن شد. برای اکثر بیماران با دوز دوم بهبود یافته است. قطع VYLEESI یا شروع درمان ضد استفراغ برای حالت تهوع مداوم یا شدید را در نظر بگیرید. (5.3)

5.1 افزایش گذرا در فشار خون و کاهش ضربان قلب VYLEESI به طور موقت فشار خون را افزایش می دهد و پس از هر دوز ضربان قلب را کاهش می دهد. در مطالعات بالینی، VYLEESI حداکثر افزایش 6 میلی‌متر جیوه در فشار خون سیستولیک (SBP) و 3 میلی‌متر جیوه در فشار خون دیاستولیک (DBP) ایجاد کرد که بین 2 تا 4 ساعت پس از مصرف دوز به اوج خود رسید. کاهش متناظر در ضربان قلب تا 5 ضربه در دقیقه وجود داشت. فشار خون و ضربان قلب معمولاً در عرض 12 ساعت پس از مصرف به حالت اولیه بازگشت. هیچ اثر افزایشی برای فشار خون یا ضربان قلب به دنبال تکرار دوز روزانه 24 ساعته تا 16 روز مشاهده نشد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. قبل از شروع VYLEESI و به طور دوره ای در طول درمان، خطر بیماری قلبی عروقی بیمار را در نظر بگیرید و مطمئن شوید که فشار خون به خوبی کنترل شده است. VYLEESI برای بیماران در معرض خطر بالای بیماری قلبی عروقی توصیه نمی شود و در بیماران مبتلا به فشار خون بالا کنترل نشده یا بیماری قلبی عروقی شناخته شده منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. برای به حداقل رساندن خطر اثرات بارزتر فشار خون، به بیماران توصیه کنید که بیش از یک دوز VYLEESI را در عرض 24 ساعت مصرف نکنند [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید].

5.2 هیپرپیگمانتاسیون کانونی در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با پلاسبو فاز 3، هیپرپیگمانتاسیون کانونی، از جمله درگیری صورت، لثه و سینه‌ها، در 1 درصد از بیمارانی که تا 8 دوز در ماه VYLEESI دریافت کرده‌اند، گزارش شده است. در یک مطالعه بالینی دیگر، 38 درصد از بیماران پس از دریافت روزانه VYLEESI به مدت 8 روز دچار هیپرپیگمانتاسیون کانونی شدند. در بین بیمارانی که VYLEESI را برای 8 روز متوالی دیگر ادامه دادند، 14 درصد دیگر دچار تغییرات رنگدانه کانونی جدید شدند. بیمارانی که پوست تیره داشتند بیشتر در معرض هیپرپیگمانتاسیون کانونی بودند. رفع هیپرپیگمانتاسیون کانونی در همه بیماران پس از قطع VYLEESI تایید نشد. بیش از 8 دوز ماهانه VYLEESI توصیه نمی شود. در صورت ایجاد هایپرپیگمانتاسیون، VYLEESI را قطع کنید.

5.3 تهوع در فاز 3 کارآزمایی‌های کنترل‌شده با پلاسبو، تهوع شایع‌ترین واکنش جانبی گزارش‌شده بود که در 40 درصد از بیماران تحت درمان با VYLEESI گزارش شد، در 13 درصد از بیماران تحت درمان با VYLEESI به درمان ضد استفراغ نیاز داشت و منجر به قطع زودهنگام کارآزمایی‌ها برای 8 درصد از بیماران تحت درمان VYLEESI شد. تهوع در اکثر بیماران با دوز دوم بهبود می یابد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. قطع VYLEESI برای حالت تهوع مداوم یا شدید یا شروع درمان ضد استفراغ برای آن دسته از بیمارانی که از حالت تهوع ناراحت هستند اما مایل به ادامه درمان با VYLEESI هستند را در نظر بگیرید.

VYLEESI ممکن است تخلیه معده را کند کرده و بر جذب داروهای خوراکی تجویز شده همزمان تأثیر بگذارد. (7.1) VYLEESI ممکن است به طور قابل توجهی مواجهه سیستمیک نالترکسون خوراکی را کاهش دهد. از مصرف خوراکی محصولات حاوی نالترکسون که برای درمان اعتیاد به الکل یا مواد افیونی استفاده می شود خودداری کنید. (7.2)

7.1 اثر VYLEESI بر سایر داروها VYLEESI ممکن است تخلیه معده را کند کند و بنابراین پتانسیل کاهش سرعت و میزان جذب داروهای خوراکی تجویز شده همزمان را دارد. به بیماران آموزش دهید که از مصرف VYLEESI هنگام مصرف همزمان داروهای خوراکی که اثربخشی آنها به غلظت آستانه بستگی دارد (مانند آنتی بیوتیک ها) اجتناب کنند. علاوه بر این، در صورت تمایل به شروع سریع اثر دارو (مثلاً داروهای تسکین درد مانند ایندومتاسین)، بیماران باید مصرف VYLEESI را در صورت تأخیر اثر دارویی داروهای خوراکی همزمان در نظر بگیرند.

7.2 نالترکسون از آنجایی که VYLEESI ممکن است به طور قابل توجهی مواجهه سیستمیک با نالترکسون خوراکی را کاهش دهد، بیماران باید از مصرف VYLEESI همراه با یک فرآورده خوراکی حاوی نالترکسون که برای درمان اعتیاد به الکل و مواد افیونی استفاده می شود به دلیل عواقب شدید نارسایی درمانی با نالترکسون اجتناب کنند (12.3 را ببینید).

هیچ گزارشی از مصرف بیش از حد با VYLEESI گزارش نشده است. تهوع، هایپرپیگمانتاسیون کانونی و افزایش شدیدتر فشار خون با دوزهای بالاتر احتمال بیشتری دارد. در صورت مصرف بیش از حد، درمان باید با اقدامات حمایتی، در صورت لزوم، علائم را برطرف کند.

ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود خواهد داشت که نتایج بارداری را در زنانی که در طول بارداری در معرض VYLEESI قرار گرفته اند، بررسی می کند. زنان باردار در معرض VYLEESI و ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند که با دفتر ثبت تماس با VYLEESI Pregnancy Exposure به شماره (800) 922-1038 تماس بگیرند. خلاصه خطر تعداد معدودی از بارداری‌های زنانی که در آزمایش‌های بالینی در معرض VYLEESI قرار گرفته‌اند، برای تعیین اینکه آیا خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود دارد، کافی نیستند. بر اساس یافته های مطالعات حیوانی، استفاده از VYLEESI در زنان باردار ممکن است با احتمال آسیب به جنین همراه باشد. در مطالعات تولید مثل و رشد حیوانات، تجویز روزانه زیر جلدی برملانوتید به سگ‌های باردار در طول دوره ارگانوژنز در مواجهه‌های بیش از یا مساوی 16 برابر حداکثر دوز توصیه شده (بر اساس سطح زیر منحنی غلظت-زمان یا AUC) باعث آسیب جنین شد. در موش‌هایی که در دوران بارداری و شیردهی به صورت زیر جلدی برملانوتید مصرف شده‌اند، اثرات رشدی در فرزندان بیشتر یا برابر با 125 برابر حداکثر دوز توصیه شده (بر اساس AUC) مشاهده شد [به داده‌ها مراجعه کنید]. با این حال، کمترین دوز برملانوتید مرتبط با آسیب جنین برای هر دو گونه شناسایی نشده است. به همین دلیل، زنان باید در حین مصرف VYLEESI از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند و در صورت مشکوک بودن به بارداری، VYLEESI را قطع کنند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌ها داده‌های انسانی در کارآزمایی‌های بالینی بیش از 1057 بیمار تحت درمان با VYLEESI به مدت 12 ماه، 7 بارداری گزارش شد. در بین این 7 بارداری، هیچ ناهنجاری مادرزادی عمده ای گزارش نشد. یک سقط خودبخودی (سقط جنین)، پنج تولد زنده کامل و یک پیامد به دلیل از دست دادن پیگیری ناشناخته بود. داده های حیوانی یک مطالعه رشد جنینی در سگ و یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش برای اطلاع از خطر رشد انجام شد. این دو گونه به طور معمول برای ارزیابی سمیت تولید مثلی مورد استفاده قرار نمی گیرند، اما تنها دو گونه بودند که توانستند با موفقیت از طریق مسیر زیر جلدی در طول بارداری دوز شوند. برملانوتید به صورت زیر جلدی به سگ‌های باردار (8/دوز) با دوزهای 2، 8 یا 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم از روز بارداری (GD) 18-35، مربوط به دوره لانه‌گزینی تا اواخر جنین‌زایی در سگ، تجویز شد. سمیت جنینی، همانطور که با از دست دادن پس از لانه گزینی اندازه گیری شد، در مقایسه با گروه شاهد در تمام گروه های تحت درمان تقریباً 3 تا 8 برابر افزایش یافت، اما وابسته به دوز نبود. سطح رشد بدون اثر مشاهده شده (NOEL) تنظیم نشده است. در دوز پایین 2 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در سگ، قرار گرفتن در معرض تقریبا 16 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس AUC بود. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد، موش‌های ماده (30/دوز) به‌صورت زیر جلدی با دوزهای 0، 30، 75 و 150 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از GD 6 تا روز شیردهی (LD) 28 تجویز شدند و دو نسل از فرزندان مورد بررسی قرار گرفتند (F1 و F2). هیچ تاثیری بر پارامترهای تولید مثلی در حیوانات نسل F0 یا F1 در دوزهای تا mg/kg/day 150 (تقریباً 760 برابر AUC انسان) وجود نداشت. با این حال، تاخیر در رشد در موش های نسل F1 در ≥ 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 125 برابر AUC انسان) مشاهده شد. به همین دلیل، NOEL توسعه ای تنظیم نشد. هیچ اثر قابل توجهی بر رشد و نمو توله های نسل F2 وجود نداشت.

ایمنی و اثربخشی VYLEESI در بیماران اطفال ثابت نشده است.

ایمنی و اثربخشی VYLEESI در بیماران سالمند ثابت نشده است.

VYLEESI (تزریق برملانوتید) حاوی برملانوتید، آگونیست گیرنده ملانوکورتین برای تزریق زیر جلدی از طریق یک اتوانژکتور است. برملانوتید استات یک هپتاپپتید حلقوی مصنوعی با اسید آزاد در انتهای کربوکسیل و یک گروه آمینه استیله شده در انتهای آمینه پپتید با ساختار زیر است: Ac-Nle-cyclo-(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys-OH)

• xCH 3 COOH فرمول مولکولی برملانوتید استات C 50 H 68 N 14 O 10 است.
• xCH 3 COOH (1≤ x ≤ 2) و وزن مولکولی 1025.2 (پایه آزاد) است. VYLEESI (تزریق برملانوتید) به عنوان یک محلول استریل و شفاف در یک سرنگ از پیش پر شده موجود در یک اتوانژکتور تک دوز برای تزریق زیر جلدی عرضه می شود. هر سرنگ از پیش پر شده حاوی 1.75 میلی گرم برملانوتید (معادل 1.89 میلی گرم برملانوتید استات) در محلول 0.3 میلی لیتری است. مواد غیرفعال شامل 2.5 درصد گلیسیرین، آب استریل برای تزریق، و اسید کلریدریک یا هیدروکسید سدیم است که برای تنظیم pH اضافه شده است.

برملانوتید یک آگونیست گیرنده ملانوکورتین (MCR) است که به طور غیرانتخابی چندین زیرگروه گیرنده را با ترتیب قدرت زیر فعال می کند: MC1R، MC4R، MC3R، MC5R، MC2R. در سطوح دوز درمانی، اتصال به MC1R و MC4R بسیار مرتبط است. نورون های بیان کننده MC4R در بسیاری از نواحی سیستم عصبی مرکزی (CNS) وجود دارند. مکانیسمی که با آن VYLEESI HSDD را در زنان بهبود می بخشد ناشناخته است. MC1R بر روی ملانوسیت ها بیان می شود. اتصال به این گیرنده منجر به بیان ملانین و افزایش رنگدانه می شود.

افزایش گذرا در فشار خون در یک مطالعه باز پایش فشار خون سرپایی روی 127 زن پیش از یائسگی که یک بار در روز VYLEESI دریافت می‌کردند، میانگین افزایش 1.9 میلی‌متر جیوه (95% فاصله اطمینان (CI: 1.0 تا 2.7) در فشار خون سیستولیک در روز (SBP) و میانگین افزایش 0.7% CIG: 0.7 تا 1. 2.4) در فشار خون دیاستولیک در روز (DBP) پس از 8 روز مصرف. افزایش SBP و DBP گذرا با میانگین حداکثر اثر در SBP 2.8 میلی متر جیوه بین 4 تا 8 ساعت پس از دوز و 2.7 میلی متر جیوه برای DBP در 0 تا 4 ساعت پس از دوز بود. افزایش فشار خون پس از 8 روز مصرف با کاهش میانگین همزمان و گذرا ضربان قلب به میزان 0.5 ضربه در دقیقه (95% CI: -1.6 تا -0.7) همراه بود. مقادیر SBP و DBP 12 تا 24 ساعت پس از دوز مشابه مقادیر قبل از دوز بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. تداخل الکل یک مطالعه متقاطع سه دوره ای، تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با پلاسبو، برای ارزیابی ایمنی یک دوز 20 میلی گرمی برملانوتید داخل بینی که همزمان با الکل در 12 مرد سالم و 12 فرد زن سالم تجویز شده بود، انجام شد. برملانوتید داخل بینی یا اسپری دارونما 10 دقیقه پس از مصرف نوشیدنی دارونما یا 0.6 گرم بر کیلوگرم اتانول (معادل سه قوطی 12 اونس آبجو حاوی 5٪ الکل، سه لیوان 5 اونس شراب حاوی 12٪ محتوای الکل، یا سه 1.0 شات 1.5 کیلوگرم الکل در هر 8 اونس) تزریق شد. دوز 20 میلی گرم داخل بینی به میانگین Cmax 2.5 برابر بیشتر از VYLEESI دست می یابد. مصرف الکل هیچ تاثیری بر مشخصات فارماکوکینتیک برملانوتید نداشت. بروز گرگرفتگی با برملانوتید به علاوه اتانول در مقایسه با اتانول به تنهایی بیشتر بود، اما مشابه بروز با برملانوتید به تنهایی بود. بروز سردرد با برملانوتید به علاوه اتانول در مقایسه با برملانوتید به تنهایی بیشتر بود، اما مشابه بروز با اتانول به تنهایی بود. بروز سایر عوارض جانبی در گروه های درمانی مشابه بود. بروز کاهش غیرطبیعی فشار خون ارتواستاتیک بین گروه برملانوتید به علاوه اتانول و گروه اتانول به تنهایی قابل مقایسه بود. هیچ شرکت کننده ای به دلیل واکنش های نامطلوب قطع نشد. الکتروفیزیولوژی قلب دوز 20 میلی گرمی برملانوتید داخل بینی، فاصله QTc را تا حد بالینی مرتبط طولانی نمی کند.

Following subcutaneous administration of VYLEESI, the mean plasma C max and AUC of bremelanotide are 72.8 ng/mL and 276 hr*ng/mL, respectively. Mean plasma concentrations of bremelanotide increase in a less than dose proportional manner in the dose range of 0.3 to 10 mg, with mean C max levels reaching a plateau at the 7.5 mg subcutaneous dose level (approximately 4.3 times the maximum recommended dose). Absorption Bremelanotide median T max is approximately 1.0 hour (range: 0.5 - 1.0 hours) in plasma. The absolute bioavailability of bremelanotide following subcutaneous administration of VYLEESI was about 100%. The site of subcutaneous administration (abdomen and thigh) had no significant effect on the systemic exposure to bremelanotide. Distribution Twenty-one percent of bremelanotide binds to human serum protein. The mean (SD) volume of distribution after a single subcutaneous administration of VYLEESI is 25.0 ± 5.8 L. Elimination Following a single subcutaneous administration of VYLEESI, mean terminal half-life of bremelanotide is approximately 2.7 hours (range: 1.9– 4.0 hours) and the mean (± SD) clearance (CL/F) is 6.5 ±1.0 L/hr. Metabolism As a peptide with 7 amino acids, the primary metabolic pathway of bremelanotide involves multiple hydrolyses of the amide bond of the cyclic peptide. Excretion Following administration of a radiolabeled dose, 64.8% of the total radioactivity was recovered in urine and 22.8% in feces. Specific Populations Patients with Renal Impairment Following a single subcutaneous dose of VYLEESI, bremelanotide exposure (AUC) increased 1.2-fold in patients with mild (eGFR, 60 to 89 mL/min/1.73 m 2 ) renal impairment, 1.5-fold in patients with moderate (eGFR, 30 to 59 mL/min/1.73 m 2 ) renal impairment, and 2-fold in patients with severe (eGFR, <30 mL/min/1.73 m 2 ) renal impairment [see Use in Specific Populations ( 8.6 )] . Patients with Hepatic Impairment Following a single subcutaneous dose of VYLEESI, bremelanotide exposure (AUC 0-inf ) increased 1.2-fold in patients with mild (Child-Pugh A; score of 5-6) hepatic impairment and 1.7-fold in patients with moderate (Child-Pugh B; score of 7-9) hepatic impairment [see Use in Specific Populations( 8.7 )]. The effect of severe hepatic impairment on the pharmacokinetics of bremelanotide was not studied. Drug Interaction Studies Potential for VYLEESI to Influence the Pharmacokinetics of Other Drugs VYLEESI may reduce the rate and extent of absorption of concomitantly administered oral medications, likely due to slowing gastric motility. In clinical pharmacology studies, VYLEESI did not affect the absorption of the tested orally administered concomitant medications to any clinically relevant degree, except for naltrexone and indomethacin [see Drug Interactions ( 7 )]. The effects of bremelanotide on the pharmacokinetics of other drugs are summarized below as change relative to the other drug administered alone (test/reference) ( Figure 1 ). Figure 1: Effects of Bremelanotide 1.75 mg SC on the Pharmacokinetic Exposures of Orally Administered Medications Note: AUC = area under the plasma concentration-time curve; BMT = bremelanotide; CI = confidence interval; C max = maximum plasma concentration; SC = subcutaneous. Figure 1

, Mutagenesis, Impairment of Fertility Carcinogenesis There were no significant increases in tumor incidence in two-year carcinogenicity studies with intranasal administration (0.5, 2.5, and 5 mg/animal/day) of bremelanotide to male and female rats, and subcutaneous administration (3, 9, and 15 mg/kg/day) to male and female mice. Multiples of exposure were calculated based on average C max at the high dose over the course of the study and were 1.1-fold and 111-fold the human C max for rats and mice, respectively. Mutagenesis Bremelanotide was not genotoxic or mutagenic in a battery of tests, including the in vitro bacterial reverse mutation assay, the in vitro chromosomal aberration test in Chinese Hamster Ovary cells, and the in vivo mouse micronucleus assay. Impairment of Fertility There were no effects on fertility in male (75 mg/kg/day, approximately 375 times the human AUC) or female (150 mg/kg/day, approximately 760 times the human AUC) mice following subcutaneous administration.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Patient Information and Instructions for Use). Transient Increase in Blood Pressure and Decrease in Heart Rate Advise patients that increases in blood pressure and decreases in heart rate may occur after taking each VYLEESI dose, and that these changes usually resolve within 12 hours post-dose [see Warnings and Precautions ( 5.1 )]. Advise patients not to take VYLEESI within 24 hours of a prior dose and that more than 8 doses per month is not recommended. Advise patients that taking VYLEESI more frequently or too close together may lead to more pronounced increases in blood pressure [see Dosage and Administration ( 2.1 )]. Focal Hyperpigmentation Advise patients that focal hyperpigmentation, including on the face, gingiva and breasts, may occur when VYLEESI is used intermittently, particularly in patients with darker skin. The incidence may increase with daily VYLEESI use. Advise patients that the pigmentary changes may not resolve completely after stopping VYLEESI, and to contact their healthcare provider if they have any concerns about changes to their skin [see Warnings and Precautions ( 5.2 )] . Nausea Advise patients that nausea may occur, most commonly with the first injection of VYLEESI, but could occur intermittently with continued use. Advise patients that nausea most commonly lasts for two hours after taking a dose but could last longer in some patients, and that anti-emetic medications may be necessary. Advise patients to contact their healthcare provider for persistent or severe nausea [see Warnings and Precautions( 5.3 )]. Females of Reproductive Potential Advise patients to use effective contraception while taking VYLEESI and to discontinue VYLEESI if pregnancy is suspected. Advise pregnant patients that there is a pregnancy registry that monitors pregnancy outcomes in women exposed to VYLEESI during pregnancy [see Use in Specific Populations ( 8.1 , 8.3 )]. Marketed By: Cosette Pharmaceuticals, Inc. South Plainfield, NJ 07080 VYLEESI is a registered trademark of Cosette Pharmaceuticals, Inc. © 2024 Cosette Pharmaceuticals, Inc. All rights reserved. 8-0897CP1 Rev. 03/2024