برنسوکاتیب

BRINSUPRI برای درمان برونشکتازی فیبروز غیر کیستیک (NCFB) در بیماران بزرگسال و کودکان 12 سال و بالاتر نشان داده شده است. BRINSUPRI یک مهارکننده دی پپتیدیل پپتیداز 1 (DPP1) است که برای درمان برونشکتازی فیبروز غیر کیستیک در بیماران بزرگسال و کودکان 12 سال و بالاتر نشان داده شده است. (1)

دوز توصیه شده: 10 میلی گرم یا 25 میلی گرم خوراکی یک بار در روز با یا بدون غذا. (2.1)

2.1 دوز توصیه شده دوز توصیه شده BRINSUPRI به شرح زیر است: 10 میلی گرم خوراکی یک بار در روز با یا بدون غذا یا 25 میلی گرم خوراکی یک بار در روز با یا بدون غذا دوز فراموش شده بیمارانی که یک نوبت را فراموش می کنند باید دوز بعدی را در زمان معمول خود روز بعد مصرف کنند. برای جبران دوز فراموش شده، دوز را دو برابر نکنید.

قرص‌ها: قرص‌های 10 میلی‌گرمی، قهوه‌ای، گرد، روکش‌شده با فیلم با علامت «10» در یک طرف و «BRE» در طرف دیگر، 25 میلی‌گرم، قرص‌های خاکستری، گرد، روکش‌شده با فیلم با علامت «25» در یک طرف و «BRE» در طرف دیگر قرص‌ها: 10 میلی‌گرم و 25 میلی‌گرم ( 3 )

هیچ کدام هیچ کدام (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی عوارض جانبی پوستی: از نظر بثورات پوستی جدید یا شرایط پوستی نظارت کنید و برای ارزیابی به متخصص پوست مراجعه کنید. (5.1) عوارض جانبی لثه و پریودنتال: عوارض جانبی لثه و پریودنتال ممکن است با استفاده از BRINSUPRI رخ دهد. برای معاینات منظم دندانپزشکی به خدمات دندانپزشکی مراجعه کنید و به بیماران توصیه کنید که بهداشت عمومی دندان را انجام دهند. (5.2) واکسن های زنده ضعیف شده: مشخص نیست که آیا تجویز واکسن های زنده ضعیف شده در طول درمان با BRINSUPRI بر ایمنی یا اثربخشی واکسن ها تأثیر می گذارد یا خیر. از استفاده از واکسن های زنده ضعیف شده خودداری کنید. (5.3)

5.1 عوارض جانبی پوستی درمان با BRINSUPRI با افزایش عوارض جانبی پوستی، از جمله بثورات پوستی، خشکی پوست و هیپرکراتوزیس همراه است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید. بیماران را از نظر ایجاد بثورات جدید یا شرایط پوستی زیر نظر بگیرید و بیماران را برای ارزیابی یافته های جدید پوستی به متخصص پوست ارجاع دهید.

5.2 عوارض جانبی لثه و پریودنتال درمان با BRINSUPRI با افزایش عوارض لثه و پریودنتال همراه است [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. در حین مصرف برینسوپری، بیماران را برای معاینات منظم دندانپزشکی به خدمات مراقبت از دندان ارجاع دهید. به بیماران توصیه کنید که بهداشت دهان و دندان را رعایت کنند.

5.3 واکسن های زنده ضعیف شده استفاده همزمان از BRINSUPRI و واکسن های زنده ضعیف شده ارزیابی نشده است. مشخص نیست که آیا تجویز واکسن های زنده ضعیف شده در طول درمان با BRINSUPRI بر ایمنی یا اثربخشی این واکسن ها تأثیر می گذارد یا خیر. در بیمارانی که برینسوپری دریافت می کنند باید از استفاده از واکسن های زنده ضعیف شده خودداری شود.

عوارض جانبی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: عوارض جانبی پوستی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]] عوارض جانبی لثه و پریودنتال [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] شایع ترین واکنش های جانبی (شیوع ≥ سردرد، عفونت های تنفسی ≥2%): هیپرکراتوز، فشار خون بالا. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Insmed Incorporated در 1-844-4-INSMED یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا https://www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. داده های ایمنی زیر ایمنی BRINSUPRI را در بیماران بزرگسال و کودکان 12 ساله و بالاتر با برونشکتازی فیبروز غیر کیستیک (NCFB) منعکس می کند. در مجموع 1721 بیمار مبتلا به NCFB در یک کارآزمایی بالینی دوسوکور و کنترل شده با دارونما به مدت 52 هفته (ASPEN) تصادفی شدند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. ایمنی BRINSUPRI بر اساس داده‌های 1719 بیمار بزرگسال و کودک 12 سال و بالاتر است که حداقل یک دوز از BRINSUPRI یا دارونما دریافت کرده‌اند. در مجموع 1156 بیمار حداقل یک دوز BRINSUPRI 10 میلی گرم یا 25 میلی گرم خوراکی یک بار در روز دریافت کردند. جدول 1 عوارض جانبی را نشان می دهد که با بروز ≥2٪ و بالاتر در بیماران تحت درمان با BRINSUPRI در مقایسه با دارونما در جمعیت ایمن از ASPEN رخ می دهد. جدول 1 عوارض جانبی با BRINSUPRI با بروز ≥2٪ و شایعتر از دارونما در ASPEN عوارض جانبی دارونما (N=563) n (%) عفونت دستگاه تنفسی شامل عفونت کروناویروس، کووید-19، آنفولانزا، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، عفونت ویروسی و فوقانی ویروسی است. عفونت دستگاه تنفسی 141 (25) 157 (27) 169 (29) سردرد 39 (7) 39 (7) 49 (9) راش راش شامل راش، راش ماکولو-پاپولار، راش خارش دار، راش اریتماتوز، درماتیت و اریتم است. 22 (4) 25 (4) 35 (6) پوست خشک پوست خشک شامل پوست خشک، لب های ترک خورده، التهاب پوست، خشکی لب، لایه برداری پوست، شقاق پوست، خشکی پوست، و خشکی پوست است. 8 (1) 17 (3) 25 (4) هیپرکراتوز هیپرکراتوز شامل هیپرکراتوز، کراتودرمی کف پلانتار و هیپرتروفی پوست است. 5 (1) 8 (1) 16 (3) فشار خون 17 (3) 28 (5) 13 (2) عوارض جانبی در بید در مجموع 256 بیمار بزرگسال مبتلا به NCFB در کارآزمایی بالینی 24 هفته ای دوسوکور و کنترل شده با دارونما (WILLOW) تصادفی شدند. از بین بیماران تصادفی، 255 بیمار بزرگسال BRINSUPRI 10 mg، BRINSUPRI 25 mg یا دارونما دریافت کردند که شامل 170 بزرگسال بود که حداقل یک دوز BRINSUPRI 10 mg یا 25 mg خوراکی یک بار در روز تحت درمان قرار گرفتند. مشخصات ایمنی برای بیماران بزرگسال مبتلا به NCFB در WILLOW به طور کلی مشابه ASPEN بود، به استثنای بروز بیشتر عوارض لثه و پریودنتال. بروز عوارض جانبی لثه و پریودنتال در بید در بین بیماران تحت درمان با BRINSUPRI 10 میلی گرم و 25 میلی گرم به ترتیب 9.9٪ و 10.1٪ بود، در حالی که در بیماران تحت درمان با دارونما 2.4٪ بود. عوارض جانبی کمتر شایع افزایش تست عملکرد کبد در ASPEN، در هر دو گروه 10 میلی گرم و 25 میلی گرم BRINSUPRI در مقایسه با دارونما، میانگین سطوح ALT، AST و آلکالین فسفاتاز در تمام نقاط زمانی از سطح پایه افزایش یافت. بروز ALT > 3 × حد بالای نرمال (ULN) در بیمارانی که با دارونما و BRINSUPRI 10 میلی گرم و 25 میلی گرم درمان شده بودند به ترتیب 0، 1.2 و 0.9 درصد بود. بروز AST > 3× ULN در بیماران تحت درمان با دارونما و BRINSUPRI به ترتیب 0.2، 0.3 و 0.5 درصد بود. بروز آلکالین فسفاتاز >1.5× ULN به ترتیب 2.5٪، 4.1٪ و 4.0٪ در بیماران تحت درمان با دارونما و BRINSUPRI 10 میلی گرم و 25 میلی گرم بود. سرطان های پوست در ASPEN، بروز سرطان های پوست در بین بیماران تحت درمان با BRINSUPRI 10 میلی گرم و 25 میلی گرم به ترتیب 0.5٪ و 1.9٪ بود، در حالی که در بیماران تحت درمان با دارونما 1.1٪ بود. آلوپسی در ASPEN، بروز آلوپسی در بین بیماران تحت درمان با BRINSUPRI 10 میلی گرم و 25 میلی گرم به ترتیب 1.5٪ و 1.6٪ بود، در حالی که در بیماران تحت درمان با دارونما 0.4٪ بود.

تماس با خط راهنمای Poison Help (1-800-222-1222) یا یک سم شناس پزشکی برای توصیه های مدیریت مصرف بیش از حد را در نظر بگیرید.

8.1 خلاصه خطر حاملگی هیچ داده ای در مورد استفاده از برینسوپری در زنان باردار برای ارزیابی خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد. در مطالعات رشد جنین بر روی حیوانات (EFD)، تجویز خوراکی برنسوکاتیب به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی در مواجهه مادری 128 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده انسان (MRHD) بر اساس AUC با ناهنجاری‌ها همراه بود. تجویز خوراکی برنسوکاتیب به خرگوش‌های باردار در طول اندام‌زایی هیچ اثر منفی رشدی را در دوزهایی که 20 برابر MRHD در معرض قرار گرفتن مادر ایجاد می‌کرد، نشان نداد. پس از تجویز خوراکی برنسوکاتیب به موش‌های باردار از دوره ارگانوژنز تا شیردهی در دوزهایی که 17 برابر MRHD بر اساس AUC تماس مادر ایجاد می‌کرد، هیچ اثر نامطلوبی در رشد مشاهده نشد (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی در یک مطالعه باروری و EFD موش صحرایی، برنسوکاتیب در دوزهای خوراکی 3، 20 و 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به موش های ماده 2 هفته قبل از جفت گیری، در طول جفت گیری، و از طریق اندام زایی تا روز 16 بارداری تجویز شد. (128 برابر MRHD بر اساس AUC). هیچ یافته نامطلوبی در دوزهای خوراکی 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (42 برابر MRHD بر اساس AUC) مشاهده نشد. در یک مطالعه EFD خرگوش، برنسوکاتیب در دوزهای خوراکی 5، 15 یا 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز از روزهای 7 تا 19 بارداری، دوره ای که لانه گزینی و اندام زایی اصلی را پوشش می دهد، تجویز شد. برنسوکاتیب در مواجهه مادر تا 20 برابر MRHD بر اساس AUC با اثرات نامطلوبی بر جنین همراه نبود. سمیت مادر همانطور که با کاهش افزایش وزن بدن و مصرف غذا نشان داده شد در دوزهای مادر 15 میلی گرم بر کیلوگرم در روز و بیشتر (بیشتر از 5 برابر MRHD بر اساس AUC) مشاهده شد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد، تجویز خوراکی برنسوکاتیب به موش‌های باردار با دوزهای 3، 9 یا 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از روز 6 حاملگی تا روز 20 شیردهی، در دوزهای مادری تا 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (17 برابر MAUCHD) هیچ اثر نامطلوبی در رشد نوزادان نداشت.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود برنسوکاتیب و/یا متابولیت(های) آن در شیر انسان، اثرات روی نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به برینسوپری و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از برینسوپری یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی BRINSUPRI برای درمان NCFB در بیماران کودکان 12 سال و بالاتر ثابت شده است. استفاده از BRINSUPRI برای این اندیکاسیون با شواهدی از یک کارآزمایی کافی و به خوبی کنترل شده (ASPEN)، که 41 بیمار کودک 12 ساله و بالاتر را ثبت کرد، و داده های فارماکوکینتیک اضافی در بیماران کودکان 12 تا 17 ساله پشتیبانی می شود [به Clinical Pharmacology (12.3] و مطالعات کلینیکی مراجعه کنید. عوارض جانبی رایج در کودکان 12 ساله و بالاتر که در ASPEN ثبت نام کرده بودند با بزرگسالان مطابقت داشت [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی برینسوپری در کودکان زیر 12 سال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان، 988 بیمار 65 ساله و بالاتر در مطالعات بالینی برای برونشکتازی فیبروز غیر کیستیک وجود داشتند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. از تعداد کل بیماران تحت درمان با BRINSUPRI در این مطالعات، 676 نفر (51%) 65 سال و بالاتر و 201 (15%) 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوتی در ایمنی و/یا اثربخشی در بیماران سالمند در مقایسه با بیماران بالغ جوان مشاهده نشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

خلاصه خطر داده‌ای در مورد مصرف برینسوپری در زنان باردار برای ارزیابی خطر نقص‌های مادرزادی عمده، سقط جنین یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد. در مطالعات رشد جنین بر روی حیوانات (EFD)، تجویز خوراکی برنسوکاتیب به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی در مواجهه مادری 128 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده انسان (MRHD) بر اساس AUC با ناهنجاری‌ها همراه بود. تجویز خوراکی برنسوکاتیب به خرگوش‌های باردار در طول اندام‌زایی هیچ اثر منفی رشدی را در دوزهایی که 20 برابر MRHD در معرض قرار گرفتن مادر ایجاد می‌کرد، نشان نداد. پس از تجویز خوراکی برنسوکاتیب به موش‌های باردار از دوره ارگانوژنز تا شیردهی در دوزهایی که 17 برابر MRHD بر اساس AUC تماس مادر ایجاد می‌کرد، هیچ اثر نامطلوبی در رشد مشاهده نشد (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی در یک مطالعه باروری و EFD موش صحرایی، برنسوکاتیب در دوزهای خوراکی 3، 20 و 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به موش های ماده 2 هفته قبل از جفت گیری، در طول جفت گیری، و از طریق اندام زایی تا روز 16 بارداری تجویز شد. (128 برابر MRHD بر اساس AUC). هیچ یافته نامطلوبی در دوزهای خوراکی 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (42 برابر MRHD بر اساس AUC) مشاهده نشد. در یک مطالعه EFD خرگوش، برنسوکاتیب در دوزهای خوراکی 5، 15 یا 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز از روزهای 7 تا 19 بارداری، دوره ای که لانه گزینی و اندام زایی اصلی را پوشش می دهد، تجویز شد. برنسوکاتیب در مواجهه مادر تا 20 برابر MRHD بر اساس AUC با اثرات نامطلوبی بر جنین همراه نبود. سمیت مادر همانطور که با کاهش افزایش وزن بدن و مصرف غذا نشان داده شد در دوزهای مادر 15 میلی گرم بر کیلوگرم در روز و بیشتر (بیشتر از 5 برابر MRHD بر اساس AUC) مشاهده شد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد، تجویز خوراکی برنسوکاتیب به موش‌های باردار با دوزهای 3، 9 یا 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از روز 6 حاملگی تا روز 20 شیردهی، در دوزهای مادری تا 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (17 برابر MAUCHD) هیچ اثر نامطلوبی در رشد نوزادان نداشت.

ایمنی و اثربخشی BRINSUPRI برای درمان NCFB در کودکان 12 ساله و بالاتر ثابت شده است. استفاده از BRINSUPRI برای این اندیکاسیون با شواهدی از یک کارآزمایی کافی و به خوبی کنترل شده (ASPEN)، که 41 بیمار کودک 12 ساله و بالاتر را ثبت کرد، و داده های فارماکوکینتیک اضافی در بیماران کودکان 12 تا 17 ساله پشتیبانی می شود [به Clinical Pharmacology (12.3] و مطالعات کلینیکی مراجعه کنید. عوارض جانبی رایج در کودکان 12 ساله و بالاتر که در ASPEN ثبت نام کرده بودند با بزرگسالان مطابقت داشت [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی برینسوپری در کودکان زیر 12 سال ثابت نشده است.

988 بیمار 65 ساله و بالاتر در مطالعات بالینی برای برونشکتازی فیبروز غیر کیستیک وجود داشت [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. از تعداد کل بیماران تحت درمان با BRINSUPRI در این مطالعات، 676 نفر (51%) 65 سال و بالاتر و 201 (15%) 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوتی در ایمنی و/یا اثربخشی در بیماران سالمند در مقایسه با بیماران بالغ جوان مشاهده نشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

BRINSUPRI (برنسوکاتیب) یک مهارکننده دی پپتیدیل پپتیداز 1 (DPP1) است. نام شیمیایی ماده فعال برنسوکاتیب مونوهیدرات (2S)-N-{(1S)-1-سیانو-2-[4-(3-متیل-2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-5-yl)phenyl] اتیل}-1،4-H3-1،4-اکسازپان مونو هیدرات شیمیایی C-1،4-oxazepane-2-care است. N 4 O 4 ∙ H 2 O که مربوط به وزن مولکولی 438.48 گرم در مول است. فرمول ساختاری آن این است: ماده دارویی برنسوکاتیب مونوهیدرات پودر جامد سفید تا مایل به سفید است. در pH 1.2 کمی محلول، در pH 4.5 آزادانه و در pH 6.8 محیط آبی بسیار کمی محلول است. همچنین در استونیتریل محلول و در اتانول کمی حل می شود. قرص های BRINSUPRI برای تجویز خوراکی در مقادیر 10 میلی گرم و 25 میلی گرم برنسوکاتیب با ترکیبات غیرفعال زیر موجود است: دی بیسیک کلسیم فسفات دی هیدرات، گلیسریل دیفنات، سلولز میکروکریستالی، دی اکسید سیلیکون و گلیکولات نشاسته سدیم. پوشش فیلم حاوی اکسید فروسوفریک / اکسید آهن سیاه، اکسید آهن زرد، و اکسید آهن قرمز (10 میلی گرم) یا اکسید فروسوفریک / اکسید آهن سیاه (25 میلی گرم)، ماکروگل/PEG، پلی وینیل الکل تا حدی هیدرولیز شده، تالک و دی اکسید تیتانیوم است. ساختار شیمیایی

Brensocatib یک مهار کننده رقابتی و برگشت پذیر دی پپتیدیل پپتیداز 1 (DPP1) است. DPP1 در طول بلوغ نوتروفیل در مغز استخوان، پروتئازهای نوتروفیل سرین پیش التهابی (NSPs) را فعال می کند. NSP های فعال شده در پاتوژنز التهاب NCFB با واسطه نوتروفیل نقش دارند. در سنجش های مبتنی بر سلول، مهار DPP1 توسط برنسوکاتیب، فعالیت NSP ها از جمله نوتروفیل الاستاز، کاتپسین G و پروتئیناز 3 را کاهش می دهد.

Brensocatib از فعال شدن NSP ها از طریق مهار DPP1 جلوگیری می کند که منجر به کاهش فعالیت NSP در بیماران می شود. در سنجش های اکتشافی، برنسوکاتیب با کاهش وابسته به دوز در فعالیت NSP در بیماران مبتلا به NCFB همراه بود. الکتروفیزیولوژی قلب در غلظت‌های تقریباً 2 برابر حداکثر غلظت توصیه‌شده روزانه برنسوکاتیب در بزرگسالان و نوجوانان مبتلا به NCFB، طولانی شدن فاصله QTc از نظر بالینی قابل توجه مشاهده نشد.

پس از تجویز روزانه 10 میلی گرم برنسوکاتیب، میانگین هندسی تخمینی (CV%) C max 4/85 نانوگرم در میلی لیتر (33%) و AUC tau 1360 نانوگرم در ساعت در میلی لیتر (41%) است. پس از تجویز روزانه 25 میلی گرم برنسوکاتیب، میانگین هندسی تخمینی (CV%) C max 259 نانوگرم در میلی لیتر (31%) و AUC tau 4060 نانوگرم در ساعت در میلی لیتر (39%) است. Brensocatib C max و AUC tau به روشی بیشتر از دوز متناسب بین دوزهای 10 میلی گرم و 1.6 برابر بالاترین دوز توصیه شده افزایش می یابد. بین دوزهای 10 میلی گرم و 1.6 برابر بالاترین دوز توصیه شده برنسوکاتیب یک بار در روز، میانگین هندسی حالت پایدار C max برنسوکاتیب 5.1 برابر و AUC tau 5.3 برابر افزایش یافت. در افراد سالم، در حالت پایدار، C max حدود 1.5 برابر و AUC tau در مقایسه با موارد مشاهده شده پس از یک دوز، حدود 2 برابر افزایش یافت. هیچ تفاوت بالینی مرتبط در فارماکوکینتیک برنسوکاتیب بین افراد سالم و بیماران مبتلا به NCFB مشاهده نشد. جذب فراهمی زیستی مطلق خوراکی برنسوکاتیب در انسان مطالعه نشده است. بر اساس داده های یک مطالعه تعادل توده در افراد سالم، جذب خوراکی برنسوکاتیب در انسان بیش از 80٪ است. پس از یک دوز 10 میلی گرم یا 25 میلی گرم برنسوکاتیب، زمان متوسط ​​(دقیقه، حداکثر) تا حداکثر غلظت پلاسمایی (T max) 1.0-1.4 ساعت (0.5، 3.0 ساعت) است. اثر غذا هیچ تفاوت بالینی مرتبطی در فارماکوکینتیک برنسوکاتیب پس از تجویز برنسوکاتیب با یک وعده غذایی پرچرب (990 کالری، 52 درصد چربی) مشاهده نشد. توزیع پس از تجویز روزانه 10 میلی گرم یا 25 میلی گرم برنسوکاتیب در بیماران مبتلا به NCFB، حجم تخمینی توزیع در حالت پایدار از 126 تا 138 لیتر متغیر بود. اتصال پروتئین برنسوکاتیب در پلاسمای انسان 87.2٪ بود. دفع پس از یک بار مصرف خوراکی برنسوکاتیب 10 میلی گرم یا 25 میلی گرم در افراد سالم، نیمه عمر حذف بین 25 تا 39 ساعت و کلیرانس خوراکی ظاهری از 6.4 تا 10.7 لیتر در ساعت متغیر بود. متابولیسم برنسوکاتیب عمدتاً توسط CYP3A و به میزان کمتری توسط CYP2C8 و CYP2D6 متابولیزه می شود. Brensocatib 16.2٪ از کل رادیواکتیویته در پلاسما را تشکیل می دهد. یک متابولیت اصلی در گردش، تیوسیانات، در پلاسما شناسایی شد و 51٪ از کل AUC رادیواکتیویته را به دنبال تجویز دوز برنسوکاتیب نشاندار شده با رادیواکتیو تشکیل داد. در بیماران مبتلا به NCFB در دوزهای توصیه شده برنسوکاتیب، هیچ تغییر معنی دار بالینی تیوسیانات پلاسما نسبت به سطح پایه مشاهده نشد. دفع پس از تجویز یک دوز خوراکی برنسوکاتیب نشاندار شده با رادیواکتیو 1.6 برابر بالاترین دوز توصیه شده برای افراد سالم، 54.2٪ از دوز در ادرار (22.8٪ به عنوان برنسوکاتیب بدون تغییر) و 28.3٪ از دوز در مدفوع (2.4٪ به عنوان brensocatib بدون تغییر) بازیابی شد. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک برنسوکاتیب بر اساس سن (12 تا 85 سال)، جنس، نژاد (72٪ سفید پوست، 6٪ سیاه پوست و 12٪ آسیایی) یا وزن بدن (32 تا 155 کیلوگرم) مشاهده نشد. هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک برنسوکاتیب بر اساس نارسایی خفیف، متوسط ​​یا شدید کلیوی (eGFR 15-89 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) مشاهده نشد. یا نارسایی کبدی خفیف، متوسط ​​یا شدید (کلاس A، B یا C Child-Pugh). مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی و رویکردهای مبتنی بر مدل مهارکننده‌های قوی CYP3A4 و P-gp: Brensocatib C max به دنبال مصرف همزمان با کلاریترومایسین (یک مهارکننده قوی CYP3A4 و P-gp دو بار در روز به مدت 50000 میلی‌گرم) 68 درصد افزایش یافت و AUC تا 55 درصد افزایش یافت. مهارکننده‌های متوسط ​​CYP3A4 و P-gp: Brensocatib C max به دنبال مصرف همزمان وراپامیل (یک مهارکننده CYP3A4 و P-gp متوسط) 240 میلی‌گرم یک بار در روز به مدت 5 روز، 53 درصد و AUC 32 درصد افزایش یافت. القا کننده های قوی CYP3A4: پس از مصرف همزمان ریفامپین (یک القاء کننده قوی CYP3A4) 600 میلی گرم یک بار در روز به مدت 9 روز، Brensocatib C max 15٪ و AUC 33٪ کاهش یافت. عوامل کاهش دهنده اسید: برنسوکاتیب C max و AUC پس از تجویز همزمان با اسموپرازول (یک مهارکننده پمپ پروتون) 40 میلی گرم یک بار در روز به مدت 4 روز بدون تغییر باقی ماندند. بسترهای CYP3A4: هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک میدازولام (یک سوبسترای حساس CYP3A4) هنگام استفاده همزمان با برنسوکاتیب پیش بینی نمی شود. مطالعات آزمایشگاهی آنزیم های CYP450: برنسوکاتیب سوبسترای CYP3A است. برنسوکاتیب CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6 یا CYP3A را مهار نمی کند. برنسوکاتیب یک القاکننده ضعیف CYP3A است، اما القاکننده CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، یا CYP2C19 نیست. سیستم های حمل و نقل: برنسوکاتیب یک سوبسترا از P-glycoprotein (P-gp) و پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP) است، اما سوبسترای MATE1، MATE2-K، OAT1، OAT3، OATP1B1، OATP1B3، OCT1 و OCT2 نیست. Brensocatib یک مهارکننده BCRP، OATP1B، MATE1 و MATE2-K است، اما مهارکننده P-gp، OAT1، OCT2، OAT3 یا OATP1B3 نیست.

جهش زایی، اختلال در باروری یک مطالعه دو ساله در موش های صحرایی Han Wistar و یک مطالعه 6 ماهه بر روی موش های تراریخته Tg.rasH2 برای ارزیابی پتانسیل سرطان زایی برنسوکاتیب انجام شد. هیچ شواهدی از تومورزایی در موش های صحرایی نر یا ماده با قرار گرفتن در معرض تقریباً 56 برابر MRHD بر اساس AUC مشاهده نشد. هیچ شواهدی از تومورزایی در موش های نر و ماده Tg.rasH2 در دوزهای خوراکی تا mg/kg/day 50 مشاهده نشد که بالاترین دوز آزمایش شده بود. برنسوکاتیب برای سمیت ژنی در سنجش‌های زیر منفی بود: سنجش جهش معکوس باکتریایی (Ames) در شرایط آزمایشگاهی، سنجش جهش لنفوم موش آزمایشگاهی، و سنجش میکرونوکلئوس in vivo در موش‌ها. تجویز خوراکی برنسوکاتیب به موش های صحرایی نر و ماده به ترتیب تا 50 و 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، هیچ اثر نامطلوبی بر شاخص های باروری و عملکرد باروری نداشت (به ترتیب 150 و 231 برابر MRHD بر اساس AUC).

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید برچسب بیمار مورد تایید FDA (اطلاعات بیمار) را مطالعه کند. عوارض جانبی پوستی به بیماران اطلاع دهید که BRINSUPRI با خطر عوارض جانبی پوستی از جمله بثورات پوستی، خشکی پوست و هیپرکراتوزیس همراه است. به بیماران توصیه کنید پوست خود را تحت نظر داشته باشند و هرگونه راش یا بیماری پوستی جدید را گزارش کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. عوارض جانبی لثه و پریودنتال به بیماران اطلاع دهید که BRINSUPRI با خطر عوارض لثه و پریودنتال همراه است. به بیماران توصیه کنید در حین مصرف برینسوپری معاینه منظم دندانپزشکی داشته باشند. به بیماران توصیه کنید که بهداشت معمولی دندان را انجام دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. واکسن های زنده ضعیف شده به بیماران آموزش دهید که قبل از واکسیناسیون احتمالی به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی اطلاع دهند که از BRINSUPRI استفاده می کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

در دمای 20 تا 25 درجه سانتی گراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری شود. گشت و گذار بین 15 درجه سانتی گراد تا 30 درجه سانتی گراد (59 درجه فارنهایت تا 86 درجه فارنهایت) مجاز است [به دمای اتاق کنترل شده USP مراجعه کنید]. در ظرف اصلی نگهداری شود.