برنتوکسیماب ودوتین

• فقط به صورت انفوزیون داخل وریدی در مدت 30 دقیقه تجویز شود (2.1).
• دوز توصیه شده به عنوان تک درمانی برای بیماران بزرگسال 1.8 میلی گرم بر کیلوگرم تا حداکثر 180 میلی گرم هر 3 هفته است (2.1).
• دوز توصیه شده در ترکیب با شیمی درمانی برای بیماران بالغ با مرحله III یا IV cHL که قبلاً درمان نشده بودند 1.2 میلی گرم بر کیلوگرم تا حداکثر 120 میلی گرم هر 2 هفته برای حداکثر 12 دوز است (2.1).
• دوز توصیه شده در ترکیب با شیمی درمانی برای کودکان 2 سال و بالاتر با cHL پرخطر قبلاً درمان نشده 1.8 میلی گرم بر کیلوگرم تا حداکثر 180 میلی گرم هر 3 هفته برای حداکثر 5 دوز است (2.1).
• دوز توصیه شده در ترکیب با شیمی درمانی برای بیماران بالغ با PTCL که قبلاً درمان نشده اند 1.8 میلی گرم بر کیلوگرم تا حداکثر 180 میلی گرم هر 3 هفته برای 6 تا 8 دوز است (2.1).
• دوز توصیه شده در ترکیب با لنالیدوماید و یک فرآورده ریتوکسیماب برای بیماران بزرگسال مبتلا به LBCL عودکننده یا مقاوم به درمان 1.2 میلی گرم بر کیلوگرم تا حداکثر 120 میلی گرم هر 3 هفته است (2.1).
• از مصرف در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی خودداری شود (2.2)
• کاهش دوز در بیماران با نارسایی خفیف کبدی؛ از مصرف در بیماران با نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی خودداری کنید (2.3).

2.1 دوز توصیه شده دوز توصیه شده ADCETRIS در جدول 1 ارائه شده است. ADCETRIS را به صورت انفوزیون داخل وریدی 30 دقیقه ای تجویز کنید. برای دوز توصیه شده برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی، به دوز و نحوه تجویز (2.2 و 2.3) مراجعه کنید. برای دستورالعمل های دوز داروهای ترکیبی تجویز شده با ADCETRIS، به مطالعات بالینی (14.1، 14.2، و 14.5) و اطلاعات تجویز سازنده مراجعه کنید. جدول 1: دوز توصیه شده ADCETRIS دوز توصیه شده دوز برای بیماران با وزن بیشتر از 100 کیلوگرم باید بر اساس وزن 100 کیلوگرم محاسبه شود. فرکانس و مدت بیماران بزرگسال مبتلا به لنفوم کلاسیک هوچکین در مرحله III یا IV قبلاً درمان نشده 1.2 میلی گرم بر کیلوگرم تا حداکثر 120 میلی گرم در ترکیب با شیمی درمانی هر 2 هفته تا حداکثر 12 دوز، پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول کودکان با خطر 8 mg/kg کلاسیک بالا درمان نشده تجویز شود. تا حداکثر 180 میلی گرم در ترکیب با شیمی درمانی هر 3 هفته یکبار با هر چرخه شیمی درمانی برای حداکثر 5 دوز تجویز شود بیماران بزرگسال با لنفوم هوچکین کلاسیک تثبیت 1.8 میلی گرم بر کیلوگرم تا حداکثر 180 میلی گرم شروع درمان با ADCETRIS ظرف 4 تا 6 هفته پس از HSCT خودکار یا پس از بهبودی 3SCTH حداکثر پس از 1 هفته پس از 1000 میلی گرم لنفوم هوچکین. چرخه، پیشرفت بیماری، یا غیر قابل قبول است سمیت بیماران بزرگسال مبتلا به لنفوم هوچکین کلاسیک عودکننده 1.8 میلی گرم بر کیلوگرم تا حداکثر 180 میلی گرم هر 3 هفته تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول مصرف شود. شیمی درمانی هر 3 هفته یکبار با هر سیکل انجام شود شیمی درمانی برای 6 تا 8 دوز بیماران بزرگسال مبتلا به ALCL سیستمیک عودکننده 1.8 میلی گرم بر کیلوگرم تا حداکثر 180 میلی گرم هر 3 هفته تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول تجویز می شود. حداکثر 16 سیکل، پیشرفت بیماری، یا سمیت غیرقابل قبول بیماران بزرگسال مبتلا به LBCL عود کننده یا مقاوم به درمان 1.2 میلی گرم بر کیلوگرم تا حداکثر 120 میلی گرم در ترکیب با لنالیدوماید و ریتوکسیماب با شروع چرخه 2، درمان وریدی ریتوکسیماب می تواند با ریتوکسیماب و هیالورونیداز انسانی از طریق تزریق زیر جلدی هر 3 هفته جایگزین شود. هر 3 هفته تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول تجویز شود. 2.2 دوز توصیه شده در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی برای نارسایی خفیف کلیوی (CrCL بیش از 50 تا 80 میلی لیتر در دقیقه) و نارسایی متوسط ​​کلیوی (CrCL mL 30-50) نیازی به تنظیم دوز نیست. از مصرف در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CrCL کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه) خودداری کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید].

2.3 دوز توصیه شده در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی بیماران بزرگسال مبتلا به لنفوم کلاسیک هوچکین در مرحله III یا IV که قبلاً درمان نشده بودند، دوز ADCETRIS را به 0.9 میلی گرم بر کیلوگرم تا حداکثر 90 میلی گرم هر 2 هفته برای بیماران مبتلا به نارسایی خفیف کبدی کاهش دهید (C). از مصرف در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​(Child-Pugh B) و شدید (Child-Pugh C) خودداری کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. بیماران بزرگسال مبتلا به LBCL عودکننده یا مقاوم، دوز ADCETRIS را به 0.9 میلی گرم بر کیلوگرم تا حداکثر 90 میلی گرم هر 3 هفته یکبار برای بیماران مبتلا به نارسایی خفیف کبدی کاهش دهید (بیلی روبین کل ≤ حد بالای نرمال [ULN] و آسپارتات ترانس آمیناز [AST، 1×N] تا ULN، کل، بیلی روب، 1 × ULN، 1 تا ULN) و هر AST). از مصرف در بیماران با نارسایی متوسط ​​و شدید کبدی (بیلی روبین کل > 1.5 × ULN) خودداری کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. نارسایی کبدی بر اساس گروه کاری اختلال عملکرد ارگان موسسه ملی سرطان تعریف شده است. همه نشانه‌های دیگر دوز ADCETRIS را به mg/kg 1.2 تا حداکثر 120 میلی‌گرم هر 3 هفته برای بیماران با نارسایی خفیف کبدی کاهش دهید (Child-Pugh A). از مصرف در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​(Child-Pugh B) و شدید (Child-Pugh C) خودداری کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید].

2.4 داروهای پیشگیرانه توصیه شده در بیماران بالغ با مرحله III یا IV cHL که قبلاً درمان نشده و با ADCETRIS + دوکسوروبیسین، وینبلاستین و داکاربازین (AVD) درمان می‌شوند، G-CSF را با شروع چرخه 1 تجویز کنید. در بیماران اطفال با cHL پرخطر قبلاً درمان نشده و تحت درمان با ADCETRIS + دوکسوروبیسین، وین کریستین، اتوپوزید، پردنیزون و سیکلوفسفامید (AVEPC)، G-CSF با شروع چرخه 1. در بیماران بالغ با PTCL که قبلاً درمان نشده و با ADCETRIS +، دوکسوفوسفامیک و سیکلوفوسفامیک درمان می شوند. (CHP)، G-CSF را با شروع چرخه 1 اجرا کنید. در بیماران بالغ با LBCL عودکننده یا مقاوم به درمان که با ADCETRIS + لنالیدومید + ریتوکسیماب درمان می‌شوند، G-CSF را با شروع چرخه 1 تجویز کنید.

2.5 تغییرات دوز برای عوارض جانبی جدول 2: تغییرات دوز برای نوروپاتی محیطی یا نوتروپنی در بیماران بزرگسال [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.3) مراجعه کنید] دوز توصیه شده ADCETRIS از جدول 1 باید بر اساس وزن 10 کیلوگرم دوز بیشتر از وزن بیماران محاسبه شود. 100 کیلوگرم. تک‌درمانی یا درجات شدت درمان ترکیبی بر اساس معیارهای اصطلاحات رایج برای عوارض جانبی (CTCAE) نسخه 5 مؤسسه ملی سرطان. تغییر دوز نوروپاتی محیطی 1.2 میلی‌گرم بر کیلوگرم تا حداکثر 120 میلی‌گرم هر 2 هفته در ترکیب با شیمی‌درمانی درجه دو. هفته ها درجه 3 دوز ADCETRIS را تا بهبود به درجه 2 یا پایین تر نگه دارید. شروع مجدد با mg/kg 0.9 تا حداکثر 90 میلی گرم هر 2 هفته. تغییر دوز سایر عوامل شیمی درمانی عصبی را در نظر بگیرید. درجه 4 دوز را قطع کنید. 1.2 میلی گرم بر کیلوگرم تا حداکثر 120 میلی گرم هر 3 هفته در ترکیب با لنالیدوماید و ریتوکسیماب نوروپاتی حسی درجه 2: اگر قبل از دوز برنامه ریزی شده بعدی به درجه 1 یا پایین تر برطرف شد، در همان سطح دوز از سر بگیرید. اگر درجه 2 در دوز برنامه ریزی شده بعدی ادامه داشت، یک سطح دوز را کاهش دهید. نوروپاتی حرکتی: دوز را به 0.9 میلی گرم بر کیلوگرم تا حداکثر 90 میلی گرم هر 3 هفته کاهش دهید. نوروپاتی حسی درجه 3: دوز ADCETRIS را تا بهبود به درجه 2 یا پایین تر نگه دارید، سپس درمان را با دوز کاهش یافته 0.9 میلی گرم بر کیلوگرم تا حداکثر 90 میلی گرم هر 3 هفته مجدداً شروع کنید. نوروپاتی حرکتی: دوز را قطع کنید. درجه 4 دوز را قطع کنید. 1.8 میلی گرم بر کیلوگرم تا حداکثر 180 میلی گرم هر 3 هفته به عنوان تک درمانی جدید یا بدتر از درجه 2 یا 3 دوز را تا بهبود به سطح پایه یا درجه 1 نگه دارید. شروع مجدد با mg/kg 2/1 تا حداکثر 120 میلی گرم هر 3 هفته. درجه 4 دوز را قطع کنید. در ترکیب با شیمی درمانی درجه 2 نوروپاتی حسی: درمان را با همان دوز ادامه دهید. نوروپاتی حرکتی: دوز را به 1.2 میلی گرم بر کیلوگرم تا حداکثر 120 میلی گرم هر 3 هفته کاهش دهید. نوروپاتی حسی درجه 3: دوز را به mg/kg 2/1 کاهش دهید تا حداکثر 120 میلی گرم هر 3 هفته. نوروپاتی حرکتی: دوز را قطع کنید. درجه 4 دوز را قطع کنید. نوتروپنی 1.2 میلی گرم بر کیلوگرم تا حداکثر 120 میلی گرم هر 2 هفته در ترکیب با شیمی درمانی درجه 3 یا 4 پروفیلاکسی G-CSF را برای سیکل های بعدی برای بیمارانی که پروفیلاکسی اولیه G-CSF دریافت نمی کنند، تجویز کنید. 1.2 میلی گرم بر کیلوگرم تا حداکثر 120 میلی گرم هر 3 هفته در ترکیب با لنالیدوماید و ریتوکسیماب درجه 3 یا 4 دوز را تا بهبود به سطح پایه یا درجه 2 یا پایین تر نگه دارید. کاهش/قطع دوز لنالیدومید بر اساس اطلاعات تجویزی. برای بیمارانی که پروفیلاکسی اولیه G-CSF را دریافت نمی کنند، پروفیلاکسی G-CSF را برای سیکل های بعدی انجام دهید. mg/kg 1.8 تا حداکثر 180 میلی گرم هر 3 هفته در ترکیب با شیمی درمانی درجه 3 یا 4 پروفیلاکسی G-CSF را در سیکل های بعدی برای بیمارانی که پروفیلاکسی اولیه G-CSF دریافت نمی کنند، تجویز کنید. 1.8 میلی گرم بر کیلوگرم تا حداکثر 180 میلی گرم هر 3 هفته به عنوان تک درمانی درجه 3 یا 4 دوز را تا بهبود به سطح پایه یا درجه 2 یا پایین تر نگه دارید. پروفیلاکسی G-CSF را برای سیکل های بعدی در نظر بگیرید. عود درجه 4 علیرغم پروفیلاکسی G-CSF، قطع یا کاهش دوز را به mg/kg 2/1 تا حداکثر 120 میلی گرم هر 3 هفته در نظر بگیرید. جدول 3: تغییرات دوز برای نوروپاتی محیطی یا نوتروپنی در بیماران اطفال دوز توصیه شده ADCETRIS از جدول 1 دوز برای بیماران با وزن بیشتر از 100 کیلوگرم باید بر اساس وزن 100 کیلوگرم محاسبه شود. تغییر شدت دوز نوروپاتی محیطی نوروپاتی محیطی با استفاده از مقیاس بالیس ارزیابی شد. 1.8 میلی گرم بر کیلوگرم تا حداکثر 180 میلی گرم هر 3 هفته درجه 2 دوز وین کریستین را در هر اطلاعات تجویز کاهش دهید. دوز را با ADCETRIS ادامه دهید. اگر نوروپاتی تا روز 8 سیکل بعدی به درجه 1 ≤ بهبود یابد، وین کریستین را با دوز کامل از سر بگیرید. درجه 3 مصرف وین کریستین را قطع کنید. اولین رخداد: دوز ADCETRIS را تا بهبود به درجه 2 نگه دارید سپس با mg/kg 1.2 تا حداکثر 120 میلی گرم شروع مجدد کنید. وقوع دوم: نگه دارید تا بهبود به درجه 2 ≤ سپس با 0.8 mg/kg تا حداکثر 80 میلی گرم شروع مجدد کنید. رخداد سوم: ADCETRIS را متوقف کنید. درجه 4 مصرف ADCETRIS و وین کریستین را متوقف کنید. نوتروپنی 1.8 میلی گرم بر کیلوگرم تا حداکثر 180 میلی گرم هر 3 هفته درجه 3 یا 4 در بیمارانی که قادر به شروع سیکل بیش از 5 هفته پس از شروع چرخه قبلی (تاخیر بیش از 2 هفته) به دلیل neutropenia نیستند، دوز را به 1.2 mg/kg تا حداکثر 120 میلی گرم هر 3 هفته کاهش دهید.

2.6 دستورالعمل برای آماده سازی و مدیریت اجرایی

• ADCETRIS را فقط به صورت انفوزیون داخل وریدی تجویز کنید.
• ADCETRIS را با سایر فرآورده های دارویی مخلوط نکنید یا به صورت انفوزیونی با آنها مصرف نکنید. بازسازی
• روش‌های مربوط به نگهداری و دفع صحیح داروهای خطرناک را دنبال کنید.
• از روش آسپتیک مناسب برای بازسازی و آماده سازی محلول های دوز استفاده کنید.
• تعداد ویال های 50 میلی گرمی مورد نیاز را بر اساس وزن بیمار و دوز تجویز شده تعیین کنید [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید].
• هر ویال 50 میلی گرمی ADCETRIS را با 10.5 میلی لیتر آب تزریقی استریل بازسازی کنید تا محلول تک دوز حاوی 5 میلی گرم برنتوکسیماب ودوتین به دست آید.
• جریان را به سمت دیواره ویال هدایت کنید نه مستقیماً به کیک یا پودر.
• برای کمک به حل شدن ویال را به آرامی بچرخانید. تکان نخورید.
• محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. محلول بازسازی شده باید شفاف تا کمی مادی، بی رنگ و عاری از ذرات قابل مشاهده باشد.
• پس از بازسازی، بلافاصله در کیسه انفوزیون رقیق شود. اگر بلافاصله رقیق نشد، محلول را در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتیگراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) در یخچال نگهداری کنید و ظرف 24 ساعت پس از بازسازی استفاده کنید. منجمد نکنید.
• هر قسمت استفاده نشده باقی مانده در ویال را دور بریزید. رقیق سازی
• حجم مورد نیاز 5 میلی گرم بر میلی لیتر محلول ADCETRIS بازسازی شده مورد نیاز را محاسبه کنید.
• این مقدار را از ویال خارج کرده و بلافاصله آن را به کیسه انفوزیون حاوی 0.9% کلرید سدیم تزریقی، USP، تزریق 5% دکستروز یا تزریق Lactated Ringer اضافه کنید تا غلظت نهایی 0.4 mg/ml تا 1.8 mg/ml brentuximab vedotin به دست آید.
• کیسه را به آرامی برعکس کنید تا محلول مخلوط شود.
• پس از رقیق شدن، محلول ADCETRIS را بلافاصله دم کنید. در صورت عدم استفاده بلافاصله، محلول را در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتیگراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) در یخچال نگهداری کنید و ظرف 24 ساعت پس از بازسازی استفاده کنید. منجمد نکنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• نوروپاتی محیطی: بیماران را از نظر نوروپاتی تحت نظر بگیرید و بر این اساس تغییرات دوز را اعمال کنید (5.1).
• آنافیلاکسی و واکنش های انفوزیون: اگر واکنش انفوزیون رخ داد، انفوزیون را قطع کنید. اگر آنافیلاکسی رخ داد، بلافاصله انفوزیون را قطع کنید (5.2).
• سمیت های هماتولوژیک: شمارش کامل خون را کنترل کنید. علائم عفونت را کنترل کنید. مدیریت با استفاده از تاخیر دوز و حمایت از فاکتور رشد (5.3).
• عفونت‌های جدی و عفونت‌های فرصت‌طلب: بیماران را از نظر ظهور عفونت‌های باکتریایی، قارچی یا ویروسی از نزدیک تحت نظر بگیرید (5.4).
• سندرم لیز تومور: بیماران مبتلا به تومور در حال تکثیر سریع یا بار بالای تومور را از نزدیک تحت نظر بگیرید (5.5).
• سمیت کبدی: آنزیم های کبدی و بیلی روبین را کنترل کنید (5.8).
• سمیت ریوی: بیماران را از نظر علائم جدید یا بدتر شدن کنترل کنید (5.10).
• واکنش های جدی پوستی: در صورت بروز سندرم استیونز-جانسون یا نکرولیز سمی اپیدرمی، مصرف را قطع کنید (5.11).
• عوارض گوارشی: بیماران را از نظر علائم جدید یا بدتر شدن کنترل کنید (5.12).
• هایپرگلیسمی: بیماران را از نظر هیپرگلیسمی جدید یا بدتر شده تحت نظر بگیرید. با داروهای ضد هیپرگلیسمی همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است مدیریت کنید (5.13).
• سمیت جنینی- جنینی: می تواند باعث آسیب به جنین شود. به زنان دارای پتانسیل باروری و مردان با شرکای زن دارای پتانسیل باروری در مورد خطر بالقوه برای جنین و استفاده از پیشگیری موثر از بارداری توصیه کنید (5.14، 8.1، 8.3).

5.1 نوروپاتی محیطی درمان ADCETRIS باعث ایجاد نوروپاتی محیطی می شود که عمدتاً حسی است. موارد نوروپاتی حرکتی محیطی نیز گزارش شده است. نوروپاتی محیطی ناشی از ADCETRIS تجمعی است. در مطالعات ADCETRIS به عنوان تک درمانی، 62٪ از بیماران هر درجه ای از نوروپاتی محیطی را تجربه کردند. میانگین زمان شروع 3 ماه (محدوده 0-12) بود. از بیمارانی که نوروپاتی را تجربه کردند، 62 درصد بهبودی کامل، 24 درصد بهبود نسبی داشتند و 14 درصد در آخرین ارزیابی خود هیچ بهبودی نداشتند. زمان متوسط ​​از شروع تا بهبود یا بهبود 5 ماه بود (محدوده 0-45). از بیماران مبتلا به نوروپاتی مداوم (38%)، 71% دارای درجه 1، 24% دارای درجه 2 و 4% دارای درجه 3 بودند. در ECHELON-1 (مطالعه 5)، 67 درصد از بیماران تحت درمان با ADCETRIS + AVD هر درجه ای از نوروپاتی محیطی را تجربه کردند. میانگین زمان شروع هر درجه 2 ماه (محدوده 0-7)، درجه 2 3 ماه (محدوده 0-6) و درجه 3 4 ماه (محدوده، <1-7) بود. تا زمان تجزیه و تحلیل اولیه، 43٪ از بیماران مبتلا به وضوح کامل، 24٪ بهبود نسبی داشتند، و 33٪ هیچ بهبودی در آخرین ارزیابی خود نداشتند. میانگین زمان از شروع تا بهبود یا بهبود هر درجه 2 ماه بود (محدوده 0-32). در تجزیه و تحلیل به روز شده ECHELON-1، 72٪ از بیمارانی که نوروپاتی محیطی را تجربه کردند وضوح کامل، 14٪ بهبود نسبی و 14٪ هیچ بهبودی نداشتند. میانگین زمان بهبود نسبی 2.9 ماه (محدوده، <1-50)، و زمان متوسط ​​​​برای تکمیل وضوح 6.6 ماه (محدوده، <1-67) بود. از بیماران مبتلا به نوروپاتی در حال انجام (28%)، 57% دارای درجه 1، 30% دارای درجه 2، 12% دارای درجه 3، و <1% دارای درجه 4 بودند. در ECHELON-2 (مطالعه 6)، 52% از بیماران تحت درمان با ADCETRIS + CHP دارای درجه جدید یا بدتر از درجه 1، حداکثر 4% نوروپاتی محیطی بودند. 15٪ درجه 2، 3٪ درجه 3، <1٪ درجه 4). نوروپاتی محیطی عمدتاً حسی بود (94٪ حسی، 16٪ حرکتی) و میانگین زمان شروع آن 2 ماه بود (محدوده، <1-5). در آخرین ارزیابی، 50 درصد نوروپاتی رفع کامل، 12 درصد بهبود نسبی داشتند و 38 درصد هیچ بهبودی نداشتند. میانگین زمان بهبود یا بهبود کلی 4 ماه بود (محدوده 0-45). از بیماران مبتلا به نوروپاتی مداوم (50%)، 72% دارای درجه 1، 25% دارای درجه 2، و 3% دارای درجه 3 بودند. در AHOD1331 (مطالعه 7)، 20% از بیماران اطفال تحت درمان با ADCETRIS + AVEPC نوروپاتی محیطی با درجه 3، 4 <1% را تجربه کردند. نوروپاتی محیطی عمدتاً حسی بود. از بیمارانی که نوروپاتی محیطی را تجربه کردند، 81 درصد نوروپاتی حسی و 29 درصد نوروپاتی حرکتی را تجربه کردند. در ECHELON-3 (مطالعه 8)، 27٪ از بیماران تحت درمان با ADCETRIS + لنالیدومید + یک محصول ریتوکسیماب، نوروپاتی محیطی با هر درجه را تجربه کردند (با حداکثر درجه، 14٪ درجه 1، 7٪ درجه 2، 5٪ درجه 3). نوروپاتی محیطی عمدتاً حسی بود و میانگین زمان شروع آن 3 ماه بود (محدوده، <1-10). نوروپاتی محیطی منجر به کاهش دوز ADCETRIS در 6٪ از بیماران تحت درمان و قطع دائمی در 4.5٪ شد. در آخرین ارزیابی، 7٪ از بیمارانی که نوروپاتی محیطی را تجربه کردند، نوروپاتی را به طور کامل برطرف کردند، 10٪ بهبود نسبی داشتند و 83٪ هیچ بهبودی نداشتند. میانگین زمان تا رفع 2 ماه (محدوده <1-3) بود. میانگین زمان بهبود 4 ماه (محدوده، 3-4) بود. از بیمارانی که نوروپاتی محیطی را تجربه کردند، 93٪ نوروپاتی محیطی مداوم داشتند (47٪ دارای درجه 1، 33٪ دارای درجه 2 و 13٪ دارای درجه 3 بودند). بیماران را از نظر علائم نوروپاتی، مانند هیپواستزی، بی حسی، پارستزی، ناراحتی، احساس سوزش، درد نوروپاتیک یا ضعف تحت نظر بگیرید. بیمارانی که نوروپاتی محیطی جدید یا بدتر شده را تجربه می کنند ممکن است به تاخیر، تغییر دوز یا قطع ADCETRIS نیاز داشته باشند [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.2 آنافیلاکسی و واکنش های انفوزیون واکنش های مربوط به انفوزیون، از جمله آنافیلاکسی، با ADCETRIS رخ داده است. بیماران را در حین تزریق کنترل کنید. در صورت بروز آنافیلاکسی، بلافاصله و برای همیشه مصرف ADCETRIS را قطع کرده و درمان دارویی مناسب را انجام دهید. اگر واکنش مربوط به انفوزیون رخ داد، انفوزیون را قطع کنید و مدیریت پزشکی مناسب را انجام دهید. بیمارانی که قبلاً واکنش مرتبط با انفوزیون را تجربه کرده‌اند، باید برای انفوزیون‌های بعدی از قبل تحت درمان قرار گیرند. پیش دارو ممکن است شامل استامینوفن، یک آنتی هیستامین و یک کورتیکواستروئید باشد.

5.3 سموم هماتولوژیک موارد کشنده و جدی نوتروپنی تب دار با ADCETRIS گزارش شده است. نوتروپنی شدید طولانی مدت (≥1 هفته) و ترومبوسیتوپنی درجه 3 یا درجه 4 یا کم خونی می تواند با ADCETRIS رخ دهد. پروفیلاکسی اولیه را با G-CSF شروع کنید که با چرخه 1 شروع می شود برای بیماران بزرگسالی که ADCETRIS را به صورت ترکیبی برای مرحله III یا IV cHL قبلاً درمان نشده یا PTCL قبلاً درمان نشده یا LBCL عودکننده یا مقاوم دریافت می کنند، و بیماران کودکانی که ADCETRIS را همراه با شیمی درمانی برای قبلاً درمان نشده و خطر بالای تجویز c2 دریافت می کنند. واکنش ها (6.1) ] . قبل از هر دوز ADCETRIS شمارش کامل خون را کنترل کنید. بیماران مبتلا به نوتروپنی درجه 3 یا 4 را بیشتر تحت نظر بگیرید. بیماران را از نظر تب تحت نظر بگیرید. اگر نوتروپنی درجه 3 یا 4 ایجاد شد، تاخیر دوز، کاهش، قطع یا پیشگیری از G-CSF با دوزهای بعدی ADCETRIS را در نظر بگیرید [دوز و تجویز (2.2، 2.3) را ببینید].

5.4 عفونت های جدی و عفونت های فرصت طلب عفونت های جدی و عفونت های فرصت طلب مانند ذات الریه، باکتریمی، و سپسیس یا شوک سپتیک (از جمله پیامدهای کشنده) در بیماران تحت درمان با ADCETRIS گزارش شده است. بیماران را در طول درمان از نظر بروز عفونت های باکتریایی، قارچی یا ویروسی از نزدیک تحت نظر بگیرید.

5.5 سندرم لیز تومور بیماران مبتلا به تومور به سرعت در حال تکثیر و بار بالای تومور ممکن است در معرض خطر ابتلا به سندرم لیز تومور باشند. نظارت دقیق و اتخاذ تدابیر مناسب.

5.6 افزایش سمیت در وجود نارسایی شدید کلیوی فراوانی عوارض جانبی و مرگ و میر ≥ درجه 3 در بیماران با نارسایی شدید کلیوی در مقایسه با بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی بیشتر بود. به دلیل قرار گرفتن در معرض MMAE بیشتر، عوارض جانبی درجه 3 ممکن است در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی در مقایسه با بیماران با عملکرد طبیعی کلیوی بیشتر باشد. از مصرف ADCETRIS در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی [کلرانس کراتینین (CrCL) <30 میلی لیتر در دقیقه] خودداری کنید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید].

5.7 افزایش سمیت در حضور نارسایی کبدی متوسط ​​یا شدید فراوانی عوارض جانبی و مرگ و میر ≥ درجه 3 در بیماران با نارسایی متوسط ​​و شدید کبدی در مقایسه با بیماران با عملکرد طبیعی کبد بیشتر بود. از مصرف ADCETRIS در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​(Child-Pugh B) یا شدید (Child-Pugh C) اجتناب کنید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید].

5.8 سمیت کبدی موارد کشنده و جدی سمیت کبدی در بیماران دریافت کننده ADCETRIS رخ داده است. موارد با آسیب سلولی کبدی، از جمله افزایش ترانس آمینازها و/یا بیلی روبین سازگار بود. موارد پس از اولین دوز ADCETRIS یا پس از چالش مجدد ADCETRIS رخ داده است. بیماری های کبدی از قبل موجود، افزایش سطح آنزیم های کبدی و داروهای همزمان نیز ممکن است این خطر را افزایش دهند. آنزیم های کبدی و بیلی روبین را کنترل کنید. بیمارانی که سمیت کبدی جدید، بدتر یا مکرر را تجربه می کنند ممکن است نیاز به تاخیر، تغییر دوز یا قطع ADCETRIS داشته باشند.

5.9 لکوآنسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده موارد مرگبار عفونت ویروس JC که منجر به PML می شود در بیماران تحت درمان با ADCETRIS گزارش شده است. اولین شروع علائم در زمان‌های مختلف از شروع درمان با ADCETRIS رخ داد، در برخی موارد در عرض 3 ماه پس از مواجهه اولیه رخ داد. علاوه بر درمان با ADCETRIS، سایر عوامل احتمالی کمک کننده شامل درمان های قبلی و بیماری زمینه ای است که ممکن است باعث سرکوب سیستم ایمنی شود. تشخیص PML را در هر بیماری که با علائم و نشانه های جدید ناهنجاری های سیستم عصبی مرکزی مراجعه می کند، در نظر بگیرید. دوز ADCETRIS را برای هر مورد مشکوک PML نگه دارید و در صورت تایید تشخیص PML، دوز ADCETRIS را قطع کنید.

5.10 سمیت ریوی حوادث کشنده و جدی سمیت غیرعفونی ریوی از جمله پنومونیت، بیماری بینابینی ریه و سندرم زجر تنفسی حاد (ARDS) گزارش شده است. بیماران را از نظر علائم و نشانه های مسمومیت ریوی، از جمله سرفه و تنگی نفس، تحت نظر بگیرید. در صورت بروز علائم ریوی جدید یا بدتر شدن، دوز ADCETRIS را در حین ارزیابی و تا زمان بهبود علائم نگه دارید.

5.11 واکنش های جدی پوستی موارد کشنده و جدی سندرم استیونز-جانسون (SJS) و نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN) با ADCETRIS گزارش شده است. اگر SJS یا TEN رخ داد، ADCETRIS را قطع کرده و درمان دارویی مناسب را انجام دهید.

5.12 عوارض گوارشی حوادث کشنده و جدی پانکراتیت حاد گزارش شده است. سایر عوارض کشنده و جدی گوارشی (GI) شامل سوراخ شدن، خونریزی، فرسایش، زخم، انسداد روده، انتروکولیت، کولیت نوتروپنیک و ایلئوس است. لنفوم با درگیری دستگاه گوارش از قبل ممکن است خطر سوراخ شدن را افزایش دهد. در صورت بروز علائم جدید یا بدتر شدن دستگاه گوارش، از جمله درد شدید شکم، یک ارزیابی تشخیصی سریع انجام دهید و به طور مناسب درمان کنید.

5.13 هیپرگلیسمی حوادث جدی هیپرگلیسمی، مانند هایپرگلیسمی تازه شروع، تشدید دیابت قندی از قبل موجود، و کتواسیدوز (از جمله پیامدهای کشنده) در بیماران تحت درمان با ADCETRIS گزارش شده است. در مطالعات تک درمانی ADCETRIS، 8 درصد از بیماران هیپرگلیسمی درجه یک را تجربه کردند و 6 درصد آنها هیپرگلیسمی درجه 3 یا 4 را تجربه کردند. میانگین زمان شروع برای هر درجه یا درجه 3 یا 4 1 ماه بود (محدوده 0-10). هیپرگلیسمی بیشتر در بیماران مبتلا به شاخص توده بدنی بالا یا دیابت رخ می دهد. گلوکز سرم را کنترل کنید و در صورت بروز هیپرگلیسمی، داروهای ضد هیپرگلیسمی را طبق علائم بالینی تجویز کنید.

5.14 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس مکانیسم اثر و یافته ها در حیوانات، ADCETRIS در صورت تجویز به یک زن باردار می تواند باعث آسیب جنین شود. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در مورد ADCETRIS در زنان باردار وجود ندارد. در مطالعات تولید مثل حیوانی، brentuximab vedotin باعث سمیت جنینی-جنی، از جمله کاهش قابل توجه زنده ماندن جنین، و ناهنجاری های جنینی در مواجهه با مادر شد که مشابه دوز بالینی mg/kg 1.8 هر سه هفته بود. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با ADCETRIS و به مدت 2 ماه پس از آخرین دوز ADCETRIS از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. به بیماران مذکر با شرکای زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با ADCETRIS و به مدت 4 ماه پس از آخرین دوز ADCETRIS از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. به زن باردار در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است:

• نوروپاتی محیطی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• آنافیلاکسی و واکنش های انفوزیون [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• مسمومیت های هماتولوژیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• عفونت های جدی و عفونت های فرصت طلب [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• سندرم لیز تومور [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] o افزایش سمیت در حضور نارسایی شدید کلیوی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• افزایش سمیت در حضور نارسایی متوسط یا شدید کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]
• سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]
• لوکوآنسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]
• مسمومیت ریوی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]
• واکنش های جدی پوستی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]
• عوارض گوارشی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]
• هایپرگلیسمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید] شایع ترین واکنش های جانبی (≥20%) نوروپاتی محیطی، تهوع، خستگی، درد اسکلتی-عضلانی، یبوست، اسهال، استفراغ، تب، التهاب دستگاه تنفسی فوقانی، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، دردهای مخاطی است. شایع ترین ناهنجاری های آزمایشگاهی (≥20%) کاهش نوتروفیل ها، افزایش کراتینین، کاهش هموگلوبین، کاهش لنفوسیت ها، افزایش گلوکز، افزایش آلانین آمینوترانسفراز (ALT) و افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) است (6.1). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با سیگن با شماره 1-855-473-2436 یا FDA با شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/Safety/MedWatch تماس بگیرید.

6.1 Clinical Trials Experience Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice. The data below reflect exposure to ADCETRIS in 931 adult patients with cHL including 662 patients who received ADCETRIS in combination with chemotherapy in a randomized controlled trial, 269 who received ADCETRIS as monotherapy (167 in a randomized controlled trial and 102 in a single arm trial), and 296 pediatric patients with high risk cHL who received ADCETRIS in combination with chemotherapy. Data summarizing ADCETRIS exposure are also provided for 347 patients with T-cell lymphoma, including 223 patients with PTCL who received ADCETRIS in combination with chemotherapy in a randomized, double-blind, controlled trial; 58 patients with sALCL who received ADCETRIS monotherapy in a single-arm trial; and 66 patients with pcALCL or CD30-expressing MF who received ADCETRIS monotherapy in a randomized, controlled trial. ADCETRIS was administered intravenously at a dose of either 1.2 mg/kg every 2 weeks in combination with AVD, 1.8 mg/kg every 3 weeks in combination with AVEPC in pediatric patients, 1.8 mg/kg every 3 weeks in combination with CHP, or 1.8 mg/kg every 3 weeks as monotherapy. The most common adverse reactions (≥20%) with monotherapy in adult patients were peripheral neuropathy, fatigue, upper respiratory tract infection, musculoskeletal pain, nausea, diarrhea, pyrexia, rash, and cough. The most common laboratory abnormalities (≥20%) with monotherapy in adult patients were decreased neutrophils, increased creatinine, increased glucose, increased aspartate aminotransferase (AST), increased alanine aminotransferase (ALT), decreased lymphocytes, decreased hemoglobin, and decreased platelets. The most common adverse reactions (≥20%) with combination therapy in adult patients were peripheral neuropathy, nausea, fatigue, musculoskeletal pain, constipation, diarrhea, mucositis, vomiting, abdominal pain, pyrexia, alopecia, upper respiratory tract infection, and rash. The most common laboratory abnormalities (≥20%) with combination therapy in adult patients were decreased neutrophils, increased creatinine, decreased hemoglobin, decreased lymphocytes, increased ALT, increased AST, increased glucose, and increased uric acid. The most common Grade ≥3 adverse reactions (≥5%) in combination with AVEPC in pediatric patients were neutropenia, anemia, thrombocytopenia, febrile neutropenia, stomatitis, and infection. Previously Untreated Stage III or IV Classical Hodgkin Lymphoma (Study 5: ECHELON-1) ADCETRIS in combination with AVD was evaluated for the treatment of previously untreated patients with Stage III or IV cHL in a randomized, open-label, multicenter clinical trial of 1334 patients. Patients were randomized to receive up to 6 cycles of ADCETRIS + AVD or ABVD on Days 1 and 15 of each 28‑day cycle. The recommended starting dose of ADCETRIS was 1.2 mg/kg intravenously over 30 minutes, administered approximately 1 hour after completion of AVD therapy. A total of 1321 patients received at least one dose of study treatment (662 ADCETRIS + AVD, 659 ABVD). The median number of treatment cycles in each study arm was 6 (range, 1–6); 76% of patients on the ADCETRIS + AVD arm received 12 doses of ADCETRIS [see Clinical Studies (14.1) ] . After 75% of patients had started study treatment, the use of prophylactic G‑CSF was recommended with the initiation of treatment for all ADCETRIS + AVD treated patients, based on the observed rates of neutropenia and febrile neutropenia [see Dosage and Administration (2.2) ] . Among 579 patients on the ADCETRIS + AVD arm who did not receive G‑CSF primary prophylaxis beginning with Cycle 1, 96% experienced neutropenia (21% with Grade 3; 67% with Grade 4), and 21% had febrile neutropenia (14% with Grade 3; 6% with Grade 4). Among 83 patients on the ADCETRIS + AVD arm who received G-CSF primary prophylaxis beginning with Cycle 1, 61% experienced neutropenia (13% with Grade 3; 27% with Grade 4), and 11% experienced febrile neutropenia (8% with Grade 3; 2% with Grade 4). Serious adverse reactions were reported in 43% of ADCETRIS + AVD-treated patients and 27% of ABVD-treated patients. The most common serious adverse reactions in ADCETRIS + AVD-treated patients were febrile neutropenia (17%), pyrexia (7%), neutropenia and pneumonia (3% each). Adverse reactions that led to dose delays of one or more drugs in more than 5% of ADCETRIS + AVD-treated patients were neutropenia (21%) and febrile neutropenia (8%) [see Dosage and Administration (2.2) ] . Adverse reactions led to treatment discontinuation of one or more drugs in 13% of ADCETRIS + AVD-treated patients. Seven percent of patients treated with ADCETRIS + AVD discontinued due to peripheral neuropathy. There were 9 on-study deaths among ADCETRIS + AVD-treated patients; 7 were associated with neutropenia, and none of these patients had received G-CSF prior to developing neutropenia. Table 4: Adverse Reactions Reported in ≥10% of ADCETRIS + AVD-Treated Patients in Previously Untreated Stage III or IV Classical Hodgkin Lymphoma (Study 5: ECHELON‑1) AVD = doxorubicin, vinblastine, and dacarbazine ABVD = doxorubicin, bleomycin, vinblastine, and dacarbazine Events were graded using the NCI CTCAE Version 4.03 Events listed are those having a ≥5% difference in rate between treatment arms ADCETRIS + AVD Total N = 662 % of patients ABVD Total N = 659 % of patients Body System Adverse Reaction Any Grade Grade 3 Grade 4 Any Grade Grade 3 Grade 4 Blood and lymphatic system disorders Anemia Derived from laboratory values and adverse reaction data; data are included for clinical relevance irrespective of rate between arms 98 11 <1 92 6 <1 Neutropenia 91 20 62 89 31 42 Febrile neutropenia 19 13 6 8 6 2 Gastrointestinal disorders Constipation 42 2 - 37 <1 <1 Vomiting 33 3 - 28 1 - Diarrhea 27 3 <1 18 <1 - Stomatitis 21 2 - 16 <1 - Abdominal pain 21 3 - 10 <1 - Nervous system disorders Peripheral sensory neuropathy 65 10 <1 41 2 - Peripheral motor neuropathy 11 2 - 4 <1 - General disorders and administration site conditions Pyrexia 27 3 <1 22 2 - Musculoskeletal and connective tissue disorders Bone pain 19 <1 - 10 <1 - Back pain 13 <1 - 7 - - Skin and subcutaneous tissue disorders Rashes, eruptions and exanthems Grouped term includes rash maculo-papular, rash macular, rash, rash papular, rash generalized, and rash vesicular. 13 <1 <1 8 <1 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Dyspnea 12 1 - 19 2 - Investigations Decreased weight 22 <1 - 6 <1 - Increased alanine aminotransferase 10 3 - 4 <1 - Metabolism and nutrition disorders Decreased appetite 18 <1 - 12 <1 - Psychiatric disorders Insomnia 19 <1 - 12 <1 - Previously Untreated High Risk Classical Hodgkin Lymphoma (cHL) Study 7: AHOD1331 The safety of ADCETRIS was evaluated in Study 7: AHOD1331 [see Clinical Studies (14.1) ] . The study included pediatric patients with previously untreated high risk cHL. Patients received ADCETRIS plus AVEPC chemotherapy at 1.8 mg/kg intravenously over 30 minutes prior to other chemotherapy in 21-day cycles (n = 296) or ABVE-PC in 21-day cycles (n = 297). Among patients who received ADCETRIS in combination with AVEPC chemotherapy, the median number of treatment cycles was 5 (range, 1-5). Serious adverse reactions occurred in 22% of patients who received ADCETRIS plus AVEPC chemotherapy. Serious adverse reactions in >2% of patients included hypotension (3%) and febrile neutropenia (3%). Table 5: Grade 3 or 4 Adverse Reactions Reported in ≥2% of ADCETRIS + AVEPC Treated Pediatric Patients with Previously Untreated High Risk Classical Hodgkin Lymphoma in Study 7: AHOD1331 ADCETRIS + AVEPC Total N = 296 % of patients ABVE-PC Total N = 297 % of patients System Organ Class Preferred Term Grade 3 Grade 4 Grade 3 Grade 4 Blood and lymphatic system disorders Anemia 35 1.7 28 2 Febrile neutropenia 28 3.4 31 1.7 Lymphopenia 13 11 8 18 Thrombocytopenia Includes thrombocytopenia and platelet count decreased 10 22 11 16 Neutropenia 8 43 4.4 36 Gastrointestinal disorders Stomatitis 10 - 7 - Nausea 3.7 - 2 - Vomiting 3.7 - 1.3 - Diarrhea 2.4 - 0.3 - Colitis 2 0.3 1 - Infections and infestations Infections Includes sepsis, device related infection, skin infection, enterocolitis infectious, pneumonia, appendicitis, cellulitis, urinary tract infection, candida infection, mucosal infection, vaginal infection, wound infection, anorectal infection, arteritis infective, bacteremia, catheter site infection, clostridium difficile colitis, gastroenteritis norovirus, gingivitis, H1N1 influenza, herpes simplex reactivation, infective myositis, klebsiella bacteremia, klebsiella sepsis, meningitis, esophageal infection, oral candidiasis, osteomyelitis, otitis media, septic shock, serratia infection, sinusitis, soft tissue infection, staphylococcal infection, vulvitis 9 2.7 7 3.4 Nervous system disorders Peripheral sensory neuropathy 6 - 4.4 - Metabolism and nutrition disorders Hypokalemia 5 0.7 6 1 Hyponatremia 3.4 - 3 - Decreased appetite 2.7 - 1.7 - Dehydration 2.7 - 1 - Hepatobiliary disorders Alanine aminotransferase increased 3.7 0.3 2.7 0.3 General disorders and administration site conditions Infusion-related reactions Includes anaphylactic reaction, hypersensitivity, drug hypersensitivity, infusion-related reaction, and bronchospasm 3 1 5 1 Classical Hodgkin Lymphoma Post-Auto-HSCT Consolidation (Study 3: AETHERA) ADCETRIS was studied in 329 patients with cHL at high risk of relapse or progression post-auto-HSCT in a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial in which the recommended starting dose and schedule was 1.8 mg/kg of ADCETRIS administered intravenously over 30 minutes every 3 weeks or placebo for up to 16 cycles. Of the 329 enrolled patients, 327 (167 ADCETRIS, 160 placebo) received at least one dose of study treatment. The median number of treatment cycles in each study arm was 15 (range, 1–16) and 80 patients (48%) in the ADCETRIS-treatment arm received 16 cycles [see Clinical Studies (14.1) ] . Standard international guidelines were followed for infection prophylaxis for herpes simplex virus (HSV), varicella-zoster virus (VZV), and Pneumocystis jiroveci pneumonia (PJP) post-auto-HSCT. Overall, 312 patients (95%) received HSV and VZV prophylaxis with a median duration of 11.1 months (range, 0–20) and 319 patients (98%) received PJP prophylaxis with a median duration of 6.5 months (range, 0–20). Adverse reactions that led to dose delays in more than 5% of ADCETRIS-treated patients were neutropenia (22%), peripheral sensory neuropathy (16%), upper respiratory tract infection (6%), and peripheral motor neuropathy (6%) [see Dosage and Administration (2.3) ] . Adverse reactions led to treatment discontinuation in 32% of ADCETRIS-treated patients. Adverse reactions that led to treatment discontinuation in 2 or more patients were peripheral sensory neuropathy (14%), peripheral motor neuropathy (7%), acute respiratory distress syndrome (1%), paresthesia (1%), and vomiting (1%). Serious adverse reactions were reported in 25% of ADCETRIS-treated patients. The most common serious adverse reactions were pneumonia (4%), pyrexia (4%), vomiting (3%), nausea (2%), hepatotoxicity (2%), and peripheral sensory neuropathy (2%). Table 6: Adverse Reactions Reported in ≥10% in ADCETRIS-Treated Patients with Classical Hodgkin Lymphoma Post-Auto-HSCT Consolidation (Study 3: AETHERA) Events were graded using the NCI CTCAE Version 4 ADCETRIS Total N = 167 % of patients Placebo Total N = 160 % of patients Body System Adverse Reaction Any Grade Grade 3 Grade 4 Any Grade Grade 3 Grade 4 Blood and lymphatic system disorders Neutropenia Derived from laboratory values and adverse reaction data 78 30 9 34 6 4 Thrombocytopenia 41 2 4 20 3 2 Anemia 27 4 - 19 2 - Nervous system disorders Peripheral sensory neuropathy 56 10 - 16 1 - Peripheral motor neuropathy 23 6 - 2 1 - Headache 11 2 - 8 1 - Infections and infestations Upper respiratory tract infection 26 - - 23 1 - General disorders and administration site conditions Fatigue 24 2 - 18 3 - Pyrexia 19 2 - 16 - - Chills 10 - - 5 - - Gastrointestinal disorders Nausea 22 3 - 8 - - Diarrhea 20 2 - 10 1 - Vomiting 16 2 - 7 - - Abdominal pain 14 2 - 3 - - Constipation 13 2 - 3 - - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Cough 21 - - 16 - - Dyspnea 13 - - 6 - 1 Investigations Weight decreased 19 1 - 6 - - Musculoskeletal and connective tissue disorders Arthralgia 18 1 - 9 - - Muscle spasms 11 - - 6 - - Myalgia 11 1 - 4 - - Skin and subcutaneous tissue disorders Pruritus 12 1 - 8 - - Metabolism and nutrition disorders Decreased appetite 12 1 - 6 - - Relapsed Classical Hodgkin Lymphoma (Study 1) ADCETRIS was studied in 102 patients with cHL in a single arm clinical trial in which the recommended starting dose and schedule was 1.8 mg/kg intravenously every 3 weeks. Median duration of treatment was 9 cycles (range, 1–16) [see Clinical Studies (14.1) ] . Adverse reactions that led to dose delays in more than 5% of ADCETRIS-treated patients were neutropenia (16%) and peripheral sensory neuropathy (13%) [see Dosage and Administration (2.3) ] . Adverse reactions led to treatment discontinuation in 20% of ADCETRIS-treated patients. Adverse reactions that led to treatment discontinuation in 2 or more patients were peripheral sensory neuropathy (6%) and peripheral motor neuropathy (3%). Serious adverse reactions were reported in 25% of ADCETRIS-treated patients. The most common serious adverse reactions were peripheral motor neuropathy (4%), abdominal pain (3%), pulmonary embolism (2%), pneumonitis (2%), pneumothorax (2%), pyelonephritis (2%), and pyrexia (2%). Table 7: Adverse Reactions Reported in ≥10% of Patients with Relapsed Classical Hodgkin Lymphoma (Study 1) Events were graded using the NCI CTCAE Version 3.0 cHL Total N = 102 % of patients Body System Adverse Reaction Any Grade Grade 3 Grade 4 Blood and lymphatic system disorders Neutropenia Derived from laboratory values and adverse reaction data 54 15 6 Anemia 33 8 2 Thrombocytopenia 28 7 2 Lymphadenopathy 11 - - Nervous system disorders Peripheral sensory neuropathy 52 8 - Peripheral motor neuropathy 16 4 - Headache 19 - - Dizziness 11 - - General disorders and administration site conditions Fatigue 49 3 - Pyrexia 29 2 - Chills 13 - - Infections and infestations Upper respiratory tract infection 47 - - Gastrointestinal disorders Nausea 42 - - Diarrhea 36 1 - Abdominal pain 25 2 1 Vomiting 22 - - Constipation 16 - - Skin and subcutaneous tissue disorders Rash 27 - - Pruritus 17 - - Alopecia 13 - - Night sweats 12 - - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Cough 25 - - Dyspnea 13 1 - Oropharyngeal pain 11 - - Musculoskeletal and connective tissue disorders Arthralgia 19 - - Myalgia 17 - - Back pain 14 - - Pain in extremity 10 - - Psychiatric disorders Insomnia 14 - - Anxiety 11 2 - Metabolism and nutrition disorders Decreased appetite 11 - - Previously Untreated Systemic Anaplastic Large Cell Lymphoma or Other CD30-Expressing Peripheral T-Cell Lymphomas (Study 6, ECHELON-2) ADCETRIS in combination with CHP was evaluated in patients with previously untreated, CD30-expressing PTCL in a multicenter randomized, double-blind, double dummy, actively controlled trial. Patients were randomized to receive ADCETRIS + CHP or CHOP for 6 to 8, 21-day cycles. ADCETRIS was administered on Day 1 of each cycle, with a starting dose of 1.8 mg/kg intravenously over 30 minutes, approximately 1 hour after completion of CHP [see Clinical Studies (14.2) ] . The trial required hepatic transaminases ≤3 times upper limit of normal (ULN), total bilirubin ≤1.5 times ULN, and serum creatinine ≤2 times ULN and excluded patients with Grade 2 or higher peripheral neuropathy. A total of 449 patients were treated (223 with ADCETRIS + CHP, 226 with CHOP), with 6 cycles planned in 81%. In the ADCETRIS + CHP arm, 70% of patients received 6 cycles, and 18% received 8 cycles. Primary prophylaxis with G-CSF was administered to 34% of ADCETRIS + CHP-treated patients and 27% of CHOP-treated patients. Fatal adverse reactions occurred in 3% of patients in the A+CHP arm and in 4% of patients in the CHOP arms, most often from infection. Serious adverse reactions were reported in 38% of ADCETRIS + CHP- treated patients and 35% of CHOP-treated patients. Serious adverse reactions occurring in >2% of ADCETRIS + CHP-treated patients included febrile neutropenia (14%), pneumonia (5%), pyrexia (4%), and sepsis (3%). The most common adverse reactions observed ≥2% more in recipients of ADCETRIS + CHP were nausea, diarrhea, fatigue or asthenia, mucositis, pyrexia, vomiting, and anemia. Other common (≥10%) adverse reactions observed ≥2% more with ADCETRIS + CHP were febrile neutropenia, abdominal pain, decreased appetite, dyspnea, edema, cough, dizziness, hypokalemia, decreased weight, and myalgia. In recipients of ADCETRIS + CHP, adverse reactions led to dose delays of ADCETRIS in 25% of patients, dose reduction in 9% (most often for peripheral neuropathy), and discontinuation of ADCETRIS with or without the other components in 7% (most often from peripheral neuropathy and infection). Table 8: Adverse Reactions Reported in ≥10% of ADCETRIS + CHP-Treated Patients with Previously Untreated, CD30-Expressing PTCL (Study 6: ECHELON-2) The table includes a combination of grouped and ungrouped terms. CHP = cyclophosphamide, doxorubicin, and prednisone; CHOP = cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone Events were graded using the NCI CTCAE Version 4.03 ADCETRIS + CHP Total N = 223 % of patients CHOP Total N = 226 % of patients Body System Adverse Reaction Any Grade Grade 3 Grade 4 Any Grade Grade 3 Grade 4 Blood and lymphatic system disorders Anemia Derived from laboratory values and adverse reaction data. Laboratory values were obtained at the start of each cycle and end of treatment. 66 13 <1 59 12 <1 Neutropenia 59 17 22 58 14 22 Lymphopenia 51 18 1 57 19 2 Febrile neutropenia 19 17 2 16 12 4 Thrombocytopenia 17 3 3 13 3 2 Gastrointestinal disorders Nausea 46 2 - 39 2 - Diarrhea 38 6 - 20 <1 - Mucositis 30 2 <1 27 3 - Constipation 29 <1 <1 30 1 - Vomiting 26 <1 - 17 2 - Abdominal pain 17 1 - 13 <1 - Nervous system disorders Peripheral neuropathy 52 3 <1 55 4 - Headache 15 <1 - 15 <1 - Dizziness 13 - - 9 <1 - General disorders and administration site conditions Fatigue or asthenia 35 2 - 29 2 - Pyrexia 26 1 <1 19 - - Edema 15 <1 - 12 <1 - Infections and infestations Upper respiratory tract infection 14 <1 - 15 <1 - Skin and subcutaneous disorders Alopecia 26 - - 25 1 - Rash 16 1 <1 14 1 - Musculoskeletal and connective tissue disorders Myalgia 11 - - 8 - - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Dyspnea 15 2 - 11 2 - Cough 13 <1 - 10 - - Metabolism and nutrition disorders Decreased appetite 17 1 - 12 1 - Hypokalemia 12 4 - 8 <1 <1 Investigations Weight decreased 12 <1 - 8 <1 - Psychiatric disorders Insomnia 11 - - 14 - - Relapsed Systemic Anaplastic Large Cell Lymphoma (Study 2) ADCETRIS was studied in 58 patients with sALCL in a single arm clinical trial in which the recommended starting dose and schedule was 1.8 mg/kg intravenously every 3 weeks. Median duration of treatment was 7 cycles (range, 1–16) [see Clinical Studies (14.2 )] . Adverse reactions that led to dose delays in more than 5% of ADCETRIS-treated patients were neutropenia (12%) and peripheral sensory neuropathy (7%) [see Dosage and Administration (2.3) ] . Adverse reactions led to treatment discontinuation in 19% of ADCETRIS-treated patients. The adverse reaction that led to treatment discontinuation in 2 or more patients was peripheral sensory neuropathy (5%). Serious adverse reactions were reported in 41% of ADCETRIS-treated patients. The most common serious adverse reactions were septic shock (3%), supraventricular arrhythmia (3%), pain in extremity (3%), and urinary tract infection (3%). Table 9: Adverse Reactions Reported in ≥10% of Patients with Relapsed Systemic Anaplastic Large Cell Lymphoma (Study 2) sALCL Total N = 58 % of patients Body System Adverse Reaction Any Grade Grade 3 Grade 4 Events were graded using the NCI CTCAE Version 3.0 Blood and lymphatic system disorders Neutropenia Derived from laboratory values and adverse reaction data 55 12 9 Anemia 52 2 - Thrombocytopenia 16 5 5 Lymphadenopathy 10 - - Nervous system disorders Peripheral sensory neuropathy 53 10 - Headache 16 2 - Dizziness 16 - - General disorders and administration site conditions Fatigue 41 2 2 Pyrexia 38 2 - Chills 12 - - Pain 28 - 5 Edema peripheral 16 - - Infections and infestations Upper respiratory tract infection 12 - - Gastrointestinal disorders Nausea 38 2 - Diarrhea 29 3 - Vomiting 17 3 - Constipation 19 2 - Skin and subcutaneous tissue disorders Rash 31 - - Pruritus 19 - - Alopecia 14 - - Dry skin 10 - - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Cough 17 - - Dyspnea 19 2 - Musculoskeletal and connective tissue disorders Myalgia 16 2 - Back pain 10 2 - Pain in extremity 10 2 2 Muscle spasms 10 2 - Psychiatric disorders Insomnia 16 - - Metabolism and nutrition disorders Decreased appetite 16 2 - Investigations Weight decreased 12 3 - Primary Cutaneous Anaplastic Large Cell Lymphoma and CD30-Expressing Mycosis Fungoides (Study 4: ALCANZA) ADCETRIS was studied in 131 patients with pcALCL or CD30-expressing MF requiring systemic therapy in a randomized, open-label, multicenter clinical trial in which the recommended starting dose and schedule was ADCETRIS 1.8 mg/kg intravenously over 30 minutes every 3 weeks or physician’s choice of either methotrexate 5 to 50 mg orally weekly or bexarotene 300 mg/m 2 orally daily. Of the 131 enrolled patients, 128 (66 brentuximab vedotin, 62 physician’s choice) received at least one dose of study treatment. The median number of treatment cycles in the ADCETRIS treatment arm was 12 (range, 1–16) compared to 3 (range, 1–16) and 6 (range, 1–16) in the methotrexate and bexarotene arms, respectively. Twenty-four (24) patients (36%) in the ADCETRIS-treatment arm received 16 cycles compared to 5 patients (8%) in the physician’s choice arm [see Clinical Studies (14.2) ] . Adverse reactions that led to dose delays in more than 5% of ADCETRIS-treated patients were peripheral sensory neuropathy (15%) and neutropenia (6%) [see Dosage and Administration (2.3) ] . Adverse reactions led to treatment discontinuation in 24% of ADCETRIS-treated patients. The most common adverse reaction that led to treatment discontinuation was peripheral neuropathy (12%). Serious adverse reactions were reported in 29% of ADCETRIS-treated patients. The most common serious adverse reactions were cellulitis (3%) and pyrexia (3%). Table 10: Adverse Reactions Reported in ≥10% ADCETRIS-Treated Patients with pcALCL or CD30-Expressing MF (Study 4: ALCANZA) ADCETRIS Total N = 66 % of patients Physician’s Choice Physician’s choice of either methotrexate or bexarotene Total N = 62 % of patients Body System Adverse Reaction Any Grade Grade 3 Grade 4 Any Grade Grade 3 Grade 4 Events were graded using the NCI CTCAE Version 4.03 Blood and lymphatic system disorders Anemia Derived from laboratory values and adverse reaction data 62 - - 65 5 - Neutropenia 21 3 2 24 5 - Thrombocytopenia 15 2 2 2 - - Nervous system disorders Peripheral sensory neuropathy 45 5 - 2 - - Gastrointestinal disorders Nausea 36 2 - 13 - - Diarrhea 29 3 - 6 - - Vomiting 17 2 - 5 - - General disorders and administration site conditions Fatigue 29 5 - 27 2 - Pyrexia 17 - - 18 2 - Edema peripheral 11 - - 10 - - Asthenia 11 2 - 8 - 2 Skin and subcutaneous tissue disorders Pruritus 17 2 - 13 3 - Alopecia 15 - - 3 - - Rash maculo-papular 11 2 - 5 - - Pruritus generalized 11 2 - 2 - - Metabolism and nutrition disorders Decreased appetite 15 - - 5 - - Musculoskeletal and connective tissue disorders Arthralgia 12 - - 6 - - Myalgia 12 - - 3 - - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Dyspnea 11 - - - - - Relapsed or Refractory Large B-Cell Lymphoma (Study 8: ECHELON-3) The safety of ADCETRIS in combination with lenalidomide and a rituximab product was evaluated in ECHELON-3, a randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled trial in patients with relapsed or refractory LBCL who had received at least 2 prior lines of systemic therapy and who were not eligible for HSCT or CAR T-cell therapy [see Clinical Studies (14.5) ] . Patients in the treatment arm (n = 112) received ADCETRIS, 1.2 mg/kg via intravenous infusion every 3 weeks, lenalidomide, and a rituximab product. Placebo replaced ADCETRIS in the placebo plus lenalidomide and rituximab arm (n = 116). The trial required an absolute neutrophil count ≥1,000/µL, platelet count ≥50,000/µL, creatinine clearance (CrCL) ≥45 mL/min, hepatic transaminases ≤3 times the upper limit of normal (ULN), and bilirubin <1.5 times ULN. The trial excluded patients having Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status above 2, active central nervous system (CNS) lymphoma, and Grade 2 or higher peripheral neuropathy. Granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) primary prophylaxis was required and administered to 98% of patients in the ADCETRIS plus lenalidomide and rituximab arm and 91% of patients in the lenalidomide and rituximab arm. The median age was 71 years (range: 21 to 89 years); 44% of patients were female; 53% were White, 26% were Asian, and 4% were Hispanic or Latino. There were no Black or African American patients enrolled in ECHELON-3. Among patients who received ADCETRIS, the median number of treatment cycles was 5 (range, 1-34). Serious adverse reactions occurred in 60% of patients who received ADCETRIS in combination with lenalidomide and a rituximab product. Serious adverse reactions that occurred in >2% of patients included pneumonia (21%), COVID-19 (13%, includes COVID-19 pneumonia), sepsis (9%), febrile neutropenia (7%), hemorrhage (3.6%), urinary tract infection (3.6%), thrombocytopenia (2.7%) and upper respiratory tract infection (2.7%). Fatal adverse reactions occurred in 12% of patients who received ADCETRIS in combination with lenalidomide and a rituximab product, including COVID-19 (4.5%, includes COVID-19 pneumonia), pneumonia (3.6%), and sepsis (1.8%). Adverse reactions led to dose reduction of ADCETRIS in 6% of patients, all due to peripheral neuropathy. Adverse reactions leading to dose delay of ADCETRIS in more than 5% of patients included neutropenia (23%), COVID-19 (13%), pneumonia (8%), and thrombocytopenia (8%). Adverse reactions led to discontinuation of ADCETRIS in 20% of patients. Adverse reactions that led to treatment discontinuation in 3 or more patients included peripheral neuropathy (4.5%) and pneumonia (2.7%). Table 11: Adverse Reactions Reported in ≥10% of ADCETRIS in Combination with Lenalidomide and a Rituximab Product-Treated Patients in Relapsed or Refractory LBCL (Study 8: ECHELON-3) ADCETRIS + Lenalidomide + Rituximab N = 112 Placebo + Lenalidomide + Rituximab N = 116 Body System Adverse Reaction All Grades % Grade 3-4 % All Grades % Grade 3-4 % General disorders and Administration Site Conditions Fatigue Includes other related terms. 46 10 29 5 Pyrexia 15 1.8 15 0.9 Gastrointestinal disorders Diarrhea 31 4.5 23 1.7 Constipation 17 1.8 18 0 Nausea 15 0.9 16 0.9 Abdominal pain 12 1.8 12 1.7 Stomatitis 11 0 7 0 Nervous system disorders Peripheral neuropathy Includes peripheral sensory neuropathy, peripheral motor neuropathy, paresthesia, hypoesthesia, neuropathy peripheral, hypoesthesia oral, oral dysesthesia, neuralgia, paresthesia oral. 27 5 21 0 Infections and Infestations COVID-19 Includes COVID-19 and COVID-19 pneumonia. 27 13 16 8 Pneumonia Includes pneumonia, COVID-19 pneumonia, atypical pneumonia, bronchopulmonary aspergillosis, lung infiltration, organizing pneumonia, pneumocystis jirovecii pneumonia, pneumonia bacterial, pneumonia fungal, pneumonia streptococcal, pneumonia viral. 27 21 10 9 Upper respiratory tract infection 12 2.7 5 0 Skin and subcutaneous tissue disorders Rash 27 2.7 16 0.9 Pruritus 17 0 6 0 Renal and urinary disorders Renal insufficiency 20 3.6 14 4.3 …

• Moderate or severe hepatic impairment or severe renal impairment: MMAE exposure and adverse reactions are increased ( 6 , 7 , 8.6 , 8.7 ).
• Lactation: Advise women not to breastfeed ( 8.2 ).

8.1 Pregnancy Risk Summary ADCETRIS can cause fetal harm based on the findings from animal studies and the drug’s mechanism of action [see Clinical Pharmacology (12.1) ] . In animal reproduction studies, administration of brentuximab vedotin to pregnant rats during organogenesis at doses similar to the clinical dose of 1.8 mg/kg every three weeks caused embryo-fetal toxicities, including congenital malformations (see Data ). The available data from case reports on ADCETRIS use in pregnant women are insufficient to inform a drug-associated risk of adverse developmental outcomes. Advise a pregnant woman of the potential risk to a fetus. The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2–4% and 15–20%, respectively. Data Animal Data In an embryo-fetal developmental study, pregnant rats received 2 intravenous doses of 0.3, 1, 3, or 10 mg/kg brentuximab vedotin during the period of organogenesis (once each on Pregnancy Days 6 and 13). Drug-induced embryo-fetal toxicities were seen mainly in animals treated with 3 and 10 mg/kg of the drug and included increased early resorption (≥99%), post-implantation loss (≥99%), decreased numbers of live fetuses, and external malformations (i.e., umbilical hernias and malrotated hindlimbs). Systemic exposure in animals at the brentuximab vedotin dose of 3 mg/kg is approximately the same exposure in patients with cHL or sALCL who received the recommended dose of 1.8 mg/kg every three weeks.

8.2 Lactation Risk Summary There is no information regarding the presence of brentuximab vedotin in human milk, the effects on the breastfed child, or the effects on milk production. Because of the potential for serious adverse reactions in a breastfed child from ADCETRIS, including cytopenias and neurologic or gastrointestinal toxicities, advise patients that breastfeeding is not recommended during ADCETRIS treatment.

8.3 Females and Males of Reproductive Potential ADCETRIS can cause fetal harm based on the findings from animal studies and the drug’s mechanism of action [see Use in Specific Populations (8.1) ] . Pregnancy Testing Verify the pregnancy status of females of reproductive potential prior to initiating ADCETRIS therapy. Contraception Females Advise females of reproductive potential to use effective contraception during ADCETRIS treatment and for 2 months after the last dose of ADCETRIS. Advise females to immediately report pregnancy [see Use in Specific Populations (8.1) ]. Males ADCETRIS may damage spermatozoa and testicular tissue, resulting in possible genetic abnormalities. Males with female sexual partners of reproductive potential should use effective contraception during ADCETRIS treatment and for 4 months after the last dose of ADCETRIS [see Nonclinical Toxicology (13.1) ]. Infertility Females Based on findings in animal studies with MMAE-containing antibody-drug conjugates (ADCs), ADCETRIS may impair female fertility. The effect on fertility is reversible [see Nonclinical Toxicology (13.1) ]. Males Based on findings in rats, male fertility may be compromised by treatment with ADCETRIS [see Nonclinical Toxicology (13.1) ].

8.4 Pediatric Use The safety and effectiveness of ADCETRIS have been established in pediatric patients age 2 years and older with previously untreated high risk classical Hodgkin lymphoma in combination with doxorubicin, vincristine, etoposide, prednisone, and cyclophosphamide. The safety and effectiveness of ADCETRIS have not been established for all other indications [see Indications and Usage (1) ] . Previously Untreated, High Risk Classical Hodgkin Lymphoma (cHL) in Combination with Doxorubicin, Vincristine, Etoposide, Prednisone, and Cyclophosphamide The safety and effectiveness of ADCETRIS have been established in pediatric patients 2 years and older with previously untreated high risk cHL in combination with doxorubicin, vincristine, etoposide, prednisone, and cyclophosphamide chemotherapy. Use of ADCETRIS for this indication is supported by evidence from Study 7: AHOD1331, a randomized study which included pediatric patients with previously untreated high risk cHL, including patients in the following age groups: 9 patients 3 to less than 6 years of age, 81 patients 6 to less than 12 years of age, and 345 patients 12 to less than 17 years of age [see Adverse Reactions (6.1) and Clinical Studies (14.1) ] . The safety and efficacy of ADCETRIS have not been established for this indication in patients younger than 2 years. Previously Untreated High Risk Classical Hodgkin Lymphoma (cHL) in Combination with Etoposide, Prednisone, Doxorubicin, Cyclophosphamide, Prednisone, and Dacarbazine The safety and effectiveness of ADCETRIS in combination with etoposide (E), prednisone (P), and doxorubicin (A)/cyclophosphamide (C), prednisone (P), and dacarbazine (Dac) (AEPA/CAPDac) were assessed but have not been established based on a single arm, open-label trial (NCT01920932) in 77 patients, which included 48 pediatric patients age 6 to less than 17 with previously untreated high risk (IIB, IIIB, IVA, or IVB) cHL. No new safety signals were identified in this study. Relapsed or Refractory Classical HL (cHL) ADCETRIS in Combination with Gemcitabine The safety and effectiveness of ADCETRIS in combination with gemcitabine were assessed but have not been established based on a study (NCT01780662) in 45 patients, which included 18 pediatric patients age 5 to less than 17 with relapsed or refractory cHL. No new safety signals were identified in this study. ADCETRIS Monotherapy The safety and effectiveness of ADCETRIS monotherapy was assessed but have not been established based on a study (NCT01492088) in 36 patients, which included 15 pediatric patients age 8 to less than 17 with relapsed or refractory cHL. No new safety signals were identified in this study. Relapsed or Refractory Systemic ALCL (sALCL) ADCETRIS monotherapy The safety and effectiveness of ADCETRIS monotherapy was assessed but have not been established based on a study (NCT01492088) in 36 patients, which included 16 pediatric patients age 7 to less than 17 with sALCL. No new safety signals were identified in this study. Newly Diagnosed ALK+ ALCL The safety and effectiveness of ADCETRIS in combination with alternating chemotherapy Courses A (dexamethasone, ifosfamide, methotrexate, etoposide, cytarabine) and B (dexamethasone, methotrexate, cyclophosphamide, doxorubicin) administered every 21 days for a total of 6 cycles was assessed but have not been established based on a study (NCT01979536) in 67 patients, which included 61 pediatric patients age 2 to less than 17 years with newly diagnosed ALK+ ALCL. No new safety signals were identified in this study.

8.5 Geriatric Use In the clinical trial of ADCETRIS in combination with AVD for patients with previously untreated Stage III or IV cHL (Study 5: ECHELON-1), 9% of ADCETRIS + AVD-treated patients were age 65 and older. Older age was a risk factor for febrile neutropenia, occurring in 39% of patients who were age 65 and older versus 17% of patients less than age 65, who received ADCETRIS + AVD [see Dosage and Administration (2.3) ]. The ECHELON-1 trial did not contain sufficient information on patients age 65 and older to determine whether they respond differently from younger patients [see Clinical Studies (14.1) ] . In the clinical trial of ADCETRIS in combination with CHP for patients with previously untreated, CD30-expressing PTCL (Study 6: ECHELON-2), 31% of ADCETRIS + CHP-treated patients were age 65 and older [see Clinical Studies (14.2) ] . Among older patients, 74% had adverse reactions ≥ Grade 3 and 49% had serious adverse reactions. Among patients younger than age 65, 62% had adverse reactions ≥ Grade 3 and 33% had serious adverse reactions. Older age was a risk factor for febrile neutropenia, occurring in 29% of patients who were age 65 and older versus 14% of patients less than age 65. Other clinical trials of ADCETRIS in cHL (Study 1; Study 3: AETHERA) and sALCL (Study 2) did not include sufficient numbers of patients who were age 65 and older to determine whether they respond differently from younger patients [see Clinical Studies (14.1 , 14.3 )] . In the clinical trial of ADCETRIS in pcALCL or CD30-expressing MF (Study 4: ALCANZA), 42% of ADCETRIS-treated patients were age 65 and older [see Clinical Studies (14.4) ] . No meaningful differences in safety or efficacy were observed between these patients and younger patients. In the clinical trial of ADCETRIS in relapsed or refractory LBCL (Study 8: ECHELON-3) [see Clinical Studies (14.5) ] , 79 (71%) of ADCETRIS-treated patients were age 65 and older. No meaningful differences in safety or efficacy were observed between these patients and younger patients.

8.6 Renal Impairment Avoid the use of ADCETRIS in patients with severe renal impairment (CrCL <30 mL/min) [see Warnings and Precautions (5.6) and Clinical Pharmacology (12.3) ]. No dosage adjustment is required for mild (CrCL >50–80 mL/min) or moderate (CrCL 30–50 mL/min) renal impairment.

8.7 Hepatic Impairment Avoid the use of ADCETRIS in patients with moderate (Child-Pugh B) or severe (Child-Pugh C) hepatic impairment [see Warnings and Precautions (5.7) and Clinical Pharmacology (12.3) ] . Dosage reduction is required in patients with mild (Child-Pugh A) hepatic impairment [see Dosage and Administration (2.3) ] . Hepatic impairment for patients with relapsed or refractory large B-cell lymphoma is defined per the National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group.

12.1 Mechanism of Action CD30 is a member of the tumor necrosis factor receptor family and is expressed on the surface of sALCL cells and on Hodgkin Reed-Sternberg (HRS) cells in cHL. CD30 is variably expressed in other T-cell lymphomas. Expression of CD30 on healthy tissue and cells is limited. In vitro data suggest that signaling through CD30-CD30L binding may affect cell survival and proliferation. Brentuximab vedotin is an antibody-drug conjugate (ADC). The antibody is a chimeric IgG1 directed against CD30. The small molecule, MMAE, is a microtubule-disrupting agent. MMAE is covalently attached to the antibody via a linker. Nonclinical data suggest that the anticancer activity of ADCETRIS is due to the binding of the ADC to CD30-expressing cells, followed by internalization of the ADC‑CD30 complex, and the release of MMAE via proteolytic cleavage. Binding of MMAE to tubulin disrupts the microtubule network within the cell, subsequently inducing cell cycle arrest and apoptotic death of the cells. Additionally, in vitro data provide evidence for antibody-dependent cellular phagocytosis (ADCP).

12.2 Pharmacodynamics Cardiac Electrophysiology At the recommended dose of 1.8 mg/kg, brentuximab vedotin had no large QTc prolongation (>10ms).

12.3 Pharmacokinetics The pharmacokinetics of brentuximab vedotin were evaluated in monotherapy and combination chemotherapy in patients with hematological malignancies. The pharmacokinetics of brentuximab vedotin in combination therapy were similar to those in monotherapy. Total antibody and ADC had similar pharmacokinetic profiles. The pharmacokinetics of the ADC and MMAE are presented. ADC Maximum concentrations of ADC were observed near the end of infusion. Exposures were approximately dose proportional from 1.2 to 2.7 mg/kg (1.5 times the highest approved recommended dosage).

• 1.8 mg/kg Q3W: Steady state was achieved within 21 days, and minimal to no accumulation of ADC was observed.
• 1.2 mg/kg Q2W: Steady state was achieved within 56 days, 1.27-fold accumulation (14‑day AUC) was observed.
• 1.2 mg/kg Q3W: Steady state was achieved within 21 days, and minimal to no accumulation of ADC was observed. MMAE Maximum concentrations of MMAE were observed approximately 1 to 3 days after end of infusion. Exposures decreased with continued administration of ADCETRIS with approximately 50% to 80% of the exposure of the first dose observed at subsequent doses.
• 1.8 mg/kg Q3W: Steady state was achieved within 21 days.
• 1.2 mg/kg Q2W: Steady state was achieved within 56 days.
• 1.2 mg/kg Q3W: Steady state was achieved within 21 days. Distribution In humans, the mean steady state volume of distribution was approximately 6–10 L for ADC. In vitro, the binding of MMAE to human plasma proteins ranged from 68–82%. MMAE is not likely to displace or to be displaced by highly protein-bound drugs. Elimination ADC elimination exhibited a multi-exponential decline with a t1/2 of approximately 4 to 6 days. MMAE elimination exhibited a mono-exponential decline with a t1/2 of approximately 3 to 4 days. Elimination of MMAE appeared to be limited by its rate of release from ADC. Metabolism A small fraction of MMAE released from brentuximab vedotin is metabolized. In vitro data indicate that the MMAE metabolism that occurs is primarily via oxidation by CYP3A4/5. Excretion After a single dose of 1.8 mg/kg of ADCETRIS in patients, approximately 24% of the total MMAE administered was recovered in both urine and feces over a 1-week period, approximately 72% of which was recovered in the feces, and the majority was excreted unchanged. Specific Populations Sex and race do not have a meaningful effect on the pharmacokinetics of brentuximab vedotin. Pediatric Patients The pharmacokinetics of brentuximab vedotin and MMAE were evaluated in 65 pediatric patients aged 3 to <6 years (N=3), 6 to <12 years (N=30) and 12 to <17 years (N=32). Following the recommended dosage of brentuximab vedotin 1.8 mg/kg Q3W, the dose-normalized steady state C avg of brentuximab vedotin in patients 12 to <17 years of age were generally consistent with those in adult patients administered brentuximab vedotin 1.2 mg/kg Q2W. The median AUC of ADC was 22% lower in patients 6 to <12 years of age (median [range] body weight = 28.8 kg [16.2, 80.8 kg]), and 37% lower in patients 3 to <6 years of age (median [range] body weight = 17.0 kg [10.7, 31.1 kg]), respectively, compared to that in patients 12 to <17 years of age (median [range] body weight = 52.7 kg [28.5, 123.9 kg]). The AUC of MMAE was 25% lower in patients 6 to <12 years of age, and 41% lower in patients 3 to <6 years of age, respectively, compared to that in patients 12 to <17 years of age. After accounting for body weight, other factors such as age, sex, race, and baseline albumin had no clinically significant effect on the PK of ADC and MMAE in pediatric patients 3 to <17 years of age. Renal Impairment The pharmacokinetics of brentuximab vedotin and MMAE were evaluated after the administration of 1.2 mg/kg of ADCETRIS to patients with mild (CrCL >50–80 mL/min; n=4), moderate (CrCL 30–50 mL/min; n=3) and severe (CrCL <30 mL/min; n=3) renal impairment. The AUC of MMAE was approximately 2-fold higher in patients with severe renal impairment compared to patients with normal renal function and not meaningfully altered in patients with mild or moderate renal impairment. Hepatic Impairment The pharmacokinetics of brentuximab vedotin and MMAE were evaluated after the administration of 1.2 mg/kg of ADCETRIS to patients with mild (Child-Pugh A; n=1), moderate (Child-Pugh B; n=5) and severe (Child-Pugh C; n=1) hepatic impairment. The AUC of MMAE was approximately 2.3-fold higher in patients with hepatic impairment compared to patients with normal hepatic function. Drug Interaction Studies Effects of Other Drugs on ADCETRIS Co-administration of ADCETRIS with ketoconazole, a potent CYP3A4 inhibitor, increased exposure to MMAE by approximately 34%. Co-administration of ADCETRIS with rifampin, a potent CYP3A4 inducer, reduced exposure to MMAE by approximately 46%. Effects of ADCETRIS on Other Drugs Co-administration of ADCETRIS did not affect exposure to midazolam, a CYP3A4 substrate. In vitro studies using human liver microsomes indicate that MMAE inhibits CYP3A4/5 but not other CYP450 isoforms. MMAE did not induce any major CYP450 enzymes in human hepatocytes. In vitro studies indicate that MMAE is a substrate and not an inhibitor of the efflux transporter P‑glycoprotein (P-gp).

12.6 Immunogenicity The observed incidence of anti-drug antibodies is highly dependent on the sensitivity and specificity of the assay. Differences in assay methods preclude meaningful comparisons of the incidence of anti-drug antibodies (ADA) in the studies described below with incidence of ADA in other studies, including those of ADCETRIS or of other brentuximab vedotin products. Among adult patients with relapsed or refractory cHL and relapsed or refractory systemic ALCL in Studies 1 and 2 [see Clinical Studies (14.1) and (14.3) ] , treatment-emergent ADA (or anti-brentuximab vedotin antibodies) developed in 37% (58/156) of patients who were tested for anti-brentuximab vedotin antibodies. Approximately 7% of patients in these trials developed persistently positive antibodies (positive test at more than 2 time points) and 30% developed transiently positive antibodies (positive at 1 or 2 post-baseline time points). Two of the patients (1%) with persistently positive antibodies experienced adverse reactions consistent with infusion reactions that led to discontinuation of treatment. Overall, a higher incidence of infusion-related reactions was observed in patients who developed persistently positive antibodies. The incidence of treatment-emergent neutralizing antibodies against brentuximab vedotin was 62% (36/58). The effect of anti-brentuximab vedotin antibodies on efficacy is not known. Among pediatric patients with previously untreated high risk cHL in Study 7 [see Clinical Studies (14.1) ] , of the 26 patients tested, none of the patients tested positive for anti-brentuximab vedotin antibodies. Among adult patients with LBCL in Study 8 [see Clinical Studies (14.5) ] , treatment-emergent anti-brentuximab vedotin antibodies developed in 8% (8/97) of patients who were tested. The effect of anti-brentuximab vedotin antibodies on efficacy is not known.

The pharmacokinetics of brentuximab vedotin were evaluated in monotherapy and combination chemotherapy in patients with hematological malignancies. The pharmacokinetics of brentuximab vedotin in combination therapy were similar to those in monotherapy. Total antibody and ADC had similar pharmacokinetic profiles. The pharmacokinetics of the ADC and MMAE are presented. ADC Maximum concentrations of ADC were observed near the end of infusion. Exposures were approximately dose proportional from 1.2 to 2.7 mg/kg (1.5 times the highest approved recommended dosage).

• 1.8 mg/kg Q3W: Steady state was achieved within 21 days, and minimal to no accumulation of ADC was observed.
• 1.2 mg/kg Q2W: Steady state was achieved within 56 days, 1.27-fold accumulation (14‑day AUC) was observed.
• 1.2 mg/kg Q3W: Steady state was achieved within 21 days, and minimal to no accumulation of ADC was observed. MMAE Maximum concentrations of MMAE were observed approximately 1 to 3 days after end of infusion. Exposures decreased with continued administration of ADCETRIS with approximately 50% to 80% of the exposure of the first dose observed at subsequent doses.
• 1.8 mg/kg Q3W: Steady state was achieved within 21 days.
• 1.2 mg/kg Q2W: Steady state was achieved within 56 days.
• 1.2 mg/kg Q3W: Steady state was achieved within 21 days. Distribution In humans, the mean steady state volume of distribution was approximately 6–10 L for ADC. In vitro, the binding of MMAE to human plasma proteins ranged from 68–82%. MMAE is not likely to displace or to be displaced by highly protein-bound drugs. Elimination ADC elimination exhibited a multi-exponential decline with a t1/2 of approximately 4 to 6 days. MMAE elimination exhibited a mono-exponential decline with a t1/2 of approximately 3 to 4 days. Elimination of MMAE appeared to be limited by its rate of release from ADC. Metabolism A small fraction of MMAE released from brentuximab vedotin is metabolized. In vitro data indicate that the MMAE metabolism that occurs is primarily via oxidation by CYP3A4/5. Excretion After a single dose of 1.8 mg/kg of ADCETRIS in patients, approximately 24% of the total MMAE administered was recovered in both urine and feces over a 1-week period, approximately 72% of which was recovered in the feces, and the majority was excreted unchanged. Specific Populations Sex and race do not have a meaningful effect on the pharmacokinetics of brentuximab vedotin. Pediatric Patients The pharmacokinetics of brentuximab vedotin and MMAE were evaluated in 65 pediatric patients aged 3 to <6 years (N=3), 6 to <12 years (N=30) and 12 to <17 years (N=32). Following the recommended dosage of brentuximab vedotin 1.8 mg/kg Q3W, the dose-normalized steady state C avg of brentuximab vedotin in patients 12 to <17 years of age were generally consistent with those in adult patients administered brentuximab vedotin 1.2 mg/kg Q2W. The median AUC of ADC was 22% lower in patients 6 to <12 years of age (median [range] body weight = 28.8 kg [16.2, 80.8 kg]), and 37% lower in patients 3 to <6 years of age (median [range] body weight = 17.0 kg [10.7, 31.1 kg]), respectively, compared to that in patients 12 to <17 years of age (median [range] body weight = 52.7 kg [28.5, 123.9 kg]). The AUC of MMAE was 25% lower in patients 6 to <12 years of age, and 41% lower in patients 3 to <6 years of age, respectively, compared to that in patients 12 to <17 years of age. After accounting for body weight, other factors such as age, sex, race, and baseline albumin had no clinically significant effect on the PK of ADC and MMAE in pediatric patients 3 to <17 years of age. Renal Impairment The pharmacokinetics of brentuximab vedotin and MMAE were evaluated after the administration of 1.2 mg/kg of ADCETRIS to patients with mild (CrCL >50–80 mL/min; n=4), moderate (CrCL 30–50 mL/min; n=3) and severe (CrCL <30 mL/min; n=3) renal impairment. The AUC of MMAE was approximately 2-fold higher in patients with severe renal impairment compared to patients with normal renal function and not meaningfully altered in patients with mild or moderate renal impairment. Hepatic Impairment The pharmacokinetics of brentuximab vedotin and MMAE were evaluated after the administration of 1.2 mg/kg of ADCETRIS to patients with mild (Child-Pugh A; n=1), moderate (Child-Pugh B; n=5) and severe (Child-Pugh C; n=1) hepatic impairment. The AUC of MMAE was approximately 2.3-fold higher in patients with hepatic impairment compared to patients with normal hepatic function. Drug Interaction Studies Effects of Other Drugs on ADCETRIS Co-administration of ADCETRIS with ketoconazole, a potent CYP3A4 inhibitor, increased exposure to MMAE by approximately 34%. Co-administration of ADCETRIS with rifampin, a potent CYP3A4 inducer, reduced exposure to MMAE by approximately 46%. Effects of ADCETRIS on Other Drugs Co-administration of ADCETRIS did not affect exposure to midazolam, a CYP3A4 substrate. In vitro studies using human liver microsomes indicate that MMAE inhibits CYP3A4/5 but not other CYP450 isoforms. MMAE did not induce any major CYP450 enzymes in human hepatocytes. In vitro studies indicate that MMAE is a substrate and not an inhibitor of the efflux transporter P‑glycoprotein (P-gp).