برپوسیتینیب

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی عفونت های جدی: از استفاده از LISRAYA در طول یک عفونت جدی فعال، از جمله عفونت های موضعی خودداری کنید. (5.1) واکنش های حساسیت بیش از حد: واکنش های حساسیت شدید گزارش شده است. در صورت بروز واکنش حساسیت بالینی قابل توجه، LISRAYA را قطع کنید. ( 5.6 ) سوراخ های دستگاه گوارش (GI): بیمارانی که در معرض خطر سوراخ‌های دستگاه گوارش هستند را تحت نظر بگیرید و بیماران دارای علائم را به سرعت ارزیابی کنید. (5.7) هیپوگلیسمی در بیماران مبتلا به دیابت: افزایش نظارت بر گلوکز خون را در نظر بگیرید. به بیماران دیابتی توصیه کنید در صورت بروز علائم یا علائم هیپوگلیسمی به پزشک خود اطلاع دهند. (5.8) ناهنجاری های آزمایشگاهی: در طول درمان با LISRAYA، تعداد لنفوسیت ها، تعداد نوتروفیل ها، هموگلوبین، آنزیم های کبدی از جمله GGT و لیپیدها را کنترل کنید. (5.9) ایمن سازی: از مصرف با واکسن های زنده خودداری کنید. (5.10) سمیت جنینی: بر اساس مطالعات حیوانی، LISRAYA ممکن است باعث آسیب جنین شود. به بیماران زن دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین و استفاده از پیشگیری موثر از بارداری توصیه کنید. (5.11، 8.1، 8.3)

5.1 عفونت های جدی LISRAYA خطر عفونت ها را افزایش می دهد، از جمله عفونت های جدی باکتریایی، قارچی، ویروسی و فرصت طلب که ممکن است منجر به بستری شدن در بیمارستان یا مرگ شود. شایع ترین عفونت های جدی گزارش شده با LISRAYA، پنومونی و سپسیس بود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. سایر عفونت‌های گزارش‌شده با استفاده از مهارکننده‌های JAK، از جمله LISRAYA، سل بود که ممکن است با بیماری ریوی یا خارج ریوی، عفونت‌های قارچی مهاجم که ممکن است با بیماری منتشر به جای موضعی، عفونت‌های باکتریایی، عفونت‌های ویروسی (از جمله هرپس زوستر) و سایر عفونت‌های ناشی از پاتوژن‌های فرصت‌طلب تظاهر کنند. از مصرف LISRAYA در بیماران مبتلا به عفونت فعال و جدی از جمله عفونت های موضعی خودداری کنید. خطرات و مزایای درمان را قبل از شروع LISRAYA در بیمارانی در نظر بگیرید: مبتلا به عفونت مزمن یا عود کننده که در معرض سل با سابقه عفونت جدی یا فرصت‌طلب بوده‌اند و در مناطقی با سل بومی یا قارچ‌های بومی ساکن بوده یا سفر کرده‌اند. یا با شرایط زمینه ای که ممکن است آنها را مستعد عفونت کند. بیماران را از نظر علائم و نشانه های عفونت در طول و بعد از درمان با LISRAYA از نزدیک تحت نظر بگیرید. اگر بیمار دچار عفونت جدی، از جمله عفونت فرصت طلب جدی شد، درمان با LISRAYA را تا زمانی که عفونت برطرف شود یا به اندازه کافی درمان شود قطع شود. در بیمارانی که در طول درمان با LISRAYA دچار عفونت جدید می شوند، به سرعت آزمایش های تشخیصی را کامل کنید، درمان ضد میکروبی مناسب را شروع کنید و بیماران را از نزدیک تحت نظر بگیرید. LISRAYA ممکن است پس از برطرف شدن عفونت یا درمان مناسب از سر گرفته شود. سل قبل و در حین تجویز LISRAYA بیماران را برای عفونت نهفته و فعال سل ارزیابی و آزمایش کنید. در صورت مثبت بودن، قبل از درمان با LISRAYA، سل را درمان کنید. درمان ضد سل را قبل از شروع LISRAYA در بیمارانی که سابقه سل نهفته یا فعال در گذشته دارند و دوره درمانی کافی در آنها تأیید نمی شود، در نظر بگیرید. برای کمک به تصمیم گیری در مورد مناسب بودن شروع درمان ضد سل برای هر بیمار، مشاوره با یک پزشک متخصص در درمان سل توصیه می شود. بیماران، از جمله بیمارانی که قبل از درمان با LISRAYA برای عفونت نهفته سل منفی بودند، از نظر علائم و نشانه‌های سل فعال در طول درمان با LISRAYA تحت نظر قرار دهید. فعال‌سازی مجدد ویروسی فعال‌سازی مجدد ویروسی، از جمله موارد فعال‌سازی مجدد ویروس هرپس (به عنوان مثال، هرپس زوستر) در بیمارانی که LISRAYA دریافت کرده‌اند گزارش شده است. اگر بیمار مبتلا به هرپس زوستر شد، LISRAYA را تا زمان برطرف شدن آن قطع کند. قبل از شروع درمان با LISRAYA، غربالگری هپاتیت ویروسی را مطابق با دستورالعمل های بالینی انجام دهید. بیماران را از نظر فعال شدن مجدد هپاتیت ویروسی در طول درمان با LISRAYA تحت نظر بگیرید. بیمارانی که از نظر آنتی بادی هپاتیت C و RNA ویروس هپاتیت C مثبت بودند از آزمایشات بالینی حذف شدند. بیمارانی که از نظر آنتی ژن سطحی هپاتیت B یا DNA ویروس هپاتیت B مثبت بودند از آزمایشات بالینی حذف شدند. اگر DNA ویروس هپاتیت B در طول درمان با LISRAYA شناسایی شد، با متخصص کبد مشورت کنید. LISRAYA در بیماران مبتلا به هپاتیت B فعال یا هپاتیت C توصیه نمی شود.

5.2 مرگ و میر در یک مطالعه ایمنی بزرگ، تصادفی و پس از بازاریابی از یک مهارکننده JAK دیگر در بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید (RA) 50 ساله و بالاتر با حداقل یک عامل خطر قلبی عروقی، نرخ بالاتری از مرگ و میر ناشی از همه علل، از جمله مرگ ناگهانی قلبی عروقی، در بیماران تحت درمان با TAKN در مقایسه با بیماران مبتلا به بلوک JAKF مشاهده شد. قبل از شروع یا ادامه درمان با LISRAYA، مزایا و خطرات را برای هر بیمار در نظر بگیرید. LISRAYA برای درمان RA تایید نشده است.

5.3 بدخیمی و اختلالات لنفوپرولیفراتیو بدخیمی در کارآزمایی های بالینی LISRAYA مشاهده شد. در یک مطالعه ایمنی بزرگ، تصادفی و پس از بازاریابی از یک مهارکننده JAK دیگر در بیماران مبتلا به RA، نرخ بالاتری از بدخیمی‌ها (به استثنای سرطان پوست غیرملانومی [NMSC]) و لنفوم در بیماران تحت درمان با مهارکننده JAK در مقایسه با بیماران تحت درمان با مسدودکننده‌های TNF مشاهده شد. نرخ بالاتری از سرطان ریه در افراد سیگاری فعلی یا گذشته تحت درمان با مهارکننده JAK در مقایسه با کسانی که با مسدود کننده های TNF درمان شده بودند مشاهده شد. در این مطالعه، سیگاری‌های فعلی یا گذشته خطر بیشتری برای بدخیمی‌های کلی داشتند. LISRAYA برای درمان RA تایید نشده است. قبل از شروع یا ادامه درمان با LISRAYA، مزایا و خطرات را برای هر بیمار در نظر بگیرید، به ویژه در بیماران مبتلا به بدخیمی شناخته شده (غیر از NMSC که با موفقیت درمان شده است) و بیمارانی که در طول درمان با LISRAYA دچار بدخیمی می شوند. به بیماران توصیه کنید با پوشیدن لباس های محافظ و استفاده از کرم های ضد آفتاب با طیف وسیع، قرار گرفتن در معرض اشعه ماوراء بنفش (UV) (طبیعی یا مصنوعی) را محدود کنند. معاینه پوستی دوره ای برای بیمارانی که در معرض خطر ابتلا به سرطان پوست هستند توصیه می شود.

5.4 حوادث نامطلوب قلبی عروقی عمده حوادث نامطلوب قلبی عروقی (MACE)، که به عنوان مرگ قلبی عروقی، انفارکتوس غیر کشنده میوکارد (MI) و سکته مغزی غیر کشنده تعریف می شود، در بیماران تحت درمان با LISRAYA در طول کارآزمایی های بالینی مشاهده شد. در کارآزمایی بالینی درماتومیوزیت، که به عنوان "دوم آزمایشی" نامیده می شود، شامل درمان با برچسب باز، MACE قضاوت شده در 3 بیمار (1.1 در هر 100 بیمار-سال) تحت درمان با LISRAYA رخ داد. در یک مطالعه ایمنی بزرگ، تصادفی و پس از بازاریابی بر روی یکی دیگر از مهارکننده‌های JAK در بیماران مبتلا به RA 50 ساله و بالاتر با حداقل یک عامل خطر قلبی عروقی، نرخ MACE بالاتری با مهارکننده JAK در مقایسه با بیماران تحت درمان با مسدودکننده‌های TNF مشاهده شد. بیمارانی که در حال حاضر یا گذشته سیگار می‌کشند، در معرض خطر بیشتری هستند. LISRAYA برای درمان RA تایید نشده است. قبل از شروع یا ادامه درمان با LISRAYA، مزایا و خطرات را برای هر بیمار در نظر بگیرید، به ویژه در بیمارانی که در حال حاضر یا گذشته سیگار می‌کشند و بیمارانی که سایر عوامل خطر قلبی عروقی دارند. بیماران را در مورد علائم حوادث جدی قلبی عروقی و اقداماتی که در صورت بروز آنها باید انجام دهند، آگاه کنید. LISRAYA را در بیمارانی که انفارکتوس میوکارد یا سکته مغزی را تجربه کرده‌اند، قطع کنید.

5.5 ترومبوز ترومبوزها، از جمله ترومبوز وریدی عمقی (DVT)، آمبولی ریوی (PE) و ترومبوز شریانی، در بیماران تحت درمان برای شرایط التهابی با مهارکننده های JAK، از جمله LISRAYA رخ داده است. بسیاری از این عوارض جانبی جدی و برخی منجر به مرگ می‌شدند. در یک مطالعه ایمنی بزرگ، تصادفی و پس از بازاریابی از یک مهارکننده JAK دیگر در بیماران مبتلا به RA 50 ساله و بالاتر با حداقل یک عامل خطر قلبی عروقی، نرخ بالاتر ترومبوز کلی، DVT و PE در مقایسه با بیماران تحت درمان با مسدودکننده‌های TNF مشاهده شد. LISRAYA برای درمان RA تایید نشده است. از LISRAYA در بیمارانی که ممکن است در معرض افزایش خطر ترومبوز باشند اجتناب کنید. اگر بیمار علائم ترومبوز را نشان داد، LISRAYA را قطع کنید، به سرعت ارزیابی کنید و به طور مناسب درمان کنید.

5.6 واکنش های حساسیت بیش از حد واکنش های حساسیت بیش از حد در بیمارانی که LISRAYA دریافت کردند گزارش شد. برخی اتفاقات جدی بود. اگر یک واکنش حساسیت بالینی قابل توجه رخ داد، LISRAYA را قطع کرده و درمان مناسب را آغاز کنید.

5.7 سوراخ های دستگاه گوارش سوراخ شدن دستگاه گوارش در بیماران تحت درمان با مهارکننده های JAK از جمله LISRAYA گزارش شده است. بیماران تحت درمان با LISRAYA را که ممکن است در معرض خطر سوراخ شدن دستگاه گوارش باشند (به عنوان مثال، بیماران با سابقه دیورتیکولیت و کسانی که داروهای همزمان مصرف می کنند که خطر سوراخ شدن دستگاه گوارش را افزایش می دهد، از جمله NSAID ها یا کورتیکواستروئیدها) را تحت نظر بگیرید. اگر بیمار در طول درمان با LISRAYA با شروع جدید درد شکمی مراجعه کرد، فوراً از نظر سوراخ شدن دستگاه گوارش ارزیابی شود.

5.8 هیپوگلیسمی در بیماران مبتلا به دیابت LISRAYA ممکن است باعث کاهش قند خون در بیماران مبتلا به دیابت شود. هیپوگلیسمی، از جمله هیپوگلیسمی شدید، به دنبال شروع مصرف مهارکننده های JAK در بیماران دیابتی گزارش شده است. در طول درمان با LISRAYA، افزایش نظارت بر گلوکز خون را همانطور که از نظر بالینی در بیماران دیابتی نشان داده شده است، در نظر بگیرید. به بیماران دیابتی توصیه کنید در صورت بروز علائم یا علائم هیپوگلیسمی به پزشک خود اطلاع دهند.

5.9 ناهنجاری های آزمایشگاهی نوتروپنی درمان با LISRAYA با افزایش بروز نوتروپنی (یعنی ANC کمتر از 1000 سلول در میلی متر 3) همراه بود. تعداد نوتروفیل ها را در ابتدا و پس از آن بر اساس مدیریت معمول بیمار ارزیابی کنید. از شروع LISRAYA اجتناب کنید و درمان LISRAYA را در بیماران با تعداد نوتروفیل کم (یعنی ANC کمتر از 1000 سلول در میلی‌متر 3) قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. لنفوپنی ALC کمتر از 500 سلول در میلی متر 3 در بیمارانی که LISRAYA دریافت کردند گزارش شد. تعداد لنفوسیت ها را در ابتدا و پس از آن بر اساس مدیریت معمول بیمار ارزیابی کنید. از شروع یا قطع درمان با LISRAYA در بیماران با تعداد لنفوسیت کم (به عنوان مثال، کمتر از 500 سلول در میلی متر 3) خودداری کنید [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. کم خونی کاهش سطح هموگلوبین کمتر از 8 گرم در دسی لیتر در بیماران تحت درمان با LISRAYA در آزمایشات بالینی گزارش شد. هموگلوبین را در ابتدا و پس از آن با توجه به مدیریت معمول بیمار ارزیابی کنید. از شروع یا قطع درمان با LISRAYA در بیماران با سطح هموگلوبین پایین (به عنوان مثال، کمتر از 8 گرم در دسی لیتر) اجتناب کنید [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. درمان لیپیدها با LISRAYA با افزایش پارامترهای لیپیدی، از جمله کلسترول تام، کلسترول لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL) و کلسترول لیپوپروتئین با چگالی بالا (HDL) همراه بود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. تأثیر این افزایش پارامترهای لیپید بر عوارض قلبی عروقی و مرگ و میر مشخص نشده است. پارامترهای لیپید را تقریباً 12 هفته پس از شروع درمان با LISRAYA ارزیابی کنید. بیماران را بر اساس دستورالعمل های بالینی برای هیپرلیپیدمی مدیریت کنید. افزایش آنزیم های کبدی درمان با LISRAYA با افزایش بروز افزایش آنزیم های کبدی در مقایسه با درمان با دارونما همراه بود. آنزیم های کبدی، از جمله AST، ALT، و گاما گلوتامیل ترانسفراز (GGT) را در ابتدا و بر اساس مدیریت معمول بیمار پس از آن ارزیابی کنید. در بیماران مبتلا به درماتومیوزیت، افزایش AST و ALT ممکن است منعکس کننده فعالیت بیماری درماتومیوزیت زمینه ای باشد و بنابراین، دریافت GGT مهم است. برای شناسایی موارد بالقوه آسیب کبدی ناشی از دارو (DILI) به سرعت علت افزایش آنزیم کبدی را ارزیابی کنید. اگر افزایش در ALT یا AST در طول درمان معمول بیمار مشاهده شد و به DILI مشکوک شد، درمان LISRAYA را قطع کنید تا DILI حذف شود.

5.10 ایمن سازی از استفاده از واکسن های زنده بلافاصله قبل و در طول درمان با LISRAYA خودداری کنید. قبل از شروع درمان با LISRAYA، ایمن سازی ها، از جمله واکسن های پیشگیری کننده واریسلا زوستر یا هرپس زوستر را طبق دستورالعمل های ایمن سازی فعلی به روز کنید.

5.11 مسمومیت جنینی بر اساس یافته های مطالعات حیوانی، LISRAYA ممکن است هنگام تجویز به زن باردار باعث آسیب جنین شود. تجویز برپوسیتینیب به موش‌ها و خرگوش‌های باردار در مواجهه‌های 1.6 و 3 برابر با حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD)، به ترتیب، در طول اندام‌زایی منجر به ناهنجاری‌های اسکلتی جنین و افزایش از دست دادن پس از لانه گزینی شد. قبل از شروع درمان وضعیت بارداری زنان بالقوه باروری را بررسی کنید. به زنان باردار و زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با LISRAYA و به مدت 3 روز پس از آخرین دوز، از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

شیردهی: در طول درمان با LISRAYA و تا 3 روز پس از آخرین دوز از شیردهی خودداری شود. (8.2) نارسایی کلیوی: LISRAYA در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی توصیه نمی شود. (8.6) نارسایی کبدی: LISRAYA در بیماران با نارسایی شدید کبدی توصیه نمی شود. (8.7)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی، LISRAYA ممکن است هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب جنین شود. داده‌های موجود از مصرف LISRAYA در زنان باردار برای تعیین خطر ابتلا به نقص‌های مادرزادی عمده، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین کافی نیست. در مطالعات تولید مثل حیوانی، ناهنجاری‌های اسکلتی جنین و از دست دادن پس از لانه‌گزینی هنگامی مشاهده شد که برپوسیتینیب در طول دوره ارگانوژنز به موش‌های باردار و خرگوش‌ها به ترتیب با قرار گرفتن در معرض 1.6 و 3 برابر در MRHD تجویز شد. در یک مطالعه قبل و بعد از تولد بر روی موش‌ها، برپوسیتینیب در مواجهه تا 5.5 برابر MRHD عوارض جانبی در حیوانات مادر یا فرزندان ایجاد نکرد. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. یک مطالعه ایمنی بارداری برای LISRAYA وجود دارد. اگر LISRAYA در دوران بارداری تجویز شود، ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی یا بیماران باید با تماس با شماره 1-800-511-9141 یا ایمیل contactcenter@priovant.com، تماس با LISRAYA را با Priovant Therapeutics گزارش دهند. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری داده های منتشر شده نشان می دهد که افزایش فعالیت بیماری با خطر ایجاد پیامدهای نامطلوب بارداری در زنان مبتلا به درماتومیوزیت مرتبط است. پیامدهای نامطلوب بارداری شامل زایمان زودرس (قبل از هفته 37 بارداری)، نوزادان کم وزن (کمتر از 2500 گرم) و کوچک بودن سن حاملگی در بدو تولد است. داده های حیوانی در مطالعات رشد جنینی موش، موش های باردار برپوسیتینیب خوراکی در طول دوره اندام زایی تجویز شد. ناهنجاری‌های اسکلتی، تحلیل‌های زودهنگام و دیررس، از دست دادن پس از لانه‌گزینی و میانگین تعداد کمتر جنین‌های زنده با قرار گرفتن در معرض 1.6 برابر MRHD مشاهده شد. هیچ عوارض جانبی در 1.3 برابر MRHD مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد جنینی خرگوش، خرگوش های باردار برپوسیتینیب خوراکی در طول دوره اندام زایی تجویز شد. افزایش تحلیل‌های دیررس، از دست دادن پس از لانه‌گزینی، میانگین کمتر تعداد جنین‌های زنده و ناهنجاری‌های اسکلتی در 3 برابر MRHD مشاهده شد. هیچ سمیت رشدی در خرگوش ها در 0.8 برابر MRHD مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد، موش‌های باردار از روز ششم بارداری تا روز ۲۱ شیردهی برپوسیتینیب خوراکی تجویز کردند. هیچ تأثیری بر عملکرد رشدی، عصبی-رفتاری یا تولید مثلی پس از تولد فرزندان در 5.5 برابر MRHD مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود برپوسیتینیب در شیر انسان یا حیوان، اثرات آن بر نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در شیرخوار شیرخوار، از جمله عفونت، سوراخ شدن دستگاه گوارش و بدخیمی، به بیماران توصیه کنید که در طول درمان با LISRAYA و به مدت 3 روز (تقریباً 5 نیمه عمر) پس از آخرین دوز، شیردهی توصیه نمی شود.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری بر اساس مطالعات حیوانی، برپوسیتینیب ممکن است هنگام تجویز به زنان باردار باعث آسیب جنین شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تست بارداری وضعیت بارداری زنان بالقوه باروری را قبل از شروع درمان با LISRAYA بررسی کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. پیشگیری از بارداری زنان: به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با LISRAYA و به مدت 3 روز پس از آخرین دوز از روش های پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی LISRAYA در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از 81 بیمار تحت درمان با LISRAYA، 14 نفر (17%) 65 سال و بالاتر داشتند. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی LISRAYA بین بیماران 65 ساله و بیماران مسن و جوان‌تر مشاهده نشده است. در طول دوره درمان 52 هفته‌ای DM کارآزمایی، میزان کلی عوارض جانبی بین بیماران 65 ساله و بیماران مسن‌تر و بزرگسالان جوان‌تر مشابه بود. با این حال، افراد مسن نرخ بالاتری از عوارض جانبی جدی (SAEs) را تجربه کردند. در جمعیت مورد مطالعه عمومی، SAE در 16 درصد از بیماران تحت درمان با LISRAYA در مقایسه با 13 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داد. در بین بیماران 65 سال و بالاتر، SAE در 2 بیمار تحت درمان با دارونما (15%) در مقایسه با 3 بیمار تحت درمان با LISRAYA (21%)، از جمله یک فعال شدن مجدد ویروسی (هرپس زوستر) گزارش شد. فعال سازی مجدد ویروسی در 2 بیمار تحت درمان با LISRAYA (15 در هر 100 بیمار-سال) 65 سال و بالاتر، در مقایسه با 2 بیمار تحت درمان با LISRAYA (3 در هر 100 بیمار-سال) 18 تا کمتر از 65 سال گزارش شد.

8.6 نارسایی کلیوی دوز توصیه شده در بیماران با نارسایی کلیوی خفیف (eGFR: 60 تا 89 میلی لیتر در دقیقه) یا متوسط ​​(eGFR: 30 تا 59 میلی لیتر در دقیقه) مانند بیماران بدون نارسایی کلیوی است. LISRAYA در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (eGFR: < 30 میلی لیتر در دقیقه) توصیه نمی شود.

8.7 نارسایی کبدی دوز توصیه شده در بیماران با نارسایی کبدی خفیف (Child-Pugh A) یا متوسط ​​(Child-Pugh B) مانند بیماران بدون نارسایی کبدی است. LISRAYA در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) مورد ارزیابی قرار نگرفته است و بنابراین در این جمعیت توصیه نمی شود.

12.1 مکانیسم اثر برپوسیتینیب یک مهارکننده ژانوس کیناز (JAK) و تیروزین کیناز 2 (TYK2) است. در یک سنجش آنزیمی جدا شده بدون سلول، برپوسیتینیب در TYK2 و JAK1 قدرت بازدارندگی بیشتری نسبت به JAK2 (≥ 3.4 برابر) و JAK3 (≥ 286 برابر) داشت. خانواده JAK شامل تیروزین کینازهای سیتوپلاسمی است که واسطه انتقال سیگنال گیرنده های سیتوکین برای تأثیرگذاری بر عملکرد سلول های ایمنی است. در مسیر سیگنالینگ، JAK ها مبدل های سیگنال و فعال کننده های رونویسی (STATs) را فسفریله کرده و فعال می کنند که فعالیت درون سلولی از جمله بیان ژن را تعدیل می کند. JAK ها سیگنال دهی سیتوکین را از طریق جفت شدن هترو یا همودایمر انجام می دهند. در سنجش‌های سلولی انسانی، برپوسیتینیب سیگنال‌دهی فسفوریلاسیون STAT ناشی از سیتوکین با واسطه TYK2 و JAK1، از جمله سیگنال‌دهی TYK2/JAK1، TYK2/JAK2، JAK1/JAK3، و TYK2/JAK1/JAK2 را مهار کرد. ارتباط مهار ترکیبات خاص JAK با اثربخشی درمانی مشخص نیست.

12.2 مهار فارماکودینامیک نوع I و IL-6 فسفوریلاسیون STAT1 و STAT3 ناشی از IFN در سلول های تک هسته ای خون محیطی جدا شده از بیماران درماتومیوزیت، برپوسیتینیب منجر به مهار وابسته به غلظت IFN نوع I و القای STphoAT3 IL-1 IFN شد. مهار IFNγ، IL-10، IL-12، IL-13 و IL-23 ناشی از فسفوریلاسیون STAT در خون کامل اهداکنندگان سالم، برپوسیتینیب منجر به مهار وابسته به غلظت IFNγ، IL-10، IL-12، IL-13، STAT3، STAT3 و STATIL شد. فسفوریلاسیون STAT6 و STAT3 به ترتیب. بیان ژن پس از تجویز LISRAYA 30 میلی گرم یک بار در روز به بیماران مبتلا به درماتومیوزیت، بیان ژن های مرتبط با سیگنال دهی نوع I تا هفته 12 کاهش یافت و تا هفته 52 در خون کامل ادامه یافت. ارتباط بالینی نامشخص است. Electrophysiology قلب LISRAYA باعث طولانی شدن فاصله QTc وابسته به غلظت با دوز فوق درمانی 200 میلی گرم (6.67 برابر دوز توصیه شده تایید شده) شد. در حداکثر دوز خوراکی توصیه شده LISRAYA 30 میلی گرم یک بار در روز، طولانی شدن فاصله QTc از نظر بالینی قابل توجه انتظار نمی رود.

12.3 فارماکوکینتیک جذب پس از تجویز خوراکی LISRAYA، میانگین T max برپوسیتینیب 1 ساعت است. فراهمی زیستی مطلق خوراکی LISRAYA تقریباً 75٪ است. اثر مصرف همزمان غذای LISRAYA با یک وعده غذایی پرچرب (تقریباً 50٪ چربی و 800-1000 کالری) منجر به کاهش 18٪ در AUC و 36٪ کاهش در Cmax شد [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. توزیع برپوسیتینیب 39% به پروتئین های پلاسما متصل می شود. نسبت تقسیم خون به پلاسما 0.84 است. متابولیسم حذف برپوسیتینیب عمدتاً توسط متابولیسم پاک می شود، که عمدتاً توسط سیتوکروم P450 (CYP)1A1 ​​و CYP1A2 با سهم جزئی از CYP3A4 انجام می شود. فعالیت فارماکولوژیک برپوسیتینیب به مولکول اصلی نسبت داده می شود. در یک مطالعه نشاندار رادیویی انسانی، برپوسیتینیب بدون تغییر و متابولیت غیرفعال اصلی M1 به ترتیب 48% و 37% از کل رادیواکتیویته در گردش پلاسما را تشکیل دادند. دفع پس از تجویز خوراکی برپوسیتینیب نشاندار شده با رادیواکتیو در افراد سالم، 88 درصد (7.7 درصد بدون تغییر و 51 درصد به عنوان M1) و 8.7 درصد (0.8 درصد بدون تغییر و 0.7 درصد به عنوان M1) از کل رادیواکتیویته به ترتیب در ادرار و مدفوع بازیابی شد. میانگین نیمه عمر نهایی برپوسیتینیب بین 5.4 تا 12 ساعت بود. جمعیت های خاص وزن بدن، جنس، سن و نژاد بر اساس تجزیه و تحلیل PK جمعیت، وزن بدن (39-204 کیلوگرم)، جنس، سن (18-77 سال) و نژاد (سفید، سیاه پوست، آسیایی، بومی آمریکایی، جزیره نشین اقیانوس آرام، نژاد دیگر) از نظر بالینی تأثیر معنی داری بر مواجهه با برپوسیتینیب در جمعیت بزرگسالان نداشت. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی پس از یک بار مصرف خوراکی LISRAYA 30 میلی گرم، AUC برپوسیتینیب 29٪ کمتر، 48٪ بیشتر و 12٪ بیشتر در افراد مبتلا به خفیف (eGFR: 60 تا 89 میلی لیتر در دقیقه، بر اساس اصلاح رژیم غذایی در بیماری کلیوی (30G به فرمول 5:L) بود. نارسایی شدید کلیوی (eGFR: 15 تا 29 میلی لیتر در دقیقه) به ترتیب. C max در افراد با نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​و شدید به ترتیب 5% کمتر، 24% بیشتر و 10% بیشتر از افراد دارای عملکرد کلیوی طبیعی بود. برپوسیتینیب متابولیت M1 AUC در افراد دارای نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​و شدید به ترتیب 45 درصد، 129 درصد و 346 درصد بیشتر بود. C max در افراد دارای نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​و شدید به ترتیب 33 درصد، 22 درصد و 78 درصد بیشتر از افراد با عملکرد کلیوی طبیعی بود [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.6)]. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی پس از یک بار مصرف خوراکی LISRAYA 30 میلی گرم، برپوسیتینیب AUC و C max به ترتیب 19٪ بیشتر و 27٪ کمتر در افراد با نارسایی کبدی متوسط ​​(Child-Pugh B) در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد بود. برپوسیتینیب متابولیت M1 AUC و C max به ترتیب 19 درصد بیشتر و 19 درصد کمتر در افراد با نارسایی کبدی متوسط ​​در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد بود. LISRAYA در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) مورد ارزیابی قرار نگرفت [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.7)]. مطالعات تداخل دارویی اثرات سایر داروها بر فارماکوکینتیک برپوسیتینیب سیگار کشیدن باعث القای سطوح CYP1A1 و CYP1A2 می شود. پس از تجویز LISRAYA 30 میلی گرم یک بار در روز، برپوسیتینیب AUC و C max در حالت پایدار به ترتیب 45% و 33% کمتر در سیگاری های فعلی در مقایسه با افراد سیگاری غیرفعال تخمین زده شد. هنگامی که برپوسیتینیب با دوزهای متعدد ایتراکونازول 200 میلی گرم یک بار در روز (مهارکننده CYP3A/P-gp) تجویز شد، اثر بالینی قابل توجهی بر روی فارماکوکینتیک وجود نداشت. اثرات برپوسیتینیب بر فارماکوکینتیک سایر داروها دوزهای چندگانه LISRAYA 60 میلی گرم یک بار در روز (2 برابر دوز توصیه شده تایید شده) اثر بالینی قابل توجهی بر PK یک ضد بارداری خوراکی ترکیبی حاوی اتینیل استرادیول و لوونورژسترل نداشت. مطالعات آزمایشگاهی نشان می‌دهند که برپوسیتینیب فعالیت آنزیم‌های CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، و CYP3A4/5 یا آنزیم‌های سولفوترانسفراز انسانی یا غلظت آنزیم‌های سولفوترانسفراز انسانی یا اوریدین 5'گلووسفرون مرتبط بالینی را مهار نمی‌کند. مطالعات آزمایشگاهی نشان می‌دهد که برپوسیتینیب CYP3A4، CYP2B6 یا CYP1A2 را در غلظت‌های مرتبط بالینی القا نمی‌کند. مطالعات آزمایشگاهی نشان می‌دهد که برپوسیتینیب ناقل‌های OATP1B1، OATP1B3، OAT1، OAT3 یا BSEP را مهار نمی‌کند. برپوسیتینیب OCT1، OCT2، MATE1، MATE2K، P-gp و BCRP را مهار می کند. افزایش کراتینین سرم مشاهده شده در مطالعات بالینی با برپوسیتینیب احتمالاً به دلیل مهار ترشح لوله ای کراتینین از طریق OCT2، MATE1 و MATE2-K است. اثر برپوسیتینیب بر P-gp و BCRP مورد مطالعه قرار نگرفته است.