بریگاتینیب

90 میلی گرم خوراکی یک بار در روز برای 7 روز اول؛ سپس به 180 میلی گرم خوراکی یک بار در روز افزایش دهید. ممکن است با غذا یا بدون غذا مصرف شود. (2.2)

2.1 انتخاب بیمار بیماران را برای درمان NSCLC متاستاتیک با ALUNBRIG بر اساس وجود ALK مثبت در نمونه های تومور انتخاب کنید [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. اطلاعات مربوط به تست های مورد تایید FDA برای تشخیص بازآرایی های ALK در NSCLC در http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics موجود است.

2.2 دوز توصیه شده دوز توصیه شده برای ALUNBRIG این است: 90 میلی گرم خوراکی یک بار در روز برای 7 روز اول. سپس دوز را به 180 میلی گرم خوراکی یک بار در روز افزایش دهید. ALUNBRIG را تا زمان پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول تجویز کنید. اگر ALUNBRIG به مدت 14 روز یا بیشتر به دلایلی غیر از عوارض جانبی قطع شود، درمان را با 90 میلی گرم یک بار در روز به مدت 7 روز قبل از افزایش به دوز قابل تحمل قبلی از سر بگیرید. ALUNBRIG ممکن است با یا بدون غذا مصرف شود. به بیماران آموزش دهید که قرص ها را به طور کامل ببلعند. قرص ها را خرد یا نجوید. اگر یک دوز آلونبریگ فراموش شد یا بعد از مصرف یک دوز استفراغ کرد، از تجویز دوز اضافی خودداری کنید و دوز بعدی آلونبریگ را در زمان مقرر مصرف کنید.

2.3 اصلاحات دوز برای عوارض جانبی کاهش دوز ALUNBRIG برای عوارض جانبی در جدول 1 خلاصه شده است. جدول 1: کاهش دوز توصیه شده ALUNBRIG کاهش دوز کاهش دوز اول دوم سوم 90 میلی گرم یک بار در روز 60 میلی گرم یک بار در روز به طور دائم قطع N/A قابل استفاده نیست 180 میلی گرم یک بار در روز 120 میلی گرم یک بار در روز 90 میلی گرم یک بار در روز 90 میلی گرم یک بار در روز 60 میلی گرم یک بار در روز پس از کاهش برای عوارض جانبی، دوز BRUN را افزایش ندهید. اگر بیماران قادر به تحمل دوز 60 میلی گرمی یک بار در روز نیستند، مصرف ALUNBRIG را برای همیشه قطع کنید. توصیه هایی برای اصلاح دوز ALUNBRIG برای مدیریت واکنش های جانبی در جدول 2 ارائه شده است. جدول 2: تغییرات دوز توصیه شده ALUNBRIG برای واکنش های نامطلوب شدت واکنش نامطلوب درجه بندی شده بر اساس معیارهای اصطلاحات رایج برای عوارض جانبی موسسه ملی سرطان. نسخه 4.0 (NCI CTCAE v4). تغییرات دوز bpm = ضربان در دقیقه. DBP = فشار خون دیاستولیک؛ HR = ضربان قلب؛ SBP = فشار خون سیستولیک؛ ULN = حد بالای بیماری ریه بینابینی طبیعی (ILD) / پنومونی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] درجه 1 اگر علائم ریوی جدید در طول 7 روز اول درمان رخ داد، ALUNBRIG را تا زمان بهبودی به حالت اولیه خودداری کنید، سپس با همان دوز از سرگیری کنید و اگر ILD/1800 میلی‌گرم به آن اضافه شد، آن را افزایش دهید. اگر علائم ریوی جدید پس از 7 روز اول درمان رخ داد، مصرف ALUNBRIG را تا زمان بهبودی به حالت اولیه متوقف کنید، سپس با همان دوز از سرگیری کنید. اگر ILD/پنومونیت عود کرد، ALUNBRIG را برای همیشه قطع کنید. درجه 2 اگر علائم ریوی جدید در طول 7 روز اول درمان رخ داد، ALUNBRIG را تا زمان بهبودی تا شروع درمان متوقف کنید. در دوز کمتر بعدی (جدول 1) از سرگیری کنید و در صورت مشکوک به ILD/پنومونیت، دوز را افزایش ندهید. اگر علائم ریوی جدید پس از 7 روز اول درمان رخ داد، ALUNBRIG را تا زمان بهبودی به حالت اولیه خودداری کنید. اگر مشکوک به ILD/پنومونیت است، با دوز پایین‌تر بعدی از سرگیری شود (جدول 1). در غیر این صورت، با همان دوز از سر بگیرید. اگر ILD/پنومونیت عود کرد، ALUNBRIG را برای همیشه قطع کنید. درجه 3 یا 4 ALUNBRIG را برای ILD/پنومونیت برای همیشه قطع کنید. فشار خون بالا [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] فشار خون بالا درجه 3 (SBP بیشتر یا مساوی 160 میلی متر جیوه یا DBP بیشتر یا مساوی 100 میلی متر جیوه، مداخله پزشکی نشان داده شده، بیش از یک داروی ضد فشار خون، یا درمان فشرده تر از آنچه قبلاً استفاده شده بود) تا زمانی که فشار خون پایین تر از ALUNBRIG بهبود نیابد، فشار خون پایین تر از ALUNBRIG متوقف شود. 140 میلی متر جیوه و DBP کمتر از 90 mmHg)، سپس ALUNBRIG را با همان دوز از سر بگیرید. عود: ALUNBRIG را تا زمان بهبودی تا درجه 1 یا کمتر متوقف کنید و با دوز پایین‌تر بعدی از سر بگیرید (جدول 1) یا درمان را برای همیشه قطع کنید. پرفشاری خون درجه 4 (عواقب تهدید کننده زندگی، مداخله فوری نشان داده شده است) ALUNBRIG را تا زمان بهبودی تا درجه 1 یا کمتر متوقف کنید و با دوز پایین تر بعدی از سر بگیرید (جدول 1) یا درمان را برای همیشه قطع کنید. عود: برای عود فشار خون درجه 4، ALUNBRIG را برای همیشه قطع کنید. برادی کاردی (HR کمتر از 60 ضربه در دقیقه) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] برادی کاردی علامت دار ALUNBRIG را تا زمان بهبودی به برادی کاردی بدون علامت یا ضربان قلب در حالت استراحت 60 ضربه در دقیقه یا بالاتر متوقف کنید. اگر یک داروی همزمان که باعث برادی کاردی می شود شناسایی شد و مصرف آن قطع شد یا با دوز تنظیم شد، پس از بهبودی به برادی کاردی بدون علامت یا ضربان قلب در حالت استراحت 60 ضربه در دقیقه یا بالاتر، آلونبریگ را با همان دوز از سر بگیرید. اگر هیچ داروی همراه شناخته شده ای که باعث برادی کاردی می شود شناسایی نشد، یا اگر داروهای کمک کننده قطع نشد یا با دوز تنظیم نشدند، ALUNBRIG را با دوز پایین تر بعدی (جدول 1) پس از بهبودی به برادی کاردی بدون علامت یا ضربان قلب در حالت استراحت 60 ضربه در دقیقه یا بالاتر از سر بگیرید. برادی کاردی با عواقب تهدید کننده زندگی، مداخله فوری نشان داده شده است. در صورت شناسایی و قطع مصرف داروی همراه یا تنظیم دوز، پس از بهبودی برادی کاردی بدون علامت یا ضربان قلب در حالت استراحت 60 ضربه در دقیقه یا بالاتر، ALUNBRIG را با دوز پایین‌تر بعدی از سر بگیرید (جدول 1). عود: برای همیشه ALUNBRIG را قطع کنید. اختلال بینایی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] اختلال بینایی درجه 2 یا 3 ALUNBRIG را تا زمان بهبودی به درجه 1 یا پایه متوقف کنید، سپس با دوز پایین‌تر بعدی ادامه دهید (جدول 1). اختلال بینایی درجه 4 ALUNBRIG را برای همیشه قطع کنید. افزایش کراتین فسفوکیناز (CPK) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] افزایش درجه 3 یا 4 CPK (بیشتر از 5× ULN) همراه با درد یا ضعف عضلانی درجه 2 یا بالاتر، ALUNBRIG را تا زمان بهبودی به درجه 1 یا کمتر (کمتر یا مساوی از PKULN یا مجموع مجدد C5) متوقف کنید. ALUNBRIG در همان دوز. عود: ALUNBRIG را تا زمان بهبودی به درجه 1 یا کمتر (کمتر یا مساوی 2.5× ULN) افزایش CPK یا سطح پایه متوقف کنید، سپس ALUNBRIG را در دوز پایین‌تر بعدی از سر بگیرید (جدول 1). افزایش لیپاز/آمیلاز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] افزایش سطح لیپاز یا آمیلاز درجه 3 (بیشتر از 2× ULN) ALUNBRIG را تا زمان بهبودی به درجه 1 یا کمتر (کمتر یا مساوی 1.5× ULN) یا به خط پایه ادامه دهید، سپس مجدداً در همان نقطه شروع کنید. عود: ALUNBRIG را تا زمان بهبودی به درجه 1 یا کمتر (کمتر یا مساوی 1.5× ULN) یا تا سطح پایه متوقف کنید، سپس ALUNBRIG را در دوز پایین‌تر بعدی از سر بگیرید (جدول 1). درجه 4 افزایش لیپاز یا آمیلاز (بیشتر از 5× ULN) ALUNBRIG را تا زمان بهبودی به درجه 1 یا کمتر (کمتر یا مساوی 1.5× ULN) یا تا سطح پایه متوقف کنید، سپس ALUNBRIG را در دوز پایین‌تر بعدی از سر بگیرید (جدول 1). سمیت کبدی (افزایش آلانین آمینوترانسفراز (ALT) یا آسپارتات آمینوترانسفراز (AST)) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید] افزایش درجه 3 یا 4 (بیش از 5 × ULN) ALT یا AST با بیلی روبین کمتر یا مساوی با AL 1 UNDIGhold یا کمتر (کمتر یا مساوی 3× ULN) یا به سطح پایه، سپس ALUNBRIG را در دوز پایین بعدی از سر بگیرید (جدول 1). افزایش درجه 2 تا 4 (بیشتر از 3 × ULN) ALT یا AST با افزایش همزمان بیلی روبین تام بیش از 2 × ULN در غیاب کلستاز یا همولیز، ALUNBRIG را برای همیشه قطع کنید. هایپرگلیسمی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)] درجه 3 (بیشتر از 250 میلی گرم در دسی لیتر یا 13.9 میلی مول در لیتر) یا 4 اگر نمی توان کنترل قند خون کافی را با مدیریت پزشکی بهینه به دست آورد، ALUNBRIG را تا زمانی که کنترل هیپرگلیسمی کافی در دوز بعدی یا به طور دائمی کاهش پیدا کرد، متوقف کنید. ALUNBRIG. سایر درجه 3 ALUNBRIG را تا زمان بهبودی به حالت اولیه خودداری کنید، سپس با همان دوز از سر بگیرید. عود: ALUNBRIG را تا زمان بهبودی به حالت اولیه خودداری کنید، سپس با دوز کمتر بعدی ادامه دهید یا ALUNBRIG را قطع کنید (جدول 1). درجه 4 ALUNBRIG را تا زمان بهبودی به حالت اولیه خودداری کنید و با دوز کمتر بعدی از سر بگیرید (جدول 1). عود: ALUNBRIG را برای همیشه قطع کنید.

2.4 تغییرات دوز برای مهارکننده های CYP3A قوی یا متوسط ​​از مصرف همزمان مهارکننده های CYP3A قوی یا متوسط ​​در طول درمان با ALUNBRIG اجتناب کنید [به تداخلات دارویی (7.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. اگر نمی توان از مصرف همزمان یک مهارکننده قوی CYP3A اجتناب کرد، دوز ALUNBRIG یک بار در روز را تقریباً 50٪ کاهش دهید (یعنی از 180 میلی گرم به 90 میلی گرم یا از 90 میلی گرم به 60 میلی گرم). اگر نمی توان از مصرف همزمان یک مهارکننده CYP3A متوسط ​​اجتناب کرد، دوز ALUNBRIG یک بار در روز را تقریباً 40٪ کاهش دهید (یعنی از 180 میلی گرم به 120 میلی گرم، 120 میلی گرم به 90 میلی گرم، یا از 90 میلی گرم به 60 میلی گرم). پس از قطع یک مهارکننده قوی یا متوسط ​​CYP3A، دوز ALUNBRIG را که قبل از شروع مهارکننده CYP3A تحمل می‌شد، از سر بگیرید.

2.5 تغییرات دوز برای القا کننده های CYP3A متوسط ​​از مصرف همزمان القا کننده های CYP3A متوسط ​​در طول درمان با ALUNBRIG خودداری کنید [به تداخلات دارویی (7.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. اگر نمی توان از مصرف همزمان یک القاء کننده CYP3A متوسط ​​اجتناب کرد، دوز ALUNBRIG را یک بار در روز با افزایش 30 میلی گرم پس از 7 روز درمان با دوز فعلی ALUNBRIG در حد تحمل افزایش دهید، حداکثر تا دو برابر دوز ALUNBRIG که قبل از شروع القا کننده CYP3A متوسط ​​تحمل می شد. پس از قطع یک القاء کننده CYP3A متوسط، دوز ALUNBRIG را که قبل از شروع القاء کننده CYP3A متوسط ​​تحمل شده بود، از سر بگیرید.

2.6 تغییر دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی دوز ALUNBRIG را یک بار در روز تقریباً 40٪ کاهش دهید (یعنی از 180 میلی گرم به 120 میلی گرم، 120 میلی گرم تا 90 میلی گرم، یا از 90 میلی گرم به 60 میلی گرم) برای بیماران مبتلا به اختلالات شدید کبدی. جمعیت (8.6) , فارماکولوژی بالینی (12.3) ] .

2.7 تغییرات دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی دوز ALUNBRIG یک بار در روز را تقریباً 50٪ کاهش دهید (یعنی از 180 میلی گرم به 90 میلی گرم، یا از 90 میلی گرم تا 60 میلی گرم) برای بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی [کلیرانس کراتینین (کلرانس کراتینین (CLcr/m2-29) [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی بیماری بینابینی ریه (ILD)/پنومونیت: علائم تنفسی جدید یا بدتر شده را به ویژه در هفته اول درمان تحت نظر بگیرید. از ALUNBRIG برای علائم تنفسی جدید یا بدتر شده خودداری کنید و به سرعت از نظر ILD/پنومونیت ارزیابی کنید. پس از بهبودی، ALUNBRIG را کاهش دهید یا برای همیشه قطع کنید. (2.3، 5.1) فشار خون بالا: فشار خون را پس از 2 هفته و سپس حداقل هر ماه در طول درمان کنترل کنید. برای فشار خون شدید، مصرف ALUNBRIG را قطع کنید، سپس دوز را کاهش دهید یا برای همیشه قطع کنید. (2.3، 5.2) برادی کاردی: ضربان قلب و فشار خون را به طور منظم در طول درمان کنترل کنید. اگر علامت دار بود، مصرف ALUNBRIG را متوقف کنید، سپس دوز را کاهش دهید یا برای همیشه قطع کنید. (2.3، 5.3) اختلال بینایی: به بیماران توصیه کنید علائم بصری را گزارش کنند. ALUNBRIG را متوقف کنید و ارزیابی چشم پزشکی را انجام دهید، سپس دوز را کاهش دهید یا برای همیشه ALUNBRIG را قطع کنید. (2.3، 5.4) افزایش کراتین فسفوکیناز (CPK): سطح CPK را به طور منظم در طول درمان کنترل کنید. بر اساس شدت و با درد یا ضعف عضلانی، ALUNBRIG را متوقف کنید، سپس دوز را از سر بگیرید یا دوز را کاهش دهید. (2.3، 5.5) افزایش آنزیم های پانکراس: سطح لیپاز و آمیلاز را به طور منظم در طول درمان کنترل کنید. بر اساس شدت، ALUNBRIG را متوقف کنید، سپس دوز را از سر بگیرید یا دوز را کاهش دهید. (2.3، 5.6) سمیت کبدی: سطح آلانین آمینوترانسفراز (ALT)، آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) و بیلی روبین کل را به طور منظم در طول درمان کنترل کنید. بر اساس شدت، دوز را متوقف کنید، سپس در سطح پایین تر از سر بگیرید. (2.3، 5.7) هایپرگلیسمی: قبل از شروع ALUNBRIG و به طور منظم در طول درمان، گلوکز سرم ناشتا را ارزیابی کنید. اگر به اندازه کافی با مدیریت پزشکی بهینه کنترل نشد، ALUNBRIG را متوقف کنید، سپس بر اساس شدت، کاهش دوز را در نظر بگیرید یا به طور دائم قطع کنید. (2.3، 5.8) حساسیت به نور: به بیماران توصیه کنید قرار گرفتن در معرض نور خورشید را محدود کنند. بر اساس شدت، ALUNBRIG را متوقف کنید، سپس با همان دوز از سرگیری کنید، دوز را کاهش دهید یا برای همیشه قطع کنید. (2.3، 5.9) سمیت جنینی- جنینی: می تواند باعث آسیب جنین شود. به زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید و از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. (5.10، 8.1، 8.3)

5.1 بیماری بینابینی ریه (ILD)/پنومونیت واکنش های جانبی شدید، تهدید کننده زندگی و کشنده ریوی منطبق با بیماری بینابینی ریه (ILD)/پنومونیت با ALUNBRIG رخ داده است. در کارآزمایی ALTA 1L، ILD/پنومونیت در 5.1 درصد از بیماران دریافت کننده ALUNBRIG رخ داد. ILD/پنومونیت طی 8 روز پس از شروع ALUNBRIG در 2.9٪ بیماران رخ داد، با واکنش های درجه 3 تا 4 در 2.2٪ از بیماران رخ داد. در کارآزمایی ALTA، ILD/پنومونیت در 3.7٪ از بیماران در گروه 90 میلی گرم (90 میلی گرم یک بار در روز) و 9.1٪ از بیماران در گروه 90 → 180 میلی گرم (180 میلی گرم یک بار در روز با سرب 7 روزه 90 میلی گرم یک بار در روز) رخ داد. عوارض جانبی مطابق با احتمال ILD/پنومونیت در طی 9 روز پس از شروع ALUNBRIG (متوسط ​​شروع 2 روز بود) در 6.4٪ بیماران رخ داد، با واکنش های درجه 3 تا 4 در 2.7٪. علائم تنفسی جدید یا بدتر (مانند تنگی نفس، سرفه و غیره) را به ویژه در هفته اول شروع ALUNBRIG تحت نظر بگیرید. ALUNBRIG را در هر بیمار با علائم تنفسی جدید یا بدتر شده خودداری کنید و فوراً از نظر ILD/پنومونیت یا سایر علل علائم تنفسی (مانند آمبولی ریه، پیشرفت تومور و پنومونی عفونی) ارزیابی کنید. برای ILD/پنومونیت درجه 1 یا 2، ALUNBRIG را با کاهش دوز طبق جدول 1 پس از بهبودی تا سطح پایه از سر بگیرید یا برای همیشه ALUNBRIG را قطع کنید. ALUNBRIG را برای ILD/پنومونیت درجه 3 یا 4 یا عود ILD/پنومونیت درجه 1 یا 2 برای همیشه قطع کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.3)، عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.2 فشار خون بالا در ALTA 1L، فشار خون بالا در 32% از بیماران دریافت کننده ALUNBRIG گزارش شد. فشار خون درجه 3 در 13 درصد از بیماران رخ داد. در ALTA، فشار خون بالا در 11٪ از بیماران در گروه 90 میلی گرم که ALUNBRIG دریافت کردند و 21٪ از بیماران در گروه 180 → 90 میلی گرم گزارش شد. فشار خون درجه 3 به طور کلی در 5.9٪ از بیماران رخ داده است. فشار خون را قبل از درمان با آلونبریگ کنترل کنید. فشار خون را پس از 2 هفته و حداقل ماهانه پس از آن در طول درمان با آلونبریگ کنترل کنید. ALUNBRIG را برای پرفشاری خون درجه 3 علیرغم درمان بهینه ضد فشار خون خودداری کنید. پس از بهبود یا بهبود به درجه 1، ALUNBRIG را با همان دوز از سر بگیرید. قطع دائمی درمان با ALUNBRIG را برای فشار خون بالا درجه 4 یا عود فشار خون بالا درجه 3 در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.3)، عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. هنگام تجویز ALUNBRIG در ترکیب با داروهای ضد فشار خون که باعث برادی کاردی می شوند، احتیاط کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

5.3 برادی کاردی در ALTA 1L، ضربان قلب کمتر از 50 ضربه در دقیقه (bpm) در 8.1٪ از بیماران دریافت کننده ALUNBRIG رخ داد. برادی کاردی درجه 3 در 1 بیمار (7/0%) رخ داد. در ALTA، ضربان قلب کمتر از 50 ضربه در دقیقه (bpm) در 5.7٪ از بیماران در گروه 90 میلی گرم و 7.6٪ از بیماران در گروه 90 → 180 میلی گرم رخ داد. برادی کاردی درجه 2 در 1 بیمار (9/0%) در گروه 90 میلی گرم رخ داد. ضربان قلب و فشار خون را در طول درمان با آلونبریگ کنترل کنید. اگر نمی توان از مصرف همزمان دارویی که باعث برادی کاردی می شود اجتناب کرد، بیماران را بیشتر تحت نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. برای برادی کاردی علامت دار، داروی ALUNBRIG را قطع کنید و داروهای همراه را برای کسانی که باعث برادی کاردی می شوند بررسی کنید. اگر یک داروی همزمان شناخته شده که باعث برادی کاردی می‌شود شناسایی شد و مصرف آن قطع شد یا دوز تنظیم شد، پس از رفع برادی کاردی علامت‌دار، ALUNBRIG را با همان دوز از سر بگیرید. در غیر این صورت، پس از رفع برادی کاردی علامت دار، دوز آلونبریگ را کاهش دهید. در صورتی که هیچ داروی کمک کننده ای شناسایی نشد، برای برادی کاردی تهدید کننده زندگی، ALUNBRIG را قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.4 اختلال بینایی در ALTA 1L، واکنش های جانبی درجه 1 یا 2 منجر به اختلال بینایی از جمله تاری دید، فتوفوبیا، فتوپسی و کاهش حدت بینایی در 7.4 درصد از بیماران دریافت کننده ALUNBRIG گزارش شد. در ALTA، عوارض جانبی منجر به اختلال بینایی از جمله تاری دید، دوبینی و کاهش حدت بینایی، در 7.3٪ از بیماران دریافت کننده ALUNBRIG در گروه 90 میلی گرم و 10٪ از بیماران در گروه 90 → 180 میلی گرم گزارش شد. ادم ماکولا درجه 3 و آب مروارید در 1 بیمار در گروه 180 → 90 میلی گرم رخ داد. به بیماران توصیه کنید هر گونه علائم بصری را گزارش کنند. ALUNBRIG را متوقف کنید و در بیمارانی که علائم بصری جدید یا بدتر شده با درجه 2 یا شدیدتر دارند، یک ارزیابی چشم پزشکی انجام دهید. پس از بهبودی اختلالات بینایی درجه 2 یا درجه 3 به شدت یا پایه درجه 1، ALUNBRIG را با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. درمان با ALUNBRIG را برای اختلالات بینایی درجه 4 برای همیشه قطع کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.3)، عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.5 افزایش کراتین فسفوکیناز (CPK) در ALTA 1L، افزایش کراتین فسفوکیناز (CPK) در 81 درصد از بیمارانی که ALUNBRIG دریافت کردند، رخ داد. بروز درجه 3 یا 4 افزایش CPK 24٪ بود. کاهش دوز برای افزایش CPK در 15٪ از بیماران رخ داد. در ALTA، افزایش CPK در 27٪ از بیماران دریافت کننده ALUNBRIG در گروه 90 میلی گرم و 48٪ از بیماران در گروه 90 میلی گرم → 180 میلی گرم رخ داد. بروز افزایش درجه 3 تا 4 CPK در گروه 90 میلی گرم 2.8 درصد و در گروه 180 → 90 میلی گرم 12 درصد بود. کاهش دوز برای افزایش CPK در 1.8٪ از بیماران در گروه 90 میلی گرم و 4.5٪ در گروه 90 → 180 میلی گرم رخ داد. به بیماران توصیه کنید هر گونه درد، حساسیت یا ضعف عضلانی غیرقابل توضیح را گزارش کنند. سطوح CPK را در طول درمان با ALUNBRIG کنترل کنید. ALUNBRIG را برای افزایش درجه 3 یا 4 CPK با درد یا ضعف عضلانی درجه 2 یا بالاتر، خودداری کنید. پس از برطرف شدن یا بهبود به درجه 1 افزایش CPK یا سطح پایه، ALUNBRIG را با همان دوز یا با دوز کاهش یافته که در جدول 2 توضیح داده شده است از سر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.3)، عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.6 افزایش آنزیم های پانکراس در ALTA 1L، افزایش آمیلاز در 52% بیماران و افزایش درجه 3 یا 4 آمیلاز در 6.8% بیماران رخ داد. افزایش لیپاز در 59 درصد بیماران و افزایش درجه 3 یا 4 لیپاز در 17 درصد بیماران رخ داده است. در ALTA، افزایش آمیلاز در 27 درصد از بیماران در گروه 90 میلی گرم و 39 درصد از بیماران در گروه 180 → 90 میلی گرم رخ داد. افزایش لیپاز در 21 درصد از بیماران در گروه 90 میلی گرم و 45 درصد از بیماران در گروه 180 → 90 میلی گرم رخ داد. افزایش درجه 3 یا 4 آمیلاز در 3.7 درصد از بیماران در گروه 90 میلی گرم و 2.7 درصد از بیماران در گروه 90 → 180 میلی گرم رخ داد. افزایش درجه 3 یا 4 لیپاز در 4.6 درصد از بیماران در گروه 90 میلی گرم و 5.5 درصد از بیماران در گروه 90 → 180 میلی گرم رخ داد. در طول درمان با ALUNBRIG، لیپاز و آمیلاز را کنترل کنید. ALUNBRIG را برای افزایش درجه 3 یا 4 آنزیم پانکراس خودداری کنید. پس از بهبودی یا بهبودی به درجه 1 یا پایه، ALUNBRIG را با همان دوز یا با دوز کاهش یافته که در جدول 2 توضیح داده شده است از سر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.3)، عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.7 سمیت کبدی در ALTA 1L، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) در 72٪ بیماران و افزایش درجه 3 یا 4 AST در 4.5٪ از بیماران رخ داد. افزایش آلانین آمینوترانسفراز (ALT) در 52 درصد بیماران و افزایش درجه 3 یا 4 ALT در 2/5 درصد از بیماران رخ داد. یک بیمار (0.7٪) یک واکنش جانبی جدی آسیب سلولی کبدی داشت. در ALTA، افزایش AST در 38٪ از بیماران در گروه 90 میلی گرم و 65٪ از بیماران در گروه 90 → 180 میلی گرم رخ داد. افزایش ALT در 34 درصد از بیماران در گروه 90 میلی گرم و 40 درصد از بیماران در گروه 180 → 90 میلی گرم رخ داد. افزایش درجه 3 یا 4 AST در 0.9٪ از بیماران در گروه 90 میلی گرم رخ داد و در هیچ یک از بیماران در گروه 90 → 180 میلی گرم رخ نداد. افزایش درجه 3 یا 4 ALT در هیچ یک از بیماران در گروه 90 میلی گرم و در 2.7 درصد از بیماران در گروه 180 → 90 میلی گرم رخ نداد. AST، ALT و بیلی روبین تام را در طول درمان با ALUNBRIG به ویژه در 3 ماه اول کنترل کنید. ALUNBRIG را برای افزایش درجه 3 یا 4 آنزیم کبدی با بیلی روبین کمتر یا مساوی 2 × ULN خودداری کنید. پس از بهبودی یا بهبودی به درجه 1 یا کمتر (کمتر یا مساوی 3 × ULN) یا تا سطح پایه، ALUNBRIG را با دوز کمتر بعدی همانطور که در جدول 2 توضیح داده شده است، از سر بگیرید. ALUNBRIG را برای افزایش آنزیم کبدی درجه 2 تا 4 با افزایش همزمان بیلی روبین کل بیش از 2 برابر ULN در غیاب کلستاز یا همولیز برای همیشه قطع کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.3)، عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید.

5.8 هیپرگلیسمی در ALTA 1L، 56 درصد از بیمارانی که ALUNBRIG دریافت کردند، هیپرگلیسمی جدید یا بدتر شد. هیپرگلیسمی درجه 3، بر اساس ارزیابی آزمایشگاهی سطح سرمی گلوکز ناشتا، در 7.5 درصد از بیماران رخ داد. در ALTA، 43٪ از بیمارانی که ALUNBRIG دریافت کردند، هیپرگلیسمی جدید یا بدتر شد. هیپرگلیسمی درجه 3، بر اساس ارزیابی آزمایشگاهی سطح سرمی گلوکز ناشتا، در 3.7 درصد از بیماران رخ داد. دو نفر از 20 بیمار (10%) مبتلا به دیابت یا عدم تحمل گلوکز در ابتدا نیاز به شروع انسولین در حین دریافت ALUNBRIG داشتند. قبل از شروع ALUNBRIG، گلوکز سرم ناشتا را ارزیابی کنید و پس از آن به طور دوره ای نظارت کنید. در صورت نیاز داروهای ضد قند خون را شروع یا بهینه کنید. اگر کنترل هیپرگلیسمی کافی با مدیریت پزشکی بهینه امکان پذیر نیست، ALUNBRIG را تا زمانی که کنترل قند خون کافی به دست نیامد متوقف کنید و دوز ALUNBRIG را همانطور که در جدول 1 توضیح داده شده است کاهش دهید یا به طور دائم مصرف ALUNBRIG را قطع کنید [دوز و تجویز (2.3)، عوارض جانبی را ببینید.

5.9 حساسیت به نور در ALTA 1L، حساسیت به نور در 3.7٪ از بیمارانی که ALUNBRIG دریافت کردند، با 0.7٪ درجه 3 تا 4 رخ داد. در ALTA، 0.9٪ از بیمارانی که ALUNBRIG در گروه 90 میلی گرم دریافت کردند، حساسیت به نور و 0.9٪ از بیماران در گروه 90 میلی گرم 18 میلی گرم را تجربه کردند. درجه 3 تا 4 حساسیت به نور در بیماران در گروه 90 میلی گرم یا در گروه 180 → 90 میلی گرم گزارش نشده است. به بیماران توصیه کنید هنگام مصرف بریگاتینیب و حداقل 5 روز پس از قطع درمان، قرار گرفتن در معرض نور خورشید را محدود کنند. به بیماران توصیه کنید که در خارج از منزل از کلاه و لباس محافظ استفاده کنند و از ضد آفتاب و بالم لب فرابنفش A (UVA)/UVB با طیف وسیع ماوراء بنفش (UVA) و بالم لب (SPF ≥30) برای کمک به محافظت در برابر آفتاب سوختگی استفاده کنند. بر اساس شدت، ALUNBRIG را متوقف کنید، سپس با همان دوز از سر بگیرید، یا دوز را کاهش دهید، یا به طور دائم همانطور که در جدول 2 توضیح داده شده است، قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3)، عوارض جانبی (6.1) را ببینید].

5.10 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس مکانیسم اثر و یافته های آن در حیوانات، ALUNBRIG هنگام تجویز به زنان باردار می تواند باعث آسیب جنین شود. هیچ اطلاعات بالینی در مورد استفاده از آلونبریگ در زنان باردار وجود ندارد. تجویز بریگاتینیب به موش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی منجر به ناهنجاری‌های اسکلتی وابسته به دوز در دوزهای کمتر از 12.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 0.7 برابر قرار گرفتن در معرض انسان توسط AUC در 180 میلی‌گرم یک بار در روز)، و همچنین افزایش وزن پس از لانه‌گزینی و کاهش وزن بعد از لانه گزینی، ناهنجاری‌های جنینی در روز، کاهش وزن 5 میلی‌گرم در روز شد. (تقریبا 1.26 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در 180 میلی گرم یک بار در روز) یا بالاتر. زنان را در مورد خطرات احتمالی جنین آگاه کنید. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با آلونبریگ و حداقل 4 ماه پس از دوز نهایی، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. به مردان دارای شریک زن دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان و حداقل 3 ماه پس از آخرین دوز ALUNBRIG از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3)، فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید.

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتری در بخش‌های دیگر اطلاعات مربوط به تجویز توضیح داده شده است: بیماری بینابینی ریه (ILD)/پنومونیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] فشار خون بالا [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] برادی کاردی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] اختلال بینایی [نگاه کنید به اخطارهای phoaseoskin5 و5. افزایش (CPK) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] ] افزایش آنزیم های پانکراس [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید] هیپرگلیسمی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)] حساسیت به نور [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9)] شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (≥25٪) با ALUNBRIG عبارت بودند از اسهال، خستگی، سردرد، سر درد، تهوع. استفراغ و تنگی نفس (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Takeda Pharmaceuticals به شماره 1-844-217-6468 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. NSCLC پیشرفته ALK مثبت بدون درمان قبلی با هدف ALK در ALTA 1L، ایمنی ALUNBRIG در 136 بیمار مبتلا به NSCLC پیشرفته ALK مثبت که قبلاً یک درمان با هدف ALK دریافت نکرده بودند مورد ارزیابی قرار گرفت [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. میانگین مدت درمان با ALUNBRIG هنگامی که 90 میلی گرم خوراکی یک بار در روز برای 7 روز اول تجویز می شود. سپس به 180 میلی گرم خوراکی یک بار در روز افزایش یافت، 24.3 ماه بود. در مجموع 106 (78%) بیمار بیش از یا مساوی 6 ماه در معرض ALUNBRIG قرار گرفتند که 92 بیمار (68%) بیش از یا مساوی 1 سال در معرض آن قرار گرفتند. شدت دوز نسبی متوسط ​​برای ALUNBRIG 97٪ بود. جمعیت مورد مطالعه (N = 275) ویژگی ها عبارت بودند از: میانگین سنی 59 سال (محدوده: 27 تا 89 سال، سن کمتر از 65 سال (68%)، زن (55%)، سفید پوست (59%)، آسیایی (39%)، بیماری مرحله IV (93%)، بافت شناسی آدنوکارسینوم NSCLC (96%)، هرگز سیگاری نمی‌کشید (58%)، وضعیت عملکرد ECOG (PS) 0 یا 1 (95%) در شرایط اولیه CNS (30%)، و CNS (14) ] . عوارض جانبی جدی در 33 درصد از بیمارانی که ALUNBRIG دریافت می کردند رخ داد. شایع ترین واکنش های جانبی جدی عبارت بودند از: پنومونی (4.4%)، ILD/پنومونیت (3.7%)، تب (2.9%)، تنگی نفس (2.2%)، آمبولی ریه (2.2%) و استنی (2.2%). عوارض جانبی کشنده در 2.9٪ از بیماران رخ داد و شامل ذات الریه (1.5٪)، تصادف عروق مغزی (0.7٪)، و سندرم اختلال عملکرد ارگان های متعدد (0.7٪) بود. در ALTA 1L، 13 درصد از بیمارانی که ALUNBRIG دریافت می کردند، به دلیل عوارض جانبی، مصرف ALUNBRIG را برای همیشه قطع کردند. شایع ترین واکنش های جانبی که منجر به قطع شد، ILD/پنومونیت (3.7%) و ذات الریه (2.2%) بود. در ALTA 1L، 38٪ از بیماران به دلیل عوارض جانبی نیاز به کاهش دوز داشتند. شایع ترین واکنش جانبی که منجر به کاهش دوز شد افزایش کراتین فسفوکیناز (15%)، افزایش لیپاز (6.6%)، افزایش آمیلاز (4.4%)، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز (2.2%)، ILD/پنومونیت (2.2%) و فشار خون بالا (2.2%) بود. جدول 3 و جدول 4 عوارض جانبی رایج و ناهنجاری های آزمایشگاهی مشاهده شده در ALTA 1L را خلاصه می کنند. جدول 3: واکنش‌های نامطلوب در ≥10٪ (همه درجات به ازای هر موسسه ملی سرطان معیارهای اصطلاحی رایج برای رویدادهای نامطلوب (CTCAE) نسخه 4.03) یا ≥2٪ (درجات 3-4) از بیماران توسط بازو در ALTA 1L (N = 273) همه واکنش‌های نامطلوب نمرات (%) نمرات 3-4 (%) همه نمرات (%) درجات 3-4 (%) اختلالات گوارشی اسهال 53 2.2 57 2.9 تهوع 30 2.2 58 2.9 درد شکم شامل ناراحتی شکم، اتساع شکم، درد شکم، درد زیر شکم، درد بالای شکم و ناراحتی اپی‌گاستر 24 0.7 33 3.6 استفراغ 21 0.7 44 2.2 یبوست 18 0 42 یبوست، مدفوع دهان تاول مخاطی دهان و استوماتیت 13 0.7 8.8 0 سوء هاضمه 8 0 16 0.7 بیماری ریفلاکس معده به مری 0.7 0 11 0 پوست و بافت زیر جلدی اختلالات راش شامل درماتیت، درماتیت آکنه فرم، درماتیت بولوز، درماتیت تماسی، فوران دارویی، اریتم، سندرم اریترودیستزی کف پا-پلانتار، بثورات پوستی، راش اریتماتوز، بثورات ماکولا، بثورات ماکولو-پاپولار، بثورات پوستی پاپولار، راش خارش پوستی، راش خارش پوست، 40 2.9 17 0 خارش شامل خارش، خارش آلرژیک و خارش عمومی 20 0.7 5.8 0.7 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن سرفه 35 0 20 0 تنگی نفس شامل تنگی نفس و تنگی نفس فعالیتی 25 2.9 22 شامل وقایع درجه 5 3.6 ILD/پنومونیت 5.1 2.9 2.2 0.22 آمبولی 0.2 2.9 اختلالات عروقی فشار خون بالا شامل فشار خون بالا و فشار خون سیستولیک 32 13 8 2.9 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی شامل استنی و خستگی 32 1.5 40 2.2 ادم شامل آنژیوادم، تورم چشم، ادم پلک، ادم صورت، ادم عمومی، تورم لب، ادم محیطی، ادم اطراف چشم، تورم محیطی، تورم پوست، تورم صورت 70.8 و .70. پیرکسی 15 0.7 15 0 اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند میالژی شامل اسپاسم عضلانی، انقباض عضلانی، ناراحتی اسکلتی عضلانی، اسکلتی عضلانی درد و میالژی 28 0 23 0 کمردرد 21 0.7 17 1.5 آرترالژی 14 0 12 0 درد در اندام 5.1 0 15 0.7 اختلالات سیستم عصبی سردرد شامل سردرد و میگرن 217 202 Diz. 0.7 نوروپاتی محیطی شامل احساس سوزش، دیس استزی، بیهوشی، کم هوشی، نورالژی، نوروپاتی محیطی، پارستزی، نوروپاتی حسی محیطی و پلی نوروپاتی 11 0.7 18 0 Dysgeusia 2.9 0 14 0 بررسی ها افزایش کلسترول خون شامل افزایش کلسترول خون، هیپرکلسترولمی 13 0 0.7 0 اختلالات قلبی برادی کاردی شامل برادی کاردی، ضربان قلب کاهش یافته، 7 عفونت سینوسی312 برادی کار است. پنومونی شامل عفونت دستگاه تنفسی تحتانی، عفونت ریه، ذات الریه، پنومونی آسپیراسیون و کریپتوکوک است. ذات الریه 15 5.1 6.6 2.9 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی شامل عفونت دستگاه تنفسی فوقانی و عفونت دستگاه تنفسی فوقانی ویروسی 12 0 10 0 نازوفارنژیت 8 0 11 0 عفونت دستگاه ادراری 5.9 0.7 22 8.8 متابولیسم متابولیزه اشتها 8.8 0.7 19 2.9 اختلالات چشمی اختلال بینایی شامل آب مروارید، گلوکوم، هیپرمتروپی، شب کوری، ادم پاپیلو، فتوفوبیا، فتوپسی، تاری دید، کاهش حدت بینایی، نقص میدان بینایی، اختلال بینایی، و شناورهای زجاجیه 7.4 0 53 0.7 جدول 4: ناهنجاری های آزمایشگاهی در 20% ≥ (همه نمرات به ازای هر CTCAE نسخه 4.03) بیماران توسط بازو در ALTA 1L (N = 273) ناهنجاری آزمایشگاهی ALUNBRIG N = 136 مخرج برای هر پارامتر آزمایشگاهی ممکن است متفاوت باشد و به عنوان تعداد بیمارانی که هر دو تست خط پایه و C post-rizo داشتند تعریف می شود. 137 همه نمرات (%) نمرات 3-4 (%) همه نمرات (%) نمرات 3-4 (%) شیمی افزایش کراتین فسفوکیناز 81 24 68 4.8 افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز 72 4.5 70 5.2 افزایش لیپاز 59 17 36 9.8 هیپرگلیسمی افزایش انسولین خون نیز در هر دو بازو مشاهده شد. 77 13 افزایش آمیلاز 52 6.8 25 3 کاهش فسفر 41 3.7 39 6 افزایش آلکالن فسفاتاز 36 3 49 1.5 افزایش کراتینین 25 0 33 0 پتاسیم افزایش 2 1.5 31 3.7 افزایش کلسیم 22 0 1.5 0 کاهش منیزیم 21 0 6.9 0 کاهش آلبومین 15 0.8 52 3.7 کاهش کلسیم 15 0 67 1.5 هماتولوژی 31.5 هموگلوبین 1.5 هموگلوبین 1.5 کاهش یافته است. تعداد کاهش یافت 42 9.3 30 5.4 تعداد نوتروفیل کاهش یافت 12 0 34 6.8 عوارض جانبی مرتبط بالینی در بیمارانی که ALUNBRIG دریافت کردند شامل حساسیت به نور (3.7٪) بود. NSCLC پیشرفته یا متاستاتیک ALK مثبت که قبلاً با کریزوتینیب درمان شده بود ایمنی ALUNBRIG در 219 بیمار مبتلا به NSCLC ALK-مثبت موضعی پیشرفته یا متاستاتیک که حداقل 1 دوز از ALUNBRIG را در ALTA پس از تجربه پیشرفت بیماری در کریزوتینیب دریافت کردند، مورد ارزیابی قرار گرفت. بیماران ALUNBRIG 90 میلی گرم یک بار در روز به طور مداوم (گروه 90 میلی گرم) یا 90 میلی گرم یک بار در روز به مدت 7 روز و سپس 180 میلی گرم یک بار در روز (گروه 90 → 180 میلی گرم) دریافت کردند. میانگین مدت درمان در گروه 90 میلی گرم 7.5 ماه و در گروه 180 → 90 7.8 ماه بود. در مجموع 150 (68%) بیمار بیش از یا مساوی 6 ماه و 42 بیمار (19%) بیش از یا مساوی 1 سال در معرض ALUNBRIG قرار گرفتند. جمعیت مورد مطالعه (N = 222) ویژگی ها عبارت بودند از: میانگین سنی 54 سال (محدوده: 18 تا 82 سال، سن کمتر از 65 سال (77%)، زن (57%)، سفید (67%)، آسیایی (31%)، بیماری مرحله IV (98%)، بافت شناسی آدنوکارسینوم NSCLC (97%)، هرگز یا سابقا سیگار نکشیده است (95%)، وضعیت عملکرد ECOG (PS) 0 یا 1 (CNS) در وضعیت پایه (93%) مطالعات (14) ] . عوارض جانبی جدی در 38 درصد از بیماران در گروه 90 میلی گرم و 40 درصد از بیماران در گروه 180 → 90 میلی گرم رخ داد. شایع ترین واکنش های جانبی جدی پنومونی (5.5٪ در کل، 3.7٪ در گروه 90 میلی گرم، و 7.3٪ در گروه 90 → 180 میلی گرم) و ILD/پنومونیت (4.6٪ به طور کلی، 1.8٪ در گروه 90 میلی گرم و 7.3٪ در گروه 90 → 18 میلی گرم) بود. عوارض جانبی کشنده در 7/3 درصد بیماران رخ داد و شامل ذات الریه (2 بیمار)، مرگ ناگهانی، تنگی نفس، نارسایی تنفسی، آمبولی ریوی، مننژیت باکتریایی و اوروسپسیس (هر کدام 1 بیمار) بود. در ALTA، 2.8 درصد از بیماران در گروه 90 میلی گرم و 8.2 درصد از بیماران در گروه 90 → 180 میلی گرم، به دلیل عوارض جانبی، مصرف ALUNBRIG را برای همیشه قطع کردند. شایع ترین واکنش های جانبی که منجر به قطع شد، ILD/پنومونیت (0.9٪ در گروه 90 میلی گرم و 1.8٪ در گروه 180 → 90 میلی گرم) و ذات الریه (1.8٪ فقط در گروه 90 → 180 میلی گرم) بود. در ALTA، 14٪ از بیماران به دلیل عوارض جانبی نیاز به کاهش دوز داشتند (7.3٪ در گروه 90 میلی گرم و 20٪ در گروه 90 → 180 میلی گرم). شایع ترین واکنش جانبی که منجر به کاهش دوز شد افزایش کراتین فسفوکیناز برای هر دو رژیم بود (1.8٪ در گروه 90 میلی گرم و 4.5٪ در گروه 90 → 180 میلی گرم). جدول 5 و جدول 6 عوارض جانبی رایج و ناهنجاری های آزمایشگاهی مشاهده شده در ALTA را خلاصه می کنند. جدول 5: عوارض جانبی در ≥10٪ (همه درجات به ازای هر موسسه ملی سرطان معیارهای اصطلاحی رایج برای عوارض جانبی (CTCAE) نسخه 4.0) یا ≥2٪ (درجات 3-4) از بیماران بر اساس گروه دوز در ALTA (N = 219) عوارض جانبی 90 میلی گرم N = 10 میلی گرم یک بار در روز 90 mg 90 یک بار در روز 110 همه درجات (%) نمرات 3-4 (%) همه درجات (%) درجات 3-4 (%) اختلالات گوارشی تهوع 33 0.9 40 0.9 اسهال 19 0 38 0 استفراغ 24 1.8 23 0 یبوست 19 0.9 15 0 درد شکم شامل اتساع شکم، درد شکم و ناراحتی اپی گاستر 17 0 10 0 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی شامل استنیا26 و خستگی است. 14 0 6.4 0.9 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن سرفه 18 0 34 0 تنگی نفس شامل تنگی نفس و تنگی نفس فعالیتی 27 2.8 21 1.8 شامل یک رویداد درجه 5 ILD/پنومونیت 3.7 1.8 9.1 2.7 هیپوکسی 0.9 0 2.7 2.7 اختلالات سیستم عصبی سردرد شامل سردرد و سردرد سینوسی 28 0 27 0.9 0.9 نوروپاتی محیطی شامل پارگی عصبی 1 0.9 13 1.8 اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی بثورات شامل درماتیت آکنه ای شکل، راش لایه بردار، بثورات پوستی، راش خارش دار و راش پوستی 15 1.8 24 3.6 اختلالات عروقی فشار خون 11 5.5 21 6.4 اختلالات اسکلتی-عضلانی و بافت همبند اسپاسم عضلانی 12 0 17 0 کمردرد 10 1.8 15 1.8 درد عضلانی شامل درد اسکلتی عضلانی و میالژی 01015. 0.9 14 0 درد در اندام 11 0 3.6 0.9 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 22 0.9 15 0.9 اختلالات بینایی شامل دوبینی، فتوفوبیا، تاری دید، کاهش حدت بینایی، اختلال بینایی، شناورهای زجاجیه، نقص میدان بینایی، ادم ماکولا، و جدا شدن زجاجیه ناهنجاری‌های آزمایشگاهی در ≥20٪ (همه نمرات به ازای هر CTCAE نسخه 4.0) بیماران بر اساس رژیم در ALTA (N = 219) ناهنجاری آزمایشگاهی 90 میلی‌گرم یک بار در روز N = 109 90 → 180 میلی‌گرم یک‌بار در روز N = 110 همه درجه‌ها (%) نمرات 3-4 درصد (درجات 3-4) C افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز 38 0.9 65 0 هیپرگلیسمی افزایش انسولین خون در هر دو رژیم مشاهده شد 38 3.7 49 3.6 افزایش یافته است کراتین فسفوکیناز 27 2.8 48 12 افزایش لیپاز 21 4.6 45 5.5 افزایش آلانین آمینوترانسفراز 34 0 40 2.7 افزایش آمیلاز 27 3.7 39 2.7 افزایش آلانین آمینوترانسفراز 27 3.7 39 2.7 افزایش قلیایی 2.0991 کاهش فسفر 15 1.8 23 3.6 طولانی مدت زمان ترومبوپلاستین نسبی فعال 22 1.8 20 0.9 خونی کم خونی 23 0.9 40 0.9 لنفوپنی 19 2.8 27 4.5 عوارض جانبی مرتبط بالینی کسانی که ALUNBRIG دریافت کردند شامل حساسیت به نور (0.9٪) بود. سایر عوارض جانبی از کارآزمایی‌های بالینی متعدد در یک جمعیت کارآزمایی بالینی تلفیقی شامل سه مطالعه با 274 بیمار تحت درمان با ALUNBRIG در دوز توصیه شده، عوارض جانبی و ناهنجاری‌های آزمایشگاهی زیر گزارش شد: تعداد گلبول های سفید خون (28%)، هیپوناترمی (20%)، هیپوکالمی (19%)، کاهش تعداد پلاکت (10%)، خشکی پوست (4.7%)، درد (3.3%) و سفتی عضلانی-اسکلتی (1.1%) کاهش یافت.

12.1 مکانیسم اثر بریگاتینیب یک مهارکننده تیروزین کیناز (TKI) با فعالیت آزمایشگاهی در غلظت های قابل دستیابی بالینی در برابر کینازهای متعدد از جمله ALK، ROS1، گیرنده فاکتور رشد 1 شبه انسولین (IGF-1R) و FLT-3 و همچنین حذف و حذف نقطه ای EGFR است. بریگاتینیب اتوفسفوریلاسیون ALK و فسفوریلاسیون با واسطه ALK پروتئین های سیگنال دهنده پایین دست STAT3، AKT، ERK1/2 و S6 را در سنجش های in vitro و in vivo مهار کرد. بریگاتینیب همچنین از تکثیر آزمایشگاهی رده های سلولی بیان کننده پروتئین های همجوشی EML4-ALK و NPM-ALK جلوگیری کرد و مهار وابسته به دوز رشد پیوند زنوگرافت NSCLC EML4-ALK مثبت را در موش نشان داد. در غلظت‌های قابل دستیابی بالینی (≤500 نانومولار)، بریگاتینیب از زنده‌مانی آزمایشگاهی سلول‌های بیان‌کننده EML4-ALK و 17 شکل جهش‌یافته مرتبط با مقاومت به مهارکننده‌های ALK از جمله کریزوتینیب، و همچنین EGFR-Del (E746-A750، ROSL31-A750، ROS16، FL31-A750)، ROS16-L. FLT3-D835Y. Brigatinib فعالیت ضد توموری in vivo را علیه 4 شکل جهش یافته EML4-ALK، از جمله جهش یافته‌های G1202R و L1196M که در تومورهای NSCLC در بیمارانی که با کریزوتینیب پیشرفت کرده‌اند، نشان داد. بریگاتینیب همچنین بار تومور و بقای طولانی‌مدت را در موش‌های کاشته‌شده داخل جمجمه با رده سلولی تومور مبتنی بر ALK کاهش داد.

12.2 فارماکودینامیک روابط مواجهه-پاسخ بریگاتینیب و دوره زمانی پاسخ فارماکودینامیک ناشناخته است. الکتروفیزیولوژی قلب پتانسیل افزایش فاصله QT ALUNBRIG در 123 بیمار به دنبال دوزهای 30 میلی گرمی ALUNBRIG یک بار در روز (0.16 برابر دوز توصیه شده 180 میلی گرم) تا 240 میلی گرم (1.3 برابر دوز توصیه شده 180 میلی گرم) مورد ارزیابی قرار گرفت. ALUNBRIG فاصله QT را تا حد بالینی مرتبط طولانی نکرد.

12.3 Pharmacokinetics The geometric mean (CV%) steady-state maximum concentration (C max ) of brigatinib at ALUNBRIG doses of 90 mg and 180 mg once daily was 552 (49%) ng/mL and 1452 (60%) ng/mL, respectively, and the corresponding area under the concentration-time curve (AUC 0-Tau ) was 8165 (45%) ng∙h/mL and 20276 (62%) ng∙h/mL. After a single dose and multiple dosing of ALUNBRIG, systemic exposure of brigatinib was dose proportional over the dose range of 60 mg (0.3 times the recommended dose of 180 mg) to 240 mg (1.3 times the recommended dose of 180 mg) once daily. The mean accumulation ratio after repeat dosing was 1.9 to 2.4. Absorption Following administration of single oral doses of ALUNBRIG of 30 mg to 240 mg, the median time to peak concentration (T max ) ranged from 1 to 4 hours. Effect of Food Brigatinib C max was reduced by 13% with no effect on AUC in healthy subjects administered ALUNBRIG after a high fat meal (approximately 920 calories, 58 grams carbohydrate, 59 grams fat and 40 grams protein) compared to the C max and AUC after overnight fasting. Distribution Brigatinib is 91% bound to human plasma proteins and the binding is not concentration-dependent. The blood-to-plasma concentration ratio is 0.69. Following oral administration of ALUNBRIG 180 mg once daily, the mean apparent volume of distribution (V z/ F) of brigatinib at steady-state was 307 L. Elimination Following oral administration of ALUNBRIG 180 mg once daily, the mean apparent oral clearance (CL/F) of brigatinib at steady-state is 8.9 L/h and the mean plasma elimination half-life is 25 hours. Metabolism Brigatinib is primarily metabolized by CYP2C8 and CYP3A4 in vitro . Following oral administration of a single 180 mg dose of radiolabeled brigatinib to healthy subjects, N-demethylation and cysteine conjugation were the two major metabolic pathways. Unchanged brigatinib (92%) was the major circulating radioactive component. Excretion Following oral administration of a single 180 mg dose of radiolabeled brigatinib to healthy subjects, 65% of the administered dose was recovered in feces and 25% of the administered dose was recovered in urine. Unchanged brigatinib represented 41% and 86% of the total radioactivity in feces and urine, respectively. Specific Populations Age, race, sex, body weight, and albumin concentration have no clinically meaningful effect on the pharmacokinetics of brigatinib. Patients with Hepatic Impairment Following a single dose of ALUNBRIG 90 mg, unbound brigatinib systemic exposure (AUC 0-INF ) was 37% higher in subjects with severe hepatic impairment (Child-Pugh C) compared to subjects with normal hepatic function. Unbound brigatinib systemic exposure (AUC 0-INF ) was similar between subjects with mild (Child-Pugh A) to moderate (Child-Pugh B) hepatic impairment and subjects with normal hepatic function [see Dosage and Administration (2.6) ] . Patients with Renal Impairment Following a single dose of ALUNBRIG 90 mg, unbound brigatinib systemic exposure (AUC 0-INF ) was 86% higher in subjects with severe renal impairment [creatinine clearance (CLcr) 15 to 29 mL/min] compared to subjects with normal renal function. Based on a population pharmacokinetic analysis, brigatinib exposures were similar among 125 subjects with mild renal impairment (CLcr 60 to 89 mL/min), 34 subjects with moderate renal impairment (CLcr 30 to 59 mL/min) and 270 subjects with normal renal function (CLcr ≥90 mL/min) [see Dosage and Administration (2.7) ] . Drug Interaction Studies Clinical Studies Effect of Strong and Moderate CYP3A Inhibitors on Brigatinib: Coadministration of 200 mg twice daily doses of itraconazole (a strong CYP3A inhibitor) with a single 90 mg dose of ALUNBRIG increased brigatinib C max by 21% and AUC 0-INF by 101%, relative to a 90 mg dose of ALUNBRIG administered alone [see Dosage and Administration (2.4) , Drug Interactions (7.1) ] . A moderate CYP3A inhibitor is predicted to increase the AUC of brigatinib by approximately 40%. Effect of Strong CYP2C8 Inhibitors on Brigatinib: Coadministration of 600 mg twice daily doses of gemfibrozil (a strong CYP2C8 inhibitor) with a single 90 mg dose of ALUNBRIG decreased brigatinib C max by 41% and AUC 0-INF by 12%, relative to a 90 mg dose of ALUNBRIG administered alone. The effect of gemfibrozil on the pharmacokinetics of brigatinib is not clinically meaningful and the underlying mechanism for the decreased exposure of brigatinib is unknown. Effect of Strong and Moderate CYP3A Inducers on Brigatinib: Coadministration of 600 mg daily doses of rifampin (a strong CYP3A inducer) with a single 180 mg dose of ALUNBRIG decreased brigatinib C max by 60% and AUC 0-INF by 80%, relative to a 180 mg dose of ALUNBRIG administered alone [see Dosage and Administration (2.5) , Drug Interactions (7.1) ] . A moderate CYP3A inducer is predicted to decrease the AUC of brigatinib by approximately 50%. Effect of Brigatinib on CYP3A Substrates: Coadministration of 180 mg daily doses of ALUNBRIG with a single 3 mg oral dose of midazolam (a sensitive CYP3A substrate) decreased midazolam C max by 16% and AUC 0-INF by 26%, relative to a 3 mg oral dose of midazolam administered alone. Brigatinib is considered a weak inducer of CYP3A. In Vitro Studies Effect of Brigatinib on CYP Enzymes: Brigatinib, at clinically relevant plasma concentrations, induced CYP3A via activation of the pregnane X receptor (PXR). Brigatinib may also induce CYP2C enzymes via the same mechanism at clinically relevant concentrations. Brigatinib did not inhibit CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, or 3A4/5 at clinically relevant concentrations. Effect of P-glycoprotein and BCRP Inhibitors on Brigatinib: Brigatinib is a substrate of the efflux transporters P-glycoprotein (P-gp) and breast cancer resistance protein (BCRP). Given that brigatinib exhibits high solubility and high permeability in vitro , P-gp and BCRP inhibitors are unlikely to increase plasma concentrations of brigatinib. Effect of Other Transporters on Brigatinib: Brigatinib is not a substrate of organic anion transporting polypeptide (OATP1B1, OATP1B3), organic anion transporter (OAT1, OAT3), organic cation transporter (OCT1, OCT2), multidrug and toxin extrusion protein (MATE1, MATE2K), or bile salt export pump (BSEP). Effect of Brigatinib on Transporters: Brigatinib is an inhibitor of P-gp, BCRP, OCT1, MATE1, and MATE2K in vitro . Therefore, brigatinib may have the potential to increase concentrations of coadministered substrates of these transporters. Brigatinib at clinically relevant concentrations did not inhibit OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2 or BSEP.

The geometric mean (CV%) steady-state maximum concentration (C max ) of brigatinib at ALUNBRIG doses of 90 mg and 180 mg once daily was 552 (49%) ng/mL and 1452 (60%) ng/mL, respectively, and the corresponding area under the concentration-time curve (AUC 0-Tau ) was 8165 (45%) ng∙h/mL and 20276 (62%) ng∙h/mL. After a single dose and multiple dosing of ALUNBRIG, systemic exposure of brigatinib was dose proportional over the dose range of 60 mg (0.3 times the recommended dose of 180 mg) to 240 mg (1.3 times the recommended dose of 180 mg) once daily. The mean accumulation ratio after repeat dosing was 1.9 to 2.4. Absorption Following administration of single oral doses of ALUNBRIG of 30 mg to 240 mg, the median time to peak concentration (T max ) ranged from 1 to 4 hours. Effect of Food Brigatinib C max was reduced by 13% with no effect on AUC in healthy subjects administered ALUNBRIG after a high fat meal (approximately 920 calories, 58 grams carbohydrate, 59 grams fat and 40 grams protein) compared to the C max and AUC after overnight fasting. Distribution Brigatinib is 91% bound to human plasma proteins and the binding is not concentration-dependent. The blood-to-plasma concentration ratio is 0.69. Following oral administration of ALUNBRIG 180 mg once daily, the mean apparent volume of distribution (V z/ F) of brigatinib at steady-state was 307 L. Elimination Following oral administration of ALUNBRIG 180 mg once daily, the mean apparent oral clearance (CL/F) of brigatinib at steady-state is 8.9 L/h and the mean plasma elimination half-life is 25 hours. Metabolism Brigatinib is primarily metabolized by CYP2C8 and CYP3A4 in vitro . Following oral administration of a single 180 mg dose of radiolabeled brigatinib to healthy subjects, N-demethylation and cysteine conjugation were the two major metabolic pathways. Unchanged brigatinib (92%) was the major circulating radioactive component. Excretion Following oral administration of a single 180 mg dose of radiolabeled brigatinib to healthy subjects, 65% of the administered dose was recovered in feces and 25% of the administered dose was recovered in urine. Unchanged brigatinib represented 41% and 86% of the total radioactivity in feces and urine, respectively. Specific Populations Age, race, sex, body weight, and albumin concentration have no clinically meaningful effect on the pharmacokinetics of brigatinib. Patients with Hepatic Impairment Following a single dose of ALUNBRIG 90 mg, unbound brigatinib systemic exposure (AUC 0-INF ) was 37% higher in subjects with severe hepatic impairment (Child-Pugh C) compared to subjects with normal hepatic function. Unbound brigatinib systemic exposure (AUC 0-INF ) was similar between subjects with mild (Child-Pugh A) to moderate (Child-Pugh B) hepatic impairment and subjects with normal hepatic function [see Dosage and Administration (2.6) ] . Patients with Renal Impairment Following a single dose of ALUNBRIG 90 mg, unbound brigatinib systemic exposure (AUC 0-INF ) was 86% higher in subjects with severe renal impairment [creatinine clearance (CLcr) 15 to 29 mL/min] compared to subjects with normal renal function. Based on a population pharmacokinetic analysis, brigatinib exposures were similar among 125 subjects with mild renal impairment (CLcr 60 to 89 mL/min), 34 subjects with moderate renal impairment (CLcr 30 to 59 mL/min) and 270 subjects with normal renal function (CLcr ≥90 mL/min) [see Dosage and Administration (2.7) ] . Drug Interaction Studies Clinical Studies Effect of Strong and Moderate CYP3A Inhibitors on Brigatinib: Coadministration of 200 mg twice daily doses of itraconazole (a strong CYP3A inhibitor) with a single 90 mg dose of ALUNBRIG increased brigatinib C max by 21% and AUC 0-INF by 101%, relative to a 90 mg dose of ALUNBRIG administered alone [see Dosage and Administration (2.4) , Drug Interactions (7.1) ] . A moderate CYP3A inhibitor is predicted to increase the AUC of brigatinib by approximately 40%. Effect of Strong CYP2C8 Inhibitors on Brigatinib: Coadministration of 600 mg twice daily doses of gemfibrozil (a strong CYP2C8 inhibitor) with a single 90 mg dose of ALUNBRIG decreased brigatinib C max by 41% and AUC 0-INF by 12%, relative to a 90 mg dose of ALUNBRIG administered alone. The effect of gemfibrozil on the pharmacokinetics of brigatinib is not clinically meaningful and the underlying mechanism for the decreased exposure of brigatinib is unknown. Effect of Strong and Moderate CYP3A Inducers on Brigatinib: Coadministration of 600 mg daily doses of rifampin (a strong CYP3A inducer) with a single 180 mg dose of ALUNBRIG decreased brigatinib C max by 60% and AUC 0-INF by 80%, relative to a 180 mg dose of ALUNBRIG administered alone [see Dosage and Administration (2.5) , Drug Interactions (7.1) ] . A moderate CYP3A inducer is predicted to decrease the AUC of brigatinib by approximately 50%. Effect of Brigatinib on CYP3A Substrates: Coadministration of 180 mg daily doses of ALUNBRIG with a single 3 mg oral dose of midazolam (a sensitive CYP3A substrate) decreased midazolam C max by 16% and AUC 0-INF by 26%, relative to a 3 mg oral dose of midazolam administered alone. Brigatinib is considered a weak inducer of CYP3A. In Vitro Studies Effect of Brigatinib on CYP Enzymes: Brigatinib, at clinically relevant plasma concentrations, induced CYP3A via activation of the pregnane X receptor (PXR). Brigatinib may also induce CYP2C enzymes via the same mechanism at clinically relevant concentrations. Brigatinib did not inhibit CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, or 3A4/5 at clinically relevant concentrations. Effect of P-glycoprotein and BCRP Inhibitors on Brigatinib: Brigatinib is a substrate of the efflux transporters P-glycoprotein (P-gp) and breast cancer resistance protein (BCRP). Given that brigatinib exhibits high solubility and high permeability in vitro , P-gp and BCRP inhibitors are unlikely to increase plasma concentrations of brigatinib. Effect of Other Transporters on Brigatinib: Brigatinib is not a substrate of organic anion transporting polypeptide (OATP1B1, OATP1B3), organic anion transporter (OAT1, OAT3), organic cation transporter (OCT1, OCT2), multidrug and toxin extrusion protein (MATE1, MATE2K), or bile salt export pump (BSEP). Effect of Brigatinib on Transporters: Brigatinib is an inhibitor of P-gp, BCRP, OCT1, MATE1, and MATE2K in vitro . Therefore, brigatinib may have the potential to increase concentrations of coadministered substrates of these transporters. Brigatinib at clinically relevant concentrations did not inhibit OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2 or BSEP.