بریمونیدین تارتارات و تیمولول مالئات

محلول چشمی بریمونیدین تارتارات و تیمولول مالئات 0.2%/0.5% برای کاهش فشار داخل چشمی بالا (IOP) در بیماران مبتلا به گلوکوم یا فشار خون چشمی که به دلیل کنترل ناکافی فشار داخل چشمی نیاز به درمان کمکی یا جایگزینی دارند، اندیکاسیون دارد. کاهش فشار داخل چشمی محلول چشمی بریمونیدین تارتارات و تیمولول مالئات، 0.2٪/0.5٪ دو بار در روز کمی کمتر از آن چیزی بود که با تجویز همزمان محلول چشمی تیمولول مالئات 0.5٪ دو بار در روز و 0.2٪ محلول بریمونیدین سه بار در روز دوز شده بود. محلول چشمی بریمونیدین تارتارات و تیمولول مالئات، 0.2%/0.5% ترکیبی از بریمونیدین تارتارات، آگونیست گیرنده آلفا آدرنرژیک، و تیمولول مالئات، مهارکننده گیرنده بتا آدرنرژیک است، که برای کاهش فشار داخل چشمی یا فشار خون بالا در بیماران مبتلا به هیپرتونوما یا فشار خون بالا مورد نیاز است. درمان کمکی یا جایگزینی به دلیل ناکافی بودن IOP کنترل شده کاهش فشار داخل چشمی محلول چشمی بریمونیدین تارتارات و تیمولول ماله‌آمیز، 0.2%/0.5% دو بار در روز، اندکی کمتر از مقداری بود که با تجویز همزمان محلول چشمی تیمولول مالئات، 0.5% دو بار در روز و بریمونیدین تارتارات سه بار در روز دوز 0.2% مشاهده شد. (1)

دوز توصیه شده یک قطره در چشم(های) آسیب دیده دو بار در روز به فاصله تقریبی 12 ساعت است. اگر قرار است از بیش از یک فرآورده موضعی چشمی استفاده شود، محصولات مختلف باید حداقل با فاصله 5 دقیقه تزریق شوند. یک قطره در چشم(های آسیب دیده)، دو بار در روز به فاصله تقریبی 12 ساعت. (2)

محلول چشمی حاوی 0.2٪ بریمونیدین تارتارات و 0.5٪ تیمولول (6.8 میلی گرم در میلی لیتر تیمولول ماله). محلول چشمی: 0.2٪ بریمونیدین تارتارات و 0.5٪ تیمولول. (3)

• آسم برونش، سابقه آسم برونش، بیماری انسدادی مزمن ریوی شدید. (4.1، 5.1، 5.3)
• برادی کاردی سینوسی، بلوک دهلیزی، نارسایی آشکار قلبی، شوک قلبی. (4.2، 5.2)
• نوزادان و نوزادان (بیماران کودکان زیر 2 سال). (4.3)
• حساسیت به هر یک از اجزای این محصول. (4.4)

4.1 بیماری واکنشی راه هوایی شامل آسم، COPD محلول چشمی بریمونیدین تارتارات و تیمولول مالئات، 0.2٪/0.5٪ در بیماران مبتلا به بیماری واکنشی راه هوایی از جمله آسم برونش منع مصرف دارد. سابقه آسم برونش؛ بیماری انسدادی مزمن ریه شدید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.3) مراجعه کنید].

4.2 برادی کاردی سینوسی، بلوک AV، نارسایی قلبی، شوک کاردیوژنیک محلول چشمی بریمونیدین تارتارات و تیمولول مالئات، 0.2%/0.5% در بیماران مبتلا به برادی کاردی سینوسی منع مصرف دارد. بلوک دهلیزی درجه دوم یا سوم؛ نارسایی آشکار قلبی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]؛ شوک قلبی

4.3 نوزادان و نوزادان (بیماران کودک زیر 2 سال) محلول چشمی بریمونیدین تارتارات و تیمولول مالئات، 0.2%/0.5% در نوزادان و نوزادان (بیماران کودکان کمتر از 2 سال) منع مصرف دارد.

4.4 واکنش های حساسیت مفرط واکنش های حساسیت موضعی به دنبال استفاده از اجزای مختلف بریمونیدین تارتارات و تیمولول مالئات محلول چشمی، 0.2٪/0.5٪ رخ داده است. محلول چشمی بریمونیدین تارتارات و تیمولول مالئات 0.2%/0.5% در بیمارانی که در گذشته نسبت به هر یک از اجزای این دارو واکنش حساسیت نشان داده اند منع مصرف دارد.

• داروهای ضد فشار خون / گلیکوزیدهای قلبی ممکن است فشار خون را کاهش دهند. (7.1)
• مصرف همزمان با بتابلوکرهای سیستمیک ممکن است بلوک بتا سیستمیک را تشدید کند. (7.2)
• آنتاگونیست های خوراکی یا داخل وریدی کلسیم ممکن است باعث اختلال در هدایت دهلیزی، نارسایی بطن چپ و افت فشار خون شوند. (7.3)
• داروهای کاهش دهنده کاتکولامین ممکن است اثرات افزایشی داشته باشند و باعث کاهش فشار خون و/یا برادی کاردی مشخص شوند. (7.4)
• استفاده با داروهای مضعف CNS ممکن است منجر به یک اثر افزایشی یا تقویت کننده شود. (7.5)
• دیجیتالیس و آنتاگونیست های کلسیم ممکن است اثرات افزایشی در طولانی شدن زمان هدایت دهلیزی داشته باشند. (7.6)
• مهارکننده های CYP2D6 ممکن است بلوک بتا سیستمیک را تقویت کنند. (7.7)
• داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای ممکن است به طور بالقوه اثر کاهش فشار خون کلونیدین سیستمیک را کاهش دهند. (7.8)
• مهارکننده های مونوآمین اکسیداز ممکن است منجر به افزایش فشار خون شوند. (7.9)

7.1 داروهای ضد فشار خون/گلیکوزیدهای قلبی از آنجایی که محلول چشمی بریمونیدین تارتارات و تیمولول ماله‌آلات 0.2%/0.5% ممکن است فشار خون را کاهش دهد، در استفاده از داروهایی مانند داروهای ضد فشار خون و/یا گلیکوزیدهای قلبی با محلول بریمونیدین تارتارات و تیمول 0.5% ایزوفتولال احتیاط کنید. توصیه کرد.

7.2 عوامل مسدود کننده بتا آدرنرژیک بیمارانی که یک مسدود کننده بتا آدرنرژیک را به صورت خوراکی یا داخل وریدی و محلول چشمی بریمونیدین تارتارات و تیمولول مالئات، 0.2٪/0.5٪ دریافت می کنند، باید از نظر اثرات افزایشی احتمالی فشار بتا و بلوک داخل چشمی تحت نظر قرار گیرند. استفاده همزمان از دو داروی مسدودکننده بتا آدرنرژیک موضعی توصیه نمی شود.

7.3 آنتاگونیست های کلسیم در تجویز همزمان عوامل مسدودکننده بتا آدرنرژیک، مانند محلول چشمی بریمونیدین تارتارات و تیمولول مالئات، 0.2%/0.5% و آنتاگونیست های کلسیم خوراکی یا داخل وریدی، به دلیل افت فشار خون دهلیزی و نارسایی احتمالی کاهش فشار خون دهلیزی، و نارسایی هدایتی دهلیزی-بطنی چپ، باید احتیاط کرد. در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد قلب، باید از مصرف همزمان خودداری شود.

7.4 داروهای کاهش دهنده کاتکول آمین، به دلیل اثرات افزایشی احتمالی و تولید افت فشار خون و/یا برادی کاردی مشخص که ممکن است منجر به سرگیجه، سنکوپ یا افت فشار خون شود، هنگام تجویز بتا بلوکر به بیمارانی که داروهای کاهش دهنده کاتکول آمین مانند رزرپین مصرف می کنند، مشاهده دقیق بیمار توصیه می شود.

7.5 داروهای مضعف CNS اگرچه مطالعات تداخل دارویی خاصی با محلول چشمی بریمونیدین تارتارات و تیمولول مالئات انجام نشده است.

7.6 دیژیتال و آنتاگونیست های کلسیم استفاده همزمان از عوامل مسدودکننده بتا آدرنرژیک با دیژیتال و آنتاگونیست های کلسیم ممکن است اثرات افزایشی در طولانی شدن زمان هدایت دهلیزی داشته باشد.

7.7 مهارکننده های CYP2D6 بلوک بتا سیستمیک تقویت شده (مانند کاهش ضربان قلب، افسردگی) در طول درمان ترکیبی با مهارکننده های CYP2D6 (مانند کینیدین، SSRIs) و تیمولول گزارش شده است.

7.8 داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای گزارش شده است که داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای اثر کاهش فشار خون کلونیدین سیستمیک را کاهش می دهند. مشخص نیست که آیا استفاده همزمان از این عوامل با محلول چشمی بریمونیدین تارتارات و تیمولول مالئات، 0.2٪/0.5٪ در انسان می تواند منجر به تداخل در اثر کاهش IOP شود یا خیر. با این حال، در بیمارانی که از داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای استفاده می کنند که می توانند بر متابولیسم و ​​جذب آمین های در گردش تأثیر بگذارند، توصیه می شود.

7.9 مهارکننده های مونوآمین اکسیداز مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAO) ممکن است از نظر تئوری با متابولیسم بریمونیدین تداخل داشته باشند و به طور بالقوه منجر به افزایش عوارض جانبی سیستمیک مانند افت فشار خون شوند. با این حال، در بیمارانی که از مهارکننده‌های MAO استفاده می‌کنند، توصیه می‌شود که بر متابولیسم و ​​جذب آمین‌های در گردش تأثیر بگذارند.

گزارش هایی از مصرف بیش از حد ناخواسته محلول چشمی تیمولول که منجر به اثرات سیستمیک مشابه با داروهای مسدودکننده بتا آدرنرژیک سیستمیک مانند سرگیجه، سردرد، تنگی نفس، برادی کاردی، برونکواسپاسم و ایست قلبی می شود، گزارش شده است. به استثنای افت فشار خون، اطلاعات بسیار محدودی در مورد مصرف تصادفی بریمونیدین در بزرگسالان وجود دارد. علائم مصرف بیش از حد بریمونیدین در نوزادان، نوزادان و کودکانی که محلول های چشمی بریمونیدین را به عنوان بخشی از درمان پزشکی گلوکوم مادرزادی یا با بلع تصادفی خوراکی دریافت می کنند، گزارش شده است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. درمان مصرف بیش از حد خوراکی شامل درمان حمایتی و علامتی است. یک راه هوایی ثبت شده باید حفظ شود.

خلاصه خطر هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده با محلول چشمی بریمونیدین تارتارات و تیمولول ماله، 0.2٪/0.5٪ در زنان باردار وجود ندارد. داده‌های محدود موجود از گزارش‌های ایمنی پس از بازاریابی و بررسی‌های متون منتشر شده با محلول چشمی بریمونیدین تارتارات و تیمولول ماله‌آمیز، استفاده 0.2/0.5 درصد در زنان باردار برای اثبات خطر نقص‌های مادرزادی عمده، سقط جنین یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین کافی نیست (به داده‌ها مراجعه کنید). در مطالعات حیوانی، بریمونیدین از جفت عبور کرد و به میزان محدودی وارد گردش خون جنین شد. تجویز خوراکی بریمونیدین تارتارات یا تیمولول مالئات به موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول اندام‌زایی با دوز 580 و 37 برابر دوز توصیه‌شده چشمی انسان (RHOD) منجر به عوارض رشدی نامطلوب نشد (به داده‌ها مراجعه کنید). تجویز خوراکی تیمولول مالئات به موش، موش صحرایی و خرگوش در طول اندام زایی با قرار گرفتن در معرض دوز تا 4200 برابر RHOD منجر به هیچ شواهدی از ناهنجاری های جنینی نشد (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت(های) نشان داده شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های انسانی محدود داده‌های موجود از گزارش‌های ایمنی پس از بازاریابی و متون منتشر شده در مورد استفاده موضعی از محلول چشمی بریمونیدین در زنان باردار برای اطلاع از خطر مرتبط با دارو در مورد پیامدهای نامطلوب حاملگی از جمله سقط جنین، مرده‌زایی، ناهنجاری‌های مادرزادی، و رویدادهایی که نوزاد شیرده تجربه می‌کند، کافی نیست. داده های حیوانی مطالعات رشد جنینی با تجویز خوراکی بریمونیدین تارتارات در طول اندام زایی در موش ها (روزهای حاملگی 6 تا 15) و خرگوش ها (روزهای 6 تا 18 بارداری) انجام شد. در موش‌های صحرایی تا 2.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و خرگوش‌ها تا 5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز عوارض رشدی مشاهده نشد. این دوزها به ترتیب 580 و 37 برابر بیشتر از دوز توصیه شده چشمی انسان (RHOD) محلول چشمی بریمونیدین تارتارات و تیمولول مالئات، 0.2٪ / 0.5٪ با 1 قطره در هر دو چشم دو بار در روز است. بریمونیدین خوراکی از جفت در موش‌های باردار عبور کرده و به میزان محدودی وارد گردش خون جنینی شد. مطالعات رشد جنینی با تیمولول در طول ارگانوژنز در موش‌ها، موش‌ها و خرگوش‌ها در دوزهای خوراکی تا 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز [4200 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده چشمی انسان 0.012 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز بر اساس میلی‌گرم/کیلوگرم وزن بدن بر اساس (MRHOD)] هیچ شواهدی مبنی بر ناهنجاری جنین نشان نداد. اگرچه در این دوز استخوانی شدن جنین با تاخیر در موش‌ها مشاهده شد، اما هیچ اثر نامطلوبی بر رشد پس از تولد فرزندان مشاهده نشد. دوزهای 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (83000 برابر MRHOD) در موش ها سمیت مادری داشتند و منجر به افزایش تعداد تحلیل های جنینی شدند. افزایش جذب جنینی نیز در خرگوش ها با دوزهای 8300 برابر MRHOD بدون سمیت ظاهری مادر مشاهده شد.

محلول چشمی بریمونیدین تارتارات و تیمولول مالئات 0.2%/0.5% در کودکان زیر 2 سال منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4.3) مراجعه کنید]. در طی نظارت پس از بازاریابی، آپنه، برادی کاردی، کما، افت فشار خون، هیپوترمی، هیپوتونی، بی حالی، رنگ پریدگی، افسردگی تنفسی و خواب آلودگی در نوزادانی که بریمونیدین دریافت می کنند گزارش شده است. ایمنی و اثربخشی محلول چشمی بریمونیدین تارتارات و تیمولول مالئات، 0.2٪/0.5٪ برای کاهش فشار داخل چشمی (IOP) در بیماران مبتلا به گلوکوم یا فشار خون چشمی که به دلیل کنترل ناکافی فشار داخل چشمی نیاز به درمان کمکی یا جایگزینی دارند، در بیماران 2 ساله کودکان و بیماران مسن تر ثابت شده است. استفاده از محلول چشمی بریمونیدین تارتارات و تیمولول مالئات، 0.2%/0.5% برای این اندیکاسیون توسط شواهد حاصل از مطالعات کافی و کنترل شده بر رویمونیدین تارتارات و تیمولول ماله‌آب چشمی، 0.2%/0.5% در بزرگسالان با داده‌های اضافی از استفاده از بریمونیتارنتارتارات، تایید شده است. محلول چشمی 0.2% و محلول چشمی تیمولول مالئات در بیماران مبتلا به گلوکوم کودکان (سنین 2 تا 7 سال). در این مطالعه بالینی کاملاً کنترل شده، محلول چشمی بریمونیدین تارتارات 0.2 درصد سه بار در روز به عنوان درمان کمکی برای بتابلوکرها تجویز شد. شایع ترین عوارض مشاهده شده خواب آلودگی (50 تا 83 درصد در بیماران 2 تا 6 ساله) و کاهش هوشیاری بود. در کودکان 7 سال یا بیشتر (بیش از 20 کیلوگرم)، به نظر می رسد که خواب آلودگی کمتر رخ می دهد (25%). تقریباً 16 درصد از بیمارانی که محلول چشمی بریمونیدین تارتارات مصرف می کردند به دلیل خواب آلودگی مطالعه را متوقف کردند.

هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین بیماران مسن و سایر بزرگسالان مشاهده نشده است.

Brimonidine tartrate and timolol maleate ophthalmic solution, 0.2%/0.5%, sterile, contains brimonidine tartrate, a relatively selective alpha-2 adrenergic receptor agonist, and timolol maleate, a nonselective beta-adrenergic receptor inhibitor (topical intraocular pressure lowering agent) for topical ophthalmic use. The structural formulae are: Brimonidine tartrate: 5-bromo-6-(2-imidazolidinylideneamino) quinoxaline L-tartrate; MW= 442.24 Timolol maleate: 2-Propanol, 1-[(1,1-dimethylethyl)amino]-3- [[4-(4-morpholinyl)-1,2,5-thiadiazol-3-yl]oxy]-, ( S )-, ( Z )-2-butenedioate (1:1) (salt); MW= 432.49 as the maleate salt In solution, brimonidine tartrate and timolol maleate ophthalmic solution, 0.2%/0.5% has a clear, greenish-yellow color. It has an osmolality of 260 to 330 mOsmol/kg and a pH during its shelf life of 6.5 to 7.3. Brimonidine tartrate appears as an off-white, or white to pale-yellow powder and is soluble in both water (1.5 mg/mL) and in the product vehicle (3 mg/mL) at pH 7.2. Timolol maleate appears as a white, odorless, crystalline powder and is soluble in water, methanol, and alcohol. Each mL of brimonidine tartrate and timolol maleate ophthalmic solution, 0.2%/0.5% contains Actives: brimonidine tartrate 0.2% (2 mg), timolol maleate 6.8 mg equivalent to timolol 0.5% (5 mg). Preservative: benzalkonium chloride 0.005%. Inactives: purified water; sodium phosphate, monobasic; sodium phosphate, dibasic; hydrochloric acid and/or sodium hydroxide to adjust pH. brimonidinetarstructure timololmalstructure

محلول چشمی بریمونیدین تارتارات و تیمولول مالئات 0.2%/0.5% از دو جزء بریمونیدین تارتارات و تیمولول تشکیل شده است. هر یک از این دو جزء افزایش فشار داخل چشم را کاهش می‌دهد، خواه با گلوکوم مرتبط باشد یا نباشد. افزایش فشار داخل چشم یک عامل خطر اصلی در پاتوژنز آسیب عصب بینایی و از دست دادن میدان بینایی گلوکوماتوز است. هر چه سطح فشار داخل چشم بالاتر باشد، احتمال از دست دادن میدان گلوکوماتوز و آسیب عصب بینایی بیشتر است. محلول چشمی بریمونیدین تارتارات و تیمولول مالئات 0.2%/0.5% یک آگونیست نسبتا انتخابی گیرنده آلفا-2 آدرنرژیک با مهارکننده گیرنده بتا آدرنرژیک غیرانتخابی است. بریمونیدین و تیمولول هر دو شروع اثر سریع دارند و اوج اثر کاهش فشار چشم در دو ساعت پس از مصرف برای بریمونیدین و یک تا دو ساعت برای تیمولول مشاهده می شود. مطالعات فلوروفوتومتری در حیوانات و انسان نشان می دهد که بریمونیدین تارتارات دارای مکانیسم اثر دوگانه با کاهش تولید زلالیه و افزایش خروجی یووواسکلرال است. تیمولول مالئات یک مهارکننده گیرنده آدرنرژیک بتا 1 و بتا است که فعالیت سمپاتومیمتیک ذاتی قابل توجهی، کاهش دهنده مستقیم میوکارد یا بی حس کننده موضعی (تثبیت کننده غشاء) ندارد.

جذب: جذب سیستمیک بریمونیدین و تیمولول در داوطلبان سالم و بیماران به دنبال دوز موضعی با محلول چشمی بریمونیدین تارتارات و تیمولول ماله 0.2% در 0.5% ارزیابی شد. داوطلبان عادی که با یک قطره محلول چشمی بریمونیدین تارتارات و تیمولول مالئات، 0.2٪/0.5٪ دو بار در روز در هر دو چشم به مدت هفت روز دوز مصرف کردند، حداکثر غلظت بریمونیدین و تیمولول پلاسما را به ترتیب 30 pg/mL و 400 pg/mL نشان دادند. غلظت بریمونیدین پلاسما در 1 تا 4 ساعت پس از دوز چشمی به اوج خود رسید. حداکثر غلظت پلاسمایی تیمولول تقریباً 1 تا 3 ساعت پس از مصرف رخ داد. در یک مطالعه متقاطع محلول چشمی بریمونیدین تارتارات و تیمولول مالئات، 0.2٪/0.5٪، بریمونیدین تارتارات 0.2٪ و تیمولول 0.5٪ دو بار در روز به مدت 7 روز در داوطلبان سالم تجویز شد، میانگین منطقه بریمونیدین زیر زمان برای curvemonte-centration و AUC. محلول چشمی تیمولول مالئات 0.2%/0.5% pg 61 ± 128 بود.

• ساعت در میلی لیتر در مقابل 106 ± 141 pg
• ساعت در میلی لیتر برای درمان های تک درمانی مربوطه؛ میانگین مقادیر Cmax بریمونیدین پس از محلول چشمی بریمونیدین تارتارات و تیمولول مالئات، 0.2%/0.5% درمان در مقابل تک درمانی (به ترتیب pg/mL 15 ± 32.7 در مقابل 22.6 ± 34.7 pg/ml) قابل مقایسه بود. میانگین AUC تیمولول برای محلول چشمی بریمونیدین تارتارات و تیمولول مالئات، 0.2٪/0.5٪ مشابه با درمان تک درمانی مربوطه بود (1679 ± 2919 pg.
• ساعت در میلی لیتر در مقابل 1231 ± 2909 pg
• ساعت در میلی لیتر، به ترتیب)؛ میانگین C max تیمولول پس از بریمونیدین تارتارات و تیمولول مالئات، تقریباً 20٪ کمتر از محلول چشمی، 0.2٪ / 0.5٪ در مقابل درمان تک درمانی بود. در یک مطالعه موازی در بیمارانی که دو بار در روز با محلول چشمی بریمونیدین تارتارات و تیمولول مالئات، 0.2٪/0.5٪، دو بار در روز با تیمولول 0.5٪ یا سه بار در روز با بریمونیدین تارتارات 0.2٪، یک ساعت پس از دوز، غلظت پلاسمایی تیمولول و بریمونیدین 30٪ و بریمونیدین 4٪ کمتر بود. محلول چشمی تیمولول مالئات، 0.2٪/0.5٪ از ارزش تک درمانی مربوطه آنها. غلظت های کمتر بریمونیدین پلاسما با محلول چشمی بریمونیدین تارتارات و تیمولول مالئات، 0.2%/0.5% به نظر می رسد که به دلیل دوز دو بار در روز برای محلول چشمی بریمونیدین تارتارات و تیمولول مالئات، 0.2%/0.5% در مقابل 2.0.5% با بریته دوزنگ سه بار در روز باشد. توزیع اتصال پروتئین تیمولول تقریباً 60٪ است. اتصال بریمونیدین به پروتئین تقریباً 29٪ است. دفع متابولیسم در انسان، بریمونیدین به طور گسترده توسط کبد متابولیزه می شود. تیمولول تا حدی توسط کبد متابولیزه می شود. دفع در مطالعه متقاطع در داوطلبان سالم، غلظت بریمونیدین پلاسما با نیمه عمر سیستمیک تقریباً 3 ساعت کاهش یافت. نیمه عمر سیستمیک ظاهری تیمولول حدود 7 ساعت پس از تجویز چشمی بود. دفع ادرار اصلی ترین راه دفع بریمونیدین و متابولیت های آن است. تقریباً 87٪ از دوز رادیواکتیو خوراکی بریمونیدین در عرض 120 ساعت حذف شد که 74٪ در ادرار یافت شد. تیمولول بدون تغییر و متابولیت های آن از طریق کلیه دفع می شوند. جمعیت های خاص بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی محلول چشمی بریمونیدین تارتارات و تیمولول مالئات 0.2%/0.5% در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی مورد مطالعه قرار نگرفته است. مطالعه روی بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی نشان داد که تیمولول به راحتی با دیالیز حذف نمی شود. اثر دیالیز بر فارماکوکینتیک بریمونیدین در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی مشخص نیست. پس از تجویز خوراکی تیمولول مالئات، نیمه عمر تیمولول در پلاسما در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​تغییری نمی کند. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی محلول چشمی بریمونیدین تارتارات و تیمولول مالئات، 0.2٪/0.5٪ در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی مطالعه نشده است.

جهش زایی، اختلال در کارسینوژنز باروری با بریمونیدین تارتارات، پس از یک مطالعه 21 ماهه و 24 ماهه، هیچ اثر سرطان زایی مرتبط با ترکیب در موش ها یا موش ها مشاهده نشد. در این مطالعات، تجویز رژیم غذایی بریمونیدین تارتارات در دوزهای تا 2.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در موش و 1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در موش به ترتیب 150 و 210 برابر غلظت دارو Cmax پلاسما در انسان های تحت درمان با یک قطره بریمونیدین تارتارات و محلول تیمولول 5 درصد هر دو درصد چشمی و 5 درصد تیمولول ماله به دست آمد. دو بار در روز، دوز توصیه شده روزانه برای انسان. در یک مطالعه دو ساله تیمولول ماله‌آت که به صورت خوراکی روی موش‌ها تجویز شد، افزایش آماری معنی‌داری در بروز فئوکروموسیتوم آدرنال در موش‌های صحرایی نر با دوز 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز [تقریباً 25000 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده چشمی انسان بر اساس 0 میلی‌گرم در کیلوگرم در کیلوگرم در روز، مشاهده شد. (MRHOD)]. تفاوت‌های مشابهی در موش‌هایی که دوزهای خوراکی معادل تقریباً 8300 برابر دوز روزانه محلول چشمی بریمونیدین تارتارات و تیمولول مالئات دریافت کردند، در انسان 0.2/0.5 درصد مشاهده نشد. در مطالعه خوراکی مادام‌العمر تیمولول ماله‌آت در موش، افزایش آماری معنی‌داری در بروز تومورهای خوش‌خیم و بدخیم ریوی، پولیپ‌های خوش‌خیم رحم و آدنوکارسینوم‌های پستانی در موش‌های ماده با دوز mg/kg/day 500، (تقریباً 42000 میلی‌گرم در کیلوگرم در روز) وجود داشت (تقریباً 42000 میلی‌گرم در کیلوگرم در روز). (تقریباً 420 تا 4200 برابر بیشتر از MRHOD). در مطالعه بعدی روی موش‌های ماده، که در آن معاینات پس از مرگ به رحم و ریه‌ها محدود می‌شد، افزایش آماری معنی‌داری در بروز تومورهای ریوی با mg/kg/day 500 مشاهده شد. افزایش بروز آدنوکارسینوم پستان با افزایش پرولاکتین سرم همراه بود که در موش‌های ماده که تیمولول خوراکی با دوز 500 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز دریافت کردند، اما نه در دوزهای 5 یا 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، رخ داد. افزایش بروز آدنوکارسینوم پستانی در جوندگان با تجویز چندین عامل درمانی دیگر که پرولاکتین سرم را افزایش می‌دهند مرتبط است، اما هیچ ارتباطی بین سطح پرولاکتین سرم و تومورهای پستانی در انسان ایجاد نشده است. علاوه بر این، در افراد زن انسان بالغ که دوزهای خوراکی تا 60 میلی گرم تیمولول مالئات (حداکثر دوز خوراکی توصیه شده برای انسان) را دریافت کردند، هیچ تغییر معنی دار بالینی در پرولاکتین سرم مشاهده نشد. جهش زایی بریمونیدین تارتارات در یک سری از مطالعات in vitro و in vivo از جمله تست بازگشت باکتری Ames، سنجش انحراف کروموزومی در سلول های تخمدان همستر چینی (CHO) و سه مطالعه in vivo در موش CD-1، جهش زا یا clastogenic نبود: یک مطالعه با واسطه میزبان، assay lethal andsayant. تیمولول مالئات وقتی در داخل بدن (موش) در آزمایش میکرونوکلئوس و سنجش سیتوژنتیک (دوزهای تا 800 میلی‌گرم بر کیلوگرم) و در شرایط آزمایشگاهی در روش تبدیل سلولی نئوپلاستیک (تا 100 میکروگرم بر میلی‌لیتر) آزمایش شد، فاقد پتانسیل جهش‌زایی بود. در آزمایش‌های ایمز، بالاترین غلظت تیمولول به کار گرفته شده، 5000 یا 10000 میکروگرم بر پلیت، با افزایش آماری معنی‌دار برگشت‌کننده‌های مشاهده‌شده با سویه آزمایش‌کننده TA100 (در هفت سنجش تکراری) همراه بود، اما نه در سه سویه باقی‌مانده. در سنجش با سویه آزمایشگر TA100، هیچ رابطه پاسخ دوز ثابتی مشاهده نشد، و نسبت آزمون به رورتانت های کنترل به 2 نرسید. نسبت 2 معمولاً معیاری برای مثبت بودن تست ایمز در نظر گرفته می شود. اختلال باروری مطالعات باروری و تولید مثل در موش‌های با تیمولول مالئات و در موش‌های با بریمونیدین تارتارات هیچ اثر نامطلوبی بر باروری نر یا ماده در دوزهای تقریباً 100 برابر قرار گرفتن در معرض سیستمیک پس از حداکثر دوز توصیه‌شده چشمی انسان از محلول بریمونیدین مالتولات تارتارات، تیمولت و تیمولات نشان نداد. 0.2٪ / 0.5٪.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise patients with bronchial asthma, a history of bronchial asthma, severe chronic obstructive pulmonary disease, sinus bradycardia, second or third degree atrioventricular block, or cardiac failure to not take this product [see Contraindications ( 4.1 , 4.2 )]. Handling the Container Instruct patients that ocular solutions, if handled improperly or if the tip of the dispensing container contacts the eye or surrounding structures, can become contaminated by common bacteria known to cause ocular infections. Serious damage to the eye and subsequent loss of vision may result from using contaminated solutions or by inadvertent contact with the dropper tip [see Warnings and Precautions ( 5.10 )] . Always replace the cap after using. If solution changes color or becomes cloudy, do not use. Do not use the product after the expiration date marked on the bottle. When to Seek Physician Advice Advise patients that if they have ocular surgery or develop an intercurrent ocular condition (e.g., trauma or infection), they should immediately seek their physician’s advice concerning the continued use of the present multidose container. Use with Other Ophthalmic Drugs If more than one topical ophthalmic drug is being used, the drugs should be administered at least five minutes apart. Contact Lens Use Patients should be advised that brimonidine tartrate and timolol maleate ophthalmic solution, 0.2%/0.5% contains benzalkonium chloride which may be absorbed by soft contact lenses. Contact lenses should be removed prior to administration of the solution. Lenses may be reinserted 15 minutes following administration of brimonidine tartrate and timolol maleate ophthalmic solution, 0.2%/0.5%. Potential for Decreased Mental Alertness As with other similar medications, brimonidine tartrate and timolol maleate ophthalmic solution, 0.2%/0.5% may cause fatigue and/or drowsiness in some patients. Patients who engage in hazardous activities should be cautioned of the potential for a decrease in mental alertness. Manufactured by Alcon Laboratories, Inc. Fort Worth, Texas 76134 for Sandoz Inc., Princeton, NJ 08540