برینسیدوفوویر

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• افزایش ترانس آمینازهای کبدی و بیلی روبین: ممکن است باعث افزایش ترانس آمینازهای سرم (ALT یا AST) و بیلی روبین سرم شود. پارامترهای آزمایشگاهی کبد را قبل و در طول درمان کنترل کنید. (5.2)
• اسهال و سایر عوارض گوارشی: اسهال و عوارض جانبی گوارشی اضافی از جمله تهوع، استفراغ و درد شکم ممکن است رخ دهد. بیماران را تحت نظر داشته باشید، مراقبت های حمایتی ارائه دهید و در صورت لزوم، دوز دوم و نهایی TEMBEXA را تجویز نکنید. (5.3)
• مصرف همزمان با محصولات مرتبط: TEMBEXA نباید با سیدوفوویر داخل وریدی تجویز شود. (5.4)
• سمیت جنینی: ممکن است باعث آسیب جنین شود. به افراد بالقوه باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید و از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنید. (5.5، 8.1، 8.3)
• سرطان زایی: TEMBEXA باید یک سرطان زا بالقوه برای انسان در نظر گرفته شود. قرص های TEMBEXA را خرد یا تقسیم نکنید. ( 5.6 , 13.1 )
• ناباروری مردانه: بر اساس سمیت بیضه در مطالعات حیوانی، TEMBEXA ممکن است به طور غیر قابل برگشتی باروری را در افراد بالقوه باروری مختل کند. ( 5.7 , 8.3 )

5.1 افزایش خطر مرگ و میر در صورت استفاده طولانی تر TEMBEXA برای استفاده در بیماری های غیر از آبله انسانی توصیه نمی شود. هنگامی که TEMBEXA در یک بیماری دیگر مورد ارزیابی قرار گرفت، افزایش مرگ و میر در یک کارآزمایی فاز 3 تصادفی و کنترل شده با دارونما مشاهده شد. اگر TEMBEXA برای مدتی بیشتر از دوز توصیه شده در روزهای 1 و 8 استفاده شود، افزایش خطر مرگ و میر ممکن است [به موارد مصرف و مصرف (1.2) و دوز و تجویز (2.3) مراجعه کنید]. مطالعه 301 (CMX001-301) TEMBEXA را در مقابل دارونما برای پیشگیری از عفونت سیتومگالوویروس ارزیابی کرد. در مجموع 303 نفر TEMBEXA (100 میلی گرم دو بار در هفته) و 149 نفر دارونمای مشابه را تا 14 هفته دریافت کردند. نقطه پایانی اولیه در هفته 24 ارزیابی شد. مرگ و میر ناشی از همه علل در هفته 24 16% در گروه TEMBEXA در مقایسه با 10% در گروه دارونما بود. ایمنی و اثربخشی TEMBEXA برای بیماری‌هایی به جز بیماری آبله انسانی ثابت نشده است.

5.2 افزایش در ترانس آمینازهای کبدی و بیلی روبین افزایش در آلانین آمینوترانسفراز (ALT)، آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) و بیلی روبین کل مشاهده شده است، از جمله موارد افزایش همزمان ALT و بیلی روبین. در طول 2 هفته اول درمان با TEMBEXA در 392 نفر، افزایش ALT بیش از 3 برابر حد بالای طبیعی در 7٪ از افراد و افزایش بیلی روبین بیش از 2 برابر حد بالای طبیعی در 2٪ از افراد گزارش شد. این افزایش در تست های آزمایشگاهی کبدی عموما برگشت پذیر بود و نیازی به قطع TEMBEXA نداشت [به واکنش های نامطلوب (6.1) و سم شناسی غیر بالینی (13.2) مراجعه کنید]. عوارض جانبی شدید کبدی صفراوی از جمله هیپربیلی روبینمی، هپاتیت حاد، استئاتوز کبدی و بیماری انسداد وریدی کبد در کمتر از 1 درصد از افراد گزارش شده است. آزمایشات آزمایشگاهی کبد را در همه بیماران قبل از شروع TEMBEXA و در حین دریافت TEMBEXA، مطابق با شرایط بالینی انجام دهید. بیمارانی را که در طول درمان با TEMBEXA در آزمایش‌های آزمایشگاهی کبدی غیرطبیعی ایجاد می‌کنند برای ایجاد آسیب‌های شدید کبدی نظارت کنید. اگر سطوح ALT به طور مداوم بیش از 10 برابر بیش از حد طبیعی باقی بماند، TEMBEXA را قطع کنید. اگر افزایش ALT با علائم و نشانه های بالینی التهاب کبد یا افزایش بیلی روبین مستقیم، آلکالین فسفاتاز یا نسبت نرمال شده بین المللی (INR) همراه باشد، دوز دوم و نهایی TEMBEXA را در روز 8 تجویز نکنید [به واکنش های نامطلوب (6.1) و تداخلات دارویی (7.1 مراجعه کنید)].

5.3 اسهال و سایر عوارض جانبی گوارشی در طول 2 هفته اول درمان با TEMBEXA در 392 نفر، یک ترم ترکیبی اسهال (همه درجه، همه علل) در 40٪ از افراد تحت درمان با TEMBEXA در مقایسه با 25٪ از افراد در گروه کنترل دارونما رخ داد. درمان با TEMBEXA در 5٪ از افراد به دلیل اسهال (ترم ترکیبی) در مقایسه با 1٪ در گروه کنترل دارونما متوقف شد. عوارض جانبی گوارشی (GI) اضافی شامل تهوع، استفراغ، و درد شکم بود. برخی از این عوارض جانبی نیاز به قطع TEMBEXA داشتند [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) و تداخلات دارویی (7.1) و سم شناسی غیر بالینی (13.2) مراجعه کنید]. بیماران را از نظر عوارض جانبی گوارشی از جمله اسهال و کم آبی بدن تحت نظر داشته باشید، مراقبت های حمایتی ارائه دهید و در صورت لزوم، دوز دوم و نهایی TEMBEXA را تجویز نکنید.

5.4 مصرف همزمان با محصولات مرتبط TEMBEXA نباید همزمان با سیدوفوویر داخل وریدی تجویز شود. برینسیدوفوویر، یک مشتق مرتبط با لیپیدی از سیدوفوویر، به صورت داخل سلولی به سیدوفوویر تبدیل می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

5.5 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس یافته های مطالعات تولید مثل حیوانی، TEMBEXA ممکن است باعث آسیب جنینی در افراد باردار شود. تجویز TEMBEXA به موش‌ها و خرگوش‌های باردار منجر به سمیت جنینی، کاهش بقای جنین و جنین و/یا ناهنجاری‌های ساختاری شد. این اثرات در حیوانات در مواجهه سیستمیک کمتر از قرار گرفتن در معرض انسان مورد انتظار بر اساس دوز توصیه شده TEMBEXA رخ داد. در صورت امکان از یک درمان جایگزین برای درمان آبله در دوران بارداری استفاده کنید. قبل از شروع TEMBEXA آزمایش بارداری را در افراد بالقوه باروری انجام دهید. به افراد بالقوه باروری توصیه کنید که از باردار شدن خودداری کنند و در طول درمان با TEMBEXA و حداقل 2 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. به افراد بالقوه باروری با شرکای باروری توصیه کنید که در طول درمان با TEMBEXA و حداقل 4 ماه پس از آخرین دوز از کاندوم استفاده کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

5.6 سرطان زایی TEMBEXA یک سرطان زا بالقوه برای انسان در نظر گرفته می شود. آدنوکارسینوم پستان و کارسینوم سلول سنگفرشی در موش‌های صحرایی در مواجهه‌های سیستمیک کمتر از قرار گرفتن در معرض انسان مورد انتظار بر اساس دوز توصیه شده TEMBEXA [به سم‌شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید] رخ داد. قرص های TEMBEXA را خرد یا تقسیم نکنید. از تماس مستقیم با قرص های شکسته یا خرد شده یا سوسپانسیون خوراکی خودداری کنید. در صورت تماس با پوست یا غشاهای مخاطی، به طور کامل با آب و صابون بشویید و چشم ها را کاملاً با آب بشویید [نحوه تهیه/نگهداری و نگهداری (16) را ببینید].

5.7 ناباروری مردانه بر اساس سمیت بیضه در مطالعات حیوانی، TEMBEXA ممکن است به طور غیر قابل برگشتی به باروری در افراد بالقوه باروری آسیب برساند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.3) و سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

• شیردهی: شیردهی توصیه نمی شود. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس یافته های مطالعات تولید مثل حیوانی، TEMBEXA ممکن است در هنگام تجویز به افراد باردار باعث آسیب جنین شود. در صورت امکان از یک درمان جایگزین برای درمان آبله در دوران بارداری استفاده کنید. هیچ داده‌ای در مورد استفاده از برینسیدوفوویر در افراد باردار برای ارزیابی خطر نقص‌های مادرزادی عمده، سقط جنین و سایر پیامدهای نامطلوب مادر و جنین وجود ندارد. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی برینسیدوفوویر به موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول دوره ارگانوژنز منجر به سمیت جنینی و ناهنجاری‌های ساختاری شد. این اثرات در حیوانات در مواجهه سیستمیک کمتر از قرار گرفتن در معرض انسان مورد انتظار بر اساس دوز توصیه شده TEMBEXA رخ داد (به داده ها مراجعه کنید). خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی برای جمعیت نشان‌داده‌شده ناشناخته است، و خطر پیش‌زمینه تخمینی سقط جنین برای جمعیت نشان‌داده‌شده بیشتر از جمعیت عمومی است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی در مطالعات رشد جنین و جنین در موش‌ها و خرگوش‌ها، حیوانات باردار دوز خوراکی برینسیدوفوویر تا 4.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از روزهای 7 تا 20 بارداری دریافت کردند. این اثرات با کاهش وزن جنین در موش هایی که mg/kg/day 5/4 دریافت کردند، مرتبط بود. تجویز برینسیدوفوویر در موش‌ها با هیچ دوزی بر رشد یا بقای داخل رحمی همراه نبود و هیچ ناهنجاری خارجی یا تغییرات رشدی وجود نداشت. در خرگوش ها، برینسیدوفوویر 4.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز با کاهش وزن بدن مادر و مصرف غذا، کاهش وزن بدن جنین، افزایش تحلیل های دیررس و تغییرات مورفولوژیکی که شامل ناهنجاری ها و تغییرات خارجی، احشایی و اسکلتی بود همراه بود. در مطالعه رشد قبل و بعد از زایمان، تجویز برینسیدوفوویر در دوزهای 0، 0.25، 1، و 4 میلی گرم بر کیلوگرم در روز و 15 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در هفته در موش های باردار از روز 7 بارداری تا روز 20 شیردهی منجر به مسمومیت نوزاد در دوزهای سمی برای مادر در دوزهای 5 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته (4 میلی گرم در کیلوگرم در روز) شد. وزن بدن و زنده ماندن توله سگ کاهش یافت و عملکرد تولیدمثلی توله ها مختل شد که با تأخیر در بلوغ جنسی، کاهش اندازه بیضه ها و اپیدیدیم، کاهش جفت گیری و افزایش تعداد روزهای تا جفت گیری و همچنین از دست دادن قبل از لانه گزینی مشهود بود. همه اثرات در مواجهه سیستمیک کمتر از قرار گرفتن در معرض انسان مورد انتظار بر اساس دوز توصیه شده TEMBEXA مشاهده شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی به دلیل احتمال انتقال ویروس واریولا از طریق تماس مستقیم با شیرخوار شیرده، شیردهی در بیماران مبتلا به آبله توصیه نمی شود. هیچ اطلاعاتی در مورد وجود برینسیدوفوویر در شیر انسان، اثرات دارو بر روی شیرخوار شیرخوار یا تولید شیر وجود ندارد. برینسیدوفوویر در شیر حیوانات وجود دارد (به داده ها مراجعه کنید). داده‌ها هنگامی که برینسیدوفوویر به موش‌های شیرده (4 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز یا 15 میلی‌گرم/کیلوگرم دو بار در هفته) تجویز شد، برینسیدوفوویر در شیر مشاهده شد اما در پلاسمای نوزادان شیرده مشاهده نشد.

8.3 ماده ها و نرها با پتانسیل باروری بر اساس داده های حیوانی، TEMBEXA ممکن است باعث آسیب جنین شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تست بارداری قبل از شروع TEMBEXA آزمایش حاملگی را در افراد بالقوه باروری انجام دهید [به دوز و نحوه تجویز (2.1) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. زنان در سنین باروری توصیه کنید که در طول درمان و حداقل 2 ماه پس از آخرین دوز TEMBEXA از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. مردان به افراد فعال از نظر جنسی با شرکای باروری توصیه کنید که در طول درمان و حداقل 4 ماه پس از آخرین دوز TEMBEXA از کاندوم استفاده کنند. ناباروری مردان بر اساس سمیت بیضه در مطالعات حیوانی، TEMBEXA ممکن است به طور غیر قابل برگشتی باروری را در افراد بالقوه باروری مختل کند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان مانند بزرگسالان، اثربخشی TEMBEXA در بیماران اطفال مبتلا به آبله، از جمله نوزادان، تنها بر اساس مطالعات اثربخشی در مدل های حیوانی بیماری ارتوپاکس ویروس است. انتظار می رود که رژیم دوز توصیه شده برای کودکان بر اساس یک مدل سازی فارماکوکینتیک جمعیت و رویکرد شبیه سازی، مواجهه با برینسیدوفوویر را تولید کند که با بزرگسالان قابل مقایسه باشد. دوز برای بیماران اطفال بر اساس وزن است [نگاه کنید به دوز و تجویز (2.3) و فارماکولوژی بالینی (12.3)]. 23 کودک 7 ماهه تا 17 ساله بودند که TEMBEXA را در یک کارآزمایی بالینی تصادفی و کنترل شده با دارونما دریافت کردند. ایمنی در افراد بزرگسال و کودکان تحت درمان با TEMBEXA مشابه بود [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. 166 کودک دیگر در سنین 3 ماه تا 18 سال TEMBEXA را از مطالعات کنترل نشده و دسترسی گسترده دریافت کردند. دوز TEMBEXA در بیماران کودکان کمتر از 3 ماه بر اساس مدل سازی و شبیه سازی بود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.5 استفاده در سالمندان از 392 آزمودنی در مطالعات بالینی کنترل‌شده، 21 درصد بالای 65 سال و 1 درصد بالای 75 سال سن داشتند. ماهیت و شدت عوارض جانبی بین افراد مسن تر و کمتر از 65 سال قابل مقایسه بود. هیچ تغییری در دوز برای بیماران بالای 65 سال توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیوی هیچ تنظیم دوز TEMBEXA برای بیماران با نارسایی خفیف، متوسط ​​یا شدید کلیوی یا بیماران مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی (ESRD) که دیالیز می‌شوند لازم نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کبدی آزمایشات آزمایشگاهی کبدی را در همه بیماران قبل از شروع TEMBEXA و در حین دریافت TEMBEXA مطابق با شرایط بالینی انجام دهید. برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف، متوسط ​​یا شدید (کلاس A، B یا C Child-Pugh) نیازی به تنظیم دوز نیست [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، عوارض جانبی (6.1)، و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر برینسیدوفوویر یک داروی ضد ویروسی در برابر ویروس واریولا (آبله) است [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

12.2 فارماکودینامیک Brincidofovir و متابولیت فعال آن cidofovir diphosphate روابط مواجهه با پاسخ و دوره زمانی پاسخ های فارماکودینامیک ناشناخته است. الکتروفیزیولوژی قلب TEMBEXA فاصله QT را در مواجهه درمانی پیش بینی شده طولانی نمی کند.

12.3 فارماکوکینتیک برینسیدوفوویر یک پیش دارویی است که به صورت داخل سلولی به سیدوفوویر تبدیل می شود که متعاقباً پس از تجویز خوراکی به سیدوفوویر دی فسفات، بخش ضد ویروسی فعال، فسفریله می شود. مواجهه با برینسیدوفوویر پلاسما پس از دوزهای تکراری تجمع نمی یابد. متابولیت سیدوفوویر دی فسفات در 47 ساعت (23 تا 311 ساعت) پس از تجویز دوز توصیه شده به حداکثر غلظت می رسد و نیمه عمر متوسط ​​(CV%) 113 ساعت (34.2%) است. خواص فارماکوکینتیک برینسیدوفوویر پس از تجویز TEMBEXA در جدول 4 ارائه شده است. پارامترهای فارماکوکینتیک برینسیدوفوویر و سیدوفوویر دی فسفات پس از تجویز TEMBEXA در دوز توصیه شده در جدول 5 ارائه شده است. جدول 4: خواص فارماکوکینتیکی برینسیدوفوویر a. بزرگسالان سالم ب تحت شرایط ناشتا تجویز می شود. ج. وعده غذایی کم چرب: 400 کالری، با 25٪ کالری از چربی. هنگامی که قرص TEMBEXA همراه با یک وعده غذایی کم چرب تجویز شد، هیچ تغییر معنی دار بالینی در غلظت داخل سلولی سیدوفوویر دی فسفات مشاهده نشد. تأثیر غذا بر سوسپانسیون خوراکی TEMBEXA مطالعه نشده است. د پس از تجویز برینسیدوفوویر نشاندار شده رادیویی. جذب فراهمی زیستی سوسپانسیون خوراکی 16.8% قرص 13.4% T max b 3 ساعت (2 تا 8 ساعت) اثر غذا بر قرص TEMBEXA (نسبت به ناشتا) c

• AUC inf 31% کاهش یافت
• C max decreased by 49% Distribution % Bound to human plasma proteins >99.9% Blood-to-plasma ratio (drug or drug-related materials) d 0.48 to 0.61 Apparent Volume of distribution, L 1230 Elimination Apparent Clearance, L/hr 44.1 Mean terminal half-life (t 1/2 ), hr 19.3 Metabolism Metabolic pathways hydrolysis, CYP4F2 Metabolites cidofovir and cidofovir diphosphate (active) Excretion % of dose excreted in urine d 51%, as metabolites % of dose excreted in feces d 40%, as metabolites Table 5: Single-Dose Pharmacokinetic Parameters of Brincidofovir and Cidofovir Diphosphate a AUC = area under the time concentration curve; C max = maximum concentration; CV = coefficient of variation. a. Healthy adults PK Parameter Geometric Mean (%CV) Brincidofovir Cidofovir diphosphate C max 480 ng/mL (70%) 9.7 pg/10 6 cells (75%) AUC tau 3400 ng‧hr/mL (58%) 1200 pg‧hr/10 6 cells (75%) Metabolism Brincidofovir is metabolized by hydrolysis of the phosphoester bond to form cidofovir. Cidofovir is subsequently phosphorylated to form cidofovir diphosphate. Brincidofovir is also carboxylated at the terminal carbon by Cytochrome P450 (CYP) 4F2, followed by subsequent CYP-mediated oxidations and multiple cycles of fatty acid beta-oxidation. The major inactive metabolites formed via these pathways are CMX103 (3-hydroxypropyl ester of cidofovir) and CMX064 (4-(3-propoxy)butanoic acid ester of cidofovir). Genetic and chemical inhibition of acid sphingomyelinase enzyme activity in multiple human cell lines resulted in substantially lower concentrations of cidofovir and cidofovir diphosphate (the active drug), compared to controls with functional acid sphingomyelinase enzyme activity. Findings show acid sphingomyelinase plays a major role in the hydrolysis of brincidofovir to cidofovir in these cell lines. Based on in vitro data, acid sphingomyelinase deficiency may reduce the ability to convert brincidofovir to cidofovir and cidofovir diphosphate; however, the clinical relevance of this finding is unknown. Comparison of Animal and Human Pharmacokinetic Data to Support Effective Human Dose Selection Because the effectiveness of TEMBEXA cannot be tested in humans, a comparison of brincidofovir and cidofovir diphosphate exposures achieved in human subjects to those observed in animal models of orthopoxvirus infection (rabbits infected with rabbitpox virus, and mice infected with ectromelia virus) in efficacy studies was necessary to support the dose and regimen of 200 mg once a week for 2 doses for treatment of smallpox disease in humans. Humans achieve greater systemic exposures (AUC and C max ) of brincidofovir and greater than or equal to intracellular concentrations of cidofovir diphosphate following a 200 mg once a week dose when compared with therapeutic exposure in the animal models [see Clinical Studies ( 14 )] . Specific Populations No clinically meaningful differences in the pharmacokinetics of brincidofovir were observed based on age, sex, race, reduced activity in the CYP4F2 enzyme, renal impairment including ESRD with or without dialysis (based on estimated glomerular filtration rate [GFR]), or hepatic impairment (Child-Pugh Class B, C). Patients Requiring Hemodialysis The AUC and C max of brincidofovir and its metabolite cidofovir were comparable between subjects requiring hemodialysis whether on- or off-dialysis. Pediatric Patients The pharmacokinetics of TEMBEXA suspension has been evaluated in pediatric individuals. Pharmacokinetic simulation was used to derive dosing regimens that are predicted to provide pediatric patients, including neonates, with exposures comparable to the observed exposure in adults receiving TEMBEXA tablets. Drug Interaction Studies Clinical Studies OATP1B1 and 1B3 Inhibitors: A single 600 mg oral cyclosporine (OATP1B1 and 1B3 inhibitor) dose increased the mean brincidofovir AUC 0-inf and C max by 374% and 269%, respectively, when administered concomitantly with TEMBEXA. CYP Substrates: No clinically significant differences in the pharmacokinetics of midazolam (sensitive CYP3A substrate) were observed when administered concomitantly with TEMBEXA. P-gp Substrates: No clinically significant differences in the pharmacokinetics of dabigatran etexilate (P-gp substrate) were observed when administered concomitantly with TEMBEXA. In vitro Studies Where Drug Interaction Potential Was Not Further Evaluated Clinically CYP Enzymes: Brincidofovir is a direct and reversible inhibitor of CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP4F2. Brincidofovir is not an inducer of CYP1A2, CYP2B6 or CYP3A. Transporter Systems: Brincidofovir is an inhibitor of Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), multidrug resistance-associated protein 2 (MRP2), bile salt export pump (BSEP), OATP1B1, Organic Anion Transporter 1 (OAT1), and OAT3. Brincidofovir is not an inhibitor of OATP1B3, Organic Cation Transporter 2 (OCT2), multidrug and toxin extrusion protein 1 (MATE1), or MATE2-K in vitro.

12.4 Microbiology Mechanism of Action Brincidofovir is a lipid conjugate of cidofovir, an acyclic nucleotide analog of deoxycytidine monophosphate. The lipid conjugate is designed to mimic a natural lipid, lysophosphatidylcholine, and thereby use endogenous lipid uptake pathways. Once inside cells, the lipid ester linkage of brincidofovir is cleaved to liberate cidofovir, which is then phosphorylated to produce the active antiviral, cidofovir diphosphate. Based on biochemical and mechanistic studies using recombinant vaccinia virus E9L DNA polymerase, cidofovir diphosphate selectively inhibits orthopoxvirus DNA polymerase-mediated viral DNA synthesis. Incorporation of cidofovir into the growing viral DNA chain results in reductions in the rate of viral DNA synthesis. Activity in Cell Culture The median 50% effective concentration (EC 50 ) of brincidofovir against variola virus was 0.11 μM (range 0.05 to 0.21 μM) across 5 variola virus strains chosen to represent 5 distinct variola virus DNA polymerase genotypes. The median EC 50 values of brincidofovir against rabbitpox, ectromelia, vaccinia, and monkeypox viruses were 1.10 μM (n=4, 0.5-1.89 μM), 0.33 μM (n=5, 0.12-0.51 μM), 0.17 μM (n=22, 0.004-1.2 μM), and 0.074 μM (n=2, 0.023-0.12 μM), respectively. Non-antagonistic antiviral activity of brincidofovir and tecovirimat has been demonstrated in cell culture and animal models. Resistance There are no known instances of naturally occurring brincidofovir resistant orthopoxviruses, although brincidofovir resistance may develop under drug selection. Cell culture studies have shown that certain amino acid substitutions in the target viral DNA polymerase protein can confer reductions in brincidofovir antiviral activity. The possibility of resistance to brincidofovir should be considered in patients who either fail to respond to therapy or who develop recrudescence of disease after an initial period of responsiveness. Cross-resistance Cross-resistance between brincidofovir and tecovirimat is not expected based on their distinct mechanisms of action. Where tested, orthopoxvirus isolates resistant to tecovirimat have not been resistant to brincidofovir and/or cidofovir and vice versa.

Brincidofovir is a prodrug that is converted intracellularly to cidofovir, which is subsequently phosphorylated to cidofovir diphosphate, the active antiviral moiety, following oral administration. Brincidofovir plasma exposures do not accumulate after repeat doses. The metabolite cidofovir diphosphate reaches maximum concentration at 47 hours (23 to 311 hours) following administration of the recommended dose, with a mean (CV%) half-life of 113 hours (34.2%). The pharmacokinetic properties of brincidofovir following administration of TEMBEXA are provided in Table 4 . The pharmacokinetic parameters of brincidofovir and cidofovir diphosphate following administration of TEMBEXA at the recommended dose are provided in Table 5 . Table 4: Pharmacokinetic Properties of Brincidofovir a a. Healthy adults. b. Administered under fasted conditions. c. Low-fat meal: ~400 calories, with ~25% calories from fat. No clinically meaningful change in intracellular concentrations of cidofovir diphosphate were seen when TEMBEXA Tablet was administered with a low-fat meal. The effect of food on TEMBEXA oral suspension has not been studied. d. Following administration of radiolabeled brincidofovir. Absorption Bioavailability Oral suspension 16.8% Tablet 13.4% T max b 3 hours (2 to 8 hours) Effect of food on TEMBEXA Tablet (relative to fasting) c

• AUC inf decreased by 31%
• C max decreased by 49% Distribution % Bound to human plasma proteins >99.9% Blood-to-plasma ratio (drug or drug-related materials) d 0.48 to 0.61 Apparent Volume of distribution, L 1230 Elimination Apparent Clearance, L/hr 44.1 Mean terminal half-life (t 1/2 ), hr 19.3 Metabolism Metabolic pathways hydrolysis, CYP4F2 Metabolites cidofovir and cidofovir diphosphate (active) Excretion % of dose excreted in urine d 51%, as metabolites % of dose excreted in feces d 40%, as metabolites Table 5: Single-Dose Pharmacokinetic Parameters of Brincidofovir and Cidofovir Diphosphate a AUC = area under the time concentration curve; C max = maximum concentration; CV = coefficient of variation. a. Healthy adults PK Parameter Geometric Mean (%CV) Brincidofovir Cidofovir diphosphate C max 480 ng/mL (70%) 9.7 pg/10 6 cells (75%) AUC tau 3400 ng‧hr/mL (58%) 1200 pg‧hr/10 6 cells (75%) Metabolism Brincidofovir is metabolized by hydrolysis of the phosphoester bond to form cidofovir. Cidofovir is subsequently phosphorylated to form cidofovir diphosphate. Brincidofovir is also carboxylated at the terminal carbon by Cytochrome P450 (CYP) 4F2, followed by subsequent CYP-mediated oxidations and multiple cycles of fatty acid beta-oxidation. The major inactive metabolites formed via these pathways are CMX103 (3-hydroxypropyl ester of cidofovir) and CMX064 (4-(3-propoxy)butanoic acid ester of cidofovir). Genetic and chemical inhibition of acid sphingomyelinase enzyme activity in multiple human cell lines resulted in substantially lower concentrations of cidofovir and cidofovir diphosphate (the active drug), compared to controls with functional acid sphingomyelinase enzyme activity. Findings show acid sphingomyelinase plays a major role in the hydrolysis of brincidofovir to cidofovir in these cell lines. Based on in vitro data, acid sphingomyelinase deficiency may reduce the ability to convert brincidofovir to cidofovir and cidofovir diphosphate; however, the clinical relevance of this finding is unknown. Comparison of Animal and Human Pharmacokinetic Data to Support Effective Human Dose Selection Because the effectiveness of TEMBEXA cannot be tested in humans, a comparison of brincidofovir and cidofovir diphosphate exposures achieved in human subjects to those observed in animal models of orthopoxvirus infection (rabbits infected with rabbitpox virus, and mice infected with ectromelia virus) in efficacy studies was necessary to support the dose and regimen of 200 mg once a week for 2 doses for treatment of smallpox disease in humans. Humans achieve greater systemic exposures (AUC and C max ) of brincidofovir and greater than or equal to intracellular concentrations of cidofovir diphosphate following a 200 mg once a week dose when compared with therapeutic exposure in the animal models [see Clinical Studies ( 14 )] . Specific Populations No clinically meaningful differences in the pharmacokinetics of brincidofovir were observed based on age, sex, race, reduced activity in the CYP4F2 enzyme, renal impairment including ESRD with or without dialysis (based on estimated glomerular filtration rate [GFR]), or hepatic impairment (Child-Pugh Class B, C). Patients Requiring Hemodialysis The AUC and C max of brincidofovir and its metabolite cidofovir were comparable between subjects requiring hemodialysis whether on- or off-dialysis. Pediatric Patients The pharmacokinetics of TEMBEXA suspension has been evaluated in pediatric individuals. Pharmacokinetic simulation was used to derive dosing regimens that are predicted to provide pediatric patients, including neonates, with exposures comparable to the observed exposure in adults receiving TEMBEXA tablets. Drug Interaction Studies Clinical Studies OATP1B1 and 1B3 Inhibitors: A single 600 mg oral cyclosporine (OATP1B1 and 1B3 inhibitor) dose increased the mean brincidofovir AUC 0-inf and C max by 374% and 269%, respectively, when administered concomitantly with TEMBEXA. CYP Substrates: No clinically significant differences in the pharmacokinetics of midazolam (sensitive CYP3A substrate) were observed when administered concomitantly with TEMBEXA. P-gp Substrates: No clinically significant differences in the pharmacokinetics of dabigatran etexilate (P-gp substrate) were observed when administered concomitantly with TEMBEXA. In vitro Studies Where Drug Interaction Potential Was Not Further Evaluated Clinically CYP Enzymes: Brincidofovir is a direct and reversible inhibitor of CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP4F2. Brincidofovir is not an inducer of CYP1A2, CYP2B6 or CYP3A. Transporter Systems: Brincidofovir is an inhibitor of Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), multidrug resistance-associated protein 2 (MRP2), bile salt export pump (BSEP), OATP1B1, Organic Anion Transporter 1 (OAT1), and OAT3. Brincidofovir is not an inhibitor of OATP1B3, Organic Cation Transporter 2 (OCT2), multidrug and toxin extrusion protein 1 (MATE1), or MATE2-K in vitro.