برینزولامید / بریمونیدین تارتارات

سیمبرینزا (سوسپانسیون چشمی برینزولامید/بریمونیدین تارتارات) 1%/0.2% ترکیب ثابتی از یک مهار کننده کربنیک انیدراز و یک آگونیست گیرنده آلفا 2 آدرنرژیک است که برای کاهش فشار داخل چشمی بالا (IOP) در بیماران مبتلا به هایپرگلاوکلار یا گوشه چشم استفاده می شود. سیمبرینزا ترکیبی از برینزولامید، یک مهارکننده کربنیک انیدراز، و بریمونیدین تارتارات، آگونیست آلفا آدرنرژیک است که برای کاهش فشار داخل چشمی بالا (IOP) در بیماران مبتلا به گلوکوم با زاویه باز یا فشار خون بالا تجویز می شود. (1)

دوز توصیه شده یک قطره SIMBRINZA در چشم(های) آسیب دیده سه بار در روز است. قبل از استفاده خوب تکان دهید. سوسپانسیون چشمی سیمبرینزا ممکن است همزمان با سایر داروهای موضعی چشمی برای کاهش فشار چشم استفاده شود. اگر بیش از یک داروی موضعی چشمی استفاده می شود، داروها باید حداقل پنج (5) دقیقه از هم تجویز شوند. قبل از استفاده خوب تکان دهید. سه بار در روز یک قطره را در چشم(های) آسیب دیده بپاشید. اگر بیش از یک داروی موضعی چشمی استفاده می شود، داروها باید با فاصله حداقل پنج دقیقه تجویز شوند. (2)

سوسپانسیون چشمی حاوی 1٪ (10 میلی گرم در میلی لیتر) برینزولامید و 0.2٪ (2 میلی گرم در میلی لیتر) بریمونیدین تارتارات. سوسپانسیون چشمی حاوی 1٪ (10 میلی گرم در میلی لیتر) برینزولامید و 0.2٪ (2 میلی گرم در میلی لیتر) بریمونیدین تارتارات. (3)

حساسیت به هر یک از اجزای این محصول. (4.1) نوزادان و نوزادان (زیر دو سال). (4.2)

4.1 حساسیت مفرط SIMBRINZA در بیمارانی که به هر یک از اجزای این محصول حساسیت مفرط دارند منع مصرف دارد.

4.2 نوزادان و نوزادان (زیر دو سال) SIMBRINZA در نوزادان و نوزادان (زیر دو سال) منع مصرف دارد [به مصرف در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی احتمال واکنش های حساسیت به سولفونامید به دلیل جزء برینزولامید (5.1) احتمال از دست دادن سلول های اندوتلیوم قرنیه (5.2) نارسایی شدید کلیوی ممکن است متابولیسم جزء برینزولامید را محدود کند (5.3)

5.1 واکنش های حساسیت به سولفونامید SIMBRINZA حاوی برینزولامید، یک سولفونامید است، و اگرچه به صورت موضعی تجویز می شود، به صورت سیستمیک جذب می شود. بنابراین، عوارض جانبی مشابهی که به سولفونامیدها نسبت داده می شود، ممکن است با تجویز موضعی سیمبرینزا رخ دهد. مرگ و میر ناشی از واکنش های شدید به سولفونامیدها از جمله سندرم استیونز-جانسون، نکرولیز سمی اپیدرمی، نکروز برق آسای کبدی، آگرانولوسیتوز، کم خونی آپلاستیک و سایر دیسکرازی های خونی رخ داده است. هنگامی که یک سولفونامید مجدداً تجویز می شود، صرف نظر از مسیر مصرف، ممکن است حساسیت مجدد عود کند. در صورت بروز علائم واکنش های جدی یا حساسیت مفرط، فورا مصرف این دارو را قطع کنید. [به واکنش های نامطلوب (6.2) و اطلاعات مشاوره بیمار (17) مراجعه کنید].

5.2 اندوتلیوم قرنیه فعالیت آنهیدراز کربنیک هم در سیتوپلاسم و هم در اطراف غشای پلاسمایی اندوتلیوم قرنیه مشاهده شده است. پتانسیل بیشتری برای ایجاد ادم قرنیه در بیماران با تعداد سلول های اندوتلیال کم وجود دارد. هنگام تجویز سیمبرینزا برای این گروه از بیماران باید احتیاط کرد.

5.3 نارسایی شدید کلیه SIMBRINZA به طور خاص در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CrCl کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه) مورد مطالعه قرار نگرفته است. از آنجایی که برینزولامید و متابولیت آن عمدتاً از طریق کلیه دفع می شوند، سیمبرینزا در چنین بیمارانی توصیه نمی شود.

5.4 گلوکوم حاد زاویه بسته مدیریت بیماران مبتلا به گلوکوم حاد زاویه بسته به مداخلات درمانی علاوه بر داروهای کاهش دهنده فشار خون چشم نیاز دارد. SIMBRINZA در بیماران مبتلا به گلوکوم حاد زاویه بسته مطالعه نشده است.

5.5 استفاده از لنزهای تماسی نگهدارنده موجود در SIMBRINZA، بنزالکونیوم کلرید، ممکن است توسط لنزهای تماسی نرم جذب شود. لنزهای تماسی باید در حین تزریق سیمبرینزا برداشته شوند، اما ممکن است 15 دقیقه پس از تزریق مجدداً لنزها را قرار دهید [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17)].

5.6 بیماری شدید قلبی عروقی بریمونیدین تارتارات، یکی از اجزای SIMBRINZA، دو ساعت پس از دوز در مطالعات بالینی کمتر از 5 درصد کاهش میانگین فشار خون دارد. در درمان بیماران مبتلا به بیماری شدید قلبی عروقی باید احتیاط کرد.

5.7 نارسایی شدید کبدی از آنجایی که بریمونیدین تارتارات، یکی از اجزای SIMBRINZA، در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی مورد مطالعه قرار نگرفته است، در چنین بیمارانی باید احتیاط کرد.

5.8 تشدید نارسایی عروقی بریمونیدین تارتارات، جزء SIMBRINZA، ممکن است سندرم های مرتبط با نارسایی عروقی را تشدید کند. SIMBRINZA باید در بیماران مبتلا به افسردگی، نارسایی مغزی یا عروق کرونر، پدیده رینود، افت فشار خون ارتواستاتیک یا ترومبوآنژیت انسدادی با احتیاط مصرف شود.

5.9 آلودگی محصولات چشمی موضعی پس از استفاده گزارش هایی از کراتیت باکتریایی مرتبط با استفاده از ظروف چند دوز محصولات چشمی موضعی گزارش شده است. این ظروف به طور ناخواسته توسط بیمارانی آلوده شده اند که در بیشتر موارد بیماری قرنیه همزمان یا اختلال در سطح اپیتلیال چشم داشتند [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17) ].

مهارکننده‌های خوراکی کربنیک آنهیدراز (7.1) درمان با دوز بالا با سالیسیلات (7.2) مهارکننده‌های سیستم عصبی مرکزی (7.3) ضد فشار خون/گلیکوزیدهای قلبی (7.4) ضد افسردگی‌های سه حلقه‌ای (7.5) مهارکننده‌های مونوآمین اکسیداز (MAO) (7.6)

7.1 مهارکننده‌های خوراکی کربنیک آنهیدراز در بیمارانی که یک مهارکننده خوراکی کربنیک انیدراز و سوسپانسیون چشمی برینزولامید 1% دریافت می‌کنند، یک اثر افزایشی روی اثرات سیستمیک شناخته شده مهار کربنیک انیدراز وجود دارد. مصرف همزمان سیمبرینزا و مهارکننده های خوراکی کربنیک انیدراز توصیه نمی شود.

7.2 درمان با سالیسیلات با دوز بالا مهارکننده های کربنیک انیدراز ممکن است تغییرات اسید-باز و الکترولیت ایجاد کنند. این تغییرات در کارآزمایی‌های بالینی با سوسپانسیون چشمی برینزولامید 1% گزارش نشده است. با این حال، در بیمارانی که با مهارکننده‌های کربنیک انیدراز خوراکی درمان می‌شوند، موارد نادری از تغییرات اسید-باز با درمان با سالیسیلات با دوز بالا رخ داده است. بنابراین، پتانسیل چنین تداخلات دارویی باید در بیماران دریافت کننده SIMBRINZA در نظر گرفته شود.

7.3 داروهای مضعف سیستم عصبی مرکزی اگرچه مطالعات تداخل دارویی خاصی با SIMBRINZA انجام نشده است، احتمال اثر افزایشی یا تقویت کننده با داروهای مضعف سیستم عصبی مرکزی (CNS) (الکل، مواد افیونی، باربیتورات ها، آرام بخش ها یا بی حس کننده ها) باید در نظر گرفته شود.

7.4 داروهای ضد فشار خون/گلیکوزیدهای قلبی از آنجایی که بریمونیدین تارتارات، یکی از اجزای SIMBRINZA، ممکن است فشار خون را کاهش دهد، در استفاده از داروهایی مانند داروهای ضد فشار خون و/یا گلیکوزیدهای قلبی با سیمبرینزا احتیاط می شود.

7.5 داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای گزارش شده است که داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای اثر کاهش فشار خون کلونیدین سیستمیک را کاهش می دهند. مشخص نیست که آیا استفاده همزمان از این عوامل با SIMBRINZA در انسان می تواند منجر به تداخل در اثر کاهش فشار داخل چشم شود یا خیر. در بیمارانی که از داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای استفاده می کنند که می توانند بر متابولیسم و ​​جذب آمین های در گردش تأثیر بگذارند، احتیاط توصیه می شود.

7.6 مهارکننده های مونوآمین اکسیداز مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAO) ممکن است از نظر تئوری با متابولیسم بریمونیدین تارتارات تداخل داشته باشند و به طور بالقوه منجر به افزایش عوارض جانبی سیستمیک مانند افت فشار خون شوند. در بیمارانی که از مهارکننده‌های MAO استفاده می‌کنند که می‌توانند بر متابولیسم و ​​جذب آمین‌های در گردش تأثیر بگذارند، توصیه می‌شود.

شایع ترین عوارض جانبی که در حدود 3 تا 5 درصد از بیماران رخ می دهد شامل تاری دید، سوزش چشم، دیسگوزی (طعم بد)، خشکی دهان، آلرژی چشم بود. (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Alcon Laboratories, Inc. به شماره 1-800-757-9195 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. SIMBRINZA در دو کارآزمایی بالینی سه ماهه، 435 بیمار با SIMBRINZA و 915 بیمار با دو جزء جداگانه درمان شدند. بیشترین عوارض جانبی گزارش شده در بیماران تحت درمان با سیمبرینزا که تقریباً در 3 تا 5 درصد از بیماران به ترتیب نزولی رخ می دهد، تاری دید، سوزش چشم، دیسگوزی (طعم بد)، خشکی دهان و آلرژی چشم بود. میزان عوارض جانبی گزارش شده با اجزای جداگانه قابل مقایسه بود. قطع درمان، عمدتاً به دلیل عوارض جانبی، در 11٪ از بیماران SIMBRINZA گزارش شده است. سایر عوارض جانبی که در طول کارآزمایی‌های بالینی با اجزای جداگانه گزارش شده‌اند در زیر فهرست شده‌اند. برینزولامید 1% در مطالعات بالینی سوسپانسیون چشمی برینزولامید 1%، شایع ترین عوارض گزارش شده در 5% تا 10% از بیماران، تاری دید و طعم تلخ، ترش یا غیرعادی بود. عوارض جانبی که در 1% تا 5% بیماران رخ داد عبارت بودند از بلفاریت، درماتیت، خشکی چشم، احساس جسم خارجی، سردرد، پرخونی، ترشحات چشمی، ناراحتی چشمی، کراتیت چشم، درد چشم، خارش چشم و رینیت. عوارض جانبی زیر در بروز کمتر از 1% گزارش شده است: واکنش های آلرژیک، آلوپسی، درد قفسه سینه، ورم ملتحمه، اسهال، دوبینی، سرگیجه، خشکی دهان، تنگی نفس، سوء هاضمه، خستگی چشم، هیپرتونی، کراتوکونژونکتیویت، کراتوپاتی، درد کلیه، پوسته پوسته شدن لبه پلک یا احساس تهوع چسبنده، احساس اورژانس چسبنده، تهوع. بریمونیدین تارتارات 0.2٪ در مطالعات بالینی بریمونیدین تارتارات 0.2٪، عوارض جانبی که تقریباً در 10٪ تا 30٪ از افراد به ترتیب نزولی رخ می دهد، شامل خشکی دهان، پرخونی چشم، سوزش و گزگز، سردرد، تاری، احساس رگ های خارجی، خستگی مفرط، خستگی چشم. واکنش ها و خارش چشم واکنش‌هایی که تقریباً در 3 تا 9 درصد از افراد، به ترتیب نزولی شامل رنگ‌آمیزی قرنیه/ فرسایش، فتوفوبیا، اریتم پلک، چشم درد/درد، خشکی چشم، اشک‌ریزش، علائم تنفسی فوقانی، ادم پلک، ادم ملتحمه، سوزش ملتحمه، علائم سرگیجه، سرگیجه، علائم تنفسی فوقانی بود. آستنی، سفید شدن ملتحمه، دید غیر طبیعی و درد عضلانی. عوارض جانبی زیر در کمتر از 3 درصد از بیماران گزارش شده است: پوسته شدن پلک، خونریزی ملتحمه، طعم غیرطبیعی، بی خوابی، ترشح ملتحمه، افسردگی، فشار خون بالا، اضطراب، تپش قلب/آریتمی، خشکی بینی و سنکوپ.

6.2 تجربه پس از بازاریابی برینزولامید واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید محصولات حاوی برینزولامید شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. واکنش‌های جدی پوست و بافت زیر جلدی مانند سندرم استیونز-جانسون (SJS) و نکرولیز سمی اپیدرمی (TEN) ممکن است با استفاده از برینزولامید به دلیل ترکیب سولفونامید رخ دهد [به هشدارها و احتیاط‌ها (5.1) و اطلاعات مشاوره بیمار، واکنش‌های سولفونامید مراجعه کنید] (17). بریمونیدین تارتارات واکنش های زیر در طول استفاده پس از بازاریابی از محلول های چشمی بریمونیدین تارتارات در عمل بالینی شناسایی شده است. از آنجا که آنها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه ناشناخته گزارش می شوند، تخمین فراوانی را نمی توان انجام داد. واکنش‌هایی که به دلیل جدی بودن، فراوانی گزارش‌دهی، ارتباط علتی احتمالی با محلول‌های چشمی بریمونیدین تارتارات یا ترکیبی از این عوامل برای گنجاندن انتخاب شده‌اند، عبارتند از: برادی کاردی، حساسیت مفرط، عنبیه، کراتوکونژونکتیویت سیکا، میوز، تهوع، واکنش های پوستی (از جمله اریتم، خارش پلک، بثورات و اتساع عروق) و تاکی کاردی. آپنه، برادی کاردی، کما، افت فشار خون، هیپوترمی، هیپوتونی، بی حالی، رنگ پریدگی، افسردگی تنفسی و خواب آلودگی در نوزادانی که محلول های چشمی بریمونیدین تارتارات دریافت می کنند گزارش شده است [به موارد منع مصرف (4.2) مراجعه کنید].

اگرچه هیچ اطلاعات انسانی در دسترس نیست، عدم تعادل الکترولیت، ایجاد حالت اسیدوتیک و اثرات احتمالی سیستم عصبی ممکن است به دنبال مصرف بیش از حد خوراکی برینزولامید رخ دهد. سطح الکترولیت سرم (به ویژه پتاسیم) و سطح pH خون باید کنترل شود. اطلاعات بسیار محدودی در مورد مصرف تصادفی بریمونیدین در بزرگسالان وجود دارد. تنها عارضه نامطلوب گزارش شده تا به امروز افت فشار خون بوده است. علائم مصرف بیش از حد بریمونیدین در نوزادان، نوزادان و کودکانی که بریمونیدین را به عنوان بخشی از درمان دارویی گلوکوم مادرزادی یا با بلع تصادفی خوراکی دریافت می کنند، گزارش شده است. درمان مصرف بیش از حد خوراکی شامل درمان حمایتی و علامتی است. یک راه هوایی ثبت شده باید حفظ شود.

8.1 بارداری مطالعات مسمومیت رشدی با برینزولامید در خرگوش ها در دوزهای خوراکی 1، 3 و 6 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (20، 60 و 120 برابر دوز توصیه شده چشم پزشکی انسان) باعث ایجاد سمیت مادری در 6 میلی گرم بر کیلوگرم در روز شد و افزایش قابل توجهی در تعداد دسترسی به استخوان جنین، تنها کمی بیشتر از تعداد دسترسی جنین بود. ارزش تاریخی 1 و 6 میلی گرم بر کیلوگرم. در موش‌های صحرایی، کاهش وزن بدن جنین‌ها از مادرانی که دوزهای خوراکی 18 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (180 برابر دوز توصیه‌شده چشمی انسان) را در طول بارداری دریافت می‌کردند، متناسب با کاهش وزن مادر بود، بدون اینکه تأثیر آماری معنی‌داری بر رشد اندام‌ها یا بافت‌ها نداشت. افزایش استرنبرای غیر استخوانی، کاهش استخوان‌سازی جمجمه و هیوئید غیر استخوانی که در دوزهای 6 و 18 میلی‌گرم بر کیلوگرم رخ داد، از نظر آماری معنی‌دار نبود. هیچ ناهنجاری مرتبط با درمان مشاهده نشد. پس از تجویز خوراکی 14 C-brinzolamide به موش های باردار، رادیواکتیویته از جفت عبور می کند و در بافت ها و خون جنین وجود دارد. مطالعات سمیت رشدی که در موش‌ها با دوز خوراکی 0.66 میلی‌گرم بریمونیدین پایه/کیلوگرم انجام شد، شواهدی دال بر آسیب به جنین نشان نداد. دوز در این سطح منجر به غلظت پلاسمایی دارو تقریباً 100 برابر بیشتر از غلظت دارو در انسان در دوز توصیه شده چشمی انسان شد. در مطالعات حیوانی، بریمونیدین از جفت عبور کرد و به میزان محدودی وارد گردش خون جنین شد. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. سیمبرینزا تنها در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شود که منافع بالقوه خطر احتمالی برای جنین را توجیه کند.

8.2 شیردهی در مطالعه برینزولامید در موش های شیرده، کاهش افزایش وزن بدن در فرزندان با دوز خوراکی mg/kg/day 15 (150 برابر دوز توصیه شده چشم پزشکی انسان) در طول شیردهی مشاهده شد. هیچ اثر دیگری مشاهده نشد. با این حال، پس از تجویز خوراکی 14 C-brinzolamide به موش های شیرده، رادیواکتیویته در شیر در غلظت های کمتر از خون و پلاسما یافت شد. در مطالعات حیوانی، بریمونیدین در شیر مادر دفع می شود. مشخص نیست که آیا برینزولامید و بریمونیدین تارتارات پس از تجویز موضعی چشمی در شیر انسان دفع می شوند یا خیر. از آنجایی که بسیاری از داروها در شیر انسان دفع می شوند و به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادان شیرده از SIMBRINZA (سوسپانسیون چشمی برینزولامید/بریمونیدین تارتارات) 1/0.2 درصد، باید با در نظر گرفتن اهمیت دارو، تصمیم گیری در مورد قطع شیردهی یا قطع دارو با توجه به اهمیت دارو گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان جزء منفرد، برینزولامید، در بیماران مبتلا به گلوکوم کودکان 4 هفته تا 5 سال مورد مطالعه قرار گرفته است. جزء مجزا، بریمونیدین تارتارات، در کودکان 2 تا 7 ساله مورد مطالعه قرار گرفته است. خواب آلودگی (83-50 درصد) و کاهش هوشیاری در بیماران 2 تا 6 ساله مشاهده شد. سوسپانسیون چشمی SIMBRINZA در کودکان زیر 2 سال منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4.2) مراجعه کنید].

8.5 استفاده در سالمندان هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین بیماران مسن و بزرگسال مشاهده نشده است.

مطالعات مسمومیت رشدی با برینزولامید در خرگوش در دوزهای خوراکی 1، 3 و 6 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (20، 60 و 120 برابر دوز توصیه شده چشمی انسان) باعث ایجاد سمیت مادری در 6 میلی گرم بر کیلوگرم در روز و افزایش قابل توجهی در تعداد تغییرات جنینی، از جمله مقدار کمی بیشتر از استخوان، 1 جنین از جمله موارد جانبی بود. میلی گرم بر کیلوگرم در موش‌های صحرایی، کاهش وزن بدن جنین‌ها از مادرانی که دوزهای خوراکی 18 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (180 برابر دوز توصیه‌شده چشمی انسان) را در طول بارداری دریافت می‌کردند، متناسب با کاهش وزن مادر بود، بدون اینکه تأثیر آماری معنی‌داری بر رشد اندام‌ها یا بافت‌ها نداشت. افزایش استرنبرای غیر استخوانی، کاهش استخوان‌سازی جمجمه و هیوئید غیر استخوانی که در دوزهای 6 و 18 میلی‌گرم بر کیلوگرم رخ داد، از نظر آماری معنی‌دار نبود. هیچ ناهنجاری مرتبط با درمان مشاهده نشد. پس از تجویز خوراکی 14 C-brinzolamide به موش های باردار، رادیواکتیویته از جفت عبور می کند و در بافت ها و خون جنین وجود دارد. مطالعات سمیت رشدی که در موش‌ها با دوز خوراکی 0.66 میلی‌گرم بریمونیدین پایه/کیلوگرم انجام شد، شواهدی دال بر آسیب به جنین نشان نداد. دوز در این سطح منجر به غلظت پلاسمایی دارو تقریباً 100 برابر بیشتر از غلظت دارو در انسان در دوز توصیه شده چشمی انسان شد. در مطالعات حیوانی، بریمونیدین از جفت عبور کرد و به میزان محدودی وارد گردش خون جنین شد. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. سیمبرینزا تنها در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شود که منافع بالقوه خطر احتمالی برای جنین را توجیه کند.

جزء منفرد، برینزولامید، در بیماران مبتلا به گلوکوم کودکان 4 هفته تا 5 سال مورد مطالعه قرار گرفته است. جزء مجزا، بریمونیدین تارتارات، در کودکان 2 تا 7 ساله مورد مطالعه قرار گرفته است. خواب آلودگی (83-50 درصد) و کاهش هوشیاری در بیماران 2 تا 6 ساله مشاهده شد. سوسپانسیون چشمی SIMBRINZA در کودکان زیر 2 سال منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4.2) مراجعه کنید].

هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین بیماران مسن و بزرگسال مشاهده نشده است.

SIMBRINZA (سوسپانسیون چشمی برینزولامید/بریمونیدین تارتارات) 1%/0.2% ترکیب ثابتی از یک مهارکننده کربنیک انیدراز و یک آگونیست گیرنده آلفا 2 آدرنرژیک برای استفاده موضعی چشمی است. برینزولامید از نظر شیمیایی به این صورت توصیف می شود: (R)-(+)-4-اتیلامینو-2-(3-متوکسی پروپیل)-3،4-دی هیدرو-2H-تینو [3،2-e]-1،2-تیازین-6-سولفونامید-1،1- دی اکسید. فرمول تجربی آن C 12 H 21 N 3 O 5 S 3 است و فرمول ساختاری آن این است: برینزولامید دارای وزن مولکولی 383.5 گرم بر مول است. این یک پودر سفید رنگ است که در آب نامحلول، بسیار محلول در متانول و محلول در اتانول است. بریمونیدین تارتارات از نظر شیمیایی به این صورت توصیف می شود: 5-برومو-6-(2-ایمیدازولیدینیلیدین آمینو) کینوکسالین ال تارتارات. فرمول تجربی آن C 11 H 10 BrN 5 – C 4 H 6 O 6 و فرمول ساختاری آن این است: بریمونیدین تارتارات دارای وزن مولکولی 442.2 گرم بر مول است. این یک پودر سفید تا زرد است که در آب (34 میلی گرم در میلی لیتر) با pH 6.5 محلول است. SIMBRINZA (سوسپانسیون چشمی برینزولامید/بریمونیدین تارتارات) 1%/0.2% به عنوان یک سوسپانسیون آبی استریل عرضه می شود که به گونه ای فرموله شده است که به آسانی پس از تکان دادن معلق شود. دارای pH تقریباً 6.5 و اسمولالیته تقریباً 270 mOsm/kg است. هر میلی لیتر SIMBRINZA (سوسپانسیون چشمی برینزولامید/بریمونیدین تارتارات) 1%/0.2% حاوی: مواد فعال: برینزولامید 10 میلی گرم، بریمونیدین تارتارات 2 میلی گرم (معادل 1.32 میلی گرم به عنوان پایه آزاد بریمونیدین). نگهدارنده: بنزالکونیوم کلرید 0.03 میلی گرم. مواد غیر فعال: اسید بوریک، کربومر 974P، مانیتول، پروپیلن گلیکول، آب تصفیه شده، کلرید سدیم و تیلوکساپول. برای تنظیم pH ممکن است اسید کلریدریک و/یا هیدروکسید سدیم اضافه شود.

12.1 مکانیسم اثر SIMBRINZA از دو جزء تشکیل شده است: برینزولامید (مهار کننده کربنیک انیدراز) و بریمونیدین تارتارات (آگونیست گیرنده آلفا 2 آدرنرژیک). هر یک از این دو جزء باعث کاهش فشار داخل چشمی بالا می شود. IOP بالا یک عامل خطر اصلی در پاتوژنز آسیب عصب بینایی و از دست دادن میدان بینایی گلوکوماتوز است. هرچه سطح IOP بالاتر باشد، احتمال از دست دادن میدان گلوکوماتوز و آسیب عصب بینایی بیشتر است. برینزولامید کربنیک انیدراز را در فرآیندهای مژگانی چشم مهار می‌کند تا ترشح زلالیه را کاهش دهد، احتمالاً با کند کردن تشکیل یون‌های بی کربنات و کاهش متعاقب آن در انتقال سدیم و مایع. برینزولامید اوج اثر کاهش فشار چشمی را در 2 تا 3 ساعت پس از مصرف دارد. مطالعات فلوروفوتومتری در حیوانات و انسان نشان می دهد که بریمونیدین تارتارات دارای مکانیسم اثر دوگانه با کاهش تولید زلالیه و افزایش خروجی یووواسکلرال است. بریمونیدین تارتارات دارای حداکثر اثر کاهش فشار چشم است که دو ساعت پس از مصرف دارو رخ می دهد. نتیجه کاهش فشار داخل چشم (IOP) است.

12.3 فارماکوکینتیک پس از تجویز موضعی چشمی، برینزولامید در گردش خون سیستمیک جذب می شود. برینزولامید به دلیل تمایل به CA-II به طور گسترده در گلبول های قرمز خون (RBC) توزیع می شود و نیمه عمر طولانی در خون کامل (تقریباً 111 روز) نشان می دهد. در انسان متابولیت N-desethyl brinzolamide تشکیل می شود که همچنین به CA متصل می شود و در RBC تجمع می یابد. این متابولیت عمدتاً در حضور برینزولامید به CA-I متصل می شود. در پلاسما، غلظت برینزولامید اصلی و N-دستیل برینزولامید کمتر از 10 نانوگرم در میلی لیتر است. اتصال به پروتئین های پلاسما تقریباً 60٪ است. برینزولامید عمدتاً به عنوان داروی بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود. N-Desethyl brinzolamide همچنین در ادرار همراه با غلظت های کمتر متابولیت های N-desmethoxypropyl و O-desmethyl در ادرار یافت می شود. پس از تجویز چشمی محلول 0.2 درصد بریمونیدین تارتارات، غلظت پلاسما در عرض 1 تا 4 ساعت به اوج خود رسید و با نیمه عمر سیستمیک تقریباً 3 ساعت کاهش یافت. در انسان، متابولیسم سیستمیک بریمونیدین گسترده است. در درجه اول توسط کبد متابولیزه می شود. دفع ادرار اصلی ترین راه دفع دارو و متابولیت های آن است. تقریباً 87٪ از دوز رادیواکتیو خوراکی در عرض 120 ساعت حذف شد که 74٪ در ادرار یافت شد. در انسان، مطالعه ای برای ارزیابی فارماکوکینتیک ترکیب ثابت سوسپانسیون چشمی برینزولامید/بریمونیدین تارتارات 1%/0.2% انجام شد. داوطلبان سالم به طور تصادفی دو یا سه بار در روز ترکیب ثابت یا هر یک از اجزای جداگانه آن، برینزولامید یا بریمونیدین را دریافت کردند. به افرادی که به گروه برینزولامید به تنهایی یا ترکیبی اختصاص داده شده بودند، دو هفته قبل از شروع دوز با سوسپانسیون چشمی موضعی، کپسول برینزولامید خوراکی تجویز شد. نتایج نشان می‌دهد که قرار گرفتن در معرض پلاسما سیستمیک (AUC و Cmax) با برینزولامید و بریمونیدین در انسان پس از دوز با ترکیب ثابت مشابه آن چیزی است که پس از دوزگیری با اجزای جداگانه مشاهده می‌شود.

SIMBRINZA از دو جزء تشکیل شده است: برینزولامید (مهار کننده کربنیک انیدراز) و بریمونیدین تارتارات (آگونیست گیرنده آلفا 2 آدرنرژیک). هر یک از این دو جزء باعث کاهش فشار داخل چشمی بالا می شود. IOP بالا یک عامل خطر اصلی در پاتوژنز آسیب عصب بینایی و از دست دادن میدان بینایی گلوکوماتوز است. هرچه سطح IOP بالاتر باشد، احتمال از دست دادن میدان گلوکوماتوز و آسیب عصب بینایی بیشتر است. برینزولامید کربنیک انیدراز را در فرآیندهای مژگانی چشم مهار می‌کند تا ترشح زلالیه را کاهش دهد، احتمالاً با کند کردن تشکیل یون‌های بی کربنات و کاهش متعاقب آن در انتقال سدیم و مایع. برینزولامید اوج اثر کاهش فشار چشمی را در 2 تا 3 ساعت پس از مصرف دارد. مطالعات فلوروفوتومتری در حیوانات و انسان نشان می دهد که بریمونیدین تارتارات دارای مکانیسم اثر دوگانه با کاهش تولید زلالیه و افزایش خروجی یووواسکلرال است. بریمونیدین تارتارات دارای حداکثر اثر کاهش فشار چشم است که دو ساعت پس از مصرف دارو رخ می دهد. نتیجه کاهش فشار داخل چشم (IOP) است.

پس از تجویز موضعی چشمی، برینزولامید در گردش خون سیستمیک جذب می شود. برینزولامید به دلیل تمایل به CA-II به طور گسترده در گلبول های قرمز خون (RBC) توزیع می شود و نیمه عمر طولانی در خون کامل (تقریباً 111 روز) نشان می دهد. در انسان متابولیت N-desethyl brinzolamide تشکیل می شود که همچنین به CA متصل می شود و در RBC تجمع می یابد. این متابولیت عمدتاً در حضور برینزولامید به CA-I متصل می شود. در پلاسما، غلظت برینزولامید اصلی و N-دستیل برینزولامید کمتر از 10 نانوگرم در میلی لیتر است. اتصال به پروتئین های پلاسما تقریباً 60٪ است. برینزولامید عمدتاً به عنوان داروی بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود. N-Desethyl brinzolamide همچنین در ادرار همراه با غلظت های کمتر متابولیت های N-desmethoxypropyl و O-desmethyl در ادرار یافت می شود. پس از تجویز چشمی محلول 0.2 درصد بریمونیدین تارتارات، غلظت پلاسما در عرض 1 تا 4 ساعت به اوج خود رسید و با نیمه عمر سیستمیک تقریباً 3 ساعت کاهش یافت. در انسان، متابولیسم سیستمیک بریمونیدین گسترده است. در درجه اول توسط کبد متابولیزه می شود. دفع ادرار اصلی ترین راه دفع دارو و متابولیت های آن است. تقریباً 87٪ از دوز رادیواکتیو خوراکی در عرض 120 ساعت حذف شد که 74٪ در ادرار یافت شد. در انسان، مطالعه ای برای ارزیابی فارماکوکینتیک ترکیب ثابت سوسپانسیون چشمی برینزولامید/بریمونیدین تارتارات 1%/0.2% انجام شد. داوطلبان سالم به طور تصادفی دو یا سه بار در روز ترکیب ثابت یا هر یک از اجزای جداگانه آن، برینزولامید یا بریمونیدین را دریافت کردند. به افرادی که به گروه برینزولامید به تنهایی یا ترکیبی اختصاص داده شده بودند، دو هفته قبل از شروع دوز با سوسپانسیون چشمی موضعی، کپسول برینزولامید خوراکی تجویز شد. نتایج نشان می‌دهد که قرار گرفتن در معرض پلاسما سیستمیک (AUC و Cmax) با برینزولامید و بریمونیدین در انسان پس از دوز با ترکیب ثابت مشابه آن چیزی است که پس از دوزگیری با اجزای جداگانه مشاهده می‌شود.

جهش زایی، اختلال باروری برینزولامید در مطالعات 2 ساله باعث ایجاد تومورهای مثانه در موشهای ماده در دوزهای خوراکی mg/kg/day 10 و در موشهای صحرایی نر با دوز خوراکی mg/kg/day 8 شد. برینزولامید در موش های نر یا موش های ماده که تا 2 سال به صورت خوراکی مصرف شده بودند، سرطان زا نبود. سرطان زایی ثانویه به سمیت کلیه و مثانه ظاهر می شود. این سطوح از مواجهه را نمی توان با دوز موضعی چشمی در انسان به دست آورد. تست های زیر برای پتانسیل جهش زایی برینزولامید منفی بود: (1) سنجش میکرونوکلئوس موش in vivo. (2) در داخل بدن سنجش تبادل کروماتید خواهر. و (3) تست ایمز E. coli. سنجش جهش رو به جلو لنفوم موش در شرایط آزمایشگاهی در غیاب فعال سازی منفی بود، اما در حضور فعال سازی میکروزومی مثبت بود. در این روش، هیچ رابطه دوز-پاسخ ثابتی با افزایش فرکانس جهش وجود نداشت و سمیت سلولی احتمالاً در فرکانس بالای جهش نقش داشته است. مهارکننده های کربنیک انیدراز، به عنوان یک کلاس، جهش زا نیستند و وزن شواهد نشان می دهد که برینزولامید با کلاس سازگار است. در مطالعات تولیدمثلی برینزولامید در موش‌ها، هیچ اثر نامطلوبی بر باروری یا ظرفیت تولیدمثلی نرها یا ماده‌ها در دوزهای تا 18 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (180 برابر دوز توصیه‌شده چشم پزشکی) مشاهده نشد. بریمونیدین تارتارات در یک مطالعه 21 ماهه موش یا موش 24 ماهه سرطان زا نبود. در این مطالعات، تجویز رژیم غذایی بریمونیدین تارتارات در دوزهای تا 2.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در موش و 1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در موش، به ترتیب منجر به غلظت پلاسمایی دارو 80 و 120 برابر بیشتر از سطح دارو در پلاسمای انسانی در دوز بالینی توصیه شده شد. بریمونیدین تارتارات در یک سری از مطالعات in vitro و in vivo از جمله آزمایش Ames، سنجش انحراف کروموزومی در سلول‌های تخمدان همستر چینی (CHO)، سنجش با واسطه میزبان و مطالعات سیتوژنیک در موش‌ها و یک روش کشنده غالب، جهش‌زا یا سیتوژن نبود. در مطالعات تولید مثلی که در موش‌ها با دوز خوراکی 0.66 میلی‌گرم بریمونیدین پایه/کیلوگرم انجام شد (تقریباً 100 برابر سطح غلظت دارو در پلاسما که در انسان پس از دوزهای متعدد چشمی مشاهده می‌شود)، باروری مختل نشد.

17 اطلاعات مشاوره ای با بیمار واکنش های حساسیت بیش از حد سولفونامید به بیماران توصیه کنید که در صورت بروز واکنش های چشمی یا سیستمیک جدی یا غیرعادی یا علائم حساسیت مفرط، مصرف محصول را قطع کرده و فوراً با پزشک خود مشورت کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و عوارض جانبی مراجعه کنید. تاری دید موقتی ممکن است پس از مصرف دوز SIMBRINZA، دید به طور موقت تار شود. در کار با ماشین آلات یا رانندگی با وسیله نقلیه موتوری باید احتیاط کرد [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. . تأثیر بر توانایی رانندگی و استفاده از ماشین آلات مانند سایر داروهای این دسته، سیمبرینزا ممکن است باعث خستگی و/یا خواب آلودگی در برخی بیماران شود. به بیمارانی که در فعالیت‌های خطرناک با پتانسیل کاهش هوشیاری ذهنی شرکت می‌کنند، احتیاط کنید. اجتناب از آلودگی محصول به بیماران آموزش دهید که محلول های چشمی، در صورت استفاده نادرست یا اگر نوک ظرف توزیع کننده با چشم یا ساختارهای اطراف تماس پیدا کند، می توانند توسط باکتری های معمولی که باعث عفونت های چشمی می شوند، آلوده شوند. آسیب جدی به چشم و از دست دادن بعدی بینایی ممکن است در اثر استفاده از محلول های آلوده ایجاد شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. پس از استفاده همیشه درپوش را تعویض کنید. اگر رنگ محلول تغییر کرد یا کدر شد، از استفاده نکنید. پس از تاریخ انقضای درج شده روی بطری از محصول استفاده نکنید. شرایط چشمی تداخلی به بیماران توصیه کنید که در صورت انجام عمل جراحی چشمی یا ایجاد یک وضعیت چشمی بین‌درآمد (مانند ضربه یا عفونت) باید فوراً در مورد استفاده مداوم از ظرف چند دوز حاضر با پزشک مشورت کنند. چشم‌درمانی موضعی همزمان اگر بیش از یک داروی چشمی موضعی استفاده می‌شود، داروها باید با فاصله حداقل پنج دقیقه تجویز شوند [به مقدار و نحوه مصرف مراجعه کنید]. استفاده از لنزهای تماسی نگهدارنده موجود در SIMBRINZA، بنزالکونیوم کلرید، ممکن است توسط لنزهای تماسی نرم جذب شود. لنزهای تماسی باید در حین تزریق سیمبرینزا برداشته شوند، اما ممکن است 15 دقیقه پس از تزریق مجدداً آنها را قرار دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. ©2023 Alcon Inc. US Pat.: www.alconpatents.com Alcon توزیع شده توسط: ALCON LABORATORIES, INC. Fort Worth, Texas 76134 USA