بریواراستام

بزرگسالان (16 سال و بالاتر): دوز شروع توصیه شده برای تک درمانی یا درمان کمکی 50 میلی گرم دو بار در روز (100 میلی گرم در روز) است. بر اساس تحمل فرد بیمار و پاسخ درمانی، دوز ممکن است به 25 میلی گرم دو بار در روز (50 میلی گرم در روز) یا تا 100 میلی گرم دو بار در روز (200 میلی گرم در روز) کاهش یابد. (2.1) بیماران اطفال (1 ماهه تا کمتر از 16 سال): دوز توصیه شده بر اساس وزن بدن است و به صورت خوراکی دو بار در روز تجویز می شود (2.1). دوز مانند رژیم خوراکی است. (2.1، 2.3) نارسایی کبدی: تنظیم دوز برای تمام مراحل نارسایی کبدی توصیه می شود. (2.5)

2.1 اطلاعات دوز تک درمانی یا درمان کمکی دوز توصیه شده برای بیماران 1 ماهه و بالاتر در جدول 1 آمده است. در بیماران کودکان با وزن کمتر از 50 کیلوگرم، رژیم دوز توصیه شده به وزن بدن بستگی دارد. هنگام شروع درمان، افزایش تدریجی دوز لازم نیست. دوز باید بر اساس پاسخ بالینی و تحمل تنظیم شود. جدول 1: دوز توصیه شده برای بیماران یک ماهه و بالاتر سن و وزن بدن دوز اولیه حداقل و حداکثر دوز نگهداری بزرگسالان (16 سال و بالاتر) 50 میلی گرم دو بار در روز (100 میلی گرم در روز) 25 میلی گرم تا 100 میلی گرم دو بار در روز (50 میلی گرم وزن بدن تا 200 میلی گرم در روز) 50 میلی گرم دو بار در روز (50 میلی گرم تا 100 میلی گرم در روز) 25 میلی گرم تا 100 میلی گرم دو بار در روز (50 میلی گرم تا 200 میلی گرم در روز) بیماران اطفال با وزن 20 کیلوگرم تا کمتر از 50 کیلوگرم 0.5 mg/kg تا 1 mg/kg دو بار در روز (1 mg/kg تا 2 mg/kg در روز) 0.5 mg/kg تا 2 mg/kg دو بار در روز (1 mg/kg تا 4 mg/kg در روز) بیماران اطفال با وزن کمتر از 110 mg/kg/kg5 تا 110 mg/kg. mg/kg دو بار در روز (1 mg/kg تا 2.5 mg/kg در روز) 0.5 mg/kg تا 2.5 mg/kg دو بار در روز (1 mg/kg تا 5 mg/kg در روز) بیماران کودکان با وزن کمتر از 11 کیلوگرم 0.75 mg/kg تا 1.5 mg/kg دو بار در روز (1.5 mg/kg تا 3 mg/kg در روز) 0.75 mg/kg تا 3 mg/kg دو بار در روز (1.5 mg/kg تا 6 mg/kg در روز). دوز و تجویز (2.3) ]. تزریق BRIVIACT باید به صورت داخل وریدی با همان دوز و فرکانس مشابه قرص و محلول خوراکی BRIVIACT انجام شود. تجربه مطالعه بالینی با تزریق BRIVIACT تا 4 روز متوالی درمان است.

2.2 دستورالعمل مصرف قرص BRIVIACT و محلول خوراکی BRIVIACT BRIVIACT را می توان با تزریق داخل وریدی یا خوراکی شروع کرد. قرص و محلول خوراکی BRIVIACT را می توان با یا بدون غذا مصرف کرد. قرص BRIVIACT قرص BRIVIACT باید به طور کامل با مایع بلعیده شود. قرص BRIVIACT را نباید جوید یا خرد کرد. محلول خوراکی BRIVIACT یک دستگاه اندازه گیری مدرج برای اندازه گیری و تحویل دقیق دوز تجویز شده توصیه می شود. یک قاشق چایخوری یا قاشق غذاخوری خانگی وسیله اندازه گیری مناسبی نیست. هنگام استفاده از محلول خوراکی BRIVIACT، رقیق سازی لازم نیست. محلول خوراکی BRIVIACT ممکن است با استفاده از لوله بینی معده یا لوله گاستروستومی نیز تجویز شود. محلول خوراکی استفاده نشده BRIVIACT که پس از 5 ماه از اولین باز کردن بطری باقی مانده است را دور بریزید.

2.3 دستورالعمل های آماده سازی و تجویز برای تزریق BRIVIACT تزریق BRIVIACT فقط برای استفاده داخل وریدی است. آماده سازی تزریق BRIVIACT را می توان به صورت داخل وریدی و بدون رقت بیشتر انجام داد یا ممکن است با رقیق کننده های ذکر شده در زیر مخلوط شود. رقیق کننده ها تزریق کلرید سدیم 0.9٪، تزریق رینگر لاکتات USP تزریق دکستروز 5٪، تزریق BRIVIACT تجویز USP باید به صورت داخل وریدی طی 2 تا 15 دقیقه تجویز شود. محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. محصول دارای ذرات معلق یا تغییر رنگ نباید استفاده شود. تزریق BRIVIACT فقط برای تک دوز است. ذخیره سازی و پایداری محلول رقیق شده نباید بیش از 4 ساعت در دمای اتاق نگهداری شود و ممکن است در کیسه های پلی وینیل کلراید (PVC) نگهداری شود. هر قسمت استفاده نشده از محتویات ویال تزریقی BRIVIACT را دور بریزید.

2.4 قطع BRIVIACT از قطع ناگهانی BRIVIACT خودداری کنید تا خطر افزایش دفعات تشنج و وضعیت صرع را به حداقل برسانید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید.

2.5 بیماران مبتلا به نارسایی کبدی دوز توصیه شده برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی در جدول 2 آمده است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. جدول 2: دوز توصیه شده برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی سن و وزن بدن دوز اولیه حداکثر دوز نگهدارنده بزرگسالان (16 سال و بالاتر) 25 میلی گرم دو بار در روز (50 میلی گرم در روز) 75 میلی گرم دو بار در روز (150 میلی گرم در روز) بیماران اطفال با وزن 50 کیلوگرم یا بیشتر از 50 کیلوگرم وزن کودکان 25 کیلوگرم. mg/kg دو بار در روز (1 mg/kg در روز) 1.5 mg/kg دو بار در روز (3 mg/kg در روز) کودکان بیماران با وزن 11 کیلوگرم تا کمتر از 20 کیلوگرم 0.5 mg/kg دو بار در روز (1 mg/kg در روز) 2 mg/kg دو بار در روز (4 mg/kg در روز) بیماران اطفال با وزن کمتر از 11 کیلوگرم 0.75 mg/kg دو بار در روز (1.5 mg/kg در روز) 2.25 mg/kg 2 بار در روز (4 mg/kg در روز)

2.6 تجویز همزمان با ریفامپین دوز BRIVIACT را در بیمارانی که همزمان با ریفامپین مصرف می کنند تا 100% افزایش دهید (یعنی دو برابر دوز) [به تداخلات دارویی (7.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی رفتار و افکار خودکشی: بیماران را از نظر رفتار و افکار خودکشی تحت نظر بگیرید. (5.1) واکنش‌های نامطلوب عصبی: از نظر خواب‌آلودگی و خستگی نظارت کنید و به بیماران توصیه کنید تا زمانی که تجربه کافی در مورد BRIVIACT کسب نکرده‌اند از رانندگی یا کار با ماشین‌آلات خودداری کنند. (5.2) واکنشهای نامطلوب روانپزشکی: واکنش‌های رفتاری شامل علائم روان‌پریشی، تحریک‌پذیری، افسردگی، رفتار پرخاشگرانه و اضطراب؛ بیماران را از نظر علائم زیر نظر بگیرید. (5.3) حساسیت مفرط: برونکواسپاسم و آنژیوادم: به بیماران توصیه کنید که فورا به دنبال مراقبت های پزشکی باشند. در صورت بروز حساسیت، BRIVIACT را قطع کرده و مجدداً راه اندازی نکنید. (5.4) واکنش های جدی پوستی: BRIVIACT را قطع کنید مگر اینکه یک علت جایگزین ایجاد شود. (5.6)

5.1 رفتار و افکار خودکشی داروهای ضد صرع (AEDs)، از جمله BRIVIACT، خطر افکار یا رفتار خودکشی را در بیمارانی که این داروها را برای هر نشانه ای مصرف می کنند، افزایش می دهند. بیمارانی که برای هر نشانه ای با هر نوع AED درمان می شوند باید از نظر ظهور یا بدتر شدن افسردگی، افکار یا رفتار خودکشی و/یا هرگونه تغییر غیرعادی در خلق و خو یا رفتار تحت نظر باشند. تجزیه و تحلیل تلفیقی از 199 کارآزمایی بالینی کنترل شده با پلاسبو (درمان تک و کمکی) روی 11 AED مختلف نشان داد که بیماران تصادفی شده با یکی از AEDها تقریباً دو برابر خطر (خطر نسبی تعدیل شده 1.8، 95٪ فاصله اطمینان: 1.2، 2.7) از رفتارهای خودکشی در مقایسه با بیمارانی که به طور تصادفی فکر می کنند یا به خودکشی می دهند، دارند. در این کارآزمایی‌ها، که میانگین طول درمان 12 هفته بود، میزان بروز رفتار یا افکار خودکشی در بین 27863 بیمار تحت درمان با AED 0.43 درصد بود، در مقایسه با 0.24 درصد در بین 16029 بیمار تحت درمان با دارونما، که نشان دهنده افزایش تقریباً یک مورد تفکر یا رفتار خودکشی برای هر 53 بیمار است. چهار مورد خودکشی در بیماران تحت درمان با دارو در کارآزمایی‌ها وجود داشت و هیچ موردی در بیمارانی که تحت درمان با دارونما قرار گرفتند، وجود نداشت، اما این تعداد بسیار کم است که نمی‌توان نتیجه‌گیری در مورد تأثیر دارو بر خودکشی انجام داد. خطر افزایش افکار یا رفتار خودکشی با AEDها در اوایل یک هفته پس از شروع درمان دارویی با AEDها مشاهده شد و در طول مدت درمان ارزیابی شده ادامه داشت. از آنجایی که بیشتر کارآزمایی‌های وارد شده در آنالیز بیش از 24 هفته طول نکشیدند، خطر افکار یا رفتار خودکشی بیش از 24 هفته قابل ارزیابی نبود. خطر افکار یا رفتار خودکشی به طور کلی در میان داروها در داده های تجزیه و تحلیل شده ثابت بود. یافته‌های افزایش خطر با AED با مکانیسم‌های اثر متفاوت و در طیف وسیعی از نشانه‌ها نشان می‌دهد که این خطر برای همه AEDهایی که برای هر نشانه‌ای استفاده می‌شوند صدق می‌کند. در کارآزمایی‌های بالینی مورد تجزیه و تحلیل، خطر به طور قابل‌توجهی بر اساس سن (5 تا 100 سال) متفاوت نبود. جدول 3 خطر مطلق و نسبی را برای همه AED های ارزیابی شده نشان می دهد. جدول 3: خطر افکار یا رفتارهای خودکشی بر اساس اندیکاسیون داروهای ضد صرع در تجزیه و تحلیل ادغام شده نشانگر بیماران دارونما با رویدادها در هر 1000 بیمار بیماران دارویی با رویدادها در هر 1000 بیمار خطر نسبی: بروز رویدادها در بیماران دارویی / بروز در بیماران دارونما Diskbof: بیماران دارویی اضافی با رویدادها در هر 1000 بیمار صرع 1.0 3.4 3.5 2.4 روانپزشکی 5.7 8.5 1.5 2.9 سایر 1.0 1.8 1.9 0.9 مجموع 2.4 4.3 1.8 1.8 2.4 1.9 بیماران دارای خطر نسبی رفتار بالینی در بیماران با افکار خودکشی 1.9 بالاتر بود. صرع نسبت به کارآزمایی‌های بالینی در بیماران مبتلا به بیماری‌های روانپزشکی یا سایر بیماری‌ها، اما تفاوت خطر مطلق برای صرع مشابه بود. و نشانه های روانپزشکی هر کسی که قصد تجویز BRIVIACT یا هر AED دیگری را دارد باید بین خطر افکار یا رفتارهای خودکشی با خطر بیماری درمان نشده تعادل ایجاد کند. صرع و بسیاری از بیماری های دیگر که برای آنها AED تجویز می شود، خود با عوارض و مرگ و میر و افزایش خطر افکار و رفتار خودکشی مرتبط هستند. اگر افکار و رفتار خودکشی در طول درمان ظاهر شود، در نظر بگیرید که آیا ظهور این علائم در هر بیمار خاص ممکن است با بیماری تحت درمان مرتبط باشد یا خیر.

5.2 واکنش های نامطلوب عصبی BRIVIACT باعث خواب آلودگی، خستگی، سرگیجه و اختلال در هماهنگی می شود. بیماران باید از نظر این علائم و نشانه ها تحت نظر باشند و به بیماران توصیه شود تا زمانی که تجربه کافی در مورد BRIVIACT به دست نیاوردند از رانندگی یا کار با ماشین آلات خودداری کنند تا بررسی کنند که آیا بر توانایی آنها در رانندگی یا کار با ماشین آلات تأثیر منفی می گذارد یا خیر. خواب‌آلودگی و خستگی BRIVIACT باعث افزایش وابسته به دوز در خواب‌آلودگی و عوارض جانبی مرتبط با خستگی (خستگی، آستنی، ضعف، پرخوابی، آرام‌بخشی و بی‌حالی) می‌شود [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید. در کارآزمایی‌های صرع کمکی کنترل‌شده فاز 3، این رویدادها در 25 درصد از بیمارانی که تصادفی‌سازی شده بودند برای دریافت BRIVIACT حداقل 50 میلی‌گرم در روز (20 درصد در 50 میلی‌گرم در روز، 26 درصد در 100 میلی‌گرم در روز، و 27 درصد با دوز 200 میلی‌گرم در روز) در مقایسه با 14 درصد بیمارانی که دارونما دریافت کردند، گزارش شد. این خطر در اوایل درمان بیشتر است، اما ممکن است در هر زمانی رخ دهد. سرگیجه و اختلال در راه رفتن و هماهنگی BRIVIACT باعث واکنش های نامطلوب مربوط به سرگیجه و اختلال در راه رفتن و هماهنگی می شود (سرگیجه، سرگیجه، اختلال تعادل، آتاکسی، نیستاگموس، اختلال راه رفتن، و هماهنگی غیر طبیعی) [به واکنش های نامطلوب مراجعه کنید] (6.1). در کارآزمایی‌های صرع کمکی کنترل‌شده فاز 3، این رویدادها در 16 درصد از بیمارانی که تصادفی‌سازی شده بودند تا حداقل 50 میلی‌گرم در روز BRIVIACT دریافت کردند، در مقایسه با 10 درصد بیمارانی که دارونما دریافت کردند، گزارش شد. این خطر در اوایل درمان بیشتر است، اما ممکن است در هر زمانی رخ دهد.

5.3 واکنش های نامطلوب روانپزشکی BRIVIACT باعث ایجاد واکنش های نامطلوب روانپزشکی می شود. در کارآزمایی‌های صرع کمکی کنترل‌شده فاز 3، واکنش‌های نامطلوب روانپزشکی در حدود 13 درصد از بیمارانی که BRIVIACT (حداقل 50 میلی‌گرم در روز) دریافت کردند در مقایسه با 8 درصد از بیمارانی که دارونما دریافت کردند، گزارش شد. رویدادهای روانپزشکی شامل هر دو نشانه غیر روان پریشی (تحریک پذیری، اضطراب، عصبی بودن، پرخاشگری، جنگ طلبی، عصبانیت، بیقراری، بی قراری، افسردگی، خلق افسرده، گریه، بی تفاوتی، تغییر خلق، نوسانات خلقی، بی تحرکی، رفتار روانی حرکتی، اختلال روانی-حرکتی همراه با علائم اختلال سازگاری روانی، بیش فعالی و اختلالات تنظیمی) بود. توهم، پارانویا، حاد روان پریشی و رفتار روان پریشی). در مجموع 1.7٪ از بیماران بزرگسال تحت درمان با BRIVIACT درمان را به دلیل واکنش های روانپزشکی متوقف کردند در مقایسه با 1.3٪ از بیمارانی که دارونما دریافت کردند. عوارض جانبی روانپزشکی نیز در کارآزمایی‌های باز اطفال مشاهده شد و به طور کلی مشابه آنهایی بود که در بزرگسالان مشاهده شد [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) و استفاده در جمعیت‌های خاص (8.4) مراجعه کنید.

5.4 حساسیت بیش از حد: برونکواسپاسم و آنژیوادم BRIVIACT می توانند باعث واکنش های حساسیت شوند. برونکواسپاسم و آنژیوادم در بیمارانی که BRIVIACT مصرف می کنند گزارش شده است. اگر بیمار پس از درمان با BRIVIACT دچار واکنش های حساسیت مفرط شد، دارو باید قطع شود. BRIVIACT در بیمارانی که قبلاً نسبت به بریواراستام یا هر یک از مواد غیرفعال واکنش حساسیت نشان داده اند منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.5 واکنش های جدی پوستی واکنش های جدی درماتولوژیک، از جمله سندرم استیونز-جانسون (SJS) و نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN)، در بیماران تحت درمان با BRIVIACT گزارش شده است. زمان شروع واکنش جدی پوستی در موارد گزارش شده بین 3 تا 45 روز پس از شروع BRIVIACT بود. BRIVIACT باید با اولین علائم راش قطع شود، مگر اینکه بثورات به وضوح مرتبط با دارو نباشد. اگر علائم یا علائم نشان دهنده یک واکنش جدی پوستی باشد، استفاده از BRIVIACT نباید از سر گرفته شود و درمان جایگزین باید در نظر گرفته شود.

5.6 ترک داروهای ضد صرع مانند بسیاری از داروهای ضد صرع، BRIVIACT به طور کلی باید به تدریج به دلیل خطر افزایش دفعات تشنج و وضعیت صرع قطع شود [به دوز و نحوه تجویز (2.4) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. اما اگر به دلیل یک عارضه جانبی جدی نیاز به ترک باشد، می توان قطع سریع آن را در نظر گرفت.

واکنش‌های جانبی جدی زیر در جای دیگری در برچسب‌گذاری توضیح داده شده است: رفتار و افکار خودکشی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] ] واکنش‌های نامطلوب عصبی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]] واکنش‌های نامطلوب روانپزشکی [به هشدارها و احتیاط‌ها مراجعه کنید. برونکواسپاسم و آنژیوادم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] واکنش‌های جدی پوستی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] ترک داروهای ضدصرع [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6 مراجعه کنید) مراجعه کنید] بزرگسالان: حداقل BRIA5% بیشتر واکنش‌های جانبی بیشتر. اغلب نسبت به دارونما) خواب‌آلودگی/آرام‌بخشی، سرگیجه، خستگی و تهوع/استفراغ هستند. (6.1) بیماران اطفال: اغلب عوارض جانبی شایع مشابه آنهایی است که در بیماران بزرگسال مشاهده می شود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با UCB، Inc. به شماره 1-844-599-2273 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. در تمام کارآزمایی‌های کنترل‌شده و کنترل‌نشده انجام‌شده در بیماران مبتلا به صرع بزرگسالان، BRIVIACT به عنوان درمان کمکی برای 2437 بیمار تجویز شد. از این تعداد 1929 نفر حداقل 6 ماه، 1500 نفر حداقل 12 ماه، 1056 نفر حداقل 24 ماه و 758 نفر حداقل 36 ماه تحت درمان قرار گرفتند. در مجموع 1558 بیمار (1099 بیمار تحت درمان با BRIVIACT و 459 بیمار تحت درمان با دارونما) جمعیت ایمنی را در تجزیه و تحلیل تلفیقی از فاز 3 مطالعات کنترل شده با دارونما در بیماران مبتلا به تشنج با شروع جزئی تشکیل دادند (مطالعات 1، 2، و 3) [به مطالعات بالینی مراجعه کنید] (14). واکنش های نامطلوب ارائه شده در جدول 4 بر اساس این جمعیت ایمنی است. متوسط ​​طول درمان در این مطالعات 12 هفته بود. از بین بیماران در آن مطالعات، تقریباً 51٪ مرد، 74٪ قفقازی و میانگین سنی 38 سال بود. در مطالعات صرع کنترل شده فاز 3، عوارض جانبی در 68٪ از بیماران تحت درمان با BRIVIACT و 62٪ تحت درمان با دارونما رخ داد. شایع‌ترین عوارض جانبی که با فرکانس حداقل 5 درصد در بیماران تحت درمان با دوز BRIVIACT حداقل 50 میلی‌گرم در روز و بیشتر از دارونما رخ می‌دهد، خواب‌آلودگی و آرام‌بخشی (16 درصد)، سرگیجه (12 درصد)، خستگی (9 درصد) و علائم تهوع و استفراغ (5 درصد) بود. نرخ قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی برای بیمارانی که تصادفی‌سازی شدند تا دوزهای توصیه شده 50 میلی‌گرم، 100 میلی‌گرم و 200 میلی‌گرم در روز را دریافت کردند، در مقایسه با 4 درصد در بیمارانی که به‌طور تصادفی برای دریافت دارونما انتخاب شدند، 5، 8 درصد و 7 درصد بود. جدول 4 عوارض جانبی برای BRIVIACT را فهرست می کند که حداقل 2٪ بیشتر برای دوزهای BRIVIACT حداقل 50 میلی گرم در روز نسبت به دارونما رخ می دهد. جدول 4: عوارض جانبی در مطالعات درمان کمکی تلفیقی کنترل شده با دارونما در بیماران بزرگسال مبتلا به تشنج با شروع جزئی (BRIVIACT 50 میلی گرم در روز، 100 میلی گرم در روز، و 200 میلی گرم در روز) علائم 5 3 یبوست 2 0 اختلالات سیستم عصبی خواب آلودگی و آرام بخش 16 8 سرگیجه 12 7 خستگی 9 4 مخچه اختلالات هماهنگی و تعادل اختلالات هماهنگی و تعادل مخچه شامل آتاکسی، اختلال تعادل، اختلال هماهنگی و نیستاگموس است. 3 1 اختلالات روانپزشکی تحریک پذیری 3 1 هیچ افزایش آشکار وابسته به دوز در عوارض جانبی ذکر شده در جدول 4 به استثنای خواب آلودگی و آرام بخش وجود نداشت. ایمنی BRIVIACT در بیماران اطفال در دو کارآزمایی با برچسب باز، ایمنی و فارماکوکینتیک در بیماران کودکان 2 ماهه تا کمتر از 16 سال مورد ارزیابی قرار گرفت. در مطالعات انجام شده بر روی بیماران اطفال با شروع نسبی تشنج، 186 بیمار محلول یا قرص خوراکی BRIVIACT دریافت کردند که از این تعداد 123 نفر BRIVIACT را حداقل به مدت 12 ماه دریافت کردند. عوارض جانبی گزارش شده در مطالعات بالینی بیماران اطفال به طور کلی مشابه آنهایی بود که در بیماران بزرگسال مشاهده شد. کاهش اشتها نیز در این کارآزمایی‌های کودکان مشاهده شد. ناهنجاری های هماتولوژیک BRIVIACT می تواند ناهنجاری های هماتولوژیک ایجاد کند. در مطالعات صرع کمکی کنترل شده فاز 3، در مجموع 1.8 درصد از بیماران تحت درمان با BRIVIACT و 1.1 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما، حداقل یک کاهش معنی‌دار بالینی تعداد گلبول‌های سفید خون (<3.0 × 109/L)، و 0.3 درصد از بیماران تحت درمان با BRIVIACT در یک بیماران تحت درمان با دارونما کاهش معنی‌دار داشتند. تعداد نوتروفیل (<1.0 × 109 / L). عوارض جانبی با تزریق BRIVIACT واکنش های جانبی با تزریق BRIVIACT در بزرگسالان و بیماران کودکان 2 ماه تا 16 سال به طور کلی مشابه موارد مشاهده شده با قرص BRIVIACT بود. سایر عوارض جانبی که در حداقل 3 درصد از بیماران بزرگسالی که تزریق BRIVIACT دریافت کردند رخ داد، عبارت بودند از دیسگوزی، خلق سرخوشی، احساس مستی و درد در محل تزریق. مقایسه بر اساس جنسیت تفاوت معنی داری از نظر جنسیت در بروز عوارض جانبی وجود نداشت.

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید BRIVIACT شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: واکنش های جدی پوستی (به عنوان مثال، سندرم استیونز-جانسون و نکرولیز سمی اپیدرمی) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]

بارداری: بر اساس داده های حیوانی، ممکن است به جنین آسیب برساند. (8.1)

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج حاملگی را در زنانی که در دوران بارداری در معرض داروهای ضد صرع (AEDs) مانند BRIVIACT قرار دارند، بررسی می کند. با تماس با شماره تلفن رایگان 1-888-233-2334 یا مراجعه به http://www.aedpregnancyregistry.org/، بیمارانی را که در دوران بارداری از BRIVIACT استفاده می کنند تشویق کنید تا در دفتر ثبت بارداری داروهای ضد صرع آمریکای شمالی (NAAED) ثبت نام کنند. خلاصه خطر داده‌های موجود از ثبت بارداری داروهای ضد صرع آمریکای شمالی (NAAED)، یک مطالعه کوهورت آینده‌نگر، گزارش‌های موردی و یک سری موارد برای شناسایی خطر نقص‌های مادرزادی عمده، سقط جنین یا سایر پیامدهای مادر یا جنین مرتبط با استفاده از BRIVIACT در دوران بارداری کافی نیستند. در مطالعات حیوانی، بریواراستام شواهدی مبنی بر سمیت رشدی (افزایش مرگ و میر جنینی و کاهش وزن بدن جنین در خرگوش؛ کاهش رشد، تاخیر در بلوغ جنسی و تغییرات عصبی رفتاری طولانی مدت در فرزندان موش) در مواجهه با پلاسمای مادر بیشتر از مواجهه بالینی ایجاد کرد [به اطلاعات مراجعه کنید]. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده های حیوانی تجویز خوراکی بریواراستام (0، 150، 300، یا 600 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) در موش های باردار در طول دوره اندام زایی، هیچ گونه سمیت قابل توجهی برای مادر یا جنین ایجاد نکرد. بالاترین دوز آزمایش شده با قرار گرفتن در معرض پلاسمای مادر (AUC) تقریباً 30 برابر در معرض قرار گرفتن در انسان در حداکثر دوز توصیه شده (MRD) 200 میلی گرم در روز مرتبط بود. تجویز خوراکی بریواراستام (0، 30، 60، 120 یا 240 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به خرگوش های باردار در طول دوره اندام زایی منجر به مرگ و میر جنینی و کاهش وزن بدن جنین در بالاترین دوز آزمایش شده، که برای مادر نیز سمی بود، شد. بالاترین دوز بدون اثر (120 میلی گرم/کیلوگرم در روز) با مواجهه با پلاسمای مادر تقریباً 4 برابر مواجهه با انسان در MRD همراه بود. هنگامی که بریواراستام (0، 150، 300 یا 600 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به صورت خوراکی در طول بارداری و شیردهی به موش ها تجویز شد، کاهش رشد، تاخیر در بلوغ جنسی (ماده) و تغییرات عصبی رفتاری طولانی مدت در فرزندان در بالاترین دوز مشاهده شد. بالاترین دوز بدون اثر (300 میلی گرم/کیلوگرم در روز) با مواجهه با پلاسمای مادر تقریباً 7 برابر مواجهه با انسان در MRD همراه بود. نشان داده شد که بریواراستام پس از یک دوز خوراکی (5 میلی گرم بر کیلوگرم) 14 C-brivaracetam به راحتی از جفت در موش های باردار عبور می کند. از 1 ساعت پس از دوز، سطوح رادیواکتیویته در جنین، مایع آمنیوتیک و جفت مشابه با اندازه‌گیری شده در خون مادر بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی داده های مقالات منتشر شده نشان می دهد که بریواراستام در شیر انسان وجود دارد. اطلاعات کافی در مورد اثرات بریواراستام بر روی شیرخوار شیرخوار یا تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به BRIVIACT و هرگونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی نوزاد شیرده از BRIVIACT یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی BRIVIACT در کودکان 1 ماهه تا کمتر از 16 سال ثابت شده است. استفاده از BRIVIACT در این گروه های سنی با شواهد به دست آمده از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده BRIVIACT در بزرگسالان مبتلا به تشنج با شروع نسبی، داده های فارماکوکینتیک از بیماران بزرگسال و اطفال، و داده های ایمنی در بیماران کودکان 2 ماه تا کمتر از 16 سال پشتیبانی می شود [به دوز و تجویز (2.1، پیش از مصرف، Warningsca, و 2.1) مراجعه کنید. واکنش ها (6.1)، بالینی فارماکولوژی (12.3) و مطالعات بالینی (14) ] . ایمنی و اثربخشی در بیماران کودکان زیر 1 ماه ثابت نشده است. داده های سمیت حیوانی نوجوانان اثرات نامطلوب بالقوه بریواراستام بر رشد و نمو پس از تولد در موش ها و سگ های جوان مورد بررسی قرار گرفت. تجویز خوراکی (0، 150، 300 یا 600 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) به موش‌ها در طول دوره‌های رشد نوزادی و نوجوانی (تقریباً معادل رشد نوزادی تا نوجوانی در انسان) منجر به افزایش مرگ‌ومیر، کاهش وزن بدن، تأخیر در بلوغ جنسی نر و کاهش اثرات نامطلوب تست مغزی در بلوغ مغزی شد. همه دوزها بنابراین، دوز بدون اثر ایجاد نشد. کمترین دوز آزمایش شده در موش‌های صحرایی جوان با قرار گرفتن در معرض پلاسما (AUC) تقریباً 2 برابر دوز نگهدارنده توصیه شده در کودکان و نوجوانان همراه بود. در سگ‌ها، تجویز خوراکی (0، 15، 30 یا 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) در طول دوره رشد نوزادان و نوجوانان، تغییرات کبدی مشابه آنچه در حیوانات بالغ مشاهده شد در بالاترین دوز ایجاد کرد، اما اثرات نامطلوبی بر رشد، تراکم یا قدرت استخوان، آزمایش‌های عصبی یا ارزیابی آسیب‌شناسی عصبی نداشت. دوز کلی بدون تأثیر (30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) و دوز بدون تأثیر برای تأثیرات نامطلوب بر پارامترهای رشدی (100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) با مواجهه با پلاسما تقریباً برابر و 4 برابر، به ترتیب در کودکان و نوجوانان در دوز نگهدارنده توصیه شده مرتبط بود.

8.5 استفاده در سالمندان تعداد بیماران 65 سال و بالاتر در کارآزمایی‌های صرع دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما (n=38) کافی نبود تا امکان ارزیابی کافی از اثربخشی BRIVIACT در این جمعیت فراهم شود. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید عاقلانه باشد، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیوی تنظیم دوز برای بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه لازم نیست. هیچ اطلاعاتی در مورد بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله نهایی که تحت دیالیز قرار می گیرند وجود ندارد و استفاده از BRIVIACT در این جمعیت بیمار توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کبدی به دلیل افزایش قرار گرفتن در معرض BRIVIACT، تنظیم دوز برای تمام مراحل نارسایی کبدی توصیه می شود [به دوز و تجویز (2.5) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

12.1 مکانیسم اثر مکانیسم دقیقی که BRIVIACT از طریق آن فعالیت ضد تشنج خود را اعمال می کند، شناخته شده نیست. بریواراستام میل ترکیبی بالایی و انتخابی برای پروتئین وزیکول سیناپسی 2A (SV2A) در مغز نشان می دهد که ممکن است به اثر ضد تشنج کمک کند.

12.2 تداخلات فارماکودینامیک با الکل در یک مطالعه برهمکنش فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک در افراد سالم، مصرف همزمان BRIVIACT (تک دوز 200 میلی گرم [2 برابر بیشتر از بالاترین دوز منفرد توصیه شده]) و اتانول (تزریق داخل وریدی مداوم انفوزیون وریدی 60 میلی گرم الکل در 50 ساعت الکل را افزایش داد تا اثرات الکل 60 میلی گرم در 50 میلی لیتر افزایش یابد. در عملکرد روانی حرکتی، توجه و حافظه. مصرف همزمان BRIVIACT و اتانول باعث کاهش بیشتر از پایه در سرعت پیک ساکادیک، تعقیب صاف، عملکرد ردیابی تطبیقی، و هوشیاری مقیاس آنالوگ بصری (VAS) و افزایش بیشتر از سطح پایه در نوسان بدن و زمان واکنش ساکادیک در مقایسه با BRIVIACT به تنهایی یا اتانول شد. نمرات فراخوان فوری کلمه برای BRIVIACT در هنگام تجویز همزمان با اتانول به طور کلی کمتر بود. الکتروفیزیولوژی قلب با دوز 4 برابر حداکثر دوز توصیه شده، BRIVIACT فاصله QT را تا حد بالینی مرتبط طولانی نکرد.

12.3 فارماکوکینتیک قرص BRIVIACT، محلول خوراکی و تزریقی را می توان به جای هم استفاده کرد. بریواراستام فارماکوکینتیک خطی و مستقل از زمان را در دوزهای تایید شده نشان می دهد. فارماکوکینتیک بریواراستام هنگامی که به عنوان تک درمانی یا به عنوان درمان کمکی برای درمان تشنج با شروع نسبی استفاده می شود مشابه است. جذب بریواراستام بسیار نفوذپذیر است و پس از مصرف خوراکی به سرعت و تقریباً به طور کامل جذب می شود. فارماکوکینتیک متناسب با دوز از 10 تا 600 میلی گرم است (محدوده ای که فراتر از حداقل و حداکثر سطوح دوز یک بار مصرف شرح داده شده در دوز و نحوه تجویز است [به دوز و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید]). میانگین T max برای قرص هایی که بدون غذا مصرف می شوند 1 ساعت است (محدوده 0.25 تا 3 ساعت). مصرف همزمان با یک وعده غذایی پرچرب باعث کاهش جذب شد، اما میزان جذب بدون تغییر باقی ماند. به طور خاص، هنگامی که یک قرص 50 میلی گرمی همراه با یک وعده غذایی پرچرب تجویز شد، C max (حداکثر غلظت بریواراستام پلاسما در طول یک فاصله دوز، یک متریک قرار گرفتن در معرض) تا 37٪ کاهش یافت و Tmax 3 ساعت به تأخیر افتاد، اما AUC (ناحیه زیر بریواراستام، غلظت ضروری در زمان قرار گرفتن در معرض بریواراستام در پلاسما) (5 درصد کاهش یافته است). توزیع Brivaracetam ضعیف به پروتئین های پلاسما متصل می شود (≤20%). حجم توزیع 0.5 لیتر بر کیلوگرم است که مقداری نزدیک به کل آب بدن است. بریواراستام به سرعت و به طور یکنواخت در اکثر بافت ها توزیع می شود. متابولیسم حذف بریواراستام در درجه اول با هیدرولیز قسمت آمید متابولیزه می شود تا متابولیت اسید کربوکسیلیک مربوطه را تشکیل دهد و ثانیاً توسط هیدروکسیلاسیون در زنجیره جانبی پروپیل برای تشکیل متابولیت هیدروکسی متابولیزه می شود. واکنش هیدرولیز توسط آمیداز کبدی و خارج کبدی انجام می شود. مسیر هیدروکسیلاسیون در درجه اول توسط CYP2C19 واسطه می شود. در افراد انسانی که دارای تغییرات ژنتیکی در CYP2C19 هستند، تولید متابولیت هیدروکسی 2 برابر یا 10 برابر کاهش می یابد، در حالی که سطح خون خود بریواراستام در افراد دارای یک یا هر دو آلل جهش یافته به ترتیب 22٪ یا 42٪ افزایش می یابد. متابولیسم های ضعیف CYP2C19 و بیمارانی که از مهارکننده های CYP2C19 استفاده می کنند ممکن است نیاز به کاهش دوز داشته باشند. یک متابولیت اضافی هیدروکسی اسید با هیدرولیز قسمت آمید روی متابولیت هیدروکسی یا هیدروکسیلاسیون زنجیره جانبی پروپیل روی متابولیت کربوکسیلیک اسید (عمدتا توسط CYP2C9) ایجاد می شود. هیچ یک از 3 متابولیت از نظر دارویی فعال نیستند. دفع بریواراستام عمدتاً از طریق متابولیسم و ​​دفع از طریق ادرار دفع می شود. بیش از 95٪ از دوز، از جمله متابولیت ها، طی 72 ساعت پس از مصرف از طریق ادرار دفع می شود. دفع مدفوع کمتر از 1٪ از دوز را تشکیل می دهد. کمتر از 10٪ از دوز بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود. سی و چهار درصد از دوز به صورت متابولیت کربوکسیلیک اسید در ادرار دفع می شود. نیمه عمر نهایی پلاسما (t 1/2) تقریباً 9 ساعت است. بیماران اطفال سن جمعیت خاص (2 ماه تا کمتر از 16 سال): یک مطالعه فارماکوکینتیک با برچسب باز، تک بازو، چند مرکزی، با دوره ارزیابی 3 هفته و تیتراسیون ثابت 3 مرحله ای با استفاده از محلول خوراکی BRIVIACT در 99 بیمار کودک 2 ماه تا کمتر از 11 سال انجام شد. در آن بیماران، غلظت پلاسمایی متناسب با دوز نشان داده شد. مشخصات فارماکوکینتیک کودکان برای BRIVIACT در تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت با استفاده از داده های غلظت پلاسمایی پراکنده به دست آمده در سه مطالعه برچسب باز در 255 بیمار بزرگسال و کودک مبتلا به صرع 2 ماه تا 22 سال که محلول های داخل وریدی، خوراکی یا قرص های خوراکی دریافت کردند، تعیین شد. یک رژیم دوز مبتنی بر وزن برای دستیابی به قرار گرفتن در معرض بریواراستام در بیماران اطفال 1 ماهه تا کمتر از 16 سال ضروری است که مشابه آنهایی است که در بزرگسالانی که با دوزهای مؤثر بریویاکت درمان می‌شوند [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.2)]. کلیرانس پلاسمایی تخمین زده شده برای بیماران کودکان با وزن 11 کیلوگرم، 20 کیلوگرم و 50 کیلوگرم به ترتیب 1.09 L/h، 1.81 L/h و 3.11 L/h بود. در مقایسه، کلیرانس پلاسما در بیماران بالغ (70 کیلوگرم وزن بدن) 3.58 L/h برآورد شد. جمعیت سالمندی: در یک مطالعه بر روی افراد مسن (65 تا 79 سال). کلیرانس کراتینین 53 تا 98 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) دریافت BRIVIACT 200 میلی گرم دو بار در روز (2 برابر بالاترین دوز توصیه شده)، نیمه عمر پلاسمایی بریواراستام به ترتیب در گروه های 65 تا 75 و 75 سال بیشتر 7.9 ساعت و 9.3 ساعت بود. ترخیص کالا از گمرک پلاسمایی حالت پایدار بریواراستام کمی کمتر (0.76 میلی لیتر در دقیقه / کیلوگرم) نسبت به گروه کنترل جوان سالم (0.83 میلی لیتر در دقیقه / کیلوگرم) بود. جنسیت تفاوتی در فارماکوکینتیک بریواراستام بین افراد زن و مرد مشاهده نشد. نژاد/قومیت تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت در مقایسه با بیماران قفقازی و غیرقفقازی تفاوت فارماکوکینتیک قابل توجهی را نشان نداد. نارسایی کلیوی یک مطالعه در افراد بالغ با نارسایی شدید کلیوی (کلرانس کراتینین <30 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع و بدون نیاز به دیالیز) نشان داد که AUC پلاسمایی بریواراستام نسبت به افراد سالم نسبتاً افزایش یافته است (21%)، در حالی که AUCهای متابولیت‌ها، متابولیت‌ها، هیدروکسی اسید و هیدروکسیاکسی افزایش یافته است. به ترتیب 4 برابر و 21 برابر. ترخیص کالا از گمرک کلیه این متابولیت های غیرفعال 10 برابر کاهش یافت. بریواراستام در بیماران تحت همودیالیز مطالعه نشده است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. نارسایی کبدی یک مطالعه فارماکوکینتیک در افراد بالغ مبتلا به سیروز کبدی، درجه های A، B و C Child-Pugh، به ترتیب 50، 57 و 59 درصد افزایش در مواجهه با بریواراستام را در مقایسه با افراد سالم همسان نشان داد. انتظار می رود که اثر نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک بریواراستام در بیماران اطفال با اثر مشاهده شده در بزرگسالان قابل مقایسه باشد [به دوز و نحوه تجویز (2.5) و استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید. مطالعات تداخل دارویی ارزیابی در شرایط آزمایشگاهی تداخلات دارویی مهار آنزیم متابولیزه کننده دارو بریواراستام CYP1A2، 2A6، 2B6، 2C8، 2C9، 2D6، یا 3A4 را مهار نکرد. بریواراستام به طور ضعیفی CYP2C19 را مهار کرد و انتظار نمی رود که باعث مهار قابل توجهی از CYP2C19 در انسان شود. بریواراستام یک مهارکننده اپوکسید هیدرولاز (IC 50 = 8.2 میکرومولار) بود که نشان می‌دهد بریواراستام می‌تواند آنزیم را در داخل بدن مهار کند. بریواراستام القای آنزیم متابولیزکننده دارو در غلظت‌های تا 10 میکرومولار باعث تغییر کم یا بدون تغییر در بیان mRNA CYP1A2، 2B6، 2C9، 2C19، 3A4 و اپوکسید هیدرولاز شد. بعید است که بریواراستام این آنزیم ها را در داخل بدن القا کند. حمل و نقل بریواراستام سوبسترای P-gp، MRP1، یا MRP2 نبود. بریواراستام BCRP، BSEP، MATE1، MATE2/K، MRP2، OAT1، OAT3، OCT1، OCT2، OATP1B1، OATP1B3، یا P-gp را مهار یا به طور ضعیف مهار نکرد، که نشان می دهد بریواراستام بعید است که این ناقل ها را در داخل بدن مهار کند. ارزیابی In Vivo از تداخلات دارویی مطالعات تداخل دارویی با داروهای ضد صرع (AEDs) تداخلات بالقوه بین BRIVIACT (25 میلی گرم دو بار در روز تا 100 میلی گرم دو بار در روز) و سایر AED ها در یک تجزیه و تحلیل تلفیقی از غلظت دارو در پلاسما از تمام مطالعات فاز 2 و 3 کنترل شده در جمعیت فاز 2 و 3 از مطالعات قرار گرفتن در معرض مکان-مقاومت مورد بررسی قرار گرفت. 3 مطالعه به صورت کمکی درمان در درمان تشنج با شروع جزئی هیچ یک از تداخلات نیاز به تغییر در دوز BRIVIACT ندارد. تداخلات با کاربامازپین و فنی توئین می تواند از نظر بالینی مهم باشد [به تداخلات دارویی (7.2) و (7.3) مراجعه کنید]. تعاملات در جدول 5 خلاصه شده است. جدول 5: تداخل دارویی بین BRIVIACT و داروهای ضد صرع همزمان تأثیر AED همزمان تأثیر AED بر BRIVIACT تأثیر BRIVIACT بر AED کاربامازپین 26% کاهش غلظت پلاسما هیچ برای کاربامازپین افزایش کاربامازپین-اپوکسید استاموورس متابولیت مجدد در متابولیت بریوآورس است. هیدرولاز منجر به افزایش غلظت اپوکسید کاربامازپین می شود متابولیت کاربامازپین غلظت پلاسمایی کاربامازپین اپوکسید تا 198 درصد در دوز BRIVIACT 100 میلی گرم دو بار در روز افزایش یافت. [نگاه کنید به تداخلات دارویی (7.2) ] لاکوزامید بدون داده هیچ لاموتریژین هیچ هیچ لوتیراستام هیچ هیچ هیچ اکسکاربازپین هیچ هیچ روی مشتق متابولیت مونوهیدروکسی فعال (MHD) فنوباربیتال 19% کاهش غلظت پلاسما هیچکدام افزایش غلظت فنی توئین پلاسما در 20% افزایش غلظت پلاسما در 20% افزایش در پلاسما [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید] با دوز فوق درمانی 400 میلی گرم در روز بریواراستام، افزایش 20 درصدی در غلظت فنی توئین پلاسما وجود داشت. پرگابالین بدون اطلاعات هیچ توپیرامات هیچ هیچ والپروئیک اسید هیچ هیچ هیچ زونیسامید بدون داده هیچگونه هیچگونه مطالعات تداخل دارویی با سایر داروها اثر سایر داروها بر BRIVIACT بعید است که مصرف همزمان با مهارکننده های CYP یا مهارکننده های انتقال دهنده به طور قابل توجهی بر قرار گرفتن در معرض بریواراستام تأثیر بگذارد. مصرف همزمان با ریفامپین غلظت بریواراستام را تا 45 درصد کاهش می دهد، اثری که احتمالاً نتیجه القای CYP2C19 است [به دوز و نحوه تجویز (2.6) و تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید. داروهای ضد بارداری خوراکی مصرف همزمان BRIVIACT 200 میلی گرم دو بار در روز (دو برابر حداکثر دوز توصیه شده در روز) با یک ضد بارداری خوراکی حاوی اتینیل استرادیول (0.03 میلی گرم) و لوونورژسترل (0.15 میلی گرم) به ترتیب AUC استروژن و پروژسترون را به میزان 27٪ و 23٪ بدون افزایش فشار کاهش داد. با این حال، تجویز همزمان BRIVIACT 50 میلی گرم دو بار در روز با یک ضد بارداری خوراکی حاوی اتینیل استرادیول (0.03 میلی گرم) و لوونورژسترل (0.15 میلی گرم) تأثیر قابل توجهی بر فارماکوکینتیک هر یک از مواد نداشت. انتظار نمی رود که این تعامل از اهمیت بالینی برخوردار باشد.

قرص BRIVIACT، محلول خوراکی و تزریقی را می توان به جای هم استفاده کرد. بریواراستام فارماکوکینتیک خطی و مستقل از زمان را در دوزهای تایید شده نشان می دهد. فارماکوکینتیک بریواراستام هنگامی که به عنوان تک درمانی یا به عنوان درمان کمکی برای درمان تشنج با شروع نسبی استفاده می شود مشابه است. جذب بریواراستام بسیار نفوذپذیر است و پس از مصرف خوراکی به سرعت و تقریباً به طور کامل جذب می شود. فارماکوکینتیک متناسب با دوز از 10 تا 600 میلی گرم است (محدوده ای که فراتر از حداقل و حداکثر سطوح دوز یک بار مصرف شرح داده شده در دوز و نحوه تجویز است [به دوز و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید]). میانگین T max برای قرص هایی که بدون غذا مصرف می شوند 1 ساعت است (محدوده 0.25 تا 3 ساعت). مصرف همزمان با یک وعده غذایی پرچرب باعث کاهش جذب شد، اما میزان جذب بدون تغییر باقی ماند. به طور خاص، هنگامی که یک قرص 50 میلی گرمی همراه با یک وعده غذایی پرچرب تجویز شد، C max (حداکثر غلظت بریواراستام پلاسما در طول یک فاصله دوز، یک متریک قرار گرفتن در معرض) تا 37٪ کاهش یافت و Tmax 3 ساعت به تأخیر افتاد، اما AUC (ناحیه زیر بریواراستام، غلظت ضروری در زمان قرار گرفتن در معرض بریواراستام در پلاسما) (5 درصد کاهش یافته است). توزیع Brivaracetam ضعیف به پروتئین های پلاسما متصل می شود (≤20%). حجم توزیع 0.5 لیتر بر کیلوگرم است که مقداری نزدیک به کل آب بدن است. بریواراستام به سرعت و به طور یکنواخت در اکثر بافت ها توزیع می شود. متابولیسم حذف بریواراستام در درجه اول با هیدرولیز قسمت آمید متابولیزه می شود تا متابولیت اسید کربوکسیلیک مربوطه را تشکیل دهد و ثانیاً توسط هیدروکسیلاسیون در زنجیره جانبی پروپیل برای تشکیل متابولیت هیدروکسی متابولیزه می شود. واکنش هیدرولیز توسط آمیداز کبدی و خارج کبدی انجام می شود. مسیر هیدروکسیلاسیون در درجه اول توسط CYP2C19 واسطه می شود. در افراد انسانی که دارای تغییرات ژنتیکی در CYP2C19 هستند، تولید متابولیت هیدروکسی 2 برابر یا 10 برابر کاهش می یابد، در حالی که سطح خون خود بریواراستام در افراد دارای یک یا هر دو آلل جهش یافته به ترتیب 22٪ یا 42٪ افزایش می یابد. متابولیسم های ضعیف CYP2C19 و بیمارانی که از مهارکننده های CYP2C19 استفاده می کنند ممکن است نیاز به کاهش دوز داشته باشند. یک متابولیت اضافی هیدروکسی اسید با هیدرولیز قسمت آمید روی متابولیت هیدروکسی یا هیدروکسیلاسیون زنجیره جانبی پروپیل روی متابولیت کربوکسیلیک اسید (عمدتا توسط CYP2C9) ایجاد می شود. هیچ یک از 3 متابولیت از نظر دارویی فعال نیستند. دفع بریواراستام عمدتاً از طریق متابولیسم و ​​دفع از طریق ادرار دفع می شود. بیش از 95٪ از دوز، از جمله متابولیت ها، طی 72 ساعت پس از مصرف از طریق ادرار دفع می شود. دفع مدفوع کمتر از 1٪ از دوز را تشکیل می دهد. کمتر از 10٪ از دوز بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود. سی و چهار درصد از دوز به صورت متابولیت کربوکسیلیک اسید در ادرار دفع می شود. نیمه عمر نهایی پلاسما (t 1/2) تقریباً 9 ساعت است. بیماران اطفال سن جمعیت خاص (2 ماه تا کمتر از 16 سال): یک مطالعه فارماکوکینتیک با برچسب باز، تک بازو، چند مرکزی، با دوره ارزیابی 3 هفته و تیتراسیون ثابت 3 مرحله ای با استفاده از محلول خوراکی BRIVIACT در 99 بیمار کودک 2 ماه تا کمتر از 11 سال انجام شد. در آن بیماران، غلظت پلاسمایی متناسب با دوز نشان داده شد. مشخصات فارماکوکینتیک کودکان برای BRIVIACT در تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت با استفاده از داده های غلظت پلاسمایی پراکنده به دست آمده در سه مطالعه برچسب باز در 255 بیمار بزرگسال و کودک مبتلا به صرع 2 ماه تا 22 سال که محلول های داخل وریدی، خوراکی یا قرص های خوراکی دریافت کردند، تعیین شد. یک رژیم دوز مبتنی بر وزن برای دستیابی به قرار گرفتن در معرض بریواراستام در بیماران اطفال 1 ماهه تا کمتر از 16 سال ضروری است که مشابه آنهایی است که در بزرگسالانی که با دوزهای مؤثر بریویاکت درمان می‌شوند [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.2)]. کلیرانس پلاسمایی تخمین زده شده برای بیماران کودکان با وزن 11 کیلوگرم، 20 کیلوگرم و 50 کیلوگرم به ترتیب 1.09 L/h، 1.81 L/h و 3.11 L/h بود. در مقایسه، کلیرانس پلاسما در بیماران بالغ (70 کیلوگرم وزن بدن) 3.58 L/h برآورد شد. جمعیت سالمندی: در یک مطالعه بر روی افراد مسن (65 تا 79 سال). کلیرانس کراتینین 53 تا 98 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) دریافت BRIVIACT 200 میلی گرم دو بار در روز (2 برابر بالاترین دوز توصیه شده)، نیمه عمر پلاسمایی بریواراستام به ترتیب در گروه های 65 تا 75 و 75 سال بیشتر 7.9 ساعت و 9.3 ساعت بود. ترخیص کالا از گمرک پلاسمایی حالت پایدار بریواراستام کمی کمتر (0.76 میلی لیتر در دقیقه / کیلوگرم) نسبت به گروه کنترل جوان سالم (0.83 میلی لیتر در دقیقه / کیلوگرم) بود. جنسیت تفاوتی در فارماکوکینتیک بریواراستام بین افراد زن و مرد مشاهده نشد. نژاد/قومیت تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت در مقایسه با بیماران قفقازی و غیرقفقازی تفاوت فارماکوکینتیک قابل توجهی را نشان نداد. نارسایی کلیوی یک مطالعه در افراد بالغ با نارسایی شدید کلیوی (کلرانس کراتینین <30 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع و بدون نیاز به دیالیز) نشان داد که AUC پلاسمایی بریواراستام نسبت به افراد سالم نسبتاً افزایش یافته است (21%)، در حالی که AUCهای متابولیت‌ها، متابولیت‌ها، هیدروکسی اسید و هیدروکسیاکسی افزایش یافته است. به ترتیب 4 برابر و 21 برابر. ترخیص کالا از گمرک کلیه این متابولیت های غیرفعال 10 برابر کاهش یافت. بریواراستام در بیماران تحت همودیالیز مطالعه نشده است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. نارسایی کبدی یک مطالعه فارماکوکینتیک در افراد بالغ مبتلا به سیروز کبدی، درجه های A، B و C Child-Pugh، به ترتیب 50، 57 و 59 درصد افزایش در مواجهه با بریواراستام را در مقایسه با افراد سالم همسان نشان داد. انتظار می رود که اثر نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک بریواراستام در بیماران اطفال با اثر مشاهده شده در بزرگسالان قابل مقایسه باشد [به دوز و نحوه تجویز (2.5) و استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید. مطالعات تداخل دارویی ارزیابی در شرایط آزمایشگاهی تداخلات دارویی مهار آنزیم متابولیزه کننده دارو بریواراستام CYP1A2، 2A6، 2B6، 2C8، 2C9، 2D6، یا 3A4 را مهار نکرد. بریواراستام به طور ضعیفی CYP2C19 را مهار کرد و انتظار نمی رود که باعث مهار قابل توجهی از CYP2C19 در انسان شود. بریواراستام یک مهارکننده اپوکسید هیدرولاز (IC 50 = 8.2 میکرومولار) بود که نشان می‌دهد بریواراستام می‌تواند آنزیم را در داخل بدن مهار کند. بریواراستام القای آنزیم متابولیزکننده دارو در غلظت‌های تا 10 میکرومولار باعث تغییر کم یا بدون تغییر در بیان mRNA CYP1A2، 2B6، 2C9، 2C19، 3A4 و اپوکسید هیدرولاز شد. بعید است که بریواراستام این آنزیم ها را در داخل بدن القا کند. حمل و نقل بریواراستام سوبسترای P-gp، MRP1، یا MRP2 نبود. بریواراستام BCRP، BSEP، MATE1، MATE2/K، MRP2، OAT1، OAT3، OCT1، OCT2، OATP1B1، OATP1B3، یا P-gp را مهار یا به طور ضعیف مهار نکرد، که نشان می دهد بریواراستام بعید است که این ناقل ها را در داخل بدن مهار کند. ارزیابی In Vivo از تداخلات دارویی مطالعات تداخل دارویی با داروهای ضد صرع (AEDs) تداخلات بالقوه بین BRIVIACT (25 میلی گرم دو بار در روز تا 100 میلی گرم دو بار در روز) و سایر AED ها در یک تجزیه و تحلیل تلفیقی از غلظت دارو در پلاسما از تمام مطالعات فاز 2 و 3 کنترل شده در جمعیت فاز 2 و 3 از مطالعات قرار گرفتن در معرض مکان-مقاومت مورد بررسی قرار گرفت. 3 مطالعه به صورت کمکی درمان در درمان تشنج با شروع جزئی هیچ یک از تداخلات نیاز به تغییر در دوز BRIVIACT ندارد. تداخلات با کاربامازپین و فنی توئین می تواند از نظر بالینی مهم باشد [به تداخلات دارویی (7.2) و (7.3) مراجعه کنید]. تعاملات در جدول 5 خلاصه شده است. جدول 5: تداخل دارویی بین BRIVIACT و داروهای ضد صرع همزمان تأثیر AED همزمان تأثیر AED بر BRIVIACT تأثیر BRIVIACT بر AED کاربامازپین 26% کاهش غلظت پلاسما هیچ برای کاربامازپین افزایش کاربامازپین-اپوکسید استاموورس متابولیت مجدد در متابولیت بریوآورس است. هیدرولاز منجر به افزایش غلظت اپوکسید کاربامازپین می شود متابولیت کاربامازپین غلظت پلاسمایی کاربامازپین اپوکسید تا 198 درصد در دوز BRIVIACT 100 میلی گرم دو بار در روز افزایش یافت. [نگاه کنید به تداخلات دارویی (7.2) ] لاکوزامید بدون داده هیچ لاموتریژین هیچ هیچ لوتیراستام هیچ هیچ هیچ اکسکاربازپین هیچ هیچ روی مشتق متابولیت مونوهیدروکسی فعال (MHD) فنوباربیتال 19% کاهش غلظت پلاسما هیچکدام افزایش غلظت فنی توئین پلاسما در 20% افزایش غلظت پلاسما در 20% افزایش در پلاسما [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید] با دوز فوق درمانی 400 میلی گرم در روز بریواراستام، افزایش 20 درصدی در غلظت فنی توئین پلاسما وجود داشت. پرگابالین بدون اطلاعات هیچ توپیرامات هیچ هیچ والپروئیک اسید هیچ هیچ هیچ زونیسامید بدون داده هیچگونه هیچگونه مطالعات تداخل دارویی با سایر داروها اثر سایر داروها بر BRIVIACT بعید است که مصرف همزمان با مهارکننده های CYP یا مهارکننده های انتقال دهنده به طور قابل توجهی بر قرار گرفتن در معرض بریواراستام تأثیر بگذارد. مصرف همزمان با ریفامپین غلظت بریواراستام را تا 45 درصد کاهش می دهد، اثری که احتمالاً نتیجه القای CYP2C19 است [به دوز و نحوه تجویز (2.6) و تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید. داروهای ضد بارداری خوراکی مصرف همزمان BRIVIACT 200 میلی گرم دو بار در روز (دو برابر حداکثر دوز توصیه شده در روز) با یک ضد بارداری خوراکی حاوی اتینیل استرادیول (0.03 میلی گرم) و لوونورژسترل (0.15 میلی گرم) به ترتیب AUC استروژن و پروژسترون را به میزان 27٪ و 23٪ بدون افزایش فشار کاهش داد. با این حال، تجویز همزمان BRIVIACT 50 میلی گرم دو بار در روز با یک ضد بارداری خوراکی حاوی اتینیل استرادیول (0.03 میلی گرم) و لوونورژسترل (0.15 میلی گرم) تأثیر قابل توجهی بر فارماکوکینتیک هر یک از مواد نداشت. انتظار نمی رود که این تعامل از اهمیت بالینی برخوردار باشد.