بریواراستام

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی رفتار و افکار خودکشی: بیماران را از نظر رفتار و افکار خودکشی تحت نظر بگیرید. (5.1) واکنش‌های نامطلوب عصبی: از نظر خواب‌آلودگی و خستگی نظارت کنید و به بیماران توصیه کنید تا زمانی که تجربه کافی در مورد محلول خوراکی بریواراستام کسب نکرده‌اند از رانندگی یا کار با ماشین‌آلات خودداری کنند. (5.2) واکنشهای نامطلوب روانپزشکی: واکنش‌های رفتاری شامل علائم روان‌پریشی، تحریک‌پذیری، افسردگی، رفتار پرخاشگرانه و اضطراب؛ بیماران را از نظر علائم زیر نظر بگیرید. (5.3) حساسیت مفرط: برونکواسپاسم و آنژیوادم: به بیماران توصیه کنید که فورا به دنبال مراقبت های پزشکی باشند. در صورت بروز حساسیت مفرط، محلول خوراکی بریواراستام را قطع کرده و مجدداً شروع نکنید. (5.4) واکنش های جدی پوستی: مصرف محلول خوراکی بریواراستام را قطع کنید مگر اینکه علت جایگزین ایجاد شود. (5.5) ترک داروهای ضد صرع: محلول خوراکی بریواراستام باید به تدریج قطع شود. (5.6)

5.1 رفتار و افکار خودکشی داروهای ضد صرع (AEDs)، از جمله محلول خوراکی بریواراستام، خطر افکار یا رفتار خودکشی را در بیمارانی که این داروها را برای هر نشانه ای مصرف می کنند، افزایش می دهد. بیمارانی که برای هر نشانه ای با هر نوع AED درمان می شوند باید از نظر ظهور یا بدتر شدن افسردگی، افکار یا رفتار خودکشی و/یا هرگونه تغییر غیرعادی در خلق و خو یا رفتار تحت نظر باشند. تجزیه و تحلیل تلفیقی از 199 کارآزمایی بالینی کنترل شده با پلاسبو (درمان تک و کمکی) روی 11 AED مختلف نشان داد که بیماران تصادفی شده با یکی از AEDها تقریباً دو برابر خطر (خطر نسبی تعدیل شده 1.8، 95٪ فاصله اطمینان: 1.2، 2.7) از رفتارهای خودکشی در مقایسه با بیمارانی که به طور تصادفی فکر می کنند یا به خودکشی می دهند، دارند. در این کارآزمایی‌ها، که میانگین طول درمان 12 هفته بود، میزان بروز رفتار یا افکار خودکشی در بین 27863 بیمار تحت درمان با AED 0.43 درصد بود، در مقایسه با 0.24 درصد در بین 16029 بیمار تحت درمان با دارونما، که نشان دهنده افزایش تقریباً یک مورد تفکر یا رفتار خودکشی برای هر 53 بیمار است. چهار مورد خودکشی در بیماران تحت درمان با دارو در کارآزمایی‌ها وجود داشت و هیچ موردی در بیمارانی که تحت درمان با دارونما قرار گرفتند، وجود نداشت، اما این تعداد بسیار کم است که نمی‌توان نتیجه‌گیری در مورد تأثیر دارو بر خودکشی انجام داد. خطر افزایش افکار یا رفتار خودکشی با AEDها در اوایل یک هفته پس از شروع درمان دارویی با AEDها مشاهده شد و در طول مدت درمان ارزیابی شده ادامه داشت. از آنجایی که بیشتر کارآزمایی‌های وارد شده در آنالیز بیش از 24 هفته طول نکشیدند، خطر افکار یا رفتار خودکشی بیش از 24 هفته قابل ارزیابی نبود. خطر افکار یا رفتار خودکشی به طور کلی در میان داروها در داده های تجزیه و تحلیل شده ثابت بود. یافته‌های افزایش خطر با AED با مکانیسم‌های اثر متفاوت و در طیف وسیعی از نشانه‌ها نشان می‌دهد که این خطر برای همه AEDهایی که برای هر نشانه‌ای استفاده می‌شوند صدق می‌کند. در کارآزمایی‌های بالینی مورد تجزیه و تحلیل، خطر به طور قابل‌توجهی بر اساس سن (5 تا 100 سال) متفاوت نبود. جدول 3 خطر مطلق و نسبی را برای همه AED های ارزیابی شده نشان می دهد. جدول 3: خطر افکار یا رفتارهای خودکشی بر اساس اندیکاسیون داروهای ضد صرع در تجزیه و تحلیل ادغام شده نشانگر بیماران دارونما با رویدادها در هر 1000 بیمار بیماران دارویی با رویدادها در هر 1000 بیمار خطر نسبی: بروز رویدادها در بیماران دارویی / بروز در بیماران دارونما Diskbof: بیماران دارویی اضافی با رویدادها در هر 1000 بیمار صرع 1.0 3.4 3.5 2.4 روانپزشکی 5.7 8.5 1.5 2.9 سایر 1.0 1.8 1.9 0.9 مجموع 2.4 4.3 1.8 1.8 2.4 1.9 بیماران دارای خطر نسبی رفتار بالینی در بیماران با افکار خودکشی 1.9 بالاتر بود. صرع نسبت به کارآزمایی‌های بالینی در بیماران مبتلا به بیماری‌های روانپزشکی یا سایر بیماری‌ها، اما تفاوت خطر مطلق برای صرع مشابه بود. و نشانه های روانپزشکی هر کسی که قصد تجویز محلول خوراکی بریواراستام یا هر AED دیگری را دارد باید خطر افکار یا رفتارهای خودکشی را با خطر بیماری درمان نشده متعادل کند. صرع و بسیاری از بیماری های دیگر که برای آنها AED تجویز می شود، خود با عوارض و مرگ و میر و افزایش خطر افکار و رفتار خودکشی مرتبط هستند. اگر افکار و رفتار خودکشی در طول درمان ظاهر شود، در نظر بگیرید که آیا ظهور این علائم در هر بیمار خاص ممکن است با بیماری تحت درمان مرتبط باشد یا خیر.

5.2 عوارض جانبی عصبی بریواراستام باعث خواب آلودگی، خستگی، سرگیجه و اختلال در هماهنگی می شود. بیماران باید از نظر این علائم و نشانه ها تحت نظر باشند و به بیماران توصیه شود تا زمانی که تجربه کافی در مورد محلول خوراکی بریواراستام به دست نیاوردند، از رانندگی یا کار با ماشین آلات خودداری کنند تا بررسی کنند که آیا این محلول بر توانایی آنها در رانندگی یا کار با ماشین آلات تأثیر منفی می گذارد یا خیر. خواب‌آلودگی و خستگی بریواراستام باعث افزایش وابسته به دوز در خواب‌آلودگی و عوارض جانبی مرتبط با خستگی (خستگی، آستنی، ضعف، پرخوابی، آرام‌بخشی، و بی‌حالی) می‌شود. در کارآزمایی‌های صرع کمکی کنترل‌شده فاز 3، این رویدادها در 25 درصد از بیمارانی که تصادفی‌سازی شده بودند برای دریافت بریواراستام حداقل 50 میلی‌گرم در روز (20 درصد در 50 میلی‌گرم در روز، 26 درصد در 100 میلی‌گرم در روز، و 27 درصد با دوز 200 میلی‌گرم در روز) گزارش شد در مقایسه با 14 درصد بیمارانی که دارونما دریافت کردند. این خطر در اوایل درمان بیشتر است، اما ممکن است در هر زمانی رخ دهد. سرگیجه و اختلال در راه رفتن و هماهنگی بریواراستام باعث واکنش های نامطلوب مربوط به سرگیجه و اختلال در راه رفتن و هماهنگی (سرگیجه، سرگیجه، اختلال تعادل، آتاکسی، نیستاگموس، اختلال راه رفتن، و هماهنگی غیرطبیعی) می شود [به عوارض جانبی مراجعه کنید] (6.1). در کارآزمایی‌های صرع کمکی کنترل‌شده فاز 3، این رویدادها در 16 درصد از بیمارانی که به طور تصادفی برای دریافت حداقل 50 میلی‌گرم بریواراستام در روز در مقایسه با 10 درصد بیمارانی که دارونما دریافت کردند، گزارش شد. این خطر در اوایل درمان بیشتر است، اما ممکن است در هر زمانی رخ دهد.

5.3 عوارض جانبی روانپزشکی بریواراستام باعث عوارض جانبی روانپزشکی می شود. در کارآزمایی‌های صرع کمکی کنترل‌شده فاز 3، واکنش‌های نامطلوب روانپزشکی در حدود 13 درصد از بیمارانی که بریواراستام (حداقل 50 میلی‌گرم در روز) دریافت کردند در مقایسه با 8 درصد بیمارانی که دارونما دریافت کردند، گزارش شد. رویدادهای روانپزشکی شامل هر دو نشانه غیر روان پریشی (تحریک پذیری، اضطراب، عصبی بودن، پرخاشگری، جنگ طلبی، عصبانیت، بیقراری، بی قراری، افسردگی، خلق افسرده، گریه، بی تفاوتی، تغییر خلق، نوسانات خلقی، بی تحرکی، رفتار روانی حرکتی، اختلال روانی-حرکتی همراه با علائم اختلال سازگاری روانی، بیش فعالی و اختلالات تنظیمی) بود. توهم، پارانویا، حاد روان پریشی و رفتار روان پریشی). در مجموع 1.7٪ از بیماران بزرگسال تحت درمان با بریواراستام درمان را به دلیل واکنش های روانپزشکی متوقف کردند در مقایسه با 1.3٪ از بیمارانی که دارونما دریافت کردند. عوارض جانبی روانپزشکی نیز در کارآزمایی‌های باز اطفال مشاهده شد و به طور کلی مشابه آنهایی بود که در بزرگسالان مشاهده شد [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) و استفاده در جمعیت‌های خاص (8.4) مراجعه کنید.

5.4 حساسیت بیش از حد: برونکواسپاسم و آنژیوادم بریواراستام می توانند باعث واکنش های حساسیت شوند. برونکواسپاسم و آنژیوادم در بیمارانی که بریواراستام مصرف می کنند گزارش شده است. اگر بیمار پس از درمان با محلول خوراکی بریواراستام واکنش های حساسیت نشان داد، دارو باید قطع شود. محلول خوراکی بریواراستام در بیمارانی که قبلاً واکنش حساسیتی به بریواراستام یا هر یک از مواد غیرفعال دارند منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.5 واکنش های جدی درماتولوژیک واکنش های جدی پوستی، از جمله سندرم استیونز جانسون (SJS) و نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN)، در بیماران تحت درمان با بریواراستام گزارش شده است. زمان شروع واکنش جدی پوستی در موارد گزارش شده از 3 تا 45 روز پس از شروع بریواراستام متغیر بود. مصرف بریواراستام باید با اولین علائم راش قطع شود، مگر اینکه بثورات به وضوح مرتبط با دارو نباشد. اگر علائم یا علائم نشان دهنده یک واکنش جدی پوستی باشد، استفاده از بریواراستام نباید از سر گرفته شود و درمان جایگزین باید در نظر گرفته شود.

5.6 ترک داروهای ضد صرع مانند اکثر داروهای ضد صرع، محلول خوراکی بریواراستام به دلیل خطر افزایش دفعات تشنج و وضعیت صرع معمولاً باید به تدریج قطع شود [به دوز و نحوه تجویز (2.4) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. اما اگر به دلیل یک عارضه جانبی جدی نیاز به ترک باشد، می توان قطع سریع آن را در نظر گرفت.

واکنش‌های جانبی جدی زیر در جای دیگری در برچسب‌گذاری توضیح داده شده است: رفتار و افکار خودکشی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] ] واکنش‌های نامطلوب عصبی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]] واکنش‌های نامطلوب روانپزشکی [به هشدارها و احتیاط‌ها مراجعه کنید. برونکواسپاسم و آنژیوادم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] واکنش‌های جدی پوستی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] ترک داروهای ضد صرع [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6 مراجعه کنید) مراجعه کنید] بزرگسالان: حداقل شایع‌ترین محلول‌های نامطلوب بریواراستال و 5 درصد 2% بیشتر از دارونما) خواب‌آلودگی/آرام‌بخشی، سرگیجه، خستگی و تهوع/استفراغ است. (6.1) بیماران اطفال: اغلب عوارض جانبی شایع مشابه آنهایی است که در بیماران بزرگسال مشاهده می شود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Zhejiang Poly Pharm.Co., Ltd.، به شماره 1-888-998-3988 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. در تمام کارآزمایی‌های کنترل‌شده و کنترل‌نشده که در بیماران مبتلا به صرع بزرگسالان انجام شد، بریواراستام به عنوان درمان کمکی برای 2437 بیمار تجویز شد. از این تعداد 1929 نفر حداقل 6 ماه، 1500 نفر حداقل 12 ماه، 1056 نفر حداقل 24 ماه و 758 نفر حداقل 36 ماه تحت درمان قرار گرفتند. در مجموع 1558 بیمار (1099 بیمار تحت درمان با بریواراستام و 459 بیمار تحت درمان با دارونما) جمعیت ایمنی را در تجزیه و تحلیل تلفیقی از فاز 3 مطالعات کنترل شده با دارونما در بیماران مبتلا به تشنج با شروع نسبی تشکیل دادند (مطالعات 1، 2، و 3) [به مطالعات بالینی مراجعه کنید] (14). واکنش های نامطلوب ارائه شده در جدول 4 بر اساس این جمعیت ایمنی است. متوسط ​​طول درمان در این مطالعات 12 هفته بود. از بین بیماران در آن مطالعات، تقریباً 51٪ مرد، 74٪ قفقازی و میانگین سنی 38 سال بود. در مطالعات مرحله 3 صرع کنترل شده، عوارض جانبی در 68٪ از بیماران تحت درمان با بریواراستام و 62٪ تحت درمان با دارونما رخ داد. شایع‌ترین عوارض جانبی که با فرکانس حداقل 5 درصد در بیماران تحت درمان با دوز بریواراستام حداقل 50 میلی‌گرم در روز و بیشتر از دارونما رخ می‌دهد، خواب‌آلودگی و آرام‌بخشی (16 درصد)، سرگیجه (12 درصد)، خستگی (9 درصد) و علائم تهوع و استفراغ (5 درصد) بود. نرخ قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی برای بیمارانی که به طور تصادفی برای دریافت بریواراستام با دوزهای توصیه شده 50 میلی گرم، 100 میلی گرم و 200 میلی گرم در روز انتخاب شدند، 5، 8 و 7 درصد بود، در حالی که در بیمارانی که به طور تصادفی دارونما دریافت کردند، این میزان 4 درصد بود. جدول 4 عوارض جانبی برای بریواراستام را فهرست می کند که حداقل 2٪ بیشتر از دارونما برای دوزهای بریواراستام حداقل 50 میلی گرم در روز رخ می دهد. جدول 4: عوارض جانبی در مطالعات درمان کمکی تلفیقی کنترل شده با دارونما در بیماران بزرگسال مبتلا به تشنج با شروع نسبی (Brivaracetam 50 mg/day، 100 mg/day, and mg/day 200) علائم تهوع/استفراغ 5 3 یبوست 2 0 اختلالات سیستم عصبی خواب آلودگی و آرام بخش 16 8 سرگیجه 12 7 خستگی 9 4 مخچه اختلالات هماهنگی و تعادل اختلالات هماهنگی و تعادل مخچه شامل آتاکسی، اختلال تعادل، اختلال هماهنگی و نیستاگموس است. 3 1 اختلالات روانپزشکی تحریک پذیری 3 1 هیچ افزایش آشکار وابسته به دوز در عوارض جانبی ذکر شده در جدول 4 به استثنای خواب آلودگی و آرام بخش وجود نداشت. بیماران اطفال ایمنی بریواراستام در دو کارآزمایی با برچسب باز، ایمنی و فارماکوکینتیک در بیماران کودکان 2 ماهه تا کمتر از 16 سال مورد ارزیابی قرار گرفت. در سراسر مطالعات بیماران اطفال با شروع نسبی تشنج، 186 بیمار محلول یا قرص خوراکی بریواراستام دریافت کردند که از این تعداد 123 نفر بریواراستام را حداقل به مدت 12 ماه دریافت کردند. عوارض جانبی گزارش شده در مطالعات بالینی بیماران اطفال به طور کلی مشابه آنهایی بود که در بیماران بزرگسال مشاهده شد. کاهش اشتها نیز در این کارآزمایی‌های کودکان مشاهده شد. ناهنجاری های هماتولوژیک بریواراستام می تواند ناهنجاری های هماتولوژیک ایجاد کند. در مطالعات صرع کمکی کنترل شده فاز 3، در مجموع 1.8٪ از بیماران تحت درمان با بریواراستام و 1.1٪ از بیماران تحت درمان با دارونما حداقل یک کاهش معنی دار بالینی تعداد گلبول های سفید خون (<3.0 × 109 / L) داشتند و 0.3٪ از بیماران تحت درمان با بریواراستام یک درصد کاهش قابل توجهی داشتند. تعداد نوتروفیل (<1.0 × 109 / L). مقایسه بر اساس جنسیت تفاوت معنی داری از نظر جنسیت در بروز عوارض جانبی وجود نداشت.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید بریواراستام شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: واکنش های جدی پوستی (به عنوان مثال، سندرم استیونز-جانسون و نکرولیز سمی اپیدرمی) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید].

بارداری: بر اساس داده های حیوانی، ممکن است به جنین آسیب برساند. (8.1)

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های موجود از ثبت نام داروهای ضد صرع آمریکای شمالی (NAAED)، یک مطالعه کوهورت آینده نگر، گزارش های موردی و یک سری موارد برای شناسایی خطر نقص مادرزادی عمده، سقط جنین یا سایر پیامدهای مادر یا جنین مرتبط با مصرف بریواراستام در دوران بارداری کافی نیستند. در مطالعات حیوانی، بریواراستام شواهدی مبنی بر سمیت رشدی (افزایش مرگ و میر جنینی و کاهش وزن بدن جنین در خرگوش؛ کاهش رشد، تاخیر در بلوغ جنسی و تغییرات عصبی رفتاری طولانی مدت در فرزندان موش) در مواجهه با پلاسمای مادر بیشتر از مواجهه بالینی ایجاد کرد [به اطلاعات مراجعه کنید]. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده های حیوانی تجویز خوراکی بریواراستام (0، 150، 300، یا 600 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) در موش های باردار در طول دوره اندام زایی، هیچ گونه سمیت قابل توجهی برای مادر یا جنین ایجاد نکرد. بالاترین دوز آزمایش شده با قرار گرفتن در معرض پلاسمای مادر (AUC) تقریباً 30 برابر در معرض قرار گرفتن در انسان در حداکثر دوز توصیه شده (MRD) 200 میلی گرم در روز مرتبط بود. تجویز خوراکی بریواراستام (0، 30، 60، 120 یا 240 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به خرگوش های باردار در طول دوره اندام زایی منجر به مرگ و میر جنینی و کاهش وزن بدن جنین در بالاترین دوز آزمایش شده، که برای مادر نیز سمی بود، شد. بالاترین دوز بدون اثر (120 میلی گرم/کیلوگرم در روز) با مواجهه با پلاسمای مادر تقریباً 4 برابر مواجهه با انسان در MRD همراه بود. هنگامی که بریواراستام (0، 150، 300 یا 600 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به صورت خوراکی در طول بارداری و شیردهی به موش ها تجویز شد، کاهش رشد، تاخیر در بلوغ جنسی (ماده) و تغییرات عصبی رفتاری طولانی مدت در فرزندان در بالاترین دوز مشاهده شد. بالاترین دوز بدون اثر (300 میلی گرم/کیلوگرم در روز) با مواجهه با پلاسمای مادر تقریباً 7 برابر مواجهه با انسان در MRD همراه بود. نشان داده شد که بریواراستام پس از یک دوز خوراکی (5 میلی گرم بر کیلوگرم) 14 C-brivaracetam به راحتی از جفت در موش های باردار عبور می کند. از 1 ساعت پس از دوز، سطوح رادیواکتیویته در جنین، مایع آمنیوتیک و جفت مشابه با اندازه‌گیری شده در خون مادر بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی داده های مقالات منتشر شده نشان می دهد که بریواراستام در شیر انسان وجود دارد. اطلاعات کافی در مورد اثرات بریواراستام بر روی شیرخوار شیرخوار یا تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به بریواراستام و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بریواراستام بر روی شیرخوار شیرده یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی بریواراستام در کودکان 1 ماهه تا کمتر از 16 سال ثابت شده است. استفاده از بریواراستام در این گروه های سنی با شواهد به دست آمده از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده بریواراستام در بزرگسالان مبتلا به تشنج با شروع نسبی، داده های فارماکوکینتیک از بیماران بزرگسال و اطفال، و داده های ایمنی در بیماران کودکان 2 ماهه تا کمتر از 16 سال تایید شده است [به دوز و تجویز (2.1، پیش از مصرف، هشدارها و موارد قبل) مراجعه کنید. واکنش ها (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14) ]. ایمنی و اثربخشی در بیماران کودکان زیر 1 ماه ثابت نشده است. داده های سمیت حیوانی نوجوانان اثرات نامطلوب بالقوه بریواراستام بر رشد و نمو پس از تولد در موش ها و سگ های جوان مورد بررسی قرار گرفت. تجویز خوراکی (0، 150، 300 یا 600 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) به موش‌ها در طول دوره‌های رشد نوزادی و نوجوانی (تقریباً معادل رشد نوزادی تا نوجوانی در انسان) منجر به افزایش مرگ‌ومیر، کاهش وزن بدن، تأخیر در بلوغ جنسی نر و کاهش اثرات نامطلوب تست مغزی در بلوغ مغزی شد. همه دوزها بنابراین، دوز بدون اثر ایجاد نشد. کمترین دوز آزمایش شده در موش‌های صحرایی جوان با قرار گرفتن در معرض پلاسما (AUC) تقریباً 2 برابر دوز نگهدارنده توصیه شده در کودکان و نوجوانان همراه بود. در سگ‌ها، تجویز خوراکی (0، 15، 30 یا 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) در طول دوره رشد نوزادان و نوجوانان، تغییرات کبدی مشابه آنچه در حیوانات بالغ مشاهده شد در بالاترین دوز ایجاد کرد، اما اثرات نامطلوبی بر رشد، تراکم یا قدرت استخوان، آزمایش‌های عصبی یا ارزیابی آسیب‌شناسی عصبی نداشت. دوز کلی بدون تأثیر (30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) و دوز بدون تأثیر برای تأثیرات نامطلوب بر پارامترهای رشدی (100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) با مواجهه با پلاسما تقریباً برابر و 4 برابر، به ترتیب در کودکان و نوجوانان در دوز نگهدارنده توصیه شده مرتبط بود.

8.5 استفاده در سالمندان تعداد بیماران 65 سال و بالاتر در کارآزمایی های صرع دوسوکور و کنترل شده با دارونما (n=38) کافی نبود تا امکان ارزیابی کافی از اثربخشی بریواراستام در این جمعیت فراهم شود. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید عاقلانه باشد، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیوی تنظیم دوز برای بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه لازم نیست. هیچ اطلاعاتی در مورد بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله پایانی که تحت دیالیز قرار می گیرند وجود ندارد و استفاده از بریواراستام در این جمعیت بیمار توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کبدی به دلیل افزایش قرار گرفتن در معرض بریواراستام، تنظیم دوز برای تمام مراحل نارسایی کبدی توصیه می شود [به دوز و تجویز (2.5) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

12.1 مکانیسم اثر مکانیسم دقیقی که بریواراستام از طریق آن فعالیت ضد تشنجی خود را اعمال می کند شناخته شده نیست. بریواراستام میل ترکیبی بالایی و انتخابی برای پروتئین وزیکول سیناپسی 2A (SV2A) در مغز نشان می دهد که ممکن است به اثر ضد تشنج کمک کند.

12.2 تداخلات فارماکودینامیک با الکل در یک مطالعه برهمکنش فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک در افراد سالم، تجویز همزمان بریواراستام (تک دوز 200 میلی گرم [2 برابر بیشتر از بالاترین دوز منفرد توصیه شده]) و اتانول (انفوزیون داخل وریدی مداوم انفوزیون داخل وریدی در طول 60 میلی گرم الکل در 50 ساعت الکل را افزایش داد تا اثرات الکل 60 میلی گرم در 50 میلی لیتر افزایش یابد. در عملکرد روانی حرکتی، توجه و حافظه. مصرف همزمان بریواراستام و اتانول باعث کاهش بیشتر از پایه در سرعت پیک ساکادیک، تعقیب صاف، عملکرد ردیابی تطبیقی ​​و هوشیاری مقیاس آنالوگ بصری (VAS) و افزایش بیشتر از پایه در نوسان بدن و زمان واکنش ساکادیک در مقایسه با بریواراستام به تنهایی یا اتانول شد. هنگام مصرف همزمان با اتانول، نمرات فراخوان فوری کلمه معمولاً برای بریواراستام کمتر بود. الکتروفیزیولوژی قلب با دوز 4 برابر حداکثر دوز توصیه شده، بریواراستام فاصله QT را تا حد بالینی مرتبط طولانی نکرد.

12.3 فارماکوکینتیک قرص بریواراستام، محلول خوراکی و تزریقی را می توان به جای هم استفاده کرد. بریواراستام فارماکوکینتیک خطی و مستقل از زمان را در دوزهای تایید شده نشان می دهد. فارماکوکینتیک بریواراستام هنگامی که به عنوان تک درمانی یا به عنوان درمان کمکی برای درمان تشنج با شروع نسبی استفاده می شود مشابه است. جذب بریواراستام بسیار نفوذپذیر است و پس از مصرف خوراکی به سرعت و تقریباً به طور کامل جذب می شود. فارماکوکینتیک متناسب با دوز از 10 تا 600 میلی گرم است (محدوده ای که فراتر از حداقل و حداکثر سطوح دوز یک بار مصرف شرح داده شده در دوز و نحوه تجویز است [به دوز و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید]). میانگین T max برای قرص هایی که بدون غذا مصرف می شوند 1 ساعت است (محدوده 0.25 تا 3 ساعت). مصرف همزمان با یک وعده غذایی پرچرب باعث کاهش جذب شد، اما میزان جذب بدون تغییر باقی ماند. به طور خاص، هنگامی که یک قرص 50 میلی گرمی همراه با یک وعده غذایی پرچرب تجویز شد، C max (حداکثر غلظت بریواراستام پلاسما در طول یک فاصله دوز، یک متریک قرار گرفتن در معرض) تا 37٪ کاهش یافت و Tmax 3 ساعت به تأخیر افتاد، اما AUC (ناحیه زیر بریواراستام، غلظت ضروری در زمان قرار گرفتن در معرض بریواراستام در پلاسما) (5 درصد کاهش یافته است). توزیع Brivaracetam ضعیف به پروتئین های پلاسما (≤20٪) متصل می شود. حجم توزیع 0.5 لیتر بر کیلوگرم است که مقداری نزدیک به کل آب بدن است. بریواراستام به سرعت و به طور یکنواخت در اکثر بافت ها توزیع می شود. متابولیسم حذف بریواراستام در درجه اول با هیدرولیز قسمت آمید متابولیزه می شود تا متابولیت اسید کربوکسیلیک مربوطه را تشکیل دهد و ثانیاً توسط هیدروکسیلاسیون در زنجیره جانبی پروپیل برای تشکیل متابولیت هیدروکسی متابولیزه می شود. واکنش هیدرولیز توسط آمیداز کبدی و خارج کبدی انجام می شود. مسیر هیدروکسیلاسیون در درجه اول توسط CYP2C19 واسطه می شود. در افراد انسانی که دارای تغییرات ژنتیکی در CYP2C19 هستند، تولید متابولیت هیدروکسی 2 برابر یا 10 برابر کاهش می یابد، در حالی که سطح خون خود بریواراستام در افراد دارای یک یا هر دو آلل جهش یافته به ترتیب 22٪ یا 42٪ افزایش می یابد. متابولیسم های ضعیف CYP2C19 و بیمارانی که از مهارکننده های CYP2C19 استفاده می کنند ممکن است نیاز به کاهش دوز داشته باشند. یک متابولیت اضافی هیدروکسی اسید با هیدرولیز قسمت آمید روی متابولیت هیدروکسی یا هیدروکسیلاسیون زنجیره جانبی پروپیل روی متابولیت کربوکسیلیک اسید (عمدتا توسط CYP2C9) ایجاد می شود. هیچ یک از 3 متابولیت از نظر دارویی فعال نیستند. دفع بریواراستام عمدتاً از طریق متابولیسم و ​​دفع از طریق ادرار دفع می شود. بیش از 95٪ از دوز، از جمله متابولیت ها، طی 72 ساعت پس از مصرف از طریق ادرار دفع می شود. دفع مدفوع کمتر از 1٪ از دوز را تشکیل می دهد. کمتر از 10٪ از دوز بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود. سی و چهار درصد از دوز به صورت متابولیت کربوکسیلیک اسید در ادرار دفع می شود. نیمه عمر نهایی پلاسما (t 1/2) تقریباً 9 ساعت است. جمعیت‌های خاص بیماران اطفال سن (2 ماه تا کمتر از 16 سال): یک مطالعه فارماکوکینتیک با برچسب باز، تک بازو، چند مرکزی، با یک دوره ارزیابی 3 هفته و افزایش تیتراسیون 3 مرحله‌ای ثابت با استفاده از محلول خوراکی بریواراستام در 99 بیمار کودک 2 ماهه تا کمتر از 11 سال انجام شد. در آن بیماران، غلظت پلاسمایی متناسب با دوز نشان داده شد. مشخصات فارماکوکینتیک کودکان برای بریواراستام در یک تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت با استفاده از داده‌های غلظت پلاسمایی پراکنده به‌دست‌آمده در سه مطالعه برچسب باز در 255 بیمار بزرگسال و کودک مبتلا به صرع 2 ماه تا 22 سال که محلول‌های داخل وریدی، خوراکی یا قرص‌های خوراکی دریافت کردند، تعیین شد. یک رژیم دوز بر اساس وزن برای دستیابی به قرار گرفتن در معرض بریواراستام در بیماران کودکان 1 ماهه تا کمتر از 16 سال ضروری است که مشابه آنهایی است که در بزرگسالان تحت درمان با دوزهای مؤثر بریواراستام مشاهده شده است [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. کلیرانس پلاسمایی تخمین زده شده برای بیماران کودکان با وزن 11 کیلوگرم، 20 کیلوگرم و 50 کیلوگرم به ترتیب 1.09 L/h، 1.81 L/h و 3.11 L/h بود. در مقایسه، کلیرانس پلاسما در بیماران بالغ (70 کیلوگرم وزن بدن) 3.58 L/h برآورد شد. جمعیت سالمندی: در یک مطالعه بر روی افراد مسن (65 تا 79 سال). کلیرانس کراتینین 53 تا 98 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) دریافت بریواراستام 200 میلی گرم دو بار در روز (2 برابر بالاترین دوز توصیه شده)، نیمه عمر پلاسمایی بریواراستام به ترتیب در گروه های 65 تا 75 و 75 سال بیشتر 9.9 ساعت و 9.3 ساعت بود. ترخیص کالا از گمرک پلاسمایی حالت پایدار بریواراستام کمی کمتر (0.76 میلی لیتر در دقیقه / کیلوگرم) نسبت به گروه کنترل جوان سالم (0.83 میلی لیتر در دقیقه / کیلوگرم) بود. جنسیت تفاوتی در فارماکوکینتیک بریواراستام بین افراد زن و مرد مشاهده نشد. نژاد/قومیت تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت در مقایسه با بیماران قفقازی و غیرقفقازی تفاوت فارماکوکینتیک قابل توجهی را نشان نداد. نارسایی کلیوی یک مطالعه در افراد بالغ با نارسایی شدید کلیوی (کلرانس کراتینین <30 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع و بدون نیاز به دیالیز) نشان داد که AUC پلاسمایی بریواراستام نسبت به افراد سالم نسبتاً افزایش یافته است (21%)، در حالی که AUCهای متابولیت‌ها، متابولیت‌ها، هیدروکسی اسید و هیدروکسیاکسی افزایش یافته است. به ترتیب 4 برابر و 21 برابر. ترخیص کالا از گمرک کلیه این متابولیت های غیرفعال 10 برابر کاهش یافت. بریواراستام در بیماران تحت همودیالیز مطالعه نشده است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. نارسایی کبدی یک مطالعه فارماکوکینتیک در افراد بالغ مبتلا به سیروز کبدی، درجه های A، B و C Child-Pugh، به ترتیب 50، 57 و 59 درصد افزایش در مواجهه با بریواراستام را در مقایسه با افراد سالم همسان نشان داد. انتظار می رود که اثر نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک بریواراستام در بیماران اطفال با اثر مشاهده شده در بزرگسالان قابل مقایسه باشد [به دوز و نحوه تجویز (2.5) و استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید. مطالعات تداخل دارویی ارزیابی در شرایط آزمایشگاهی تداخلات دارویی مهار آنزیم متابولیزه کننده دارو بریواراستام CYP1A2، 2A6، 2B6، 2C8، 2C9، 2D6، یا 3A4 را مهار نکرد. بریواراستام به طور ضعیفی CYP2C19 را مهار کرد و انتظار نمی رود که باعث مهار قابل توجهی از CYP2C19 در انسان شود. بریواراستام یک مهارکننده اپوکسید هیدرولاز (IC 50 = 8.2 میکرومولار) بود که نشان می‌دهد بریواراستام می‌تواند آنزیم را در داخل بدن مهار کند. بریواراستام القای آنزیم متابولیزکننده دارو در غلظت‌های تا 10 میکرومولار باعث تغییر کم یا بدون تغییر در بیان mRNA CYP1A2، 2B6، 2C9، 2C19، 3A4 و اپوکسید هیدرولاز شد. بعید است که بریواراستام این آنزیم ها را در داخل بدن القا کند. حمل و نقل بریواراستام سوبسترای P-gp، MRP1، یا MRP2 نبود. بریواراستام BCRP، BSEP، MATE1، MATE2/K، MRP2، OAT1، OAT3، OCT1، OCT2، OATP1B1، OATP1B3، یا P-gp را مهار یا به طور ضعیف مهار نکرد، که نشان می دهد بریواراستام بعید است که این ناقل ها را در داخل بدن مهار کند. ارزیابی In Vivo از تداخلات دارویی مطالعات تداخل دارویی با داروهای ضد صرع (AEDs) تداخلات بالقوه بین بریواراستام (25 میلی گرم دو بار در روز تا 100 میلی گرم دو بار در روز) و سایر AEDها در یک تجزیه و تحلیل تلفیقی از غلظت دارو در پلاسما از تمام مطالعات فاز 2 و 3 کنترل شده در جمعیت فاز 2 و 3 از مطالعات مکان یابی در معرض بررسی قرار گرفت. 3 مطالعه به صورت کمکی درمان در درمان تشنج با شروع جزئی هیچ یک از تداخلات نیاز به تغییر در دوز بریواراستام ندارد. تداخلات با کاربامازپین و فنی توئین می تواند از نظر بالینی مهم باشد [به تداخلات دارویی (7.2) و (7.3) مراجعه کنید]. تعاملات در جدول 5 خلاصه شده است. جدول 5: تداخلات دارویی بین بریواراستام و داروهای ضد صرع همزمان تأثیر AED همزمان تأثیر AED بر بریواراستام تأثیر بریواراستام بر AED کاربامازپین 26% کاهش غلظت پلاسما هیچ برای کاربامازپین افزایش کاربامازپین-اپوکسیدورز متابولیک reoxideeeepite هیدرولاز منجر به افزایش غلظت کاربامازپین می شود اپوکسید، متابولیت فعال کاربامازپین. غلظت پلاسمایی کاربامازپین اپوکسید با دوز 100 میلی گرمی بریواراستام دو بار در روز تا 198 درصد افزایش یافت. غلظت پلاسمایی کاربامازپین اپوکسید در دوز بریواراستام 100 میلی گرم دو بار در روز تا 198 درصد افزایش یافت. کاربامازپین اپوکسید، متابولیت فعال کاربامازپین. غلظت پلاسمایی کاربامازپین اپوکسید با دوز 100 میلی گرمی بریواراستام دو بار در روز تا 198 درصد افزایش یافت. غلظت پلاسمایی کاربامازپین اپوکسید در دوز 100 میلی گرم بریواراستام دو بار در روز تا 198 درصد افزایش یافت. [نگاه کنید به تداخلات دارویی (7.2) ] لاکوزامید بدون داده هیچ لاموتریژین هیچ هیچ لوتیراستام هیچ هیچ هیچ اکسکاربازپین هیچ هیچ روی مشتق متابولیت مونوهیدروکسی فعال (MHD) فنوباربیتال 19% کاهش غلظت پلاسما هیچکدام افزایش غلظت فنی توئین پلاسما در 20% افزایش غلظت پلاسما در 20% افزایش در پلاسما [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید] * بریواراستام یک مهارکننده برگشت پذیر اپوکسید هیدرولاز که منجر به افزایش غلظت کاربامازپین اپوکسید، متابولیت فعال کاربامازپین می شود. غلظت پلاسمایی کاربامازپین اپوکسید با دوز 100 میلی گرمی بریواراستام دو بار در روز تا 198 درصد افزایش یافت. غلظت پلاسمایی کاربامازپین اپوکسید در دوز بریواراستام 100 میلی گرم دو بار در روز تا 198 درصد افزایش یافت. کاربامازپین اپوکسید، متابولیت فعال کاربامازپین. غلظت پلاسمایی کاربامازپین اپوکسید با دوز 100 میلی گرمی بریواراستام دو بار در روز تا 198 درصد افزایش یافت. غلظت پلاسمایی کاربامازپین اپوکسید در دوز 100 میلی گرم بریواراستام دو بار در روز تا 198 درصد افزایش یافت. پرگابالین بدون اطلاعات هیچکدام توپیرامات هیچکدام اسید والپروئیک هیچکدام هیچکدام هیچکدام زونیسامید بدون اطلاعات هیچکدام هیچکدام مطالعات تداخل دارویی با سایر داروها اثر سایر داروها بر بریواراستام بعید است مصرف همزمان با مهارکننده‌های CYP یا مهارکننده‌های حمل‌کننده به طور قابل توجهی بر قرار گرفتن در معرض بریواراستام تأثیر بگذارد. مصرف همزمان با ریفامپین غلظت بریواراستام را تا 45 درصد کاهش می دهد، اثری که احتمالاً نتیجه القای CYP2C19 است [به دوز و نحوه تجویز (2.6) و تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید. داروهای ضد بارداری خوراکی مصرف همزمان بریواراستام 200 میلی گرم دو بار در روز (دو برابر حداکثر دوز توصیه شده در روز) با یک ضد بارداری خوراکی حاوی اتینیل استرادیول (0.03 میلی گرم) و لوونورژسترول (0.15 میلی گرم) به ترتیب AUC استروژن و پروژسترون را به میزان 27 و 23 درصد کاهش داد. با این حال، مصرف همزمان بریواراستام 50 میلی گرم دو بار در روز با یک ضد بارداری خوراکی حاوی اتینیل استرادیول (0.03 میلی گرم) و لوونورژسترل (0.15 میلی گرم) تأثیر قابل توجهی بر فارماکوکینتیک هر یک از این مواد نداشت. انتظار نمی رود که این تعامل از اهمیت بالینی برخوردار باشد.

قرص بریواراستام، محلول خوراکی و تزریقی را می توان به جای هم استفاده کرد. بریواراستام فارماکوکینتیک خطی و مستقل از زمان را در دوزهای تایید شده نشان می دهد. فارماکوکینتیک بریواراستام هنگامی که به عنوان تک درمانی یا به عنوان درمان کمکی برای درمان تشنج با شروع نسبی استفاده می شود مشابه است. جذب بریواراستام بسیار نفوذپذیر است و پس از مصرف خوراکی به سرعت و تقریباً به طور کامل جذب می شود. فارماکوکینتیک متناسب با دوز از 10 تا 600 میلی گرم است (محدوده ای که فراتر از حداقل و حداکثر سطوح دوز یک بار مصرف شرح داده شده در دوز و نحوه تجویز است [به دوز و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید]). میانگین T max برای قرص هایی که بدون غذا مصرف می شوند 1 ساعت است (محدوده 0.25 تا 3 ساعت). مصرف همزمان با یک وعده غذایی پرچرب باعث کاهش جذب شد، اما میزان جذب بدون تغییر باقی ماند. به طور خاص، هنگامی که یک قرص 50 میلی گرمی همراه با یک وعده غذایی پرچرب تجویز شد، C max (حداکثر غلظت بریواراستام پلاسما در طول یک فاصله دوز، یک متریک قرار گرفتن در معرض) تا 37٪ کاهش یافت و Tmax 3 ساعت به تأخیر افتاد، اما AUC (ناحیه زیر بریواراستام، غلظت ضروری در زمان قرار گرفتن در معرض بریواراستام در پلاسما) (5 درصد کاهش یافته است). توزیع Brivaracetam ضعیف به پروتئین های پلاسما (≤20٪) متصل می شود. حجم توزیع 0.5 لیتر بر کیلوگرم است که مقداری نزدیک به کل آب بدن است. بریواراستام به سرعت و به طور یکنواخت در اکثر بافت ها توزیع می شود. متابولیسم حذف بریواراستام در درجه اول با هیدرولیز قسمت آمید متابولیزه می شود تا متابولیت اسید کربوکسیلیک مربوطه را تشکیل دهد و ثانیاً توسط هیدروکسیلاسیون در زنجیره جانبی پروپیل برای تشکیل متابولیت هیدروکسی متابولیزه می شود. واکنش هیدرولیز توسط آمیداز کبدی و خارج کبدی انجام می شود. مسیر هیدروکسیلاسیون در درجه اول توسط CYP2C19 واسطه می شود. در افراد انسانی که دارای تغییرات ژنتیکی در CYP2C19 هستند، تولید متابولیت هیدروکسی 2 برابر یا 10 برابر کاهش می یابد، در حالی که سطح خون خود بریواراستام در افراد دارای یک یا هر دو آلل جهش یافته به ترتیب 22٪ یا 42٪ افزایش می یابد. متابولیسم های ضعیف CYP2C19 و بیمارانی که از مهارکننده های CYP2C19 استفاده می کنند ممکن است نیاز به کاهش دوز داشته باشند. یک متابولیت اضافی هیدروکسی اسید با هیدرولیز قسمت آمید روی متابولیت هیدروکسی یا هیدروکسیلاسیون زنجیره جانبی پروپیل روی متابولیت کربوکسیلیک اسید (عمدتا توسط CYP2C9) ایجاد می شود. هیچ یک از 3 متابولیت از نظر دارویی فعال نیستند. دفع بریواراستام عمدتاً از طریق متابولیسم و ​​دفع از طریق ادرار دفع می شود. بیش از 95٪ از دوز، از جمله متابولیت ها، طی 72 ساعت پس از مصرف از طریق ادرار دفع می شود. دفع مدفوع کمتر از 1٪ از دوز را تشکیل می دهد. کمتر از 10٪ از دوز بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود. سی و چهار درصد از دوز به صورت متابولیت کربوکسیلیک اسید در ادرار دفع می شود. نیمه عمر نهایی پلاسما (t 1/2) تقریباً 9 ساعت است. جمعیت‌های خاص بیماران اطفال سن (2 ماه تا کمتر از 16 سال): یک مطالعه فارماکوکینتیک با برچسب باز، تک بازو، چند مرکزی، با یک دوره ارزیابی 3 هفته و افزایش تیتراسیون 3 مرحله‌ای ثابت با استفاده از محلول خوراکی بریواراستام در 99 بیمار کودک 2 ماهه تا کمتر از 11 سال انجام شد. در آن بیماران، غلظت پلاسمایی متناسب با دوز نشان داده شد. مشخصات فارماکوکینتیک کودکان برای بریواراستام در یک تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت با استفاده از داده‌های غلظت پلاسمایی پراکنده به‌دست‌آمده در سه مطالعه برچسب باز در 255 بیمار بزرگسال و کودک مبتلا به صرع 2 ماه تا 22 سال که محلول‌های داخل وریدی، خوراکی یا قرص‌های خوراکی دریافت کردند، تعیین شد. یک رژیم دوز بر اساس وزن برای دستیابی به قرار گرفتن در معرض بریواراستام در بیماران کودکان 1 ماهه تا کمتر از 16 سال ضروری است که مشابه آنهایی است که در بزرگسالان تحت درمان با دوزهای مؤثر بریواراستام مشاهده شده است [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. کلیرانس پلاسمایی تخمین زده شده برای بیماران کودکان با وزن 11 کیلوگرم، 20 کیلوگرم و 50 کیلوگرم به ترتیب 1.09 L/h، 1.81 L/h و 3.11 L/h بود. در مقایسه، کلیرانس پلاسما در بیماران بالغ (70 کیلوگرم وزن بدن) 3.58 L/h برآورد شد. جمعیت سالمندی: در یک مطالعه بر روی افراد مسن (65 تا 79 سال). کلیرانس کراتینین 53 تا 98 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) دریافت بریواراستام 200 میلی گرم دو بار در روز (2 برابر بالاترین دوز توصیه شده)، نیمه عمر پلاسمایی بریواراستام به ترتیب در گروه های 65 تا 75 و 75 سال بیشتر 9.9 ساعت و 9.3 ساعت بود. ترخیص کالا از گمرک پلاسمایی حالت پایدار بریواراستام کمی کمتر (0.76 میلی لیتر در دقیقه / کیلوگرم) نسبت به گروه کنترل جوان سالم (0.83 میلی لیتر در دقیقه / کیلوگرم) بود. جنسیت تفاوتی در فارماکوکینتیک بریواراستام بین افراد زن و مرد مشاهده نشد. نژاد/قومیت تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت در مقایسه با بیماران قفقازی و غیرقفقازی تفاوت فارماکوکینتیک قابل توجهی را نشان نداد. نارسایی کلیوی یک مطالعه در افراد بالغ با نارسایی شدید کلیوی (کلرانس کراتینین <30 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع و بدون نیاز به دیالیز) نشان داد که AUC پلاسمایی بریواراستام نسبت به افراد سالم نسبتاً افزایش یافته است (21%)، در حالی که AUCهای متابولیت‌ها، متابولیت‌ها، هیدروکسی اسید و هیدروکسیاکسی افزایش یافته است. به ترتیب 4 برابر و 21 برابر. ترخیص کالا از گمرک کلیه این متابولیت های غیرفعال 10 برابر کاهش یافت. بریواراستام در بیماران تحت همودیالیز مطالعه نشده است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. نارسایی کبدی یک مطالعه فارماکوکینتیک در افراد بالغ مبتلا به سیروز کبدی، درجه های A، B و C Child-Pugh، به ترتیب 50، 57 و 59 درصد افزایش در مواجهه با بریواراستام را در مقایسه با افراد سالم همسان نشان داد. انتظار می رود که اثر نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک بریواراستام در بیماران اطفال با اثر مشاهده شده در بزرگسالان قابل مقایسه باشد [به دوز و نحوه تجویز (2.5) و استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید. مطالعات تداخل دارویی ارزیابی در شرایط آزمایشگاهی تداخلات دارویی مهار آنزیم متابولیزه کننده دارو بریواراستام CYP1A2، 2A6، 2B6، 2C8، 2C9، 2D6، یا 3A4 را مهار نکرد. بریواراستام به طور ضعیفی CYP2C19 را مهار کرد و انتظار نمی رود که باعث مهار قابل توجهی از CYP2C19 در انسان شود. بریواراستام یک مهارکننده اپوکسید هیدرولاز (IC 50 = 8.2 میکرومولار) بود که نشان می‌دهد بریواراستام می‌تواند آنزیم را در داخل بدن مهار کند. بریواراستام القای آنزیم متابولیزکننده دارو در غلظت‌های تا 10 میکرومولار باعث تغییر کم یا بدون تغییر در بیان mRNA CYP1A2، 2B6، 2C9، 2C19، 3A4 و اپوکسید هیدرولاز شد. بعید است که بریواراستام این آنزیم ها را در داخل بدن القا کند. حمل و نقل بریواراستام سوبسترای P-gp، MRP1، یا MRP2 نبود. بریواراستام BCRP، BSEP، MATE1، MATE2/K، MRP2، OAT1، OAT3، OCT1، OCT2، OATP1B1، OATP1B3، یا P-gp را مهار یا به طور ضعیف مهار نکرد، که نشان می دهد بریواراستام بعید است که این ناقل ها را در داخل بدن مهار کند. ارزیابی In Vivo از تداخلات دارویی مطالعات تداخل دارویی با داروهای ضد صرع (AEDs) تداخلات بالقوه بین بریواراستام (25 میلی گرم دو بار در روز تا 100 میلی گرم دو بار در روز) و سایر AEDها در یک تجزیه و تحلیل تلفیقی از غلظت دارو در پلاسما از تمام مطالعات فاز 2 و 3 کنترل شده در جمعیت فاز 2 و 3 از مطالعات مکان یابی در معرض بررسی قرار گرفت. 3 مطالعه به صورت کمکی درمان در درمان تشنج با شروع جزئی هیچ یک از تداخلات نیاز به تغییر در دوز بریواراستام ندارد. تداخلات با کاربامازپین و فنی توئین می تواند از نظر بالینی مهم باشد [به تداخلات دارویی (7.2) و (7.3) مراجعه کنید]. تعاملات در جدول 5 خلاصه شده است. جدول 5: تداخلات دارویی بین بریواراستام و داروهای ضد صرع همزمان تأثیر AED همزمان تأثیر AED بر بریواراستام تأثیر بریواراستام بر AED کاربامازپین 26% کاهش غلظت پلاسما هیچ برای کاربامازپین افزایش کاربامازپین-اپوکسیدورز متابولیک reoxideeeepite هیدرولاز منجر به افزایش غلظت کاربامازپین می شود اپوکسید، متابولیت فعال کاربامازپین. غلظت پلاسمایی کاربامازپین اپوکسید با دوز 100 میلی گرمی بریواراستام دو بار در روز تا 198 درصد افزایش یافت. غلظت پلاسمایی کاربامازپین اپوکسید در دوز بریواراستام 100 میلی گرم دو بار در روز تا 198 درصد افزایش یافت. کاربامازپین اپوکسید، متابولیت فعال کاربامازپین. غلظت پلاسمایی کاربامازپین اپوکسید با دوز 100 میلی گرمی بریواراستام دو بار در روز تا 198 درصد افزایش یافت. غلظت پلاسمایی کاربامازپین اپوکسید در دوز 100 میلی گرم بریواراستام دو بار در روز تا 198 درصد افزایش یافت. [نگاه کنید به تداخلات دارویی (7.2) ] لاکوزامید بدون داده هیچ لاموتریژین هیچ هیچ لوتیراستام هیچ هیچ هیچ اکسکاربازپین هیچ هیچ روی مشتق متابولیت مونوهیدروکسی فعال (MHD) فنوباربیتال 19% کاهش غلظت پلاسما هیچکدام افزایش غلظت فنی توئین پلاسما در 20% افزایش غلظت پلاسما در 20% افزایش در پلاسما [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید] * بریواراستام یک مهارکننده برگشت پذیر اپوکسید هیدرولاز که منجر به افزایش غلظت کاربامازپین اپوکسید، متابولیت فعال کاربامازپین می شود. غلظت پلاسمایی کاربامازپین اپوکسید با دوز 100 میلی گرمی بریواراستام دو بار در روز تا 198 درصد افزایش یافت. غلظت پلاسمایی کاربامازپین اپوکسید در دوز بریواراستام 100 میلی گرم دو بار در روز تا 198 درصد افزایش یافت. کاربامازپین اپوکسید، متابولیت فعال کاربامازپین. غلظت پلاسمایی کاربامازپین اپوکسید با دوز 100 میلی گرمی بریواراستام دو بار در روز تا 198 درصد افزایش یافت. غلظت پلاسمایی کاربامازپین اپوکسید در دوز 100 میلی گرم بریواراستام دو بار در روز تا 198 درصد افزایش یافت. پرگابالین بدون اطلاعات هیچکدام توپیرامات هیچکدام اسید والپروئیک هیچکدام هیچکدام هیچکدام زونیسامید بدون اطلاعات هیچکدام هیچکدام مطالعات تداخل دارویی با سایر داروها اثر سایر داروها بر بریواراستام بعید است مصرف همزمان با مهارکننده‌های CYP یا مهارکننده‌های حمل‌کننده به طور قابل توجهی بر قرار گرفتن در معرض بریواراستام تأثیر بگذارد. مصرف همزمان با ریفامپین غلظت بریواراستام را تا 45 درصد کاهش می دهد، اثری که احتمالاً نتیجه القای CYP2C19 است [به دوز و نحوه تجویز (2.6) و تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید. داروهای ضد بارداری خوراکی مصرف همزمان بریواراستام 200 میلی گرم دو بار در روز (دو برابر حداکثر دوز توصیه شده در روز) با یک ضد بارداری خوراکی حاوی اتینیل استرادیول (0.03 میلی گرم) و لوونورژسترول (0.15 میلی گرم) به ترتیب AUC استروژن و پروژسترون را به میزان 27 و 23 درصد کاهش داد. با این حال، مصرف همزمان بریواراستام 50 میلی گرم دو بار در روز با یک ضد بارداری خوراکی حاوی اتینیل استرادیول (0.03 میلی گرم) و لوونورژسترل (0.15 میلی گرم) تأثیر قابل توجهی بر فارماکوکینتیک هر یک از این مواد نداشت. انتظار نمی رود که این تعامل از اهمیت بالینی برخوردار باشد.