بودزوناید

فوم رکتال بودزونید برای القای بهبودی در بیماران مبتلا به کولیت اولسراتیو دیستال خفیف تا متوسط ​​فعال که تا 40 سانتی‌متر از لبه مقعدی گسترش می‌یابد، توصیه می‌شود. فوم رکتال بودزونید یک گلوکوکورتیکواستروئید است که برای القای بهبودی در بیماران مبتلا به کولیت اولسراتیو دیستال خفیف تا متوسط ​​فعال که تا 40 سانتی‌متر از لبه مقعدی گسترش می‌یابد، استفاده می‌شود. (1)

• دوز توصیه شده 1 دوز اندازه گیری شده دو بار در روز به مدت 2 هفته و سپس 1 دوز اندازه گیری شده یک بار در روز به مدت 4 هفته تجویز می شود. (2.1)
• فقط برای تجویز رکتوم. (2.2)
• قوطی را در دست ها گرم کنید و در حالی که آن را به شدت تکان می دهید به مدت 10 تا 15 ثانیه قبل از استفاده. (2.2)

2.1 دوز توصیه شده رژیم دوز توصیه شده عبارت است از 1 دوز اندازه گیری شده به صورت مقعدی دو بار در روز به مدت 2 هفته و سپس 1 دوز تجویز شده از طریق مقعدی یک بار در روز به مدت 4 هفته.

2.2 دستورالعمل های تجویز به بیماران توصیه کنید:

• فوم رکتال بودزوناید فقط به صورت مقعدی اعمال می شود. برای مصرف خوراکی نیست.
• قبل از استفاده از فوم رکتال بودزوناید، از حمام برای تخلیه روده خود استفاده کنید.
• هر اپلیکاتور با یک روان کننده پوشانده شده است. در صورت نیاز به روغن کاری اضافی، می توان از وازلین یا ژله نفتی نیز استفاده کرد.
• قوطی را در دست ها گرم کنید و در حالی که آن را به شدت تکان می دهید به مدت 10 تا 15 ثانیه قبل از استفاده.
• فوم رکتال بودزونید را می توان در حالت ایستاده، خوابیده یا نشسته (به عنوان مثال، هنگام استفاده از توالت) استفاده کرد.
• فوم رکتال بودزونید را صبح و عصر در 2 هفته اول درمان بمالید. سپس یک بار در روز در عصر برای 4 هفته آینده. هنگام استفاده در شب، بلافاصله قبل از خواب استفاده کنید. سعی کنید تا صبح روز بعد دوباره روده های خود را خالی نکنید.
• از مصرف همزمان مهارکننده های CYP3A4 (مانند کتوکونازول، آب گریپ فروت) در طول درمان با فوم رکتال بودزونید خودداری کنید.

فوم رکتال بودزونید به عنوان یک امولسیون فرموله می شود که با یک پیشرانه آئروسل در یک قوطی آلومینیومی پر می شود. این در 1 قدرت موجود است: 2 میلی گرم بودزوناید در هر دوز اندازه گیری شده. فوم رکتال بودزوناید حاوی 2 میلی گرم بودزونید در هر دوز اندازه گیری شده است. (3)

فوم رکتال بودزوناید در بیماران با سابقه حساسیت مفرط شناخته شده به بودزوناید یا هر یک از مواد تشکیل دهنده فوم رکتال بودزوناید منع مصرف دارد. واکنش ها شامل آنافیلاکسی است [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. حساسیت مفرط شناخته شده به بودزوناید یا هر یک از مواد تشکیل دهنده فوم رکتال بودزوناید. (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• هیپرکورتیسیسم و سرکوب آدرنال: هشدارهای کلی در مورد گلوکوکورتیکواستروئیدها را دنبال کنید. (5.1)
• اختلال در عملکرد آدرنال در بیمارانی که از سایر گلوکوکورتیکوئیدها منتقل می شوند: گلوکوکورتیکواستروئیدها به آرامی با اثرات سیستمیک بالا کاهش می یابند. علائم ترک و تشخیص آلرژی (رینیت، اگزما) را کنترل کنید. (5.2)
• افزایش خطر عفونت، از جمله آبله مرغان و سرخک جدی و کشنده: بیماران مبتلا به عفونت سل فعال یا ساکن، عفونت های قارچی، باکتریایی، سیستمیک ویروسی یا انگلی درمان نشده، یا هرپس سیمپلکس چشمی را تحت نظر بگیرید. (5.3)
• سایر اثرات گلوکوکورتیکواستروئیدی: بیماران مبتلا به سایر شرایطی که گلوکوکورتیکوئیدها ممکن است اثرات ناخواسته داشته باشند را تحت نظر بگیرید. (5.4)
• محتویات قابل اشتعال: محتویات فوم رکتال بودزونید قابل اشتعال است. به بیمار آموزش دهید که از آتش، شعله و استعمال دخانیات در حین و بلافاصله پس از مصرف خودداری کند. (5.5)

5.1 هیپرکورتیسیسم و ​​سرکوب محور آدرنال هنگامی که گلوکوکورتیکواستروئیدها به صورت مزمن استفاده می شوند، ممکن است اثرات سیستمیک مانند هیپرکورتیسیسم و ​​سرکوب آدرنال رخ دهد. گلوکوکورتیکواستروئیدها می توانند پاسخ محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال (HPA) به استرس را کاهش دهند. در شرایطی که بیماران تحت عمل جراحی یا سایر موقعیت های استرس زا قرار می گیرند، مصرف مکمل با گلوکوکورتیکواستروئید سیستمیک توصیه می شود. از آنجایی که فوم رکتال بودزونید حاوی یک گلوکوکورتیکواستروئید است، هشدارهای کلی در مورد گلوکوکورتیکوئیدها باید رعایت شود [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. کاهش عملکرد کبد بر حذف گلوکوکورتیکواستروئیدها تأثیر می گذارد و افزایش دسترسی سیستمیک بودزونید خوراکی در بیماران مبتلا به سیروز کبدی نشان داده شده است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید].

5.2 اختلال در سرکوب آدرنال در بیمارانی که از سایر گلوکوکورتیکوئیدها منتقل شده اند، بیمارانی را که از درمان با گلوکوکورتیکواستروئید با اثرات سیستمیک بالاتر به گلوکوکورتیکواستروئیدها با اثرات سیستمیک پایین تر، مانند فوم رکتال بودزوناید، منتقل می شوند، تحت نظر قرار دهید، زیرا علائم مربوط به قطع درمان با استروئیدهای حاد یا داروهای ضد فشار خون است. فشار خون بالا، ممکن است ایجاد شود. نظارت بر عملکرد قشر آدرنال ممکن است در این بیماران مورد نیاز باشد و دوز درمان با گلوکوکورتیکواستروئید با اثرات سیستمیک بالا باید با احتیاط کاهش یابد. جایگزینی گلوکوکورتیکواستروئیدهای سیستمیک با فوم رکتال بودزونید ممکن است آلرژی ها (مانند رینیت و اگزما) را که قبلاً توسط داروی سیستمیک کنترل می شد، از بین ببرد.

5.3 افزایش خطر عفونت بیمارانی که از داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی استفاده می کنند نسبت به افراد سالم بیشتر مستعد ابتلا به عفونت هستند. برای مثال، آبله مرغان و سرخک می‌توانند در بیماران مستعد یا بیمارانی که دوزهای سرکوب‌کننده ایمنی گلوکوکورتیکواستروئید مصرف می‌کنند، دوره جدی‌تر یا حتی کشنده‌تری داشته باشند. در بیمارانی که این بیماری ها را نداشته اند، باید مراقبت های ویژه ای برای جلوگیری از قرار گرفتن در معرض آنها انجام شود. اینکه چگونه دوز، مسیر و مدت تجویز گلوکوکورتیکواستروئید بر خطر ابتلا به عفونت منتشر تأثیر می گذارد، مشخص نیست. نقش بیماری زمینه ای و/یا درمان قبلی با گلوکوکورتیکواستروئید در خطر نیز مشخص نیست. در صورت مواجهه، درمان با گلوبولین ایمنی واریسلا زوستر (VZIG) یا ایمونوگلوبولین داخل وریدی ترکیبی (IVIG)، در صورت لزوم، ممکن است اندیکاسیون شود. در صورت قرار گرفتن در معرض سرخک، پروفیلاکسی با ایمونوگلوبولین عضلانی (IG) ممکن است اندیکاسیون داشته باشد (به اطلاعات تجویز VZIG و IG مراجعه کنید). اگر آبله مرغان ایجاد شود، درمان با عوامل ضد ویروسی ممکن است در نظر گرفته شود. گلوکوکورتیکواستروئیدها در بیماران مبتلا به عفونت سل فعال یا ساکن، عفونت های قارچی، باکتریایی، سیستمیک ویروسی یا انگلی درمان نشده یا هرپس سیمپلکس چشمی باید با احتیاط مصرف شوند.

5.4 سایر اثرات گلوکوکورتیکواستروئیدی بیماران مبتلا به فشار خون بالا، دیابت شیرین، پوکی استخوان، زخم معده، گلوکوم یا آب مروارید، یا با سابقه خانوادگی دیابت یا گلوکوم، یا با هر بیماری دیگری که در آن گلوکوکورتیکواستروئیدها ممکن است اثرات ناخواسته داشته باشند را تحت نظر بگیرید.

5.5 محتویات قابل اشتعال محتویات فوم رکتال بودزونید شامل n-بوتان، ایزوبوتان و پروپان به عنوان پیشرانه است که قابل اشتعال هستند. به بیمار آموزش دهید که از آتش، شعله و استعمال دخانیات در حین و بلافاصله پس از مصرف خودداری کند. بیماران باید به طور موقت استفاده از فوم رکتال بودزوناید را قبل از شروع آماده سازی روده برای کولونوسکوپی قطع کنند و قبل از شروع مجدد درمان با پزشک خود مشورت کنند.

مهارکننده های CYP3A4 (به عنوان مثال، کتوکونازول، آب گریپ فروت): ممکن است باعث افزایش اثرات کورتیکواستروئیدی سیستمیک شود. از مصرف همزمان خودداری کنید (7.1)

7.1 مهارکننده های CYP3A4 ماده فعال فوم رکتال بودزونید، بودزونید، توسط CYP3A4 متابولیزه می شود. مهارکننده های فعالیت CYP3A4 (مانند کتوکونازول، ایتراکونازول، ریتوناویر، ایندیناویر، ساکویناویر، اریترومایسین، سیکلوسپورین و آب گریپ فروت) می توانند غلظت سیستمیک بودزونید را افزایش دهند. از مصرف همزمان مهارکننده های CYP3A4 با فوم رکتال بودزونید خودداری کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

مصرف بیش از حد حاد با فوم رکتال بودزوناید بعید است. با این حال، فوم رکتال بودزونید به صورت سیستمیک جذب می شود و مصرف بیش از حد مزمن ممکن است منجر به علائم/علائم هیپرکورتیسیسم شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

خطر خلاصه مطالعات منتشر شده محدود در مورد استفاده از بودزوناید در زنان باردار گزارش می دهند. با این حال، داده ها برای اطلاع از خطرات مرتبط با مواد مخدر برای نقایص مادرزادی و سقط جنین کافی نیست. ملاحظات بالینی وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات تولید مثل حیوانی با موش‌های باردار و خرگوش‌ها، تجویز زیر جلدی بودزونید در طول اندام‌زایی در دوزهای 1.2 برابر و 0.12 برابر، دوز داخل رکتال انسان 4 میلی‌گرم در روز، منجر به افزایش از دست دادن جنین، کاهش وزن توله‌ها و ناهنجاری‌های اسکلتی شد. سمیت مادری در موش‌ها و خرگوش‌ها در این سطوح دوز مشاهده شد (به داده‌ها مراجعه کنید). بر اساس داده های حیوانی، زنان باردار را در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در جمعیت نشان داده شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر ابتلا به مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری داده های منتشر شده نشان می دهد که افزایش فعالیت بیماری با خطر ایجاد پیامدهای نامطلوب بارداری در زنان مبتلا به کولیت اولسراتیو مرتبط است. پیامدهای نامطلوب بارداری شامل زایمان زودرس (قبل از هفته 37 بارداری)، نوزادان کم وزن (کمتر از 2500 گرم) و کوچک بودن سن حاملگی در بدو تولد است. عوارض جانبی جنین/نوزادی هیپوآدرنالیسم ممکن است در نوزادانی که از مادرانی که در دوران بارداری کورتیکواستروئید دریافت کرده اند به دنیا بیایند. نوزادان باید به دقت از نظر علائم هیپوآدرنالیسم، مانند تغذیه نامناسب، تحریک پذیری، ضعف و استفراغ تحت نظر قرار گیرند و بر این اساس مدیریت شوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. داده های حیوانی بودزوناید تراتوژن و جنین کشنده در خرگوش و موش صحرایی بود. در یک مطالعه رشد جنینی و جنینی در موش‌های باردار که در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 6 تا 15 حاملگی به صورت زیر جلدی با بودزوناید مصرف شد، اثراتی بر رشد و بقای جنین در دوزهای زیر جلدی تا حدود 500 میکروگرم بر کیلوگرم در موش‌ها (تقریباً 1.2 برابر سطح دوز توصیه‌شده در بدن انسان) مشاهده شد. در یک مطالعه رشد جنینی و جنینی در خرگوش‌های باردار که در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 18-6 حاملگی مصرف شد، افزایش سقط جنین توسط مادر و اثرات آن بر رشد جنین و کاهش وزن بستر در دوزهای زیر جلدی تا حدود 25 میکروگرم بر کیلوگرم در خرگوش‌ها (تقریباً 0.14 برابر دوز توصیه‌شده در سطح بدن انسان در سطح بدن) مشاهده شد. اساس). مسمومیت مادر، از جمله کاهش افزایش وزن بدن، در دوزهای زیر جلدی 5 میکروگرم بر کیلوگرم در خرگوش (تقریبا 02/0 برابر دوز توصیه شده داخل رکتوم انسان بر اساس سطح بدن) و 500 میکروگرم بر کیلوگرم در موش‌ها (تقریباً 2/1 برابر دوز توصیه‌شده در سطح بدن انسان) مشاهده شد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از زایمان، موش‌ها در طی دوره 15 روز پس از کویتوم تا روز 21 پس از زایمان، بودزوناید را به صورت زیر جلدی مصرف کردند، بودزوناید هیچ تأثیری بر زایمان نداشت اما بر رشد و نمو فرزندان تأثیر داشت. علاوه بر این، بقای فرزندان کاهش یافت و فرزندان زنده‌مانده میانگین وزن بدن در هنگام تولد و در طول شیردهی را در مواجهه 0.05 برابر MRHD (بر اساس mg/m2 در دوزهای زیر جلدی 20 میکروگرم بر کیلوگرم در روز و بالاتر) کاهش دادند. این یافته ها در حضور سمیت مادری رخ داده است.

ایمنی و اثربخشی فوم رکتال بودزوناید در بیماران اطفال ثابت نشده است. کودکانی که از هر طریقی با کورتیکواستروئیدها درمان می شوند ممکن است کاهش سرعت رشد خود را تجربه کنند. این تأثیر منفی کورتیکواستروئیدها بر رشد در غیاب شواهد آزمایشگاهی از سرکوب محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال (HPA) بوده است. اثرات طولانی مدت این کاهش سرعت رشد مرتبط با درمان کورتیکواستروئیدی، از جمله تأثیر بر قد نهایی بزرگسالان، ناشناخته است. بنابراین ممکن است سرعت رشد نسبت به برخی از تست‌های رایج عملکرد محور HPA، شاخص حساس‌تری برای قرار گرفتن در معرض کورتیکواستروئید سیستمیک در کودکان باشد. رشد خطی کودکان تحت درمان با کورتیکواستروئیدها از هر طریقی باید کنترل شود (مثلاً از طریق استادیومتری)، و اثرات رشد بالقوه درمان طولانی مدت باید با مزایای بالینی به دست آمده و در دسترس بودن سایر جایگزین های درمانی سنجیده شود. به منظور به حداقل رساندن اثرات بالقوه رشد کورتیکواستروئیدها، کودکان باید به کمترین دوز موثر تیتر شوند.

مطالعات بالینی با فوم رکتال بودزونید شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا خیر. سایر تجربیات بالینی گزارش شده، تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

فوم رکتال بودزونید حاوی بودزونید، یک گلوکوکورتیکوئید مصنوعی غیر هالوژنه، به عنوان ماده فعال است. این ترکیبی از 2 اپیمر (22R و 22S) است که در موقعیت زنجیره استال متفاوت است. هر دو اپیمر گلوکوکورتیکوئیدهای فعالی هستند که در مخلوطی تقریباً 1:1 اعمال می شوند. بودزونید از نظر شیمیایی به عنوان (RS)-11β، 16α، 17،21 تتراهیدروکسی پرگنا-1،4-دین-3،20-دیون حلقوی 16،17-استال با بوتیرآلدهید تعیین می شود. فرمول تجربی بودزونید C 25 H 34 O 6 و وزن مولکولی آن 430.5 است. فرمول ساختاری آن این است: فوم رکتال بودزونید حاوی 2 میلی گرم بودزونید در هر دوز اندازه گیری شده است. مواد غیر فعال: ستیل الکل، مونوهیدرات اسید سیتریک، دی سدیم ادتات، موم امولسیون کننده، پلی اکسیل (10) استئاریل اتر، پروپیلن گلیکول و آب تصفیه شده. پیشران: n-بوتان، ایزوبوتان و پروپان. فرمول

بودزونید دارای فعالیت گلوکوکورتیکواستروئیدی (GCS) است.

درمان با گلوکوکورتیکواستروئیدها، از جمله فوم رکتال بودزونید، با سرکوب غلظت درون زا کورتیزول و اختلال در عملکرد محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال (HPA) همراه است. این اثرات با تعیین غلظت کورتیزول پلاسما و پاسخ به چالش آدرنوکورتیکوتروپین (به عنوان مثال، آزمایش تحریک ACTH) در 2 کارآزمایی 6 هفته ای کنترل شده با دارونما در بیماران مبتلا به بیماری فعال اندازه گیری شد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. در این کارآزمایی ها، افراد با سطوح کورتیزول پس از تحریک ACTH بیش از 18 میکروگرم در دسی لیتر در ابتدا ثبت نام کردند. آزمودنی ها فوم رکتال بودزونید 2 میلی گرم یا دارونما دو بار در روز به مدت 2 هفته و سپس یک بار در روز به مدت 4 هفته دریافت کردند. سطوح طبیعی کورتیزول سرم صبحگاهی > 5 میکروگرم در دسی لیتر در 85% و 84% از افراد تحت درمان با فوم رکتوم بودزوناید در طول هفته های 1 و 2 (درمان دو بار در روز) و 93% و 94% در طول هفته های 4 و 6 (یک بار در روز درمان) به ترتیب حفظ شد (جدول 3 را ببینید). در ابتدا (پیش دوز)، 84٪ از افراد در گروه فوم رکتال بودزونید پاسخ طبیعی به چالش ACTH و در هفته 6، 63٪ از افراد پاسخ طبیعی به چالش ACTH داشتند. در گروه دارونما، این مقادیر به ترتیب 86% و 76% بود (جدول 3 را ببینید). تست تحریک ACTH در طول دوره درمان دو بار در روز (هفته 1 و 2) به طور معمول انجام نشد. جدول 3: نسبت افراد با سطوح طبیعی کورتیزول درون زا (> 5 میکروگرم در دسی لیتر) در طول مطالعه و نسبت افراد با پاسخ طبیعی به چالش ACTH پارامتر کورتیزول بودزونید رکتال فوم 2 میلی گرم / 25 میلی لیتر N = 268 n (%) دارونما N = 278 میلی لیتر در حد نرمال (mL) محدوده) پایه 259/268 (96.6) 275/278 (98.9) هفته 1 224/263 (85.2) 264/269 (98.1) هفته 2 216/257 (84.0) 263/266 (98.9) هفته 4 218/235 (92.8) 243/249 (97.6) هفته 6 211/224 (94.2) 234/241 (97.1) پاسخ طبیعی به چالش ACTH پاسخ نرمال به ACTH به عنوان چالش در 3 تعریف شده است. سطح کورتیزول > 5 میکروگرم در دسی لیتر؛ 2) افزایش سطح کورتیزول ≥7 mcg/dL بالاتر از سطح صبح (پیش از چالش) به دنبال چالش ACTH. و سطح کورتیزول > 18 میکروگرم در دسی لیتر به دنبال چالش ACTH. خط پایه 222/266 (83.5) 238/278 (85.6) مخرج هفته 6 شامل 20 آزمودنی در بازوی فوم رکتوم بودزوناید و 2 نفر در بازوی دارونما است که قبل از هفته 6 به دلیل عوارض جانبی مربوط به کاهش کورتیزول یا پاسخ غیرطبیعی به ACTH قطع شده است. 148/236 (62.7) 180/237 (75.9)

جذب بیماران کولیت اولسراتیو دیستال بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت از نمونه های PK پراکنده از مطالعات فاز 3، AUC 0-12 تخمین زده شده پس از تجویز فوم رکتال بودزونید 2 میلی گرم دو بار در روز 4.31 نانوگرم در ساعت در میلی لیتر با CV 64 درصد در جمعیت بیمار هدف بود. توزیع حجم توزیع (V SS) بودزونید بین 2.2 تا 3.9 L/kg در افراد سالم و در بیماران متفاوت است. اتصال به پروتئین پلاسما بین 85 تا 90 درصد در محدوده غلظت 1 تا 230 نانومول در لیتر، مستقل از جنسیت تخمین زده می شود. نسبت تقسیم گلبول قرمز/پلاسما در غلظت‌های مرتبط بالینی تقریباً 0.8 است. دفع متابولیسم بدنبال جذب، بودزونید در معرض متابولیسم عبور اول قرار می گیرد. آزمایش‌های آزمایشگاهی در میکروزوم‌های کبد انسان نشان می‌دهد که بودزونید به‌سرعت و به طور گسترده، عمدتاً توسط CYP3A4، به 2 متابولیت اصلی آن، 6β-هیدروکسی بودزونید و 16α-هیدروکسی پردنیزولون تبدیل می‌شود. فعالیت گلوکوکورتیکوئیدی این متابولیت ها ناچیز است (<1/100) نسبت به ترکیب اصلی. بررسی‌های in vivo با دوزهای داخل وریدی در افراد سالم نشان می‌دهد که بودزونید دارای کلیرانس پلاسمایی 0.9-1.8 L/min است. این مقادیر کلیرانس پلاسما به جریان خون کبدی تخمینی نزدیک می شود، که نشان می دهد بودزوناید یک داروی کلیرانس بالای کبدی است. دفع بودزونید در ادرار و مدفوع به شکل متابولیت ها دفع می شود. پس از تجویز خوراکی و همچنین داخل وریدی [3H]-بودزونید میکرونیزه، تقریباً 60٪ از رادیواکتیویته بازیافت شده در ادرار یافت می شود. متابولیت های اصلی، از جمله 6β-هیدروکسی بودزونید و 16α-هیدروکسی پردنیزولون، عمدتاً به صورت دست نخورده یا به شکل کونژوگه از طریق کلیه دفع می شوند. بودزونید تغییر نیافته در ادرار مشاهده نمی شود. جمعیت های خاص بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک بودزوناید در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی مطالعه نشده است. بودزونید دست نخورده از طریق کلیه دفع نمی شود، اما متابولیت ها تا حد زیادی دفع می شوند و بنابراین ممکن است در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه به سطوح بالاتری برسند. با این حال، این متابولیت ها دارای فعالیت کورتیکواستروئیدی ناچیز در مقایسه با بودزوناید هستند. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی اثر نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک فوم رکتال بودزوناید مطالعه نشده است. در یک مطالعه بر روی بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف تا متوسط (کلاس Child-Pugh کلاس A و Child-Pugh کلاس B) که با کپسول خوراکی بودزوناید 4 میلی گرم دوز مصرف شده بود، قرار گرفتن در معرض سیستمیک بین بیماران با نارسایی خفیف کبدی (کلاس Child-Pugh A؛ n=4) و افراد سالم با 3 برابر بیشتر (n=5) مشابه بود. اختلال (کلاس B Child-Pugh؛ n=4) نسبت به افراد سالم. برای دوز داخل وریدی، تفاوت قابل توجهی در CL یا V SS مشاهده نشد. بیماران مبتلا به اختلال عملکرد شدید کبد (کلاس C Child-Pugh) مورد مطالعه قرار نگرفتند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. مطالعات تداخل دارویی بودزوناید از طریق CYP3A4 متابولیزه می شود. مهارکننده های قوی CYP3A4 می توانند غلظت پلاسمایی بودزوناید را افزایش دهند. مصرف همزمان کتوکونازول (مهارکننده CYP3A4) باعث افزایش 8 برابری AUC بودزونید خوراکی در مقایسه با بودزونید به تنهایی می شود. آب گریپ فروت، یک مهارکننده CYP3A مخاط روده، قرار گرفتن در معرض سیستمیک بودزونید خوراکی را تقریباً دو برابر می کند. برعکس، القای CYP3A4 می تواند منجر به کاهش غلظت بودزونید در پلاسما شود. اثر مهارکننده‌ها و القاکننده‌های CYP3A4 بر روی فارماکوکینتیک فوم رکتال بودزونید مطالعه نشده است [به دوز و نحوه تجویز (2) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی اتینیل استرادیول، که توسط CYP3A4 نیز متابولیزه می شوند، بر فارماکوکینتیک بودزونید خوراکی تأثیری ندارند. بودزونید بر غلظت پلاسمایی داروهای ضد بارداری خوراکی (مانند اتینیل استرادیول) تأثیر نمی گذارد. مطالعات برهمکنش آزمایشگاهی انجام شده با بودزونید نشان داد که بودزونید ایزوآنزیم های سیتوکروم P450 انسانی CYP1A2، CYP2B6، CYP2C9، CYP2D6 یا CYP2E1 را در غلظت های 0.11 تا 1130 نانوگرم در میلی لیتر مهار نمی کند. ایزوآنزیم CYP3A4 در بالاترین غلظت آزمایش شده مهار شد اما IC 50> 1130 نانوگرم در میلی لیتر بود. انتظار نمی رود که فوم رکتال بودزونید این آنزیم ها را در استفاده بالینی مهار کند. هیچ القای قابل توجهی از بیان CYP1A2، CYP2B6، CYP2C9 یا CYP3A4/5 در سلول‌های کبدی انسان در غلظت‌های بودزونید تا 9000 نانومولار (3.88 میکروگرم در میلی‌لیتر) در شرایط آزمایشگاهی مشاهده نشد. در یک مطالعه آزمایشگاهی، بودزونید یک بستر ناقل انسانی OATP1B3 نبود و ممکن است یک بستر ضعیف OATP1B1 باشد. بودزونید در غلظت های تا 300 نانومولار (129 نانوگرم در میلی لیتر) OATP1B1 یا OATP1B3 را مهار نکرد. بودزوناید سوبسترای BCRP نبود و سوبسترای ضعیفی از P-گلیکوپروتئین بود. بودزونید یک مهارکننده ضعیف P-گلیکوپروتئین (IC 50 9.78 میکرومولار یا 4.21 میکروگرم بر میلی لیتر) و BCRP (IC 50 43.1 میکرومولار یا 18.6 میکروگرم در میلی لیتر) بود. انتظار نمی رود که فوم رکتال بودزونید در استفاده بالینی از این انتقال دهنده ها جلوگیری کند.

جهش‌زایی، اختلال در باروری سرطان‌زایی مطالعات سرطان‌زایی با بودزوناید در موش‌ها و موش‌ها انجام شد. در یک مطالعه 2 ساله روی موش‌های Sprague-Dawley، بودزونید باعث افزایش آماری معنی‌داری در بروز گلیوم در موش‌های نر با دوز خوراکی 50 میکروگرم بر کیلوگرم (تقریباً 0.12 برابر دوز توصیه شده داخل رکتوم 4 میلی‌گرم در روز در سطح بدن در انسان) شد. علاوه بر این، افزایش بروز تومورهای کبدی اولیه در موش‌های صحرایی نر با دوز 25 میکروگرم بر کیلوگرم (تقریباً 0.06 برابر دوز توصیه‌شده داخل رکتوم 4 میلی‌گرم در روز در انسان، بر اساس سطح بدن) و بالاتر بود. هیچ تومورزایی در موش های ماده در دوزهای خوراکی تا 50 میکروگرم بر کیلوگرم (تقریباً 0.12 برابر دوز توصیه شده داخل رکتوم 4 میلی گرم در روز در انسان، بر اساس سطح بدن) مشاهده نشد. در یک مطالعه 2 ساله دیگر روی موش‌های صحرایی نر Sprague-Dawley، بودزونید با دوز خوراکی 50 میکروگرم بر کیلوگرم (تقریباً 0.12 برابر دوز توصیه شده داخل رکتوم 4 میلی‌گرم در روز در انسان، بر اساس سطح بدن) گلیوم ایجاد نکرد. با این حال، افزایش آماری قابل توجهی در بروز تومورهای سلولی کبدی در دوز خوراکی 50 میکروگرم بر کیلوگرم (تقریباً 0.12 برابر دوز توصیه شده داخل رکتوم 4 میلی گرم در روز در انسان، بر اساس سطح بدن) ایجاد کرد. گلوکوکورتیکواستروئیدهای مرجع همزمان (پردنیزولون و تریامسینولون استونید) یافته های مشابهی را نشان دادند. در یک مطالعه 91 هفته ای بر روی موش، بودزونید در دوزهای خوراکی تا 200 میکروگرم بر کیلوگرم (تقریباً 0.24 برابر دوز توصیه شده داخل رکتوم 4 میلی گرم در روز در انسان، بر اساس سطح بدن) سرطان زایی مرتبط با درمان ایجاد نکرد. جهش زایی بودزونید هیچ شواهدی از پتانسیل جهش زایی در آزمایش ایمز، آزمایش جهش ژنی پیشرو سلول لنفوم موش (TK+/-)، آزمایش انحراف کروموزوم لنفوسیت انسانی، آزمایش مرگباری مغلوب وابسته به جنس مگس سرکه، تست مرگ و میر مغلوب جنس مگس سرکه ملانوگاستر نشان نداد. اختلال باروری در موش‌ها، بودزونید در دوزهای زیر جلدی تا 80 میکروگرم بر کیلوگرم (تقریباً 0.20 برابر دوز توصیه شده داخل رکتوم 4 میلی‌گرم در روز در انسان، بر اساس سطح بدن) تأثیری بر باروری نداشت. با این حال، در دوزهای زیر جلدی 20 میکروگرم بر کیلوگرم (تقریبا 0.05 برابر دوز توصیه شده داخل رکتوم 4 میلی گرم در روز در انسان، بر اساس سطح بدن) و بالاتر، باعث کاهش زنده ماندن و زنده ماندن نوزادان در هنگام تولد و در طول شیردهی، همراه با کاهش افزایش وزن بدن مادر شد. چنین اثراتی در mcg/kg 5 مشاهده نشد.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید برچسب بیمار مورد تایید FDA را مطالعه کند (اطلاعات بیمار و دستورالعمل های استفاده). توصیه مدیریت به بیماران:

• فوم رکتال بودزوناید فقط به صورت مقعدی اعمال می شود. برای مصرف خوراکی نیست.
• قبل از استفاده از فوم رکتال بودزوناید، از حمام برای تخلیه روده خود استفاده کنید.
• هر اپلیکاتور با یک روان کننده پوشانده شده است. در صورت نیاز به روغن کاری اضافی، می توان از وازلین یا ژله نفتی نیز استفاده کرد.
• قوطی را در دست ها گرم کنید و در حالی که آن را به شدت تکان می دهید به مدت 10 تا 15 ثانیه قبل از استفاده.
• فوم رکتال بودزونید را می توان در حالت ایستاده، خوابیده یا نشسته (به عنوان مثال، هنگام استفاده از توالت) استفاده کرد.
• فوم رکتال بودزونید را صبح و عصر در 2 هفته اول درمان بمالید. سپس یک بار در روز در عصر برای 4 هفته آینده. هنگام استفاده در شب، بلافاصله قبل از خواب استفاده کنید. سعی کنید تا صبح روز بعد دوباره روده های خود را خالی نکنید.
• از مصرف گریپ فروت یا آب گریپ فروت در طول درمان با فوم رکتال بودزونید خودداری کنید.
• از آتش، شعله و استعمال دخانیات در طول مصرف و بلافاصله پس از مصرف خودداری کنید زیرا فوم رکتال بودزونید قابل اشتعال است. هیپرکورتیسیسم و ​​سرکوب آدرنال به بیماران توصیه کنید که فوم رکتال بودزونید ممکن است باعث هیپرکورتیسیسم و ​​سرکوب آدرنال شود و در صورت انتقال به فوم رکتال بودزوناید، باید به آرامی از کورتیکواستروئیدهای سیستمیک کم شوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید (5.1)، (5.2). به بیماران توصیه کنید که جایگزینی گلوکوکورتیکواستروئیدهای سیستمیک با فوم رکتال بودزونید ممکن است آلرژی ها (مانند رینیت و اگزما) را که قبلاً توسط داروی سیستمیک کنترل می شد، از بین ببرد. افزایش خطر عفونت به بیماران توصیه کنید از قرار گرفتن در معرض افراد مبتلا به آبله مرغان یا سرخک خودداری کنند و در صورت تماس با پزشک مشورت کنند. همچنین به بیماران اطلاع دهید که در معرض خطر ابتلا به انواع عفونت‌ها، از جمله بدتر شدن عفونت‌های سل موجود، قارچی، باکتریایی، ویروسی یا انگلی یا هرپس سیمپلکس چشمی هستند و در صورت بروز علائم عفونت با پزشک خود تماس بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. بارداری به بیماران زن توصیه کنید که فوم رکتال بودزونید ممکن است باعث آسیب به جنین شود و به پزشک خود در مورد حاملگی شناخته شده یا مشکوک اطلاع دهید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. توزیع شده توسط: Oceanside Pharmaceuticals، بخشی از Bausch Health US، LLC Bridgewater، NJ 08807 USA سازنده: ASM Aerosol-Service AG Industriestrasse 11 CH-4313 Möhlin Switzerland محصول تحت لیسانس دکتر فالک فارما به بازار عرضه و توزیع شده است. © 2021 Bausch Health Companies Inc. یا شرکت های وابسته به آن 9767800 EX00245