بودزوناید و فورموترول فومارات

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• حوادث جدی مرتبط با آسم: آگونیست های بتا 2 آدرنرژیک طولانی اثر به عنوان تک درمانی خطر را افزایش می دهند. (5.1)
• بدتر شدن بیماری و دوره‌های حاد: در آسم یا COPD در حال تشدید حاد یا برای درمان علائم حاد شروع نکنید. (5.2)
• استفاده با آگونیست بتا 2 طولانی اثر اضافی: به دلیل خطر مصرف بیش از حد از مصرف همزمان استفاده نکنید. (5.3)
• عفونت های موضعی: عفونت کاندیدا آلبیکنس در دهان و گلو ممکن است رخ دهد. بیماران را به صورت دوره ای از نظر علائم اثرات نامطلوب بر روی حفره دهان تحت نظر بگیرید. به بیمار توصیه کنید پس از استنشاق، دهان خود را بدون قورت دادن با آب بشویید تا به کاهش خطر کمک کند. (5.4)
• پنومونی: افزایش خطر در بیماران مبتلا به COPD. بیماران را از نظر علائم و نشانه های ذات الریه و سایر عفونت های ریوی بالقوه تحت نظر بگیرید. (5.5)
• سرکوب سیستم ایمنی: بدتر شدن احتمالی عفونت ها (به عنوان مثال، سل موجود، عفونت قارچی، باکتریایی، ویروسی یا انگلی؛ یا هرپس سیمپلکس چشمی). در بیماران مبتلا به این عفونت ها با احتیاط مصرف شود. دوره جدی تر یا حتی کشنده آبله مرغان یا سرخک می تواند در بیماران مستعد رخ دهد. (5.6)
• انتقال بیماران از کورتیکواستروئیدهای سیستمیک: خطر اختلال در عملکرد آدرنال هنگام انتقال از استروئیدهای خوراکی. در صورت انتقال به BREYNA، بیماران را به آرامی از کورتیکواستروئیدهای سیستمیک کاهش دهید. (5.7)
• هیپرکورتیسیسم و سرکوب آدرنال: ممکن است با دوزهای بسیار بالا یا در دوزهای منظم در افراد مستعد رخ دهد. در صورت بروز چنین تغییراتی، مصرف BREYNA را به آرامی قطع کنید. (5.8)
• مهارکننده های قوی سیتوکروم P450 3A4 (به عنوان مثال، ریتوناویر): خطر افزایش اثرات کورتیکواستروئیدی سیستمیک. هنگام استفاده با BREYNA احتیاط کنید. (5.9)
• برونکواسپاسم متناقض: در صورت بروز برونکواسپاسم متناقض، BREYNA را قطع کرده و درمان جایگزین را آغاز کنید. (5.10)
• بیماران مبتلا به اختلالات قلبی عروقی یا سیستم عصبی مرکزی: به دلیل تحریک بتا آدرنرژیک با احتیاط مصرف شود. (5.12)
• کاهش تراکم معدنی استخوان: ابتدا تراکم مواد معدنی استخوان را ارزیابی کنید و پس از آن به صورت دوره ای. (5.13)
• اثرات روی رشد: رشد بیماران اطفال را پایش کنید. (5.14)
• گلوکوم و آب مروارید: نظارت دقیق ضروری است. (5.15)
• اثرات متابولیک: نسبت به شرایط ائوزینوفیلیک، هیپوکالمی و هیپرگلیسمی هوشیار باشید. ( 5.16 , 5.18 )
• شرایط همزیستی: در بیماران مبتلا به اختلالات تشنجی، تیروتوکسیکوز، دیابت شیرین و کتواسیدوز با احتیاط مصرف شود. (5.17)

5.1 رویدادهای جدی مرتبط با آسم - بستری شدن، لوله گذاری و مرگ استفاده از LABA به عنوان تک درمانی (بدون ICS) برای آسم با افزایش خطر مرگ مرتبط با آسم مرتبط است [به کارآزمایی تحقیقاتی چند مرکزی آسم Salmeterol (SMART) مراجعه کنید. داده‌های موجود از کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده همچنین نشان می‌دهد که استفاده از LABA به‌عنوان مونوتراپی خطر بستری شدن مرتبط با آسم را در بیماران اطفال و نوجوانان افزایش می‌دهد. این یافته ها به عنوان اثر کلاسی LABA در نظر گرفته می شوند. هنگامی که LABA در ترکیب با دوز ثابت با ICS استفاده می شود، داده های حاصل از کارآزمایی های بالینی بزرگ افزایش قابل توجهی در خطر حوادث جدی مرتبط با آسم ( بستری شدن در بیمارستان، لوله گذاری، مرگ) در مقایسه با ICS به تنهایی نشان نمی دهد (به رویدادهای جدی مرتبط با آسم با ICS/LABA مراجعه کنید). رویدادهای جدی مرتبط با آسم با ICS/LABA چهار کارآزمایی ایمنی بالینی تصادفی‌شده، کور و کنترل‌شده فعال، بزرگ، 26 هفته‌ای، برای ارزیابی خطر رویدادهای جدی مرتبط با آسم زمانی که LABA در ترکیب دوز ثابت با ICS در مقایسه با ICS به تنهایی در بیماران مبتلا به آسم استفاده می‌شد، انجام شد. سه کارآزمایی شامل بیماران بزرگسال و نوجوان بالای 12 سال بود: یک کارآزمایی بودزونید/فورموترول (آئروسل استنشاقی بودزونید و فومارات فومارات دی هیدرات) را با بودزوناید مقایسه کرد [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. یک کارآزمایی پودر استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات/سالمترول را با پودر استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات مقایسه کرد. و یک کارآزمایی مومتازون فوروات/فورموترول را با مومتازون فوروات مقایسه کرد. چهارمین کارآزمایی شامل بیماران اطفال 4 تا 11 ساله بود و پودر استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات/سالمترول را با پودر استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات مقایسه کرد. نقطه پایانی ایمنی اولیه برای هر چهار کارآزمایی، رویدادهای جدی مرتبط با آسم ( بستری شدن، لوله گذاری و مرگ) بود. یک کمیته قضاوت کور تعیین کرد که آیا رویدادها مرتبط با آسم هستند یا خیر. سه کارآزمایی بزرگسالان و نوجوانان برای رد حاشیه خطر 2.0 و کارآزمایی کودکان برای رد خطر 2.7 طراحی شده بودند. هر کارآزمایی فردی هدف از پیش تعیین شده خود را برآورده کرد و نشان داد که ICS/LABA به تنهایی نسبت به ICS نیست. یک متاآنالیز از سه کارآزمایی بزرگسالان و نوجوانان افزایش قابل توجهی در خطر یک رویداد جدی مرتبط با آسم با ترکیب دوز ثابت ICS/LABA در مقایسه با ICS به تنهایی نشان نداد (جدول 1). این کارآزمایی‌ها به گونه‌ای طراحی نشده بودند که همه خطرات مربوط به آسم را با ICS/LABA در مقایسه با ICS رد کنند. جدول 1. متاآنالیز رویدادهای جدی مرتبط با آسم در بیماران مبتلا به آسم 12 سال و بالاتر ICS = کورتیکواستروئید استنشاقی، LABA = آگونیست بتا 2 آدرنرژیک طولانی اثر ICS/LABA (N = 17537) بیماران تصادفی سازی شده که حداقل دوز داروی مورد مطالعه را مصرف کرده بودند. درمان برنامه ریزی شده برای تجزیه و تحلیل استفاده می شود. ICS (N = 17,552) ICS/LABA در مقابل نسبت خطر ICS (95٪ CI) با استفاده از مدل خطرات متناسب کاکس از زمان تا اولین رویداد با خطرات پایه طبقه بندی شده توسط هر یک از 3 کارآزمایی برآورد شده است. رویداد جدی مرتبط با آسم تعداد بیماران مبتلا به رویدادی که در طی 6 ماه پس از اولین استفاده از داروی مورد مطالعه یا 7 روز پس از آخرین تاریخ مصرف داروی مورد مطالعه رخ داده است، هر کدام که دیرتر باشد. بیماران می توانند یک یا چند رویداد داشته باشند، اما فقط اولین رویداد برای تجزیه و تحلیل شمارش شد. یک کمیته قضاوت مستقل، کور و مستقل تعیین کرد که آیا رویدادها مرتبط با آسم هستند یا خیر. 116 105 1.10 (0.85، 1.44) مرگ مرتبط با آسم 2 0 لوله گذاری مرتبط با آسم (داخل تراشه) 1 2 بستری مرتبط با آسم (بیش از 24 ساعت بستری) 115 105 کارآزمایی ایمنی اطفال شامل 111 سال CSLA8 بیمار IBA8 تا 620 سال دریافت کرد. (پودر استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات/سالمترول) یا ICS (پودر استنشاقی پروپیونات فلوتیکازون). در این کارآزمایی، 27/3107 (0.9٪) از بیماران تصادفی شده به ICS/LABA و 21/3101 (0.7٪) از بیماران تصادفی شده به ICS یک رویداد جدی مرتبط با آسم را تجربه کردند. هیچ مرگ و میر مرتبط با آسم یا لوله گذاری وجود نداشت. ICS/LABA خطر یک رویداد جدی مرتبط با آسم را در مقایسه با ICS بر اساس حاشیه خطر از پیش تعیین شده (2.7)، با نسبت خطر تخمینی زمان به اولین رویداد 1.29 (95% فاصله اطمینان: 0.73، 2.27) نشان نداد. کارآزمایی تحقیقاتی آسم چند مرکزی Salmeterol (SMART) 28 هفته ای، کنترل شده با دارونما U.S. کارآزمایی که ایمنی سالمترول را با دارونما مقایسه کرد، که هر کدام به درمان معمول آسم اضافه شده بود، افزایش مرگ و میر مرتبط با آسم را در بیماران دریافت کننده سالمترول نشان داد (13/13176 در بیماران تحت درمان با سالمترول در مقابل 3/13179 در بیماران تحت درمان با دارونما؛ خطر نسبی: 4.37 [925% CI].1). استفاده از ICS پس زمینه در SMART مورد نیاز نبود. افزایش خطر مرگ ناشی از آسم به عنوان یک اثر کلاسی تک درمانی LABA در نظر گرفته می شود. مطالعات تک درمانی فورموترول مطالعات بالینی با فورموترول که به عنوان تک درمانی استفاده می شود، بروز بیشتر تشدید آسم جدی را در بیمارانی که فورموترول دریافت کرده اند نسبت به بیمارانی که دارونما دریافت کرده اند، نشان می دهد. اندازه این مطالعات برای تعیین کمیت دقیق تفاوت در تشدیدهای جدی آسم بین گروه‌های درمانی کافی نبود.

5.2 وخامت بیماری و اپیزودهای حاد BREYNA نباید در بیماران در طول دوره های به سرعت رو به وخامت یا بالقوه تهدید کننده زندگی آسم یا COPD شروع شود. BREYNA در بیماران مبتلا به آسم حاد یا COPD مورد مطالعه قرار نگرفته است. شروع BREYNA در این تنظیمات مناسب نیست. افزایش استفاده از آگونیست های بتا 2 کوتاه اثر استنشاقی نشانگر بدتر شدن آسم است. در این شرایط، بیمار نیاز به ارزیابی مجدد فوری با ارزیابی مجدد رژیم درمانی دارد و توجه ویژه به نیاز احتمالی برای جایگزینی قدرت فعلی BREYNA با قدرت بالاتر، افزودن کورتیکواستروئید استنشاقی اضافی یا شروع کورتیکواستروئیدهای سیستمیک دارد. بیماران نباید بیش از 2 بار در روز (صبح و عصر) از BREYNA استنشاق کنند. BREYNA نباید برای تسکین علائم حاد، یعنی به عنوان درمان نجات برای درمان دوره های حاد برونش اسپاسم استفاده شود. برای تسکین علائم حاد مانند تنگی نفس، باید از یک آگونیست بتا 2 استنشاقی و کوتاه اثر استفاده شود، نه BREYNA. هنگام شروع درمان با BREYNA، به بیمارانی که به طور منظم (مثلاً 4 بار در روز) آگونیست های بتا 2 کوتاه اثر خوراکی یا استنشاقی مصرف کرده اند، باید به آنها آموزش داده شود که مصرف منظم این داروها را قطع کنند.

5.3 استفاده بیش از حد از BREYNA و استفاده با سایر آگونیست های بتا 2 طولانی اثر مانند سایر داروهای استنشاقی حاوی عوامل بتا 2 آدرنرژیک، BREYNA نباید بیشتر از مقدار توصیه شده، در دوزهای بالاتر از توصیه شده یا همراه با سایر داروهای حاوی LABA استفاده شود، زیرا ممکن است مصرف بیش از حد ممکن باشد. اثرات بالینی قابل توجه قلبی عروقی و مرگ و میر در ارتباط با استفاده بیش از حد از داروهای سمپاتومیمتیک استنشاقی گزارش شده است. بیمارانی که از BREYNA استفاده می کنند نباید از LABA اضافی (مانند سالمترول، فومارول فومارات، آرفورموترول تارتارات) به هر دلیلی، از جمله پیشگیری از برونکواسپاسم ناشی از ورزش (EIB) یا درمان آسم یا COPD استفاده کنند.

5.4 اثرات موضعی در مطالعات بالینی، ایجاد عفونت های موضعی دهان و حلق با کاندیدا آلبیکنس در بیماران تحت درمان با آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارول فومارات دی هیدرات رخ داده است. هنگامی که چنین عفونتی ایجاد می شود، باید با درمان موضعی یا سیستمیک مناسب (به عنوان مثال، ضد قارچ خوراکی) در حالی که درمان با BREYNA ادامه دارد، درمان شود، اما گاهی اوقات ممکن است نیاز به قطع درمان با BREYNA باشد. به بیمار توصیه کنید بعد از استنشاق دهان خود را بدون بلع با آب بشویید تا به کاهش خطر کاندیدیازیس اوروفارنکس کمک کند.

5.5 پنومونی و سایر عفونت های دستگاه تنفسی تحتانی پزشکان باید مراقب بروز احتمالی ذات الریه در بیماران مبتلا به COPD باشند زیرا ویژگی های بالینی ذات الریه و تشدیدها اغلب با هم تداخل دارند. عفونت های دستگاه تنفسی تحتانی، از جمله ذات الریه، به دنبال تجویز استنشاقی کورتیکواستروئیدها گزارش شده است. در یک مطالعه 6 ماهه عملکرد ریه روی 1704 بیمار مبتلا به COPD، بروز عفونت‌های ریوی غیر از ذات‌الریه (مانند برونشیت، عفونت‌های دستگاه تنفسی تحتانی ویروسی و غیره) در بیماران دریافت‌کننده بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات دی‌هیدرات دی‌هیدرات که آئروسل استنشاقی دریافت می‌کردند، بیشتر از آن‌هایی بود که آئروسل استنشاقی در mcg 14.5 دریافت می‌کردند. آئروسل استنشاقی بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات 80 mcg/4.5 میکروگرم (3.2%)، فورموترول 4.5 میکروگرم (4.6%) یا دارونما (3.3%). پنومونی با بروز بیشتر در گروه آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارات فومارات دی هیدرات 160 میکروگرم / 4.5 میکروگرم (1.1٪) در مقایسه با دارونما (1.3٪) رخ نداد. در یک مطالعه 12 ماهه عملکرد ریه بر روی 1964 بیمار مبتلا به COPD، همچنین در بیمارانی که آئروسل استنشاقی بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات 160 میکروگرم / 4.5 میکروگرم (8.1٪) به غیر از ذات الریه دریافت می‌کردند، شیوع بیشتری از عفونت‌های ریوی به غیر از ذات الریه وجود داشت. mcg/4.5 میکروگرم (6.9%)، فورموترول 4.5 میکروگرم (7.1%) یا دارونما (6.2%). مشابه مطالعه 6 ماهه، پنومونی با بروز بیشتر در گروه آئروسل استنشاقی بودزونید و فومارول فومارات دی هیدرات 160 میکروگرم / 4.5 میکروگرم (4.0٪) در مقایسه با دارونما (5.0٪) رخ نداد.

5.6 سرکوب سیستم ایمنی بیمارانی که از داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی استفاده می کنند نسبت به افراد سالم بیشتر مستعد ابتلا به عفونت هستند. برای مثال، آبله مرغان و سرخک در کودکان یا بزرگسالان مستعد مصرف کورتیکواستروئیدها می‌توانند دوره‌های جدی‌تر یا حتی کشنده‌تری داشته باشند. در چنین کودکان یا بزرگسالانی که این بیماری ها را نداشته اند یا به درستی واکسینه نشده اند، باید مراقبت های ویژه ای برای جلوگیری از قرار گرفتن در معرض آنها انجام شود. اینکه چگونه دوز، مسیر و مدت تجویز کورتیکواستروئید بر خطر ابتلا به عفونت منتشر تأثیر می گذارد، مشخص نیست. نقش بیماری زمینه‌ای و/یا درمان قبلی کورتیکواستروئید در خطر نیز مشخص نیست. در صورت مواجهه، درمان با گلوبولین ایمنی واریسلا زوستر (VZIG) یا ایمونوگلوبولین داخل وریدی ترکیبی (IVIG)، در صورت لزوم، ممکن است اندیکاسیون شود. در صورت قرار گرفتن در معرض سرخک، پیشگیری با ایمونوگلوبولین عضلانی (IG) ممکن است نشان داده شود (برای اطلاعات کامل تجویز VZIG و IG به درج بسته مربوطه مراجعه کنید). اگر آبله مرغان ایجاد شود، درمان با عوامل ضد ویروسی ممکن است در نظر گرفته شود. پاسخ ایمنی به واکسن واریسلا در کودکان مبتلا به آسم در سنین 12 ماه تا 8 سال با سوسپانسیون استنشاقی بودزونید بررسی شد. یک مطالعه بالینی غیرتصادفی با برچسب باز، پاسخ ایمنی به واکسن واریسلا را در 243 بیمار مبتلا به آسم 12 ماهه تا 8 ساله که با سوسپانسیون استنشاقی بودزوناید 0.25 میلی گرم تا 1 میلی گرم در روز (151=n) یا 2.2- درمان کننده آسم، 2-2-بتاگونیستوئید (آسم درمانی غیر کورتیکواستروئیدی)، درمان شده بودند مورد بررسی قرار داد. آنتاگونیست های گیرنده لکوترین، کرومون ها). درصد بیمارانی که در پاسخ به واکسیناسیون، تیتر آنتی بادی محافظ سرمی ≥ 5.0 (مقدار gpELISA) ایجاد کردند، در بیماران تحت درمان با سوسپانسیون استنشاقی بودزوناید (85%)، در مقایسه با بیمارانی که تحت درمان با آسم غیر کورتیکواستروئیدی قرار داشتند (90%) مشابه بود. هیچ بیمار تحت درمان با سوسپانسیون استنشاقی بودزونید در نتیجه واکسیناسیون دچار آبله مرغان نشد. کورتیکواستروئیدهای استنشاقی در بیماران مبتلا به عفونت‌های سل فعال یا ساکن دستگاه تنفسی باید با احتیاط مصرف شوند. عفونت های قارچی، باکتریایی، ویروسی یا انگلی سیستمیک درمان نشده؛ یا هرپس سیمپلکس چشمی

5.7 انتقال بیماران از درمان با کورتیکواستروئید سیستمیک مراقبت ویژه برای بیمارانی که از کورتیکواستروئیدهای فعال سیستمیک به کورتیکواستروئیدهای استنشاقی منتقل شده اند مورد نیاز است زیرا مرگ و میر ناشی از نارسایی آدرنال در بیماران مبتلا به آسم در حین و پس از انتقال از کورتیکواستروئیدهای سیستمیک به کورتیکواستروئیدهای استنشاقی کمتر در دسترس است. پس از ترک کورتیکواستروئیدهای سیستمیک، چند ماه برای بهبود عملکرد هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال (HPA) لازم است. بیمارانی که قبلاً 20 میلی‌گرم یا بیشتر در روز پردنیزون (یا معادل آن) دریافت کرده‌اند، ممکن است بیشتر مستعد باشند، به‌ویژه زمانی که کورتیکواستروئیدهای سیستمیک آنها تقریباً به طور کامل قطع شده باشد. در طول این دوره از سرکوب HPA، بیماران ممکن است علائم و نشانه‌های نارسایی غدد فوق کلیوی را هنگام مواجهه با تروما، جراحی یا عفونت (به ویژه گاستروانتریت) یا سایر شرایط مرتبط با از دست دادن شدید الکترولیت نشان دهند. اگرچه BREYNA ممکن است علائم آسم را در طول این دوره‌ها کنترل کند، اما در دوزهای توصیه‌شده، مقادیر فیزیولوژیکی کمتر از حد طبیعی گلوکوکورتیکوئید را به صورت سیستمیک تامین می‌کند و فعالیت مینرالوکورتیکوئیدی لازم برای مقابله با این موارد اضطراری را ارائه نمی‌کند. در طول دوره های استرس، حمله شدید آسم یا تشدید COPD شدید، باید به بیمارانی که از کورتیکواستروئیدهای سیستمیک کنار گذاشته شده اند، آموزش داده شود که کورتیکواستروئیدهای خوراکی (در دوزهای زیاد) را فوراً از سر بگیرند و برای آموزش بیشتر با پزشک خود تماس بگیرند. همچنین باید به این بیماران آموزش داده شود که کارت هشداری همراه داشته باشند که نشان می‌دهد ممکن است در دوره‌های استرس، حمله شدید آسم یا تشدید COPD به کورتیکواستروئیدهای سیستمیک مکمل نیاز داشته باشند. بیمارانی که به کورتیکواستروئیدهای خوراکی نیاز دارند، پس از انتقال به BREYNA باید به آرامی از مصرف سیستمیک کورتیکواستروئید جدا شوند. کاهش پردنیزون را می توان با کاهش دوز روزانه پردنیزون به میزان 2.5 میلی گرم به صورت هفتگی در طول درمان با BREYNA انجام داد. عملکرد ریه (میانگین حجم بازدم اجباری در 1 ثانیه [FEV 1] یا اوج جریان بازدمی صبحگاهی [PEF])، مصرف بتا آگونیست، و علائم آسم یا COPD باید در طول قطع کورتیکواستروئیدهای خوراکی به دقت کنترل شوند. علاوه بر این، بیماران باید از نظر علائم و نشانه های نارسایی آدرنال مانند خستگی، بی حالی، ضعف، تهوع و استفراغ و افت فشار خون تحت نظر باشند. انتقال بیماران از درمان با کورتیکواستروئیدهای سیستمیک به کورتیکواستروئیدهای استنشاقی یا BREYNA ممکن است شرایطی را که قبلاً توسط درمان سیستمیک کورتیکواستروئید سرکوب شده بودند (مانند رینیت، ورم ملتحمه، اگزما، آرتریت، شرایط ائوزینوفیلیک) را آشکار کند. برخی از بیماران ممکن است با وجود حفظ یا حتی بهبود عملکرد تنفسی، علائم قطع کورتیکواستروئید فعال سیستمیک (مانند درد مفاصل و/یا عضلانی، سستی، افسردگی) را تجربه کنند.

5.8 هیپرکورتیسیسم و ​​سرکوب آدرنال بودزونید، جزء BREYNA، اغلب به کنترل علائم آسم و COPD با سرکوب کمتر عملکرد HPA نسبت به دوزهای خوراکی معادل درمانی پردنیزون کمک می کند. از آنجایی که بودزونید در گردش خون جذب می شود و می تواند در دوزهای بالاتر به صورت سیستمیک فعال باشد، اثرات مفید BREYNA در به حداقل رساندن اختلال عملکرد HPA ممکن است تنها زمانی مورد انتظار باشد که از دوزهای توصیه شده تجاوز نشود و بیماران به صورت جداگانه به کمترین دوز موثر تیتر شوند. به دلیل احتمال جذب سیستمیک کورتیکواستروئیدهای استنشاقی، بیماران تحت درمان با BREYNA باید از نظر هرگونه شواهدی از اثرات کورتیکواستروئیدی سیستمیک به دقت تحت نظر قرار گیرند. در مشاهده بیماران پس از عمل یا در طول دوره های استرس برای شواهدی از پاسخ ناکافی آدرنال باید دقت خاصی صورت گیرد. ممکن است اثرات سیستمیک کورتیکواستروئید مانند هیپرکورتیسیسم و ​​سرکوب آدرنال (از جمله بحران آدرنال) در تعداد کمی از بیماران ظاهر شود، به ویژه زمانی که بودزوناید در دوزهای بالاتر از توصیه شده در دوره های زمانی طولانی تجویز می شود. در صورت بروز چنین اثراتی، مطابق با روش های پذیرفته شده برای کاهش کورتیکواستروئیدهای سیستمیک و مدیریت علائم آسم، دوز BREYNA باید به آرامی کاهش یابد.

5.9 تداخلات دارویی با مهارکننده‌های قوی سیتوکروم P450 3A4 هنگام در نظر گرفتن مصرف همزمان BREYNA با کتوکونازول و سایر مهارکننده‌های قوی CYP3A4 (مانند ریتوناویر، آتازاناویر، کلاریترومایسین، آنرادین آز، کلاریترومایسین، نئوآزون، کلاریترومایسین، نئوآدین آز، باید احتیاط کرد. ساکویناویر، تلیترومایسین) زیرا عوارض جانبی مربوط به افزایش مواجهه سیستمیک با بودزوناید است. ممکن است رخ دهد [به تداخلات دارویی (7.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

5.10 برونکواسپاسم متناقض و علائم راه هوایی فوقانی مانند سایر داروهای استنشاقی، BREYNA می تواند برونکواسپاسم متناقض ایجاد کند که ممکن است تهدید کننده زندگی باشد. اگر به دنبال دوز برینا برونکواسپاسم متناقض رخ داد، باید فوراً با یک برونش گشادکننده استنشاقی و کوتاه اثر درمان شود، BREYNA باید فوراً قطع شود و درمان جایگزین باید شروع شود.

5.11 واکنش های حساسیت فوری واکنش های افزایش حساسیت فوری ممکن است پس از تجویز BREYNA رخ دهد، همانطور که در موارد کهیر، آنژیوادم، بثورات و اسپاسم برونش نشان داده شده است.

5.12 اثرات سیستم عصبی مرکزی و قلبی عروقی تحریک بیش از حد بتا آدرنرژیک با تشنج، آنژین صدری، فشار خون بالا یا افت فشار خون، تاکی کاردی با نرخ تا 200 ضربه در دقیقه، آریتمی، عصبی بودن، سردرد، لرزش، تپش قلب، ضعف، تهوع، تهوع همراه است. [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید]. بنابراین، BREYNA مانند تمام فرآورده‌های حاوی آمین‌های سمپاتومیمتیک در بیماران مبتلا به اختلالات قلبی عروقی، به‌ویژه نارسایی عروق کرونر، آریتمی‌های قلبی و فشار خون بالا، باید با احتیاط مصرف شود. فورموترول، جزئی از BREYNA، می تواند اثر قلبی عروقی بالینی قابل توجهی را در برخی بیماران ایجاد کند که با ضربان نبض، فشار خون و/یا علائم اندازه گیری می شود. اگرچه چنین اثراتی پس از تجویز فورمترول در دوزهای توصیه شده غیرمعمول است، اما در صورت بروز، ممکن است نیاز به قطع دارو باشد. بعلاوه گزارش شده است که آگونیست های بتا باعث ایجاد تغییرات ECG می شوند، مانند صاف شدن موج T، طولانی شدن فاصله QTc و فرورفتگی قطعه ST. اهمیت بالینی این یافته ها ناشناخته است. مرگ و میر در ارتباط با استفاده بیش از حد از داروهای سمپاتومیمتیک استنشاقی گزارش شده است.

5.13 کاهش تراکم معدنی استخوان کاهش تراکم معدنی استخوان (BMD) با تجویز طولانی مدت محصولات حاوی کورتیکواستروئیدهای استنشاقی مشاهده شده است. اهمیت بالینی تغییرات کوچک در BMD با توجه به عواقب طولانی مدت مانند شکستگی ناشناخته است. بیمارانی که عوامل خطر اصلی کاهش محتوای مواد معدنی استخوان را دارند، مانند بی حرکتی طولانی مدت، سابقه خانوادگی پوکی استخوان، وضعیت یائسگی، مصرف دخانیات، سن بالا، تغذیه نامناسب یا مصرف مزمن داروهایی که می توانند توده استخوانی را کاهش دهند (مانند داروهای ضد تشنج، کورتیکواستروئیدهای خوراکی) باید تحت نظارت و مراقبت قرار گیرند. از آنجایی که بیماران مبتلا به COPD اغلب دارای چندین عامل خطر برای کاهش BMD هستند، ارزیابی BMD قبل از شروع BREYNA و پس از آن به صورت دوره ای توصیه می شود. اگر کاهش قابل توجهی در BMD مشاهده شد و BREYNA همچنان از نظر پزشکی برای درمان COPD آن بیمار مهم تلقی شود، استفاده از دارو برای درمان یا پیشگیری از پوکی استخوان باید به شدت مورد توجه قرار گیرد. اثرات درمان با آئروسل استنشاقی بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات 160 میکروگرم/4.5 میکروگرم، آئروسل استنشاقی بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات 80 میکروگرم در 5/4 میکروگرم، فرموترول 4.5 میکروگرم میکروگرم، یا 2 دارونما در 2 بیمار زیر مجموعه BMD ارزیابی شد. 41 تا 88 سال) با COPD در مطالعه 12 ماهه عملکرد ریه. ارزیابی BMD ناحیه لگن و ستون فقرات کمری در ابتدا و هفته 52 با استفاده از اسکن جذب اشعه ایکس با انرژی دوگانه (DEXA) انجام شد. میانگین تغییرات در BMD از ابتدای شروع تا پایان درمان اندک بود (میانگین تغییرات بین 0.01--0.01 گرم بر سانتی متر مربع بود). نتایج ANCOVA برای کل ستون فقرات و کل BMD مفصل ران بر اساس نقطه زمانی پایان درمان نشان داد که تمام نسبت‌های میانگین هندسی LS برای مقایسه‌های گروه درمان دوتایی نزدیک به 1 بود، که نشان می‌دهد به طور کلی، BMD برای کل ناحیه ران و کل ستون فقرات برای بازه زمانی 12 ماهه در کل دوره درمان ثابت بود.

5.14 اثر بر رشد کورتیکواستروئیدهای استنشاقی خوراکی ممکن است باعث کاهش سرعت رشد در هنگام تجویز در بیماران اطفال شوند. رشد بیماران اطفال دریافت کننده BREYNA را به طور معمول کنترل کنید (به عنوان مثال، از طریق استادیومتری). برای به حداقل رساندن اثرات سیستمیک کورتیکواستروئیدهای استنشاقی خوراکی، از جمله BREYNA، دوز هر بیمار را به کمترین دوزی که به طور موثر علائم او را کنترل می کند، تیتر کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.2) و استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید.

5.15 گلوکوم و آب مروارید گلوکوم، افزایش فشار داخل چشم و آب مروارید در بیماران مبتلا به آسم و COPD به دنبال تجویز طولانی مدت کورتیکواستروئیدهای استنشاقی، از جمله بودزونید، جزء BREYNA، گزارش شده است. بنابراین، نظارت دقیق در بیماران با تغییر در بینایی یا با سابقه افزایش فشار داخل چشم، گلوکوم و/یا آب مروارید ضروری است. اثرات درمان با آئروسل استنشاقی بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات 160 میکروگرم/4.5 میکروگرم، آئروسل استنشاقی بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات 80 میکروگرم در 4.5 میکروگرم، فرموترول 4.5 میکروگرم میکروگرم، یا دارونما در کاگلوتار در ایجاد یا ایجاد دارونما مورد ارزیابی قرار گرفت. 461 بیمار مبتلا به COPD در مطالعه 12 ماهه عملکرد ریه. معاینات چشمی در ابتدا، هفته های 24 و 52 هفته انجام شد. 26 نفر (6٪) با افزایش نمره ساب کپسول خلفی از پایه به حداکثر (> 0.7) در طول دوره درمان تصادفی وجود داشت. تغییرات در نمرات ساب کپسول خلفی بیش از 0.7 از پایه تا حداکثر درمان در 11 بیمار (9.0٪) در گروه آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارول فومارات دی هیدرات 160 میکروگرم / 4.5 میکروگرم، 4 بیمار (3.8٪) در بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات آئروسل استنشاقی رخ داد. گروه mcg/4.5 میکروگرم، 5 بیمار (4.2%) در گروه فرموترول و 6 بیمار (5.2%) در دارونما گروه

5.16 شرایط ائوزینوفیلیک و سندرم چرگ استراوس در موارد نادر، بیمارانی که از کورتیکواستروئیدهای استنشاقی استفاده می کنند ممکن است با شرایط ائوزینوفیلیک سیستمیک مراجعه کنند. برخی از این بیماران دارای ویژگی های بالینی واسکولیت مطابق با سندرم چرگ استراوس هستند، وضعیتی که اغلب با درمان سیستمیک کورتیکواستروئید درمان می شود. این رویدادها معمولا، اما نه همیشه، با کاهش و/یا قطع درمان با کورتیکواستروئید خوراکی پس از معرفی کورتیکواستروئیدهای استنشاقی همراه بوده است. پزشکان باید نسبت به ائوزینوفیلی، بثورات واسکولیتیک، تشدید علائم ریوی، عوارض قلبی و/یا نوروپاتی که در بیمارانشان ظاهر می شود، هوشیار باشند. رابطه علّی بین بودزوناید و این شرایط زمینه ای ثابت نشده است.

5.17 شرایط همزیست BREYNA، مانند تمام داروهای حاوی آمین های سمپاتومیمتیک، باید در بیماران مبتلا به اختلالات تشنجی یا تیروتوکسیکوزیس و در افرادی که به طور غیرعادی به آمین های سمپاتومیمتیک پاسخ می دهند، با احتیاط مصرف شود. گزارش شده است که دوزهای آلبوترول آگونیست گیرنده بتا 2 آدرنرژیک مربوط، هنگامی که به صورت داخل وریدی تجویز می شود، باعث تشدید دیابت شیرین و کتواسیدوز از قبل موجود می شود.

5.18 هیپوکالمی و هایپرگلیسمی داروهای آگونیست بتا آدرنرژیک ممکن است در برخی بیماران هیپوکالمی قابل توجهی ایجاد کند، احتمالاً از طریق شانت درون سلولی، که پتانسیل ایجاد اثرات نامطلوب قلبی عروقی را دارد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. کاهش پتاسیم سرم معمولاً گذرا است و نیازی به مکمل ندارد. تغییرات بالینی قابل توجهی در گلوکز خون و/یا پتاسیم سرم به ندرت در طی مطالعات بالینی با آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارول فومارات دی هیدرات در دوزهای توصیه شده مشاهده شد.

استفاده از LABA ممکن است منجر به موارد زیر شود:

• حوادث جدی مرتبط با آسم - بستری شدن در بیمارستان، لوله گذاری، مرگ [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].
• اثرات سیستم عصبی مرکزی و قلبی عروقی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]. استفاده سیستمیک و استنشاقی کورتیکواستروئید ممکن است منجر به موارد زیر شود:
• عفونت کاندیدا آلبیکنس [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• پنومونی یا عفونت های دستگاه تنفسی تحتانی در بیماران مبتلا به COPD [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• سرکوب سیستم ایمنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• هایپرکورتیسیسم و سرکوب آدرنال [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]
• اثرات رشد در بیماران اطفال [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید]
• آب سیاه و آب مروارید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15) مراجعه کنید] از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. شایع ترین عوارض جانبی (شود ≥ 3%) عبارتند از:
• آسم: نازوفارنژیت، سردرد، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، درد حلق و حلق، سینوزیت، آنفولانزا، کمردرد، احتقان بینی، ناراحتی معده، استفراغ و کاندیدیازیس دهان. (6.1)
• COPD: نازوفارنژیت، کاندیدیازیس دهان، برونشیت، سینوزیت، عفونت های دستگاه تنفسی فوقانی. (6.2) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Viatris با شماره 1-877-446-3679 (1-877-4-INFO-RX) یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی در بیماران آسم بزرگسالان و نوجوانان 12 ساله و بالاتر داده‌های ایمنی کلی در بزرگسالان و نوجوانان بر اساس 10 کارآزمایی بالینی فعال و کنترل‌شده با دارونما است که در آن 3393 بیمار 12 ساله و بالاتر (2052 مرد و 13 نفر از آن‌ها مرد بودند). استنشاق بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات آئروسل 80 میکروگرم / 4.5 میکروگرم یا 160 میکروگرم / 4.5 میکروگرم 2 استنشاق یک یا دو بار در روز به مدت 12 تا 52 هفته. در این کارآزمایی‌ها، بیمارانی که آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارات فومارات دی هیدرات مصرف می‌کردند، میانگین سنی 38 سال داشتند و عمدتاً قفقازی (82%) بودند. بروز عوارض جانبی رایج در جدول 2 زیر بر اساس داده‌های تلفیقی از سه مطالعه بالینی 12 هفته‌ای، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما است که در آن 401 بیمار بزرگسال و نوجوان (148 مرد و 253 زن) 12 سال و بالاتر با 2 استنشاق داروی بودزون‌هیدرولاتهلاتهال و دی‌سوولاتهلاته 8 درمان شدند. mcg/4.5 میکروگرم یا بودزونید و فومارات فومارات آئروسل استنشاقی دی هیدرات 160 میکروگرم / 4.5 میکروگرم دو بار در روز. گروه آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارات فومارات دی هیدرات از بیماران عمدتاً قفقازی (84٪) با میانگین سنی 38 سال تشکیل شده بود و میانگین درصد FEV 1 را در پایه 76 و 68 برای گروه های 80 mcg/4.5 mcg و mcg 160، به ترتیب 160 mcg پیش بینی کرده بود. بازوهای کنترل برای مقایسه شامل 2 استنشاق بودزوناید HFA استنشاقی با دوز اندازه گیری شده (MDI) 80 میکروگرم یا 160 میکروگرم، استنشاق کننده پودر خشک فورموترول (DPI) 4.5 میکروگرم، یا دارونما (MDI و DPI) دو بار در روز. جدول 2 شامل تمام عوارض جانبی است که با بروز ≥ 3٪ در هر یک از گروه آئروسل استنشاقی بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات و شایع تر از گروه دارونما با دوز دوز در روز رخ داده است. در در نظر گرفتن این داده‌ها، میانگین افزایش مدت قرار گرفتن بیمار در بیماران آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارول فومارات دی هیدرات باید در نظر گرفته شود، زیرا بروز برای عدم تعادل طول مدت درمان تنظیم نمی‌شود. جدول 2. واکنش‌های نامطلوب که با بروز ≥ 3% و بیشتر از دارونما در گروه‌های آئروسل استنشاقی بودزوناید و فورموترول فومارات فومارات دی‌هیدرات رخ می‌دهند: داده‌های تلفیقی از سه کارآزمایی بالینی 12 هفته‌ای، دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما در بیماران مبتلا به آسم که همه سال‌ها درمان شده بودند، انجام شد. 2 بار استنشاق دو بار در روز. بودزوناید و فومارات فومارات دی هیدرات استنشاقی آئروسل بودزونید فورموترول دارونما عارضه نامطلوب 80 میکروگرم/4.5 میکروگرم N = 277 % 160 میکروگرم/4.5 میکروگرم N = 124 % 80 میکروگرم N = 121 % 160 mcg N = 121 % 160 mcg N. % N = 400 % نازوفارنژیت 10.5 9.7 14.0 11.0 10.1 9.0 سردرد 6.5 11.3 11.6 12.8 8.9 6.5 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 7.6 10.5 28.769 Phanngeal درد 6.1 8.9 5.0 7.3 3.0 4.8 سینوزیت 5.8 4.8 5.8 2.8 6.3 4.8 آنفولانزا 3.2 2.4 6.6 0.9 3.0 1.3 کمردرد 3.2 1.6 2.5 5.5 2.1 0.8 احتقان بینی 3.2 3.2 . 1.0 ناراحتی معده 1.1 6.5 2.5 4.6 1.3 1.8 استفراغ 1.4 3.2 0.8 2.8 1.7 1.0 Oral Candidiasis 1.4 3.2 0 0 0 0.8 میانگین مدت زمان قرار گرفتن در معرض 7.7.7 روز (7.7 روز) 71.4 62.4 55.9 ایمنی طولانی مدت - کارآزمایی های بالینی آسم در بیماران 12 ساله و مطالعات ایمنی درازمدت در نوجوانان و بزرگسالان 12 سال و بالاتر، که تا 1 سال با دوزهای 1280/36 میکروگرم در روز (640/18 میکروگرم دو بار در روز) تحت درمان قرار گرفتند، نه تغییرات مهم بالینی در بروز و نه انواع جدیدی از عوارض جانبی را که پس از دوره‌های طولانی‌تر درمان ظاهر می‌شوند، نشان نداد. به طور مشابه، هیچ الگوی قابل توجه یا غیرمنتظره ای از ناهنجاری ها تا 1 سال در اقدامات ایمنی از جمله ارزیابی های شیمی، هماتولوژی، ECG، هولتر مانیتور و ارزیابی های محور HPA مشاهده نشد. بیماران اطفال 6 تا کمتر از 12 سال داده های ایمنی برای بیماران کودکان 6 تا کمتر از 12 سال بر اساس 1 کارآزمایی با مدت درمان 12 هفته ای است. بیماران (79 زن و 105 مرد) دریافت کننده کورتیکواستروئید استنشاقی در بدو ورود به کارآزمایی به طور تصادفی به آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارول فومارات دی هیدرات 80 میکروگرم/4.5 میکروگرم (92=n) یا بودزوناید pMDI 80 میکروگرم (2 بار در روز 92 بار) تقسیم شدند. مشخصات ایمنی کلی این بیماران مشابه آن چیزی بود که در بیماران 12 ساله و بالاتر که آئروسل استنشاقی بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات 80 میکروگرم / 4.5 میکروگرم را دو بار در روز در مطالعات با طراحی مشابه دریافت کردند مشاهده شد. عوارض جانبی رایجی که در بیماران تحت درمان با آئروسل استنشاقی بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات 80 میکروگرم / 4.5 میکروگرم با فراوانی ≥ 3 درصد و بیشتر از بیمارانی که فقط با بودزوناید pMDI 80 میکروگرم درمان شده‌اند، رخ داد، شامل عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، عفونت سر درد، سردرد.

6.2 تجربه کارآزمایی های بالینی در بیماری مزمن انسدادی ریه داده های ایمنی شرح داده شده در زیر نشان دهنده مواجهه با آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارول فومارات دی هیدرات 160 میکروگرم/4.5 میکروگرم در 1783 بیمار است. آئروسل استنشاقی بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات 160 میکروگرم/4.5 میکروگرم در دو مطالعه عملکرد ریه کنترل شده با دارونما (مدت مدت 6 و 12 ماه)، و دو مطالعه تشدید با کنترل فعال (به مدت 6 و 12 ماه) در بیماران مبتلا به COPD مورد مطالعه قرار گرفت. بروز عوارض جانبی رایج در جدول 3 زیر بر اساس داده های تلفیقی از دو مطالعه بالینی عملکرد ریه دوسوکور و کنترل شده با دارونما (به مدت 6 و 12 ماه) است که در آن 771 بیمار بالغ COPD (496 مرد و 275 زن) 40 سال و بالاتر با بودزونید 1 هیدراتهالات دی سولاتلتر و فورمهالات 6 فورموهالاتر درمان شدند. mcg/4.5 میکروگرم، دو بار استنشاق دو بار در روز. از این تعداد 651 نفر به مدت 6 ماه و 366 نفر به مدت 12 ماه تحت درمان قرار گرفتند. گروه آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارات فومارات دی هیدرات از بیماران عمدتاً قفقازی (93٪) با میانگین سنی 63 سال تشکیل شده بود و میانگین درصد FEV 1 را در ابتدا 33٪ پیش بینی کرد. بازوهای کنترل برای مقایسه شامل 2 استنشاق بودزونید HFA (MDI) 160 میکروگرم، فورموترول (DPI) 4.5 میکروگرم یا دارونما (MDI و DPI) دو بار در روز بود. جدول 3 شامل تمام عوارض جانبی است که با بروز ≥ 3٪ در گروه آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارول فومارات دی هیدرات و بیشتر از گروه دارونما رخ داده است. در در نظر گرفتن این داده ها، افزایش میانگین مدت زمان قرار گرفتن بیمار در معرض آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارول فومارات دی هیدرات باید در نظر گرفته شود، زیرا بروز برای عدم تعادل طول مدت درمان تنظیم نمی شود. جدول 3. واکنش‌های نامطلوب با بروز بیش از 3 درصد و بیشتر از دارونما در گروه آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارول فومارات دی هیدرات: داده‌های تلفیقی از دو کارآزمایی COPD بالینی دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما درمان همه درمان‌ها دو بار در روز تجویز شدند. بودزوناید و فومارات فومارات دی هیدرات استنشاق آئروسل بودزونید فورموترول دارونما عارضه نامطلوب 160 میکروگرم/4.5 میکروگرم N = 771 % 160 میکروگرم N = 275 % 4.5 میکروگرم N = 779 % N = 781 % N.738. کاندیدیاز 6.0 4.4 1.2 1.8 برونشیت 5.4 4.7 4.5 3.5 سینوزیت 3.5 1.5 3.1 1.8 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی ویروسی 3.5 1.8 3.6 2.7 متوسط مدت قرار گرفتن در معرض 25 روز (25 روز) 157.1 240.3 223.7 عفونت های ریه به غیر از ذات الریه (بیشتر برونشیت) در درصد بیشتری از افراد تحت درمان با آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارول فومارات دی هیدرات 160 میکروگرم / 4.5 میکروگرم در مقایسه با دارونما (به ترتیب 7.9 درصد) رخ داد. هیچ الگوی بالینی مهم یا غیرمنتظره ای از ناهنجاری ها تا 1 سال در ارزیابی های شیمی، هماتولوژی، ECG، ECG (هولتر)، محور HPA، تراکم مواد معدنی استخوان و ارزیابی های چشمی مشاهده نشد. یافته‌های ایمنی از دو مطالعه تشدید دوسوکور و کنترل‌شده فعال (به مدت 6 و 12 ماه) که در آن 1012 بیمار بالغ COPD (616 مرد و 396 زن) 40 سال و بالاتر تحت درمان با بودزوناید و فومارول فومارات دی‌هیدرات دی‌هیدرات دو بار در mhall mg/145 mg/145 آئروسل روزانه قرار گرفتند. با مطالعات عملکرد ریه

6.3 تجربه پس از بازاریابی، واکنش های نامطلوب زیر در طی استفاده پس از تایید آئروسل استنشاقی بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. برخی از این عوارض جانبی ممکن است در مطالعات بالینی با آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارول فومارات دی هیدرات نیز مشاهده شده باشد. اختلالات قلبی: آنژین صدری، تاکی کاردی، تاکی آریتمی دهلیزی و بطنی، فیبریلاسیون دهلیزی، اکستراسیستول، تپش قلب اختلالات غدد درون ریز: هیپرکورتیسیسم، کاهش سرعت رشد در کودکان کودکان اختلالات چشمی: آب مروارید، گلوکوم، افزایش فشار داخل چشم اختلالات گوارشی: کاندیدیاز اوروفارنکس، حالت تهوع اختلالات سیستم ایمنی: واکنش های حساسیت مفرط فوری و تأخیری، مانند واکنش آنافیلاکتیک، آنژیوادم، برونکواسپاسم، کهیر، اگزانتما، درماتیتیس متاتریدر، و خارش پوست: هیپرگلیسمی، هیپوکالمی اختلالات اسکلتی- عضلانی، بافت همبند و استخوان: گرفتگی عضلانی اختلالات سیستم عصبی: لرزش، سرگیجه اختلالات روانپزشکی: اختلالات رفتاری، اختلالات خواب، عصبی بودن، بی قراری، افسردگی، بی قراری، تنفسی، سینه ای، و اختلالات سینه ای و دیستینال. و اختلالات بافت زیر جلدی: کبودی پوست اختلالات عروقی: افت فشار خون، فشار خون بالا

نارسایی کبدی: بیماران را از نظر علائم افزایش مواجهه با دارو تحت نظر بگیرید. (8.6)

8.1 خلاصه خطر حاملگی هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در مورد آئروسل استنشاقی بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات یا یکی از اجزای جداگانه آن، فورموترول فومارات، در زنان باردار وجود ندارد. با این حال مطالعاتی در مورد دیگر جزء بودزوناید در دسترس است. در مطالعات تولید مثل حیوانی، بودزونید و فومارات دی هیدرات فورموترول، که از راه استنشاقی تجویز می‌شدند، تراتوژن، جنین‌کشی و کاهش وزن جنین در موش‌ها با کمتر از حداکثر دوز استنشاق روزانه توصیه‌شده برای انسان (MRHDID) بر اساس mcg/m2 بود. بودزونید به تنهایی که از راه زیر جلدی تجویز شد، تراتوژن، جنین‌کشی و کاهش وزن جنین در موش‌ها و خرگوش‌ها در کمتر از MRHDID بود، اما این اثرات در موش‌هایی که دوزهای استنشاقی تا 4 برابر MRHDID دریافت کردند، مشاهده نشد. مطالعات بر روی زنان باردار نشان نداده است که بودزونید استنشاقی به تنهایی خطر ناهنجاری‌ها را هنگام مصرف در دوران بارداری افزایش می‌دهد. تجربه با کورتیکواستروئیدهای خوراکی نشان می دهد که جوندگان بیشتر از انسان در معرض اثرات تراتوژنیک قرار گرفتن در معرض کورتیکواستروئیدها هستند. فومارات فومارات به تنهایی، که از راه خوراکی تجویز می شود، در موش ها و خرگوش ها به ترتیب 1600 و 65000 برابر MRHDID تراتوژن بود. فورموترول فومارات نیز جنینی بود، از دست دادن توله سگ در بدو تولد و در طول شیردهی افزایش یافت و وزن توله سگ در موش‌ها 110 برابر MRHDID کاهش یافت. این اثرات نامطلوب به طور کلی در مضربی بزرگ از MRHDID هنگامی رخ می دهد که فومارات فومارات از راه خوراکی برای دستیابی به قرار گرفتن در معرض سیستمیک بالا تجویز می شود. هیچ اثر تراتوژنیک، جنین کشی یا رشدی در موش هایی که دوزهای استنشاقی تا 375 برابر MRHDID دریافت کردند، مشاهده نشد. خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در جمعیت‌های مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری در زنان مبتلا به آسم ضعیف یا متوسط ​​کنترل شده، خطر ابتلا به چندین پیامد نامطلوب پری ناتال مانند پره اکلامپسی در مادر و نارس بودن، وزن کم هنگام تولد، و کوچک بودن برای سن بارداری در نوزاد افزایش می یابد. زنان باردار مبتلا به آسم باید به دقت تحت نظر باشند و داروها را در صورت لزوم تنظیم کنند تا کنترل مطلوب آسم حفظ شود. زایمان یا زایمان هیچ مطالعه انسانی کاملاً کنترل شده ای وجود ندارد که اثرات آئروسل استنشاقی بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات را در طول زایمان و زایمان بررسی کرده باشد. به دلیل احتمال تداخل بتا آگونیست در انقباض رحم، استفاده از BREYNA در طول زایمان باید به بیمارانی محدود شود که مزایای آن به وضوح بیشتر از خطر است. داده های انسانی داده ها مطالعات زنان باردار نشان نداده است که بودزونید استنشاقی خطر ناهنجاری ها را هنگام تجویز در دوران بارداری افزایش می دهد. نتایج یک مطالعه اپیدمیولوژیک کوهورت آینده‌نگر بزرگ مبتنی بر جمعیت که داده‌های سه مرکز ثبت سوئدی را بررسی می‌کند که تقریباً 99 درصد از بارداری‌ها را از سال 1995 تا 1997 پوشش می‌دهد (به عنوان مثال، ثبت نام پزشکی سوئد؛ ثبت ناهنجاری‌های مادرزادی؛ Child Cardiology Registry) نشان دهنده عدم افزایش خطر ناهنجاری های مادرزادی ناشی از استفاده از بودزوناید استنشاقی در اوایل بارداری است. ناهنجاری های مادرزادی در سال 2014 در نوزادان متولد شده از مادرانی که گزارش استفاده از بودزوناید استنشاقی برای آسم را در اوایل بارداری (معمولاً 12-10 هفته پس از آخرین دوره قاعدگی) گزارش کرده بودند، مورد مطالعه قرار گرفت، دوره ای که اکثر ناهنجاری های اصلی اندام رخ می دهد. میزان ناهنجاری های مادرزادی ثبت شده در مقایسه با نرخ عمومی جمعیت مشابه بود (به ترتیب 3.8٪ در مقابل 3.5٪). علاوه بر این، پس از قرار گرفتن در معرض بودزونید استنشاقی، تعداد نوزادانی که با شکاف دهانی متولد شدند مشابه تعداد مورد انتظار در جمعیت عادی بود (به ترتیب 4 کودک در مقابل 3.3). این داده‌ها در مطالعه دوم مورد استفاده قرار گرفتند که در مجموع 2534 نوزادی که مادرانشان در معرض بودزونید استنشاقی قرار داشتند، استفاده شد. در این مطالعه، میزان ناهنجاری‌های مادرزادی در نوزادانی که مادرانشان در اوایل بارداری در معرض بودزوناید استنشاقی قرار گرفته‌اند، تفاوتی با نرخ تمام نوزادان تازه متولد شده در همان دوره (3.6%) نداشت. داده های حیوانی آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارول فومارات دی هیدرات در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی در موش های صحرایی باردار که در طول دوره اندام زایی از روزهای حاملگی 6 تا 16 دوز مصرف شد، آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارول فومارات دی هیدرات باعث ایجاد فتق ناف در جنین ها در m2/m2 دوزهای استنشاقی مادر 12/0.66 mcg/kg/day و بالا). وزن جنین به ترتیب تقریباً 5 و 3 برابر MRHDID کاهش یافت (بر اساس AUC در دوز استنشاقی مادر 80/4.4 میکروگرم بر کیلوگرم (بودزونید/فورموترول)). در دوزهای کمتر از MRHDID (بر اساس mcg/m2 در دوز استنشاقی مادر 2.5/0.14 mcg/kg/day) هیچ اثر تراتوژنیک یا جنین کشی مشاهده نشد. بودزونید در یک مطالعه باروری و تولید مثل، موش های صحرایی نر به مدت 9 هفته و ماده ها به مدت 2 هفته قبل از جفت شدن و در طول دوره جفت گیری به صورت زیر جلدی تجویز شدند. ماده ها تا زمان از شیر گرفتن فرزندانشان دوز می شدند. بودزونید در دوزهای کمتر از MRHDID (بر اساس mcg/m2 در دوزهای زیر جلدی 20 میکروگرم بر کیلوگرم در روز و بالاتر) باعث کاهش زنده ماندن و زنده ماندن نوزادان در هنگام تولد و در طول شیردهی، همراه با کاهش افزایش وزن بدن مادر شد. چنین اثراتی در دوز کمتر از MRHDID (بر اساس mcg/m2 در دوز زیر جلدی مادر 5 mcg/kg/day) مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد جنینی در خرگوش‌های باردار که در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 6 تا 18 حاملگی مصرف شد، بودزونید باعث کاهش جنین، کاهش وزن جنین و ناهنجاری‌های اسکلتی در دوزهای کمتر از MRHDID (بر اساس mcg/m2 در دوز زیر جلدی مادر 25/kg/mc) شد. در یک مطالعه رشد جنینی و جنینی در موش‌های باردار که در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 6 تا 15 حاملگی مصرف شد، بودزوناید اثرات نامطلوب مشابهی روی جنین در دوزهای تقریباً 8 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 در دوز زیر جلدی مادر 500 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) ایجاد کرد. در مطالعه رشد جنینی دیگر در موش‌های باردار، هیچ اثر تراتوژنیک یا جنین‌کشی در دوزهای تا 4 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m 2 در دوزهای استنشاقی مادر تا 250 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد حین و پس از زایمان، موش‌ها از روز 15 بارداری تا روز 21 پس از زایمان، بودزوناید هیچ تأثیری بر زایمان نداشت، اما بر رشد و نمو فرزندان تأثیر داشت. بقای فرزندان کاهش یافت و فرزندان زنده‌مانده میانگین وزن بدن در بدو تولد و در طول شیردهی را در دوزهای کمتر از MRHDID و بالاتر (بر اساس mcg/m2 در دوزهای زیر جلدی 20 میکروگرم بر کیلوگرم در روز و بالاتر) کاهش دادند. این یافته ها در حضور سمیت مادری رخ داده است. فورموترول در یک مطالعه باروری و تولید مثل، موش‌های نر به مدت 9 هفته و ماده‌ها به مدت 2 هفته قبل از جفت‌گیری و در طول دوره جفت‌گیری به صورت خوراکی مصرف شدند. ماده ها تا روز 19 بارداری یا تا زمان از شیر گرفتن فرزندانشان دوز مصرف می کردند. مردان تا 25 هفته دوز دریافت کردند. فتق ناف در جنین موش صحرایی در دوزهای خوراکی 1600 برابر و بیشتر از MRHDID (بر اساس mcg/m2 در دوزهای خوراکی مادر 3000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز و بالاتر) مشاهده شد. براکیگناتیا در جنین های موش با دوز 8000 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 در دوز خوراکی مادر 15000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) مشاهده شد. بارداری با دوز 8000 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 در دوز خوراکی مادر 15000 mcg/kg/day) طولانی شد. مرگ جنین و توله در دوزهای تقریباً 1600 برابر MRHDID و بالاتر (بر اساس mcg/m2 در دوزهای خوراکی 3000 mcg/kg/day و بالاتر) در طول بارداری رخ داد. در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی در موش‌های باردار که در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 6 تا 15 حاملگی مصرف شد، هیچ اثر تراتوژنیک، جنین‌کشی یا رشدی در دوزهای تا 375 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m 2 با دوزهای استنشاقی مادر تا 690 میلی‌گرم در روز) مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد جنینی و جنینی در خرگوش‌های باردار که در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 18-6 حاملگی مصرف شد، کیست‌های ساب کپسولی روی کبد در جنین‌ها با دوز 65000 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m 2 با دوز خوراکی مادر mg00kg/day 60) مشاهده شد. هیچ اثر تراتوژنی در دوزهای تا 3800 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 در دوزهای خوراکی مادر تا 3500 mcg/kg/day) مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از زایمان، موش‌های ماده باردار از روز ششم بارداری تا دوره شیردهی، فرموترول را با دوزهای خوراکی 0، 210، 840 و 3400 میکروگرم بر کیلوگرم در روز دریافت کردند. بقای توله سگ از تولد تا روز 26 پس از زایمان در دوزهای 110 برابر MRHDID و بالاتر (بر اساس mcg/m 2 در دوزهای خوراکی 210 mcg/kg/day و بالاتر) کاهش یافت، اگرچه هیچ مدرکی دال بر رابطه دوز-پاسخ وجود نداشت. هیچ اثر مرتبط با درمان بر رشد فیزیکی، عملکردی و رفتاری توله‌های موش وجود نداشت.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد اثرات آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارول فومارات دی هیدرات، بودزوناید یا فومارات فومارات بر روی کودک شیرده یا بر تولید شیر وجود ندارد. بودزونید، مانند سایر کورتیکواستروئیدهای استنشاقی، در شیر انسان وجود دارد [به داده ها مراجعه کنید]. هیچ اطلاعاتی در مورد وجود فومارات فومارات در شیر انسان وجود ندارد. فورموترول فومارات در شیر موش وجود دارد [به داده ها مراجعه کنید]. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به BREYNA و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی شیرخوار شیرده از BREYNA یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده‌ها داده‌های انسانی با بودزوناید که از طریق پودر خشک استنشاقی تحویل داده می‌شود، نشان می‌دهد که کل دوز خوراکی روزانه بودزوناید موجود در شیر مادر برای نوزاد تقریباً 0.3 تا 1 درصد دوز استنشاق شده توسط مادر است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. برای BREYNA، دوز بودزونید موجود برای نوزاد در شیر مادر، به عنوان درصدی از دوز مادر، انتظار می رود که مشابه باشد. در مطالعه باروری و تولیدمثل در موش‌ها، سطوح پلاسمایی فورموترول در نوزادان در روز 15 پس از زایمان اندازه‌گیری شد [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تخمین زده شد که حداکثر غلظت پلاسمایی که نوزادان از حیوان مادری، در بالاترین دوز 15 میلی گرم بر کیلوگرم، پس از شیردهی دریافت کردند، 4.4 درصد بود (0.24 نانومول در لیتر برای نوزاد در مقابل 5.5 نانومول در لیتر برای مادر).

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارول فومارات دی هیدرات در بیماران آسم 12 ساله و بالاتر در مطالعات تا 12 ماه ثابت شده است. در دو مطالعه 12 هفته ای، دوسوکور و کنترل شده با دارونما در ایالات متحده، 25 بیمار 12 تا 17 ساله با آئروسل استنشاقی بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات دو بار در روز تحت درمان قرار گرفتند [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. نتایج اثربخشی در این گروه سنی مشابه نتایج مشاهده شده در بیماران 18 سال و بالاتر بود. هیچ تفاوت آشکاری در نوع یا فراوانی عوارض جانبی گزارش شده در این گروه سنی در مقایسه با بیماران 18 سال و بالاتر وجود نداشت. ایمنی و اثربخشی آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارات فومارات دی هیدرات 80 میکروگرم / 4.5 میکروگرم در بیماران آسم 6 تا کمتر از 12 سال در مطالعات حداکثر 12 هفته ثابت شده است [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. مشخصات ایمنی در این بیماران با آنچه در بیماران 12 ساله و بالاتر مشاهده شد که آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارات فومارات دی هیدرات را نیز دریافت کردند، مطابقت داشت [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارول فومارات دی هیدرات در بیماران مبتلا به آسم کمتر از 6 سال ثابت نشده است. مطالعات بالینی کنترل شده نشان داده است که کورتیکواستروئیدهای استنشاقی خوراکی از جمله بودزونید، جزء BREYNA، ممکن است باعث کاهش سرعت رشد در بیماران اطفال شود. این اثر در غیاب شواهد آزمایشگاهی از سرکوب محور HPA مشاهده شده است، که نشان می‌دهد سرعت رشد شاخص حساس‌تری برای قرار گرفتن در معرض کورتیکواستروئید سیستمیک در بیماران اطفال نسبت به برخی از تست‌های رایج عملکرد محور HPA است. اثر طولانی مدت این کاهش در سرعت رشد مرتبط با کورتیکواستروئیدهای استنشاقی خوراکی، از جمله تأثیر بر قد نهایی ناشناخته است. پتانسیل رشد "برخوردار" پس از قطع درمان با کورتیکواستروئیدهای استنشاقی به اندازه کافی مورد مطالعه قرار نگرفته است. در یک مطالعه بر روی کودکان مبتلا به آسم 5 تا 12 ساله، افرادی که تحت درمان با بودزوناید DPI 200 میکروگرم دو بار در روز (311 = n) بودند، در مقایسه با افرادی که دارونما (n = 418) در پایان یک سال دریافت کردند، 1.1 سانتی‌متر کاهش رشد داشتند. تفاوت بین این دو گروه درمانی بیش از سه سال درمان اضافی افزایش نیافته است. در پایان 4 سالگی، کودکان تحت درمان با بودزونید DPI و کودکانی که تحت درمان با دارونما بودند، سرعت رشد مشابهی داشتند. نتیجه‌گیری‌های حاصل از این مطالعه ممکن است با استفاده نابرابر از کورتیکواستروئیدها در گروه‌های درمانی و گنجاندن داده‌های بیمارانی که در طول مطالعه به بلوغ می‌رسند، مخدوش شود. رشد بیماران اطفال دریافت کننده کورتیکواستروئیدهای استنشاقی خوراکی، از جمله BREYNA، باید تحت نظر باشد. اگر کودک یا نوجوانی که از هر نوع کورتیکواستروئیدی استفاده می کند به نظر می رسد که دارای سرکوب رشد است، این احتمال که او به ویژه نسبت به این اثر حساس باشد باید در نظر گرفته شود. اثرات رشد بالقوه درمان طولانی مدت باید با مزایای بالینی به دست آمده سنجیده شود. برای به حداقل رساندن اثرات سیستمیک کورتیکواستروئیدهای استنشاقی خوراکی، از جمله BREYNA، هر بیمار باید به کمترین قدرتی که به طور موثر آسم او را کنترل می کند، تیتر شود [به دوز و نحوه تجویز (2) مراجعه کنید.

8.5 استفاده در دوران سالمندی از تعداد کل بیماران آسم تحت درمان با آئروسل استنشاقی بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات دو بار در روز در دو مطالعه 12 هفته ای و یک مطالعه 26 هفته ای پس از بازاریابی، 791 نفر 65 سال یا بیشتر داشتند که 141 نفر از آنها 75 سال یا بیشتر سن داشتند. در مطالعات COPD با مدت زمان 6 تا 12 ماه، 810 بیمار تحت درمان با آئروسل استنشاقی بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات 160 میکروگرم / 4.5 میکروگرم، دو بار استنشاق دو بار در روز 65 سال و بالاتر و از این تعداد، 177 بیمار 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند. مانند سایر محصولات حاوی آگونیست های بتا 2، هنگام استفاده از BREYNA در بیماران سالمندی که بیماری قلبی عروقی همزمان دارند که ممکن است تحت تأثیر منفی آگونیست های بتا 2 قرار گیرد، باید احتیاط خاصی کرد. بر اساس داده‌های موجود برای آئروسل استنشاقی بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات یا اجزای فعال آن، تنظیم دوز BREYNA در بیماران سالمند ضروری نیست.

8.6 اختلال کبدی مطالعات رسمی فارماکوکینتیک با استفاده از آئروسل استنشاقی بودزونید و فومارول فومارات دی هیدرات در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی انجام نشده است. با این حال، از آنجایی که هر دو بودزوناید و فومارات فومارات عمدتاً توسط متابولیسم کبدی پاک می شوند، اختلال در عملکرد کبد ممکن است منجر به تجمع بودزوناید و فومارات فومارات در پلاسما شود. بنابراین بیماران مبتلا به بیماری کبدی باید به دقت تحت نظر باشند.

8.7 نارسایی کلیه مطالعات فارماکوکینتیک رسمی با استفاده از آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارول فومارات دی هیدرات در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی انجام نشده است.

خلاصه خطر هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در مورد آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارول فومارات دی هیدرات یا یکی از اجزای جداگانه آن، فورموترول فومارات، در زنان باردار وجود ندارد. با این حال مطالعاتی در مورد دیگر جزء بودزوناید در دسترس است. در مطالعات تولید مثل حیوانی، بودزونید و فومارات دی هیدرات فورموترول، که از راه استنشاقی تجویز می‌شدند، تراتوژن، جنین‌کشی و کاهش وزن جنین در موش‌ها با کمتر از حداکثر دوز استنشاق روزانه توصیه‌شده برای انسان (MRHDID) بر اساس mcg/m2 بود. بودزونید به تنهایی که از راه زیر جلدی تجویز شد، تراتوژن، جنین‌کشی و کاهش وزن جنین در موش‌ها و خرگوش‌ها در کمتر از MRHDID بود، اما این اثرات در موش‌هایی که دوزهای استنشاقی تا 4 برابر MRHDID دریافت کردند، مشاهده نشد. مطالعات بر روی زنان باردار نشان نداده است که بودزونید استنشاقی به تنهایی خطر ناهنجاری‌ها را هنگام مصرف در دوران بارداری افزایش می‌دهد. تجربه با کورتیکواستروئیدهای خوراکی نشان می دهد که جوندگان بیشتر از انسان در معرض اثرات تراتوژنیک قرار گرفتن در معرض کورتیکواستروئیدها هستند. فومارات فومارات به تنهایی، که از راه خوراکی تجویز می شود، در موش ها و خرگوش ها به ترتیب 1600 و 65000 برابر MRHDID تراتوژن بود. فورموترول فومارات نیز جنینی بود، از دست دادن توله سگ در بدو تولد و در طول شیردهی افزایش یافت و وزن توله سگ در موش‌ها 110 برابر MRHDID کاهش یافت. این اثرات نامطلوب به طور کلی در مضربی بزرگ از MRHDID هنگامی رخ می دهد که فومارات فومارات از راه خوراکی برای دستیابی به قرار گرفتن در معرض سیستمیک بالا تجویز می شود. هیچ اثر تراتوژنیک، جنین کشی یا رشدی در موش هایی که دوزهای استنشاقی تا 375 برابر MRHDID دریافت کردند، مشاهده نشد. خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در جمعیت‌های مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری در زنان مبتلا به آسم ضعیف یا متوسط ​​کنترل شده، خطر ابتلا به چندین پیامد نامطلوب پری ناتال مانند پره اکلامپسی در مادر و نارس بودن، وزن کم هنگام تولد، و کوچک بودن برای سن بارداری در نوزاد افزایش می یابد. زنان باردار مبتلا به آسم باید به دقت تحت نظر باشند و داروها را در صورت لزوم تنظیم کنند تا کنترل مطلوب آسم حفظ شود. زایمان یا زایمان هیچ مطالعه انسانی کاملاً کنترل شده ای وجود ندارد که اثرات آئروسل استنشاقی بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات را در طول زایمان و زایمان بررسی کرده باشد. به دلیل احتمال تداخل بتا آگونیست در انقباض رحم، استفاده از BREYNA در طول زایمان باید به بیمارانی محدود شود که مزایای آن به وضوح بیشتر از خطر است. داده های انسانی داده ها مطالعات زنان باردار نشان نداده است که بودزونید استنشاقی خطر ناهنجاری ها را هنگام تجویز در دوران بارداری افزایش می دهد. نتایج یک مطالعه اپیدمیولوژیک کوهورت آینده‌نگر بزرگ مبتنی بر جمعیت که داده‌های سه مرکز ثبت سوئدی را بررسی می‌کند که تقریباً 99 درصد از بارداری‌ها را از سال 1995 تا 1997 پوشش می‌دهد (به عنوان مثال، ثبت نام پزشکی سوئد؛ ثبت ناهنجاری‌های مادرزادی؛ Child Cardiology Registry) نشان دهنده عدم افزایش خطر ناهنجاری های مادرزادی ناشی از استفاده از بودزوناید استنشاقی در اوایل بارداری است. ناهنجاری های مادرزادی در سال 2014 در نوزادان متولد شده از مادرانی که گزارش استفاده از بودزوناید استنشاقی برای آسم را در اوایل بارداری (معمولاً 12-10 هفته پس از آخرین دوره قاعدگی) گزارش کرده بودند، مورد مطالعه قرار گرفت، دوره ای که اکثر ناهنجاری های اصلی اندام رخ می دهد. میزان ناهنجاری های مادرزادی ثبت شده در مقایسه با نرخ عمومی جمعیت مشابه بود (به ترتیب 3.8٪ در مقابل 3.5٪). علاوه بر این، پس از قرار گرفتن در معرض بودزونید استنشاقی، تعداد نوزادانی که با شکاف دهانی متولد شدند مشابه تعداد مورد انتظار در جمعیت عادی بود (به ترتیب 4 کودک در مقابل 3.3). این داده‌ها در مطالعه دوم مورد استفاده قرار گرفتند که در مجموع 2534 نوزادی که مادرانشان در معرض بودزونید استنشاقی قرار داشتند، استفاده شد. در این مطالعه، میزان ناهنجاری‌های مادرزادی در نوزادانی که مادرانشان در اوایل بارداری در معرض بودزوناید استنشاقی قرار گرفته‌اند، تفاوتی با نرخ تمام نوزادان تازه متولد شده در همان دوره (3.6%) نداشت. داده های حیوانی آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارول فومارات دی هیدرات در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی در موش های صحرایی باردار که در طول دوره اندام زایی از روزهای حاملگی 6 تا 16 دوز مصرف شد، آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارول فومارات دی هیدرات باعث ایجاد فتق ناف در جنین ها در m2/m2 دوزهای استنشاقی مادر 12/0.66 mcg/kg/day و بالا). وزن جنین به ترتیب تقریباً 5 و 3 برابر MRHDID کاهش یافت (بر اساس AUC در دوز استنشاقی مادر 80/4.4 میکروگرم بر کیلوگرم (بودزونید/فورموترول)). در دوزهای کمتر از MRHDID (بر اساس mcg/m2 در دوز استنشاقی مادر 2.5/0.14 mcg/kg/day) هیچ اثر تراتوژنیک یا جنین کشی مشاهده نشد. بودزونید در یک مطالعه باروری و تولید مثل، موش های صحرایی نر به مدت 9 هفته و ماده ها به مدت 2 هفته قبل از جفت شدن و در طول دوره جفت گیری به صورت زیر جلدی تجویز شدند. ماده ها تا زمان از شیر گرفتن فرزندانشان دوز می شدند. بودزونید در دوزهای کمتر از MRHDID (بر اساس mcg/m2 در دوزهای زیر جلدی 20 میکروگرم بر کیلوگرم در روز و بالاتر) باعث کاهش زنده ماندن و زنده ماندن نوزادان در هنگام تولد و در طول شیردهی، همراه با کاهش افزایش وزن بدن مادر شد. چنین اثراتی در دوز کمتر از MRHDID (بر اساس mcg/m2 در دوز زیر جلدی مادر 5 mcg/kg/day) مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد جنینی در خرگوش‌های باردار که در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 6 تا 18 حاملگی مصرف شد، بودزونید باعث کاهش جنین، کاهش وزن جنین و ناهنجاری‌های اسکلتی در دوزهای کمتر از MRHDID (بر اساس mcg/m2 در دوز زیر جلدی مادر 25/kg/mc) شد. در یک مطالعه رشد جنینی و جنینی در موش‌های باردار که در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 6 تا 15 حاملگی مصرف شد، بودزوناید اثرات نامطلوب مشابهی روی جنین در دوزهای تقریباً 8 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 در دوز زیر جلدی مادر 500 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) ایجاد کرد. در مطالعه رشد جنینی دیگر در موش‌های باردار، هیچ اثر تراتوژنیک یا جنین‌کشی در دوزهای تا 4 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m 2 در دوزهای استنشاقی مادر تا 250 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد حین و پس از زایمان، موش‌ها از روز 15 بارداری تا روز 21 پس از زایمان، بودزوناید هیچ تأثیری بر زایمان نداشت، اما بر رشد و نمو فرزندان تأثیر داشت. بقای فرزندان کاهش یافت و فرزندان زنده‌مانده میانگین وزن بدن در بدو تولد و در طول شیردهی را در دوزهای کمتر از MRHDID و بالاتر (بر اساس mcg/m2 در دوزهای زیر جلدی 20 میکروگرم بر کیلوگرم در روز و بالاتر) کاهش دادند. این یافته ها در حضور سمیت مادری رخ داده است. فورموترول در یک مطالعه باروری و تولید مثل، موش‌های نر به مدت 9 هفته و ماده‌ها به مدت 2 هفته قبل از جفت‌گیری و در طول دوره جفت‌گیری به صورت خوراکی مصرف شدند. ماده ها تا روز 19 بارداری یا تا زمان از شیر گرفتن فرزندانشان دوز مصرف می کردند. مردان تا 25 هفته دوز دریافت کردند. فتق ناف در جنین موش صحرایی در دوزهای خوراکی 1600 برابر و بیشتر از MRHDID (بر اساس mcg/m2 در دوزهای خوراکی مادر 3000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز و بالاتر) مشاهده شد. براکیگناتیا در جنین های موش با دوز 8000 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 در دوز خوراکی مادر 15000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) مشاهده شد. بارداری با دوز 8000 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 در دوز خوراکی مادر 15000 mcg/kg/day) طولانی شد. مرگ جنین و توله در دوزهای تقریباً 1600 برابر MRHDID و بالاتر (بر اساس mcg/m2 در دوزهای خوراکی 3000 mcg/kg/day و بالاتر) در طول بارداری رخ داد. در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی در موش‌های باردار که در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 6 تا 15 حاملگی مصرف شد، هیچ اثر تراتوژنیک، جنین‌کشی یا رشدی در دوزهای تا 375 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m 2 با دوزهای استنشاقی مادر تا 690 میلی‌گرم در روز) مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد جنینی و جنینی در خرگوش‌های باردار که در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 18-6 حاملگی مصرف شد، کیست‌های ساب کپسولی روی کبد در جنین‌ها با دوز 65000 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m 2 با دوز خوراکی مادر mg00kg/day 60) مشاهده شد. هیچ اثر تراتوژنی در دوزهای تا 3800 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 در دوزهای خوراکی مادر تا 3500 mcg/kg/day) مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از زایمان، موش‌های ماده باردار از روز ششم بارداری تا دوره شیردهی، فرموترول را با دوزهای خوراکی 0، 210، 840 و 3400 میکروگرم بر کیلوگرم در روز دریافت کردند. بقای توله سگ از تولد تا روز 26 پس از زایمان در دوزهای 110 برابر MRHDID و بالاتر (بر اساس mcg/m 2 در دوزهای خوراکی 210 mcg/kg/day و بالاتر) کاهش یافت، اگرچه هیچ مدرکی دال بر رابطه دوز-پاسخ وجود نداشت. هیچ اثر مرتبط با درمان بر رشد فیزیکی، عملکردی و رفتاری توله‌های موش وجود نداشت.

12.1 مکانیسم اثر BREYNA BREYNA دارای هر دو بودزونید و فومارات دی هیدرات فورموترول است. بنابراین، مکانیسم های عمل شرح داده شده در زیر برای اجزای جداگانه در مورد BREYNA اعمال می شود. این داروها نشان دهنده دو دسته از داروها (یک کورتیکواستروئید مصنوعی و یک آگونیست انتخابی گیرنده بتا 2 آدرنرژیک با اثر طولانی) هستند که اثرات متفاوتی بر شاخص های بالینی، فیزیولوژیکی و التهابی COPD و آسم دارند. بودزوناید بودزوناید یک کورتیکواستروئید ضد التهابی است که فعالیت گلوکوکورتیکوئیدی قوی و فعالیت مینرالوکورتیکوئید ضعیفی را نشان می دهد. در مدل‌های آزمایشگاهی و حیوانی استاندارد، بودزونید میل ترکیبی تقریباً 200 برابری برای گیرنده گلوکوکورتیکوئید و قدرت ضد التهابی موضعی 1000 برابر بالاتر از کورتیزول دارد (آزمایش ادم گوش روغن کروتون موش). به عنوان معیاری برای فعالیت سیستمیک، بودزونید 40 برابر قوی‌تر از کورتیزول در هنگام تجویز زیر جلدی و 25 برابر قوی‌تر در هنگام تجویز خوراکی در روش انحلال تیموس موش صحرایی است. در مطالعات میل ترکیبی گیرنده گلوکوکورتیکوئید، شکل 22R بودزونید دو برابر اپیمر 22S فعال بود. مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که دو شکل بودزونید به یکدیگر تبدیل نمی شوند. التهاب جزء مهمی در پاتوژنز COPD و آسم است. کورتیکواستروئیدها طیف وسیعی از فعالیت های بازدارنده در برابر انواع سلول های متعدد (مانند ماست سل ها، ائوزینوفیل ها، نوتروفیل ها، ماکروفاژها و لنفوسیت ها) و واسطه ها (مانند هیستامین، ایکوزانوئیدها، لکوترین ها، و سیتوکین های التهابی غیروابسته به آلرژی آلرژیک) دارند. این اثرات ضد التهابی کورتیکواستروئیدها ممکن است به اثر بخشی آنها در COPD و آسم کمک کند. مطالعات بر روی بیماران مبتلا به آسم نسبت مطلوبی را بین فعالیت ضد التهابی موضعی و اثرات کورتیکواستروئیدی سیستمیک در طیف وسیعی از دوزهای بودزوناید نشان داده است. این امر با ترکیبی از یک اثر ضد التهابی موضعی نسبتاً بالا، تخریب گسترده کبدی داروی جذب شده خوراکی (95-85٪) و قدرت کم متابولیت های تشکیل شده توضیح داده می شود. فورموترول فومارات دی هیدرات فورموترول یک آگونیست انتخابی بتا 2 آدرنرژیک (بتا 2 آگونیست) طولانی اثر با شروع اثر سریع است. فومارات دی هیدرات استنشاقی به صورت موضعی در ریه به عنوان یک برونکودیلاتور عمل می کند. مطالعات آزمایشگاهی نشان داده اند که فورموترول در گیرنده های بتا 2 بیش از 200 برابر بیشتر از گیرنده های بتا 1 فعالیت آگونیستی دارد. گزینش پذیری اتصال در شرایط آزمایشگاهی به گیرنده های بتا 2 - بیش از بتا 1 - آدرنرژیک برای فورموترول بیشتر از آلبوترول (5 برابر) است، در حالی که سالمترول نسبت گزینش بتا 2 (3 برابر) بالاتر از فرموترول است. اگرچه گیرنده های بتا 2 گیرنده های آدرنرژیک غالب در ماهیچه صاف برونش و گیرنده های بتا 1 گیرنده های غالب در قلب هستند، گیرنده های بتا 2 نیز در قلب انسان وجود دارند که 10 تا 50 درصد از کل گیرنده های بتا آدرنرژیک را تشکیل می دهند. عملکرد دقیق این گیرنده‌ها ثابت نشده است، اما این احتمال را افزایش می‌دهند که حتی بتا 2 آگونیست‌های بسیار انتخابی ممکن است اثرات قلبی داشته باشند. اثرات فارماکولوژیک داروهای آگونیست گیرنده بتا 2 آدرنرژیک، از جمله فرموترول، حداقل تا حدی به تحریک آدنیل سیکلاز داخل سلولی، آنزیمی که تبدیل آدنوزین تری فسفات (ATP) را به سیکلیک-3، آدنیل سیکلیک (5'-MPAdenosin) کاتالیز می کند، نسبت داده می شود. افزایش سطح AMP حلقوی باعث شل شدن ماهیچه صاف برونش و مهار آزادسازی واسطه های حساسیت فوری از سلول ها، به ویژه از ماست سل ها می شود. آزمایش‌های آزمایشگاهی نشان می‌دهند که فورموترول یک مهارکننده آزادسازی واسطه‌های ماست سل مانند هیستامین و لکوترین‌ها از ریه انسان است. فورموترول همچنین در خوکچه‌های هندی بی‌هوش شده از ترشح آلبومین پلاسمایی ناشی از هیستامین جلوگیری می‌کند و هجوم ائوزینوفیل‌های ناشی از آلرژن را در سگ‌هایی که دارای واکنش بیش از حد راه هوایی هستند، مهار می‌کند. ارتباط این یافته های آزمایشگاهی و حیوانی برای انسان ناشناخته است.

12.2 فارماکودینامیک آسم اثرات قلبی عروقی در یک مطالعه متقاطع تک دوز شامل 201 بیمار مبتلا به آسم پایدار، درمان های تک دوز 4.5، 9، و 18 میکروگرم فرموترول در ترکیب با 320 میکروگرم بودزوناید و مارا بودزونید از طریق بودزونید دی هیدراتالون دریافت شد. در مقایسه با بودزوناید 320 میکروگرم به تنهایی. بهبودهای بر اساس دوز در FEV 1 در مقایسه با بودزوناید نشان داده شد. ECG و نمونه خون برای گلوکز و پتاسیم پس از دوز گرفته شد. برای آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارات فومارات دی هیدرات، افزایش متوسط ​​کمی در گلوکز سرم و کاهش پتاسیم سرم (به ترتیب + 0.44 میلی مول در لیتر و 0.18- میلی مول در لیتر در بالاترین دوز) با افزایش دوزهای فرموترول در مقایسه با بودزونید مشاهده شد. در ECG، آئروسل استنشاقی بودزونید و فومارات فومارات دی هیدرات باعث افزایش متوسط ​​کمی وابسته به دوز در ضربان قلب (تقریباً 3 ضربه در دقیقه در بالاترین دوز) و فواصل QTc (3-6 میلی‌ثانیه) در مقایسه با بودزونید به تنهایی شد. هیچ آزمودنی مقدار QT یا QTc ≥ 500 میلی‌ثانیه نداشت. در ایالات متحده، پنج مطالعه 12 هفته ای کنترل شده با فعال و دارونما و یک مطالعه 6 ماهه کنترل شده با فعال 2976 بیمار 6 ساله و بالاتر مبتلا به آسم را ارزیابی کردند. اثرات فارماکودینامیک سیستمیک فورمترول (ضربان قلب/نبض، فشار خون، فاصله QTc، پتاسیم و گلوکز) در بیماران تحت درمان با آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارول فومارات دی هیدرات، در مقایسه با بیمارانی که با پودر استنشاقی خشک فورموترول 4.5 میکروگرم دو بار در روز دو بار در روز درمان شده بودند، مشابه بود. هیچ بیمار در طول درمان مقدار QT یا QTc ≥ 500 میلی ثانیه نداشت. در سه مطالعه کنترل شده با دارونما در نوجوانان و بزرگسالان مبتلا به آسم، 12 سال و بالاتر، در مجموع 1232 بیمار (553 بیمار در گروه آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارات فومارات دی هیدرات) مانیتورینگ الکتروکاردیوگرافی مداوم 24 ساعته داشتند. به طور کلی، هیچ تفاوت مهمی در وقوع اکتوپی بطنی یا فوق بطنی و هیچ شواهدی مبنی بر افزایش خطر ابتلا به دیس ریتمی قابل توجه بالینی در گروه آئروسل استنشاقی بودزونید و فومارول فومارات دی هیدرات در مقایسه با دارونما وجود نداشت. اثرات محور HPA به طور کلی، هیچ اثر مهم بالینی بر محور HPA، همانطور که با کورتیزول ادرار 24 ساعته اندازه‌گیری شد، برای بیماران بزرگسال یا نوجوان تحت درمان با آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارات فومارات دی هیدرات در دوزهای 640/18 میکروگرم در روز در مقایسه با بودونی مشاهده نشد. اثرات قلبی عروقی بیماری مزمن انسدادی ریه در دو مطالعه عملکرد ریه COPD، 6 ماه و 12 ماه در مدت زمان شامل 3668 بیمار COPD، هیچ تفاوت بالینی مهمی در ضربان نبض، فشار خون، پتاسیم و گلوکز بین بودزونید و فرموترول فومارات فومارات برای بودونیموهالات دی هیدرات، دی هیدرات و فورموترول فومارات یک دی هیدرات مشاهده نشد. فومارات آئروسل استنشاقی دی هیدرات و دارونما [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. ECGهای ثبت شده در چندین ویزیت کلینیک در درمان در هر دو مطالعه هیچ تفاوت بالینی مهمی را برای ضربان قلب، فاصله PR، مدت QRS، ضربان قلب، علائم ایسکمی قلبی یا آریتمی بین بودزوناید و فومارول فومارات دی هیدرات آئروسل استنشاقی 160 میکروگرم / 4.5 میکروگرم دو بار در محلول، هر دو بار در محلول، هر 4.5 میکروگرم نشان داد. روزانه بر اساس ECG، 6 بیمار تحت درمان با آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارات فومارات دی هیدرات 160 میکروگرم / 4.5 میکروگرم، 6 بیمار تحت درمان با فرموترول 4.5 میکروگرم، و 6 بیمار در گروه دارونما فیبریلاسیون دهلیزی یا فلوتر را تجربه کردند که در ابتدا وجود نداشت. هیچ موردی از تاکی کاردی بطنی غیر پایدار در آئروسل استنشاقی بودزونید و فومارات فومارات دی هیدرات 160 میکروگرم / 4.5 میکروگرم، فورموترول 4.5 میکروگرم یا دارونما مشاهده نشد. در مطالعه 12 ماهه، 520 بیمار مانیتورینگ مداوم 24 ساعته ECG (هولتر) قبل از اولین دوز و تقریباً 1 و 4 ماه پس از درمان داشتند. هیچ تفاوت بالینی مهمی در آریتمی های بطنی یا فوق بطنی، ضربان نابجای بطنی یا فوق بطنی، یا ضربان قلب در میان گروه های تحت درمان با آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارول فومارات دی هیدرات 160 میکروگرم / 4.5 میکروگرم، دو بار در روز به صورت فورموترول، 2 بار در روز مشاهده نشد. بر اساس مانیتورینگ ECG (هولتر)، یک بیمار در آئروسل استنشاقی بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات 160 میکروگرم / 4.5 میکروگرم، هیچ بیمار تحت درمان با فرموترول 4.5 میکروگرم، و سه بیمار در گروه دارونما فیبریلاسیون دهلیزی یا فلوتر را تجربه کردند که در ابتدا وجود نداشت. اثرات محور HPA اندازه‌گیری کورتیزول ادرار بیست و چهار ساعته در یک زیرمجموعه جمع‌آوری شده (616 نفر) از بیماران از دو مطالعه عملکرد ریه COPD جمع‌آوری شد. داده‌ها نشان داد که میانگین مقادیر کورتیزول آزاد 24 ساعته ادرار پس از تجویز مزمن (بیش از 6 ماه) آئروسل استنشاقی بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات تقریباً 30 درصد کمتر از دارونما است. به نظر می رسد آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارات فومارات دی هیدرات، سرکوب کورتیزول قابل مقایسه ای را با بودزوناید 160 میکروگرم به تنهایی یا تجویز همزمان بودزوناید 160 میکروگرم و فورموترول 4.5 میکروگرم نشان می دهد. برای بیمارانی که با آئروسل استنشاقی بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات یا دارونما تا 12 ماه تحت درمان قرار گرفتند، درصد بیمارانی که برای این اندازه گیری از حالت نرمال به پایین تغییر کردند، عموماً قابل مقایسه بود. سایر محصولات بودزوناید برای تأیید اینکه جذب سیستمیک عامل مهمی در اثربخشی بالینی بودزوناید استنشاقی نیست، یک مطالعه بالینی در بیماران مبتلا به آسم انجام شد که 400 میکروگرم بودزوناید تجویز شده از طریق یک استنشاقی با دوز اندازه‌گیری شده تحت فشار با فاصله‌دهنده لوله‌ای را با 1400 میکروگرم بودزونید یا محلول مقایسه کرد. این مطالعه اثربخشی بودزوناید استنشاقی را نشان داد، اما بودزوناید خوراکی را با وجود سطوح سیستمیک قابل مقایسه، مصرف نکرد. بنابراین، اثر درمانی دوزهای معمولی بودزونید استنشاقی خوراکی تا حد زیادی با اثر مستقیم آن بر دستگاه تنفسی توضیح داده می شود. نشان داده شده است که بودزونید استنشاقی واکنش راه هوایی را به مدل های چالشی مختلف از جمله هیستامین، متاکولین، متابی سولفیت سدیم و آدنوزین مونوفسفات در بیماران مبتلا به راه های هوایی بیش واکنشی کاهش می دهد. ارتباط بالینی این مدل ها قطعی نیست. پیش درمانی با بودزونید استنشاقی، 1600 میکروگرم در روز (800 میکروگرم دو بار در روز) به مدت 2 هفته کاهش حاد (واکنش فاز اولیه) و تاخیری (واکنش فاز آخر) را در FEV 1 به دنبال چالش آلرژن استنشاقی کاهش داد. اثرات سیستمیک کورتیکواستروئیدهای استنشاقی با قرار گرفتن در معرض سیستمیک با این داروها مرتبط است. مطالعات فارماکوکینتیک نشان داده است که هم در بزرگسالان و هم در کودکان مبتلا به آسم مواجهه سیستمیک با بودزوناید با آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارول فومارات دی هیدرات در مقایسه با بودزونید استنشاقی که در همان دوز تحویلی از طریق یک استنشاق پودر خشک تجویز می‌شود، کمتر است. بنابراین، انتظار می رود که اثرات سیستمیک (محور HPA و رشد) بودزونید تحویلی از BREYNA بیشتر از آنچه برای بودزوناید استنشاقی گزارش شده است، در صورت تجویز در دوزهای قابل مقایسه از طریق استنشاق پودر خشک [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید] باشد. اثرات بودزونید استنشاقی که از طریق استنشاق پودر خشک بر محور HPA در 905 بزرگسال و 404 بیمار کودک مبتلا به آسم مورد مطالعه قرار گرفت. برای اکثر بیماران، توانایی افزایش تولید کورتیزول در پاسخ به استرس، همانطور که توسط تست تحریک کوسینتروپین (ACTH) ارزیابی شد، با درمان بودزونید در دوزهای توصیه شده دست نخورده باقی ماند. برای بیماران بزرگسال تحت درمان با 100، 200، 400 یا 800 میکروگرم دو بار در روز به مدت 12 هفته، به ترتیب 4٪، 2٪، 6٪ و 13٪، پاسخ کورتیزول تحریک شده غیرطبیعی داشتند (اوج کورتیزول کمتر از 14.5 میکروگرم در دسی لیتر که با کروماتوگرافی مایع در مقایسه با کروماتوگرافی مایع به دنبال تست محل کوتاه در بیماران در مقایسه با بیماران انجام شد). نتایج مشابهی در بیماران اطفال به دست آمد. در مطالعه دیگری در بزرگسالان، دوزهای 400، 800 و 1600 میکروگرم بودزونید استنشاقی دو بار در روز به مدت 6 هفته مورد بررسی قرار گرفت. 1600 میکروگرم دو بار در روز (دو برابر حداکثر دوز توصیه شده) منجر به کاهش 27 درصدی کورتیزول تحریک شده (انفوزیون 6 ساعته ACTH) در حالی که 10 میلی گرم پردنیزون منجر به کاهش 35 درصدی شد. در این مطالعه، هیچ بیماری که بودزوناید با دوزهای 400 و 800 میکروگرم دو بار در روز مصرف می‌کرد، معیار پاسخ غیرطبیعی کورتیزول تحریک‌شده (پیک کورتیزول کمتر از 14.5 میکروگرم در دسی‌لیتر ارزیابی شده توسط کروماتوگرافی مایع) را پس از انفوزیون ACTH نداشت. یک پی‌گیری طولانی‌مدت با برچسب باز از 1133 بیمار تا 52 هفته، حداقل اثر را بر محور HPA (کورتیزول پلاسمایی پایه و تحریک‌شده) بودزونید در صورت تجویز در دوزهای توصیه شده تأیید کرد. در بیمارانی که قبلاً وابسته به استروئیدهای خوراکی بوده اند، استفاده از بودزوناید در دوزهای توصیه شده با پاسخ تحریک شده به کورتیزول در مقایسه با سطح پایه پس از 1 سال درمان همراه بود. سایر محصولات فورموترول در حالی که اثر فارماکودینامیک از طریق تحریک گیرنده های بتا آدرنرژیک است، فعال شدن بیش از حد این گیرنده ها معمولاً منجر به لرزش و گرفتگی عضلات اسکلتی، بی خوابی، تاکی کاردی، کاهش پتاسیم پلاسما و افزایش گلوکز پلاسما می شود. فرموترول استنشاقی، مانند سایر داروهای آگونیست بتا 2 آدرنرژیک، می تواند اثرات قلبی عروقی وابسته به دوز و اثرات آن بر گلوکز خون و/یا پتاسیم سرم داشته باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید]. برای آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارات فومارات دی هیدرات، این اثرات در بخش فارماکولوژی بالینی، فارماکودینامیک (12.2) به تفصیل آمده است. استفاده از داروهای LABA می تواند منجر به تحمل اثرات محافظت کننده برونش و برونش شود. پاسخ دهی مجدد برونش پس از قطع درمان طولانی اثر بتا آگونیست مزمن مشاهده نشده است.

12.3 فارماکوکینتیک بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات جذب آئروسل استنشاقی بودزوناید افراد سالم: بودزونید استنشاقی خوراکی به سرعت در ریه ها جذب می شود و حداکثر غلظت معمولاً در عرض 20 دقیقه به دست می آید. پس از تجویز خوراکی بودزونید، حداکثر غلظت پلاسمایی آن در حدود 1 تا 2 ساعت به دست آمد و در دسترس بودن سیستمیک مطلق 6 تا 13 درصد به دلیل متابولیسم گذر اول گسترده بود. در مقابل، بیشتر بودزونید تحویلی به ریه ها به صورت سیستمیک جذب شد. در افراد سالم، 34 درصد از دوز اندازه‌گیری‌شده در ریه (که با روش غلظت پلاسما و با استفاده از استنشاقی پودر خشک حاوی بودزونید ارزیابی شد) با دسترس‌پذیری سیستمیک مطلق 39 درصد دوز اندازه‌گیری‌شده در ریه رسوب کرد. پس از تجویز آئروسل استنشاقی بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات 160 میکروگرم/4.5 میکروگرم، دو یا چهار بار استنشاق دو بار در روز به مدت 5 روز در افراد سالم، غلظت پلاسمایی بودزونید به طور کلی به نسبت دوز افزایش یافت. شاخص تجمع برای گروهی که 2 بار استنشاق دو بار در روز دریافت کردند برای بودزوناید 1.32 بود. بیماران آسم: در یک مطالعه تک دوز، دوزهای بالاتر از دوزهای توصیه شده بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات آئروسل استنشاقی (12 استنشاق آئروسل استنشاقی بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات 160 میکروگرم / 4.5 میکروگرم) به بیماران مبتلا به آسم متوسط ​​داده شد. حداکثر غلظت بودزونید پلاسما 4.5 نانومول در لیتر در 20 دقیقه پس از دوز رخ داد. این مطالعه نشان داد که مجموع مواجهه سیستمیک با بودزوناید از آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارات فومارات دی هیدرات تقریباً 30 درصد کمتر از بودزونید استنشاقی از طریق یک استنشاق پودر خشک (DPI) در همان دوز تحویلی بود. پس از تجویز آئروسل استنشاقی بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات، نیمه عمر جزء بودزوناید 4.7 ساعت بود. در یک مطالعه با دوز مکرر، بالاترین دوز توصیه شده آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارول فومارات دی هیدرات (160 میکروگرم / 4.5 میکروگرم، دو بار استنشاق دو بار در روز) برای بیماران مبتلا به آسم متوسط ​​و افراد سالم به مدت 1 هفته تجویز شد. اوج غلظت بودزونید پلاسمایی 1.2 نانومول در لیتر در دقیقه 21 در بیماران مبتلا به آسم رخ داد. اوج غلظت بودزونید پلاسما در بیماران آسم 27 درصد کمتر از افراد سالم بود. با این حال، مجموع مواجهه سیستمیک بودزوناید با بیماران مبتلا به آسم قابل مقایسه بود. حداکثر غلظت پلاسمایی حالت پایدار بودزونید که توسط DPI در بزرگسالان مبتلا به آسم تجویز می‌شود، به ترتیب 0.6 و 1.6 نانومول در لیتر در دوزهای 180 میکروگرم و 360 میکروگرم دو بار در روز بود. در بیماران مبتلا به آسم، بودزوناید افزایش خطی در AUC و C max را با افزایش دوز پس از دوزهای منفرد و مکرر بودزونید استنشاقی نشان داد. بیماران COPD: در یک مطالعه تک دوز، 12 استنشاق آئروسل استنشاقی بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات 80 میکروگرم / 4.5 میکروگرم (دوز کل 960/54 میکروگرم) به بیماران مبتلا به COPD تجویز شد. میانگین اوج غلظت پلاسمایی بودزونید 3.3 نانومول در لیتر در 30 دقیقه پس از دوز رخ داد. قرار گرفتن در معرض سیستمیک بودزوناید بین بودزوناید و فومارات فومارات دی هیدرات pMDI و تجویز همزمان بودزوناید از طریق یک استنشاقی با دوز اندازه گیری شده و فورموترول از طریق یک استنشاق کننده پودر خشک (بودزونید 960 میکروگرم و فرموترول 54 میکروگرم) قابل مقایسه بود. در همان مطالعه، گروهی از بیماران مبتلا به آسم متوسط ​​که دارای برچسب باز بودند نیز همان دوز بالاتری از آئروسل استنشاقی بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات را دریافت کردند. برای بودزوناید، بیماران COPD 12٪ AUC بیشتر و 10٪ Cmax کمتر در مقایسه با بیماران مبتلا به آسم نشان دادند. در مطالعه بالینی 6 ماهه عملکرد محوری ریه، داده‌های فارماکوکینتیک حالت پایدار بودزوناید در زیرمجموعه‌ای از بیماران COPD با بازوهای درمانی بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات pMDI mcg/4.5 mcg 160، بودزوناید و di80.mcg mcg/mcg، budesonide و formoterol 5. بودزوناید 160 میکروگرم، بودزوناید 160 میکروگرم و فورموترول 4.5 میکروگرم با هم، همه به صورت 2 تجویز می شوند. استنشاق دو بار در روز قرار گرفتن در معرض سیستمیک بودزوناید (AUC و C max) به طور متناسب با دوزهای 80 میکروگرم به 160 میکروگرم افزایش یافت و به طور کلی بین 3 گروه درمانی که همان دوز بودزوناید را دریافت کردند (بودزونید و فومارات فومارات دی هیدرات pMDI 160 mcg / 4.5 mcg 16 budonic، 160 mcg/4.5 mcg16 budonic) مشابه بود. mcg و فرموترول 4.5 میکروگرم با هم تجویز می شوند). Formoterol Formoterol استنشاقی به سرعت جذب می شود. حداکثر غلظت پلاسما معمولاً در اولین زمان نمونه گیری پلاسما، در عرض 5 تا 10 دقیقه پس از دوز به دست می آید. مانند بسیاری از فرآورده های دارویی برای استنشاق خوراکی، این احتمال وجود دارد که اکثر فرموترول استنشاقی وارد شده بلعیده شده و سپس از دستگاه گوارش جذب شود. موضوعات سالم: پس از تجویز آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارول فومارات دی هیدرات (160 میکروگرم/4.5 میکروگرم، دو یا چهار بار استنشاق دو بار در روز) به مدت 5 روز در افراد سالم، غلظت پلاسمایی فرموترول به طور کلی به نسبت دوز افزایش یافت. شاخص تجمع برای گروهی که 2 بار استنشاق دو بار در روز دریافت می‌کردند برای فورموترول 77/1 بود. بیماران آسم: در یک مطالعه تک دوز، دوزهای بالاتر از دوزهای توصیه شده بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات آئروسل استنشاقی (12 استنشاق آئروسل استنشاقی بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات 160 میکروگرم / 4.5 میکروگرم) به بیماران مبتلا به آسم متوسط ​​داده شد. اوج غلظت پلاسمایی فرموترول 136 pmol/L در 10 دقیقه پس از دوز رخ داد. تقریباً 8 درصد از دوز تحویلی فرموترول به عنوان داروی بدون تغییر در ادرار بازیابی شد. در یک مطالعه با دوز مکرر، بالاترین دوز توصیه شده آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارول فومارات دی هیدرات (160 میکروگرم / 4.5 میکروگرم، دو بار استنشاق دو بار در روز) برای بیماران مبتلا به آسم متوسط ​​و افراد سالم به مدت 1 هفته تجویز شد. حداکثر غلظت پلاسمایی فرموترول 28 pmol/L در 10 دقیقه در بیماران مبتلا به آسم رخ داد. حداکثر غلظت پلاسمایی فرموترول در بیماران مبتلا به آسم در مقایسه با افراد سالم حدود 42 درصد کمتر بود. با این حال، مجموع مواجهه سیستمیک با فورموترول با بیماران مبتلا به آسم قابل مقایسه بود. بیماران COPD: پس از تجویز تک دوز 12 استنشاق آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارول فومارات دی هیدرات 80 میکروگرم/4.5 میکروگرم، میانگین حداکثر غلظت پلاسمایی فرموترول pmol/L 167 به سرعت در 15 دقیقه پس از دوز به دست آمد. قرار گرفتن در معرض فورموترول کمی بیشتر از بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات pMDI بود (16-18٪) در مقایسه با تجویز همزمان بودزوناید از طریق یک استنشاقی با دوز اندازه‌گیری شده و فورموترول از طریق یک استنشاقی پودر خشک (دوز کل بودزوناید 960 میکروگرم و فورموترول mcg5). در همان مطالعه، یک گروه برچسب باز از بیماران مبتلا به آسم متوسط، دوز مشابهی از آئروسل استنشاقی بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات دریافت کردند. بیماران COPD 12-15٪ AUC و C max بیشتری را برای فورموترول در مقایسه با بیماران آسم نشان دادند. در مطالعه بالینی 6 ماهه عملکرد محوری ریه، داده‌های فارماکوکینتیک حالت پایدار فورموترول در زیرمجموعه‌ای از بیماران COPD با بازوهای درمانی بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات pMDI mcg/4.5 mcg 160، بودزونید و di80.mcg mcg/m4. فرموترول 4.5 میکروگرم، بودزوناید 160 میکروگرم و فورموترول 4.5 میکروگرم با هم، همه به صورت 2 تجویز می شوند. استنشاق دو بار در روز مواجهه سیستمیک با فورموترول همانطور که توسط AUC مشهود است، نسبت به pMDI بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات در مقایسه با بازوی درمان به تنهایی و تجویز همزمان اجزای جداگانه بودزوناید و بازوی درمانی فورموترول به ترتیب حدود 30% و 16% بیشتر بود. توزیع بودزونید حجم توزیع بودزوناید تقریباً 3 لیتر بر کیلوگرم بود. 90-85 درصد به پروتئین های پلاسما متصل شد. اتصال پروتئین در محدوده غلظت (100-1 نانومول در لیتر) با دوزهای استنشاقی توصیه شده و بیش از آن ثابت بود. بودزونید اتصال کم یا بدون اتصال به گلوبولین اتصال کورتیکواستروئیدی را نشان داد. بودزونید به سرعت با گلبول های قرمز خون به روشی مستقل از غلظت با نسبت پلاسمای خون حدود 0.8 متعادل شد. فورموترول در محدوده غلظت 10-500 نانومول در لیتر، اتصال پروتئین پلاسما برای انانتیومرهای RR و SS فرموترول به ترتیب 46 و 58 درصد بود. غلظت‌های فرموترول مورد استفاده برای ارزیابی اتصال به پروتئین پلاسما بیشتر از غلظت‌هایی بود که در پلاسما پس از استنشاق یک دوز 54 میکروگرم به دست آمد. متابولیسم بودزونید مطالعات آزمایشگاهی با هموژن های کبد انسان نشان داده است که بودزونید به سرعت و به طور گسترده متابولیزه می شود. دو متابولیت اصلی که از طریق تبدیل زیستی کاتالیزور سیتوکروم P450 (CYP) ایزوآنزیم 3A4 (CYP3A4) تشکیل شده‌اند، جدا شده و به‌عنوان 16α-هیدروکسی پردنیزولون و 6β-هیدروکسی بودزونید شناسایی شده‌اند. فعالیت کورتیکواستروئیدی هر یک از این دو متابولیت کمتر از 1 درصد از ترکیب اصلی بود. هیچ تفاوت کیفی بین الگوهای متابولیک in vitro و in vivo مشاهده نشد. غیرفعال سازی متابولیک ناچیز در آماده سازی ریه و سرم انسان مشاهده شد. فورموترول متابولیسم اولیه فورموترول توسط گلوکورونیداسیون مستقیم و توسط O-demethylation و به دنبال آن کونژوگاسیون به متابولیت های غیرفعال انجام می شود. مسیرهای متابولیک ثانویه شامل تغییر شکل و کونژوگاسیون سولفات است. CYP2D6 و CYP2C به عنوان مسئول اصلی O-demethylation شناخته شده اند. دفع بودزوناید بودزوناید به شکل متابولیت ها از طریق ادرار و مدفوع دفع می شود. تقریباً 60 درصد از دوز نشاندار شده داخل وریدی در ادرار بازیابی شد. بودزونید تغییر نیافته در ادرار مشاهده نشد. فرم 22R بودزونید ترجیحاً توسط کبد با کلیرانس سیستمیک 1.4 L/min در مقابل پاکسازی شد.

1.0 لیتر در دقیقه برای فرم 22S. نیمه عمر نهایی، 2 تا 3 ساعت، برای هر دو اپیمر یکسان بود و مستقل از دوز بود. فورموترول دفع فورموترول در چهار فرد سالم به دنبال تجویز همزمان فرموترول نشاندار شده رادیویی از طریق راه های خوراکی و IV مورد مطالعه قرار گرفت. در آن مطالعه، 62 درصد از فرموترول نشاندار شده رادیواکتیو از طریق ادرار و 24 درصد از طریق مدفوع دفع شد. جمعیت های ویژه سالمندان فارماکوکینتیک آئروسل استنشاقی بودزونید و فومارول فومارات دی هیدرات در بیماران سالمند به طور خاص مورد مطالعه قرار نگرفته است. غلظت پلاسمایی بودزونید در کودکان پس از تجویز چهار استنشاق آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارول فومارات دی هیدرات 160 میکروگرم / 4.5 میکروگرم در یک مطالعه تک دوز در بیماران کودکان مبتلا به آسم، 6 تا کمتر از 12 سال اندازه گیری شد. اوج غلظت بودزونید 1.4 نانومول در لیتر در 20 دقیقه پس از دوز رخ داد. این مطالعه همچنین نشان داد که مجموع مواجهه سیستمیک با بودزونید از آئروسل استنشاقی بودزونید و فومارول فومارات دی هیدرات تقریباً 30 درصد کمتر از بودزونید استنشاقی از طریق یک استنشاق پودر خشک بود که در همان دوز تحویلی نیز ارزیابی شد. Cmax و AUC 0-inf بودزوناید با دوز نرمال شده پس از استنشاق تک دوز در کودکان 6 تا کمتر از 12 سال از نظر عددی کمتر از بزرگسالان بود. پس از 2 استنشاق آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارول فومارات دی هیدرات 160 میکروگرم / 4.5 میکروگرم دو بار در روز درمان، فورموترول C max و AUC 0-6 در حالت پایدار در کودکان 6 تا کمتر از 12 سال با بزرگسالان قابل مقایسه بود. جنسیت/نژاد مطالعات خاصی برای بررسی اثرات جنسیت و نژاد بر فارماکوکینتیک آئروسل استنشاقی بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات انجام نشده است. تجزیه و تحلیل PK جمعیت داده‌های آئروسل استنشاقی بودزونید و فومارات فومارات دی هیدرات نشان می‌دهد که جنسیت بر فارماکوکینتیک بودزونید و فورموترول تأثیری ندارد. به دلیل تعداد کم افراد غیر قفقازی که برای PK ارزیابی شده اند، نمی توان نتیجه ای در مورد تأثیر نژاد گرفت. مادران شیرده در هشت زن شیرده مبتلا به آسم از 1 تا 6 ماه پس از زایمان بررسی شد. به نظر می رسد مواجهه سیستمیک با بودزوناید در این زنان با زنان غیرشیرده مبتلا به آسم در مطالعات دیگر قابل مقایسه باشد. شیر مادر به دست آمده طی هشت ساعت پس از دوز نشان داد که حداکثر غلظت بودزونید برای دوزهای روزانه 400 و 800 میکروگرم به ترتیب 0.39 و 0.78 نانومول در لیتر بود و در عرض 45 دقیقه پس از دوز رخ داد. دوز خوراکی خوراکی بودزوناید از شیر مادر به نوزاد تقریباً 0.007 و 0.014 میکروگرم بر کیلوگرم در روز برای دو رژیم دوز مورد استفاده در این مطالعه است که تقریباً 0.3 تا 1 درصد از دوز استنشاقی توسط مادر را نشان می دهد. سطوح بودزونید در نمونه های پلاسمایی به دست آمده از پنج نوزاد در حدود 90 دقیقه پس از شیردهی (و حدود 140 دقیقه پس از تجویز دارو به مادر) کمتر از سطح قابل اندازه گیری بود (<0.02 نانومول در لیتر در چهار نوزاد و <0.04 نانومول در لیتر در یک نوزاد). نارسایی کلیوی یا کبدی هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده خاص از آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارول فومارات دی هیدرات در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی یا کلیوی وجود ندارد. کاهش عملکرد کبد ممکن است بر حذف کورتیکواستروئیدها تأثیر بگذارد. فارماکوکینتیک بودزوناید تحت تأثیر عملکرد کبد به خطر افتاده بود، همانطور که با افزایش دسترسی سیستمیک پس از مصرف خوراکی مشهود است. با این حال، فارماکوکینتیک بودزوناید داخل وریدی در بیماران سیروزی و در افراد سالم مشابه بود. اطلاعات خاصی در مورد فرموترول در دسترس نیست، اما از آنجایی که فورمترول عمدتاً از طریق متابولیسم کبدی دفع می‌شود، در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی می‌توان انتظار افزایش مواجهه با آن را داشت. تداخلات دارو و دارو یک مطالعه متقاطع تک دوز برای مقایسه فارماکوکینتیک هشت استنشاق از موارد زیر انجام شد: بودزونید، فورموترول، و بودزوناید به علاوه فرموترول که به طور همزمان تجویز می شدند. نتایج مطالعه نشان داد که هیچ شواهدی مبنی بر تعامل فارماکوکینتیک بین دو جزء آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارول فومارات دی هیدرات وجود ندارد. مهارکننده های آنزیم سیتوکروم P450 کتوکونازول: کتوکونازول، یک مهارکننده قوی سیتوکروم P450 (CYP) ایزوآنزیم 3A4 (CYP3A4)، آنزیم متابولیک اصلی کورتیکواستروئیدها، سطح پلاسمایی بودزونید خوراکی را افزایش داد. سایمتیدین: در دوزهای توصیه شده، سایمتیدین، یک مهارکننده غیر اختصاصی آنزیم های CYP، اثر خفیف اما از نظر بالینی ناچیز بر روی فارماکوکینتیک بودزونید خوراکی داشت. مطالعات تداخل دارویی-دارویی خاص با فورموترول انجام نشده است.

اثرات قلبی عروقی آسم در یک مطالعه متقاطع تک دوز شامل 201 بیمار مبتلا به آسم مداوم، درمان‌های تک دوز 4.5، 9 و 18 میکروگرم فرموترول در ترکیب با 320 میکروگرم بودزوناید که از طریق بودزونید و فورموترول دی‌هیدرولات با بودزونید و فورموترول دی‌هیدرولات 30 با بودزونید30 مقایسه شد. mcg به تنهایی. بهبودهای بر اساس دوز در FEV 1 در مقایسه با بودزوناید نشان داده شد. ECG و نمونه خون برای گلوکز و پتاسیم پس از دوز گرفته شد. برای آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارات فومارات دی هیدرات، افزایش متوسط ​​کمی در گلوکز سرم و کاهش پتاسیم سرم (به ترتیب + 0.44 میلی مول در لیتر و 0.18- میلی مول در لیتر در بالاترین دوز) با افزایش دوزهای فرموترول در مقایسه با بودزونید مشاهده شد. در ECG، آئروسل استنشاقی بودزونید و فومارات فومارات دی هیدرات باعث افزایش متوسط ​​کمی وابسته به دوز در ضربان قلب (تقریباً 3 ضربه در دقیقه در بالاترین دوز) و فواصل QTc (3-6 میلی‌ثانیه) در مقایسه با بودزونید به تنهایی شد. هیچ آزمودنی مقدار QT یا QTc ≥ 500 میلی‌ثانیه نداشت. در ایالات متحده، پنج مطالعه 12 هفته ای کنترل شده با فعال و دارونما و یک مطالعه 6 ماهه کنترل شده با فعال 2976 بیمار 6 ساله و بالاتر مبتلا به آسم را ارزیابی کردند. اثرات فارماکودینامیک سیستمیک فورمترول (ضربان قلب/نبض، فشار خون، فاصله QTc، پتاسیم و گلوکز) در بیماران تحت درمان با آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارول فومارات دی هیدرات، در مقایسه با بیمارانی که با پودر استنشاقی خشک فورموترول 4.5 میکروگرم دو بار در روز دو بار در روز درمان شده بودند، مشابه بود. هیچ بیمار در طول درمان مقدار QT یا QTc ≥ 500 میلی ثانیه نداشت. در سه مطالعه کنترل شده با دارونما در نوجوانان و بزرگسالان مبتلا به آسم، 12 سال و بالاتر، در مجموع 1232 بیمار (553 بیمار در گروه آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارات فومارات دی هیدرات) مانیتورینگ الکتروکاردیوگرافی مداوم 24 ساعته داشتند. به طور کلی، هیچ تفاوت مهمی در وقوع اکتوپی بطنی یا فوق بطنی و هیچ شواهدی مبنی بر افزایش خطر ابتلا به دیس ریتمی قابل توجه بالینی در گروه آئروسل استنشاقی بودزونید و فومارول فومارات دی هیدرات در مقایسه با دارونما وجود نداشت. اثرات محور HPA به طور کلی، هیچ اثر مهم بالینی بر محور HPA، همانطور که با کورتیزول ادرار 24 ساعته اندازه‌گیری شد، برای بیماران بزرگسال یا نوجوان تحت درمان با آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارات فومارات دی هیدرات در دوزهای 640/18 میکروگرم در روز در مقایسه با بودونی مشاهده نشد. اثرات قلبی عروقی بیماری مزمن انسدادی ریه در دو مطالعه عملکرد ریه COPD، 6 ماه و 12 ماه در مدت زمان شامل 3668 بیمار COPD، هیچ تفاوت بالینی مهمی در ضربان نبض، فشار خون، پتاسیم و گلوکز بین بودزونید و فرموترول فومارات فومارات برای بودونیموهالات دی هیدرات، دی هیدرات و فورموترول فومارات یک دی هیدرات مشاهده نشد. فومارات آئروسل استنشاقی دی هیدرات و دارونما [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. ECGهای ثبت شده در چندین ویزیت کلینیک در درمان در هر دو مطالعه هیچ تفاوت بالینی مهمی را برای ضربان قلب، فاصله PR، مدت QRS، ضربان قلب، علائم ایسکمی قلبی یا آریتمی بین بودزوناید و فومارول فومارات دی هیدرات آئروسل استنشاقی 160 میکروگرم / 4.5 میکروگرم دو بار در محلول، هر دو بار در محلول، هر 4.5 میکروگرم نشان داد. روزانه بر اساس ECG، 6 بیمار تحت درمان با آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارات فومارات دی هیدرات 160 میکروگرم / 4.5 میکروگرم، 6 بیمار تحت درمان با فرموترول 4.5 میکروگرم، و 6 بیمار در گروه دارونما فیبریلاسیون دهلیزی یا فلوتر را تجربه کردند که در ابتدا وجود نداشت. هیچ موردی از تاکی کاردی بطنی غیر پایدار در آئروسل استنشاقی بودزونید و فومارات فومارات دی هیدرات 160 میکروگرم / 4.5 میکروگرم، فورموترول 4.5 میکروگرم یا دارونما مشاهده نشد. در مطالعه 12 ماهه، 520 بیمار مانیتورینگ مداوم 24 ساعته ECG (هولتر) قبل از اولین دوز و تقریباً 1 و 4 ماه پس از درمان داشتند. هیچ تفاوت بالینی مهمی در آریتمی های بطنی یا فوق بطنی، ضربان نابجای بطنی یا فوق بطنی، یا ضربان قلب در میان گروه های تحت درمان با آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارول فومارات دی هیدرات 160 میکروگرم / 4.5 میکروگرم، دو بار در روز به صورت فورموترول، 2 بار در روز مشاهده نشد. بر اساس مانیتورینگ ECG (هولتر)، یک بیمار در آئروسل استنشاقی بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات 160 میکروگرم / 4.5 میکروگرم، هیچ بیمار تحت درمان با فرموترول 4.5 میکروگرم، و سه بیمار در گروه دارونما فیبریلاسیون دهلیزی یا فلوتر را تجربه کردند که در ابتدا وجود نداشت. اثرات محور HPA اندازه‌گیری کورتیزول ادرار بیست و چهار ساعته در یک زیرمجموعه جمع‌آوری شده (616 نفر) از بیماران از دو مطالعه عملکرد ریه COPD جمع‌آوری شد. داده‌ها نشان داد که میانگین مقادیر کورتیزول آزاد 24 ساعته ادرار پس از تجویز مزمن (بیش از 6 ماه) آئروسل استنشاقی بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات تقریباً 30 درصد کمتر از دارونما است. به نظر می رسد آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارات فومارات دی هیدرات، سرکوب کورتیزول قابل مقایسه ای را با بودزوناید 160 میکروگرم به تنهایی یا تجویز همزمان بودزوناید 160 میکروگرم و فورموترول 4.5 میکروگرم نشان می دهد. برای بیمارانی که با آئروسل استنشاقی بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات یا دارونما تا 12 ماه تحت درمان قرار گرفتند، درصد بیمارانی که برای این اندازه گیری از حالت نرمال به پایین تغییر کردند، عموماً قابل مقایسه بود. سایر محصولات بودزوناید برای تأیید اینکه جذب سیستمیک عامل مهمی در اثربخشی بالینی بودزوناید استنشاقی نیست، یک مطالعه بالینی در بیماران مبتلا به آسم انجام شد که 400 میکروگرم بودزوناید تجویز شده از طریق یک استنشاقی با دوز اندازه‌گیری شده تحت فشار با فاصله‌دهنده لوله‌ای را با 1400 میکروگرم بودزونید یا محلول مقایسه کرد. این مطالعه اثربخشی بودزوناید استنشاقی را نشان داد، اما بودزوناید خوراکی را با وجود سطوح سیستمیک قابل مقایسه، مصرف نکرد. بنابراین، اثر درمانی دوزهای معمولی بودزونید استنشاقی خوراکی تا حد زیادی با اثر مستقیم آن بر دستگاه تنفسی توضیح داده می شود. نشان داده شده است که بودزونید استنشاقی واکنش راه هوایی را به مدل های چالشی مختلف از جمله هیستامین، متاکولین، متابی سولفیت سدیم و آدنوزین مونوفسفات در بیماران مبتلا به راه های هوایی بیش واکنشی کاهش می دهد. ارتباط بالینی این مدل ها قطعی نیست. پیش درمانی با بودزونید استنشاقی، 1600 میکروگرم در روز (800 میکروگرم دو بار در روز) به مدت 2 هفته کاهش حاد (واکنش فاز اولیه) و تاخیری (واکنش فاز آخر) را در FEV 1 به دنبال چالش آلرژن استنشاقی کاهش داد. اثرات سیستمیک کورتیکواستروئیدهای استنشاقی با قرار گرفتن در معرض سیستمیک با این داروها مرتبط است. مطالعات فارماکوکینتیک نشان داده است که هم در بزرگسالان و هم در کودکان مبتلا به آسم مواجهه سیستمیک با بودزوناید با آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارول فومارات دی هیدرات در مقایسه با بودزونید استنشاقی که در همان دوز تحویلی از طریق یک استنشاق پودر خشک تجویز می‌شود، کمتر است. بنابراین، انتظار می رود که اثرات سیستمیک (محور HPA و رشد) بودزونید تحویلی از BREYNA بیشتر از آنچه برای بودزوناید استنشاقی گزارش شده است، در صورت تجویز در دوزهای قابل مقایسه از طریق استنشاق پودر خشک [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید] باشد. اثرات بودزونید استنشاقی که از طریق استنشاق پودر خشک بر محور HPA در 905 بزرگسال و 404 بیمار کودک مبتلا به آسم مورد مطالعه قرار گرفت. برای اکثر بیماران، توانایی افزایش تولید کورتیزول در پاسخ به استرس، همانطور که توسط تست تحریک کوسینتروپین (ACTH) ارزیابی شد، با درمان بودزونید در دوزهای توصیه شده دست نخورده باقی ماند. برای بیماران بزرگسال تحت درمان با 100، 200، 400 یا 800 میکروگرم دو بار در روز به مدت 12 هفته، به ترتیب 4٪، 2٪، 6٪ و 13٪، پاسخ کورتیزول تحریک شده غیرطبیعی داشتند (اوج کورتیزول کمتر از 14.5 میکروگرم در دسی لیتر که با کروماتوگرافی مایع در مقایسه با کروماتوگرافی مایع به دنبال تست محل کوتاه در بیماران در مقایسه با بیماران انجام شد). نتایج مشابهی در بیماران اطفال به دست آمد. در مطالعه دیگری در بزرگسالان، دوزهای 400، 800 و 1600 میکروگرم بودزونید استنشاقی دو بار در روز به مدت 6 هفته مورد بررسی قرار گرفت. 1600 میکروگرم دو بار در روز (دو برابر حداکثر دوز توصیه شده) منجر به کاهش 27 درصدی کورتیزول تحریک شده (انفوزیون 6 ساعته ACTH) در حالی که 10 میلی گرم پردنیزون منجر به کاهش 35 درصدی شد. در این مطالعه، هیچ بیماری که بودزوناید با دوزهای 400 و 800 میکروگرم دو بار در روز مصرف می‌کرد، معیار پاسخ غیرطبیعی کورتیزول تحریک‌شده (پیک کورتیزول کمتر از 14.5 میکروگرم در دسی‌لیتر ارزیابی شده توسط کروماتوگرافی مایع) را پس از انفوزیون ACTH نداشت. یک پی‌گیری طولانی‌مدت با برچسب باز از 1133 بیمار تا 52 هفته، حداقل اثر را بر محور HPA (کورتیزول پلاسمایی پایه و تحریک‌شده) بودزونید در صورت تجویز در دوزهای توصیه شده تأیید کرد. در بیمارانی که قبلاً وابسته به استروئیدهای خوراکی بوده اند، استفاده از بودزوناید در دوزهای توصیه شده با پاسخ تحریک شده به کورتیزول در مقایسه با سطح پایه پس از 1 سال درمان همراه بود. سایر محصولات فورموترول در حالی که اثر فارماکودینامیک از طریق تحریک گیرنده های بتا آدرنرژیک است، فعال شدن بیش از حد این گیرنده ها معمولاً منجر به لرزش و گرفتگی عضلات اسکلتی، بی خوابی، تاکی کاردی، کاهش پتاسیم پلاسما و افزایش گلوکز پلاسما می شود. فرموترول استنشاقی، مانند سایر داروهای آگونیست بتا 2 آدرنرژیک، می تواند اثرات قلبی عروقی وابسته به دوز و اثرات آن بر گلوکز خون و/یا پتاسیم سرم داشته باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید]. برای آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارات فومارات دی هیدرات، این اثرات در بخش فارماکولوژی بالینی، فارماکودینامیک (12.2) به تفصیل آمده است. استفاده از داروهای LABA می تواند منجر به تحمل اثرات محافظت کننده برونش و برونش شود. پاسخ دهی مجدد برونش پس از قطع درمان طولانی اثر بتا آگونیست مزمن مشاهده نشده است.

بودزوناید و فومارات فومارات دی هیدرات استنشاقی جذب آئروسل بودزونید افراد سالم: بودزونید استنشاقی خوراکی به سرعت در ریه ها جذب می شود و حداکثر غلظت معمولاً در عرض 20 دقیقه به دست می آید. پس از تجویز خوراکی بودزونید، حداکثر غلظت پلاسمایی آن در حدود 1 تا 2 ساعت به دست آمد و در دسترس بودن سیستمیک مطلق 6 تا 13 درصد به دلیل متابولیسم گذر اول گسترده بود. در مقابل، بیشتر بودزونید تحویلی به ریه ها به صورت سیستمیک جذب شد. در افراد سالم، 34 درصد از دوز اندازه‌گیری‌شده در ریه (که با روش غلظت پلاسما و با استفاده از استنشاقی پودر خشک حاوی بودزونید ارزیابی شد) با دسترس‌پذیری سیستمیک مطلق 39 درصد دوز اندازه‌گیری‌شده در ریه رسوب کرد. پس از تجویز آئروسل استنشاقی بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات 160 میکروگرم/4.5 میکروگرم، دو یا چهار بار استنشاق دو بار در روز به مدت 5 روز در افراد سالم، غلظت پلاسمایی بودزونید به طور کلی به نسبت دوز افزایش یافت. شاخص تجمع برای گروهی که 2 بار استنشاق دو بار در روز دریافت کردند برای بودزوناید 1.32 بود. بیماران آسم: در یک مطالعه تک دوز، دوزهای بالاتر از دوزهای توصیه شده بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات آئروسل استنشاقی (12 استنشاق آئروسل استنشاقی بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات 160 میکروگرم / 4.5 میکروگرم) به بیماران مبتلا به آسم متوسط ​​داده شد. حداکثر غلظت بودزونید پلاسما 4.5 نانومول در لیتر در 20 دقیقه پس از دوز رخ داد. این مطالعه نشان داد که مجموع مواجهه سیستمیک با بودزوناید از آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارات فومارات دی هیدرات تقریباً 30 درصد کمتر از بودزونید استنشاقی از طریق یک استنشاق پودر خشک (DPI) در همان دوز تحویلی بود. پس از تجویز آئروسل استنشاقی بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات، نیمه عمر جزء بودزوناید 4.7 ساعت بود. در یک مطالعه با دوز مکرر، بالاترین دوز توصیه شده آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارول فومارات دی هیدرات (160 میکروگرم / 4.5 میکروگرم، دو بار استنشاق دو بار در روز) برای بیماران مبتلا به آسم متوسط ​​و افراد سالم به مدت 1 هفته تجویز شد. اوج غلظت بودزونید پلاسمایی 1.2 نانومول در لیتر در دقیقه 21 در بیماران مبتلا به آسم رخ داد. اوج غلظت بودزونید پلاسما در بیماران آسم 27 درصد کمتر از افراد سالم بود. با این حال، مجموع مواجهه سیستمیک بودزوناید با بیماران مبتلا به آسم قابل مقایسه بود. حداکثر غلظت پلاسمایی حالت پایدار بودزونید که توسط DPI در بزرگسالان مبتلا به آسم تجویز می‌شود، به ترتیب 0.6 و 1.6 نانومول در لیتر در دوزهای 180 میکروگرم و 360 میکروگرم دو بار در روز بود. در بیماران مبتلا به آسم، بودزوناید افزایش خطی در AUC و C max را با افزایش دوز پس از دوزهای منفرد و مکرر بودزونید استنشاقی نشان داد. بیماران COPD: در یک مطالعه تک دوز، 12 استنشاق آئروسل استنشاقی بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات 80 میکروگرم / 4.5 میکروگرم (دوز کل 960/54 میکروگرم) به بیماران مبتلا به COPD تجویز شد. میانگین اوج غلظت پلاسمایی بودزونید 3.3 نانومول در لیتر در 30 دقیقه پس از دوز رخ داد. قرار گرفتن در معرض سیستمیک بودزوناید بین بودزوناید و فومارات فومارات دی هیدرات pMDI و تجویز همزمان بودزوناید از طریق یک استنشاقی با دوز اندازه گیری شده و فورموترول از طریق یک استنشاق کننده پودر خشک (بودزونید 960 میکروگرم و فرموترول 54 میکروگرم) قابل مقایسه بود. در همان مطالعه، گروهی از بیماران مبتلا به آسم متوسط ​​که دارای برچسب باز بودند نیز همان دوز بالاتری از آئروسل استنشاقی بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات را دریافت کردند. برای بودزوناید، بیماران COPD 12٪ AUC بیشتر و 10٪ Cmax کمتر در مقایسه با بیماران مبتلا به آسم نشان دادند. در مطالعه بالینی 6 ماهه عملکرد محوری ریه، داده‌های فارماکوکینتیک حالت پایدار بودزوناید در زیرمجموعه‌ای از بیماران COPD با بازوهای درمانی بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات pMDI mcg/4.5 mcg 160، بودزوناید و di80.mcg mcg/mcg، budesonide و formoterol 5. بودزوناید 160 میکروگرم، بودزوناید 160 میکروگرم و فورموترول 4.5 میکروگرم با هم، همه به صورت 2 تجویز می شوند. استنشاق دو بار در روز قرار گرفتن در معرض سیستمیک بودزوناید (AUC و C max) به طور متناسب با دوزهای 80 میکروگرم به 160 میکروگرم افزایش یافت و به طور کلی بین 3 گروه درمانی که همان دوز بودزوناید را دریافت کردند (بودزونید و فومارات فومارات دی هیدرات pMDI 160 mcg / 4.5 mcg 16 budonic، 160 mcg/4.5 mcg16 budonic) مشابه بود. mcg و فرموترول 4.5 میکروگرم با هم تجویز می شوند). Formoterol Formoterol استنشاقی به سرعت جذب می شود. حداکثر غلظت پلاسما معمولاً در اولین زمان نمونه گیری پلاسما، در عرض 5 تا 10 دقیقه پس از دوز به دست می آید. مانند بسیاری از فرآورده های دارویی برای استنشاق خوراکی، این احتمال وجود دارد که اکثر فرموترول استنشاقی وارد شده بلعیده شده و سپس از دستگاه گوارش جذب شود. موضوعات سالم: پس از تجویز آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارول فومارات دی هیدرات (160 میکروگرم/4.5 میکروگرم، دو یا چهار بار استنشاق دو بار در روز) به مدت 5 روز در افراد سالم، غلظت پلاسمایی فرموترول به طور کلی به نسبت دوز افزایش یافت. شاخص تجمع برای گروهی که 2 بار استنشاق دو بار در روز دریافت می‌کردند برای فورموترول 77/1 بود. بیماران آسم: در یک مطالعه تک دوز، دوزهای بالاتر از دوزهای توصیه شده بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات آئروسل استنشاقی (12 استنشاق آئروسل استنشاقی بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات 160 میکروگرم / 4.5 میکروگرم) به بیماران مبتلا به آسم متوسط ​​داده شد. اوج غلظت پلاسمایی فرموترول 136 pmol/L در 10 دقیقه پس از دوز رخ داد. تقریباً 8 درصد از دوز تحویلی فرموترول به عنوان داروی بدون تغییر در ادرار بازیابی شد. در یک مطالعه با دوز مکرر، بالاترین دوز توصیه شده آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارول فومارات دی هیدرات (160 میکروگرم / 4.5 میکروگرم، دو بار استنشاق دو بار در روز) برای بیماران مبتلا به آسم متوسط ​​و افراد سالم به مدت 1 هفته تجویز شد. حداکثر غلظت پلاسمایی فرموترول 28 pmol/L در 10 دقیقه در بیماران مبتلا به آسم رخ داد. حداکثر غلظت پلاسمایی فرموترول در بیماران مبتلا به آسم در مقایسه با افراد سالم حدود 42 درصد کمتر بود. با این حال، مجموع مواجهه سیستمیک با فورموترول با بیماران مبتلا به آسم قابل مقایسه بود. بیماران COPD: پس از تجویز تک دوز 12 استنشاق آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارول فومارات دی هیدرات 80 میکروگرم/4.5 میکروگرم، میانگین حداکثر غلظت پلاسمایی فرموترول pmol/L 167 به سرعت در 15 دقیقه پس از دوز به دست آمد. قرار گرفتن در معرض فورموترول کمی بیشتر از بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات pMDI بود (16-18٪) در مقایسه با تجویز همزمان بودزوناید از طریق یک استنشاقی با دوز اندازه‌گیری شده و فورموترول از طریق یک استنشاقی پودر خشک (دوز کل بودزوناید 960 میکروگرم و فورموترول mcg5). در همان مطالعه، یک گروه برچسب باز از بیماران مبتلا به آسم متوسط، دوز مشابهی از آئروسل استنشاقی بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات دریافت کردند. بیماران COPD 12-15٪ AUC و C max بیشتری را برای فورموترول در مقایسه با بیماران آسم نشان دادند. در مطالعه بالینی 6 ماهه عملکرد محوری ریه، داده‌های فارماکوکینتیک حالت پایدار فورموترول در زیرمجموعه‌ای از بیماران COPD با بازوهای درمانی بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات pMDI mcg/4.5 mcg 160، بودزونید و di80.mcg mcg/m4. فرموترول 4.5 میکروگرم، بودزوناید 160 میکروگرم و فورموترول 4.5 میکروگرم با هم، همه به صورت 2 تجویز می شوند. استنشاق دو بار در روز مواجهه سیستمیک با فورموترول همانطور که توسط AUC مشهود است، نسبت به pMDI بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات در مقایسه با بازوی درمان به تنهایی و تجویز همزمان اجزای جداگانه بودزوناید و بازوی درمانی فورموترول به ترتیب حدود 30% و 16% بیشتر بود. توزیع بودزونید حجم توزیع بودزوناید تقریباً 3 لیتر بر کیلوگرم بود. 90-85 درصد به پروتئین های پلاسما متصل شد. اتصال پروتئین در محدوده غلظت (100-1 نانومول در لیتر) با دوزهای استنشاقی توصیه شده و بیش از آن ثابت بود. بودزونید اتصال کم یا بدون اتصال به گلوبولین اتصال کورتیکواستروئیدی را نشان داد. بودزونید به سرعت با گلبول های قرمز خون به روشی مستقل از غلظت با نسبت پلاسمای خون حدود 0.8 متعادل شد. فورموترول در محدوده غلظت 10-500 نانومول در لیتر، اتصال پروتئین پلاسما برای انانتیومرهای RR و SS فرموترول به ترتیب 46 و 58 درصد بود. غلظت‌های فرموترول مورد استفاده برای ارزیابی اتصال به پروتئین پلاسما بیشتر از غلظت‌هایی بود که در پلاسما پس از استنشاق یک دوز 54 میکروگرم به دست آمد. متابولیسم بودزونید مطالعات آزمایشگاهی با هموژن های کبد انسان نشان داده است که بودزونید به سرعت و به طور گسترده متابولیزه می شود. دو متابولیت اصلی که از طریق تبدیل زیستی کاتالیزور سیتوکروم P450 (CYP) ایزوآنزیم 3A4 (CYP3A4) تشکیل شده‌اند، جدا شده و به‌عنوان 16α-هیدروکسی پردنیزولون و 6β-هیدروکسی بودزونید شناسایی شده‌اند. فعالیت کورتیکواستروئیدی هر یک از این دو متابولیت کمتر از 1 درصد از ترکیب اصلی بود. هیچ تفاوت کیفی بین الگوهای متابولیک in vitro و in vivo مشاهده نشد. غیرفعال سازی متابولیک ناچیز در آماده سازی ریه و سرم انسان مشاهده شد. فورموترول متابولیسم اولیه فورموترول توسط گلوکورونیداسیون مستقیم و توسط O-demethylation و به دنبال آن کونژوگاسیون به متابولیت های غیرفعال انجام می شود. مسیرهای متابولیک ثانویه شامل تغییر شکل و کونژوگاسیون سولفات است. CYP2D6 و CYP2C به عنوان مسئول اصلی O-demethylation شناخته شده اند. دفع بودزوناید بودزوناید به شکل متابولیت ها از طریق ادرار و مدفوع دفع می شود. تقریباً 60 درصد از دوز نشاندار شده داخل وریدی در ادرار بازیابی شد. بودزونید تغییر نیافته در ادرار مشاهده نشد. فرم 22R بودزونید ترجیحاً توسط کبد با کلیرانس سیستمیک 1.4 L/min در مقابل پاکسازی شد.

1.0 لیتر در دقیقه برای فرم 22S. نیمه عمر نهایی، 2 تا 3 ساعت، برای هر دو اپیمر یکسان بود و مستقل از دوز بود. فورموترول دفع فورموترول در چهار فرد سالم به دنبال تجویز همزمان فرموترول نشاندار شده رادیویی از طریق راه های خوراکی و IV مورد مطالعه قرار گرفت. در آن مطالعه، 62 درصد از فرموترول نشاندار شده رادیواکتیو از طریق ادرار و 24 درصد از طریق مدفوع دفع شد. جمعیت های ویژه سالمندان فارماکوکینتیک آئروسل استنشاقی بودزونید و فومارول فومارات دی هیدرات در بیماران سالمند به طور خاص مورد مطالعه قرار نگرفته است. غلظت پلاسمایی بودزونید در کودکان پس از تجویز چهار استنشاق آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارول فومارات دی هیدرات 160 میکروگرم / 4.5 میکروگرم در یک مطالعه تک دوز در بیماران کودکان مبتلا به آسم، 6 تا کمتر از 12 سال اندازه گیری شد. اوج غلظت بودزونید 1.4 نانومول در لیتر در 20 دقیقه پس از دوز رخ داد. این مطالعه همچنین نشان داد که مجموع مواجهه سیستمیک با بودزونید از آئروسل استنشاقی بودزونید و فومارول فومارات دی هیدرات تقریباً 30 درصد کمتر از بودزونید استنشاقی از طریق یک استنشاق پودر خشک بود که در همان دوز تحویلی نیز ارزیابی شد. Cmax و AUC 0-inf بودزوناید با دوز نرمال شده پس از استنشاق تک دوز در کودکان 6 تا کمتر از 12 سال از نظر عددی کمتر از بزرگسالان بود. پس از 2 استنشاق آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارول فومارات دی هیدرات 160 میکروگرم / 4.5 میکروگرم دو بار در روز درمان، فورموترول C max و AUC 0-6 در حالت پایدار در کودکان 6 تا کمتر از 12 سال با بزرگسالان قابل مقایسه بود. جنسیت/نژاد مطالعات خاصی برای بررسی اثرات جنسیت و نژاد بر فارماکوکینتیک آئروسل استنشاقی بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات انجام نشده است. تجزیه و تحلیل PK جمعیت داده‌های آئروسل استنشاقی بودزونید و فومارات فومارات دی هیدرات نشان می‌دهد که جنسیت بر فارماکوکینتیک بودزونید و فورموترول تأثیری ندارد. به دلیل تعداد کم افراد غیر قفقازی که برای PK ارزیابی شده اند، نمی توان نتیجه ای در مورد تأثیر نژاد گرفت. مادران شیرده در هشت زن شیرده مبتلا به آسم از 1 تا 6 ماه پس از زایمان بررسی شد. به نظر می رسد مواجهه سیستمیک با بودزوناید در این زنان با زنان غیرشیرده مبتلا به آسم در مطالعات دیگر قابل مقایسه باشد. شیر مادر به دست آمده طی هشت ساعت پس از دوز نشان داد که حداکثر غلظت بودزونید برای دوزهای روزانه 400 و 800 میکروگرم به ترتیب 0.39 و 0.78 نانومول در لیتر بود و در عرض 45 دقیقه پس از دوز رخ داد. دوز خوراکی خوراکی بودزوناید از شیر مادر به نوزاد تقریباً 0.007 و 0.014 میکروگرم بر کیلوگرم در روز برای دو رژیم دوز مورد استفاده در این مطالعه است که تقریباً 0.3 تا 1 درصد از دوز استنشاقی توسط مادر را نشان می دهد. سطوح بودزونید در نمونه های پلاسمایی به دست آمده از پنج نوزاد در حدود 90 دقیقه پس از شیردهی (و حدود 140 دقیقه پس از تجویز دارو به مادر) کمتر از سطح قابل اندازه گیری بود (<0.02 نانومول در لیتر در چهار نوزاد و <0.04 نانومول در لیتر در یک نوزاد). نارسایی کلیوی یا کبدی هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده خاص از آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارول فومارات دی هیدرات در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی یا کلیوی وجود ندارد. کاهش عملکرد کبد ممکن است بر حذف کورتیکواستروئیدها تأثیر بگذارد. فارماکوکینتیک بودزوناید تحت تأثیر عملکرد کبد به خطر افتاده بود، همانطور که با افزایش دسترسی سیستمیک پس از مصرف خوراکی مشهود است. با این حال، فارماکوکینتیک بودزوناید داخل وریدی در بیماران سیروزی و در افراد سالم مشابه بود. اطلاعات خاصی در مورد فرموترول در دسترس نیست، اما از آنجایی که فورمترول عمدتاً از طریق متابولیسم کبدی دفع می‌شود، در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی می‌توان انتظار افزایش مواجهه با آن را داشت. تداخلات دارو و دارو یک مطالعه متقاطع تک دوز برای مقایسه فارماکوکینتیک هشت استنشاق از موارد زیر انجام شد: بودزونید، فورموترول، و بودزوناید به علاوه فرموترول که به طور همزمان تجویز می شدند. نتایج مطالعه نشان داد که هیچ شواهدی مبنی بر تعامل فارماکوکینتیک بین دو جزء آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارول فومارات دی هیدرات وجود ندارد. مهارکننده های آنزیم سیتوکروم P450 کتوکونازول: کتوکونازول، یک مهارکننده قوی سیتوکروم P450 (CYP) ایزوآنزیم 3A4 (CYP3A4)، آنزیم متابولیک اصلی کورتیکواستروئیدها، سطح پلاسمایی بودزونید خوراکی را افزایش داد. سایمتیدین: در دوزهای توصیه شده، سایمتیدین، یک مهارکننده غیر اختصاصی آنزیم های CYP، اثر خفیف اما از نظر بالینی ناچیز بر روی فارماکوکینتیک بودزونید خوراکی داشت. مطالعات تداخل دارویی-دارویی خاص با فورموترول انجام نشده است.