بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی حوادث جدی مرتبط با آسم: آگونیست های بتا 2 آدرنرژیک طولانی اثر به عنوان تک درمانی خطر را افزایش می دهند. (5.1) وخامت بیماری و دوره های حاد: در آسم یا COPD در حال بدتر شدن حاد یا برای درمان علائم حاد شروع نکنید. ( 5.2 ) استفاده با آگونیست بتا 2 طولانی اثر اضافی: به دلیل خطر مصرف بیش از حد از مصرف همزمان استفاده نکنید. (5.3) عفونت های موضعی: عفونت کاندیدا آلبیکنس در دهان و گلو ممکن است رخ دهد. بیماران را به صورت دوره ای از نظر علائم اثرات نامطلوب بر روی حفره دهان تحت نظر بگیرید. به بیمار توصیه کنید پس از استنشاق، دهان خود را بدون قورت دادن با آب بشویید تا به کاهش خطر کمک کند. (5.4) پنومونی: افزایش خطر در بیماران مبتلا به COPD. بیماران را از نظر علائم و نشانه های ذات الریه و سایر عفونت های ریوی بالقوه تحت نظر بگیرید. (5.5) سرکوب سیستم ایمنی: بدتر شدن احتمالی عفونت ها (به عنوان مثال، سل موجود، عفونت قارچی، باکتریایی، ویروسی یا انگلی؛ یا هرپس سیمپلکس چشمی). در بیماران مبتلا به این عفونت ها با احتیاط مصرف شود. دوره جدی تر یا حتی کشنده آبله مرغان یا سرخک می تواند در بیماران مستعد رخ دهد. (5.6) انتقال بیماران از کورتیکواستروئیدهای سیستمیک: خطر اختلال در عملکرد آدرنال هنگام انتقال از استروئیدهای خوراکی. در صورت انتقال به آئروسل استنشاقی بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات، بیماران را به آرامی از کورتیکواستروئیدهای سیستمیک کاهش دهید. (5.7) هیپرکورتیسیسم و ​​سرکوب آدرنال: ممکن است با دوزهای بسیار بالا یا در دوزهای منظم در افراد مستعد رخ دهد. در صورت بروز چنین تغییراتی، آئروسل استنشاقی بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات را به آرامی قطع کنید. (5.8) مهارکننده‌های قوی سیتوکروم P450 3A4 (مانند ریتوناویر): خطر افزایش اثرات کورتیکواستروئیدی سیستمیک. هنگام استفاده با آئروسل استنشاقی بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات احتیاط کنید. (5.9) برونکواسپاسم متناقض: در صورت بروز برونکواسپاسم متناقض، آئروسل استنشاقی بودزونید و فومارات دی هیدرات فومارات فومارات را قطع کنید و درمان جایگزین را انجام دهید. (5.10) بیماران مبتلا به اختلالات قلبی عروقی یا سیستم عصبی مرکزی: به دلیل تحریک بتا آدرنرژیک با احتیاط مصرف شود. (5.12) کاهش تراکم معدنی استخوان: ابتدا تراکم مواد معدنی استخوان را ارزیابی کنید و پس از آن به صورت دوره ای. (5.13) اثرات بر رشد: رشد بیماران اطفال را پایش کنید. (5.14) گلوکوم و آب مروارید: نظارت دقیق ضروری است. (5.15) اثرات متابولیک: نسبت به شرایط ائوزینوفیلیک، هیپوکالمی و هیپرگلیسمی هوشیار باشید. (5.16، 5.18) شرایط همزیستی: در بیماران مبتلا به اختلالات تشنجی، تیروتوکسیکوز، دیابت شیرین و کتواسیدوز با احتیاط مصرف شود. (5.17)

5.1 رویدادهای جدی مرتبط با آسم - بستری شدن، لوله گذاری و مرگ استفاده از LABA به عنوان تک درمانی (بدون ICS) برای آسم با افزایش خطر مرگ مرتبط با آسم همراه است [به کارآزمایی تحقیقاتی چند مرکزی آسم Salmeterol (SMART) مراجعه کنید]. داده‌های موجود از کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده همچنین نشان می‌دهد که استفاده از LABA به‌عنوان مونوتراپی خطر بستری شدن مرتبط با آسم را در بیماران اطفال و نوجوانان افزایش می‌دهد. این یافته ها به عنوان اثر کلاسی LABA در نظر گرفته می شوند. هنگامی که LABA در ترکیب با دوز ثابت با ICS استفاده می شود، داده های حاصل از کارآزمایی های بالینی بزرگ افزایش قابل توجهی در خطر حوادث جدی مرتبط با آسم ( بستری شدن در بیمارستان، لوله گذاری، مرگ) در مقایسه با ICS به تنهایی نشان نمی دهد (به رویدادهای جدی مرتبط با آسم با ICS/LABA مراجعه کنید). رویدادهای جدی مرتبط با آسم با ICS/LABA چهار کارآزمایی ایمنی بالینی تصادفی‌شده، کور و کنترل‌شده فعال، بزرگ، 26 هفته‌ای، برای ارزیابی خطر رویدادهای جدی مرتبط با آسم زمانی که LABA در ترکیب دوز ثابت با ICS در مقایسه با ICS به تنهایی در بیماران مبتلا به آسم استفاده می‌شد، انجام شد. سه کارآزمایی شامل بیماران بزرگسال و نوجوان بالای 12 سال بود: یک کارآزمایی بودزونید و فومارات دی هیدرات فورموترول را با بودزونید مقایسه کرد [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. یک کارآزمایی پودر استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات/سالمترول را با پودر استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات مقایسه کرد. و یک کارآزمایی مومتازون فوروات/فورموترول را با مومتازون فوروات مقایسه کرد. چهارمین کارآزمایی شامل بیماران اطفال 4 تا 11 ساله بود و پودر استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات/سالمترول را با پودر استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات مقایسه کرد. نقطه پایانی ایمنی اولیه برای هر چهار کارآزمایی، رویدادهای جدی مرتبط با آسم ( بستری شدن، لوله گذاری و مرگ) بود. یک کمیته قضاوت کور تعیین کرد که آیا رویدادها مرتبط با آسم هستند یا خیر. سه کارآزمایی بزرگسالان و نوجوانان برای رد حاشیه خطر 2.0 و کارآزمایی کودکان برای رد خطر 2.7 طراحی شده بودند. هر کارآزمایی فردی هدف از پیش تعیین شده خود را برآورده کرد و نشان داد که ICS/LABA به تنهایی نسبت به ICS نیست. یک متاآنالیز از سه کارآزمایی بزرگسالان و نوجوانان افزایش قابل توجهی در خطر یک رویداد جدی مرتبط با آسم با ترکیب دوز ثابت ICS/LABA در مقایسه با ICS به تنهایی نشان نداد (جدول 1). این کارآزمایی‌ها به گونه‌ای طراحی نشده بودند که تمام خطرات مربوط به آسم را با ICS/LABA در مقایسه با ICS رد کنند. جدول 1: متاآنالیز وقایع مرتبط با آسم جدی در بیماران مبتلا به آسم 12 ساله و بالاتر ICS/LABA ICS ICS/LABA در مقابل ICS (N = 17,552) 1 (N = 17,552) 1 نسبت خطر (95% CI) 2 1 رویداد جدی 10.10-1 (0.85، 1.44) مرگ مرتبط با آسم 2 0 لوله گذاری مرتبط با آسم (داخل تراشه) 1 2 بستری مرتبط با آسم (بیش از 24 ساعت بستری) 115 105 ICS = کورتیکواستروئید استنشاقی، LABA = آگونیست 1 بتا 2 آدرنرژیک طولانی اثر. بیماران تصادفی شده ای که حداقل 1 دوز از داروی مورد مطالعه را مصرف کرده بودند. درمان برنامه ریزی شده برای تجزیه و تحلیل استفاده می شود. 2. تخمین زده شده با استفاده از مدل خطرات متناسب کاکس از زمان تا اولین رویداد با خطرات پایه طبقه بندی شده توسط هر یک از 3 کارآزمایی. 3. تعداد بیماران مبتلا به رویدادی که در طی 6 ماه پس از اولین استفاده از داروی مورد مطالعه یا 7 روز پس از آخرین تاریخ داروی مورد مطالعه رخ داده است، هر کدام که دیرتر باشد. بیماران می توانند یک یا چند رویداد داشته باشند، اما فقط اولین رویداد برای تجزیه و تحلیل شمارش شد. یک کمیته قضاوت مستقل، کور و مستقل تعیین کرد که آیا رویدادها مرتبط با آسم هستند یا خیر. کارآزمایی ایمنی اطفال شامل 6208 بیمار کودکان 4 تا 11 ساله بود که ICS/LABA (پودر استنشاقی فلوتیکاسون پروپیونات/سالمترول) یا ICS (پودر استنشاقی پروپیونات فلوتیکازون) دریافت کردند. در این کارآزمایی، 27/3107 (0.9٪) از بیماران تصادفی شده به ICS/LABA و 21/3101 (0.7٪) از بیماران تصادفی شده به ICS یک رویداد جدی مرتبط با آسم را تجربه کردند. هیچ مرگ و میر مرتبط با آسم یا لوله گذاری وجود نداشت. ICS/LABA خطر یک رویداد جدی مرتبط با آسم را در مقایسه با ICS بر اساس حاشیه خطر از پیش تعیین شده (2.7)، با نسبت خطر تخمینی زمان به اولین رویداد 1.29 (95% فاصله اطمینان: 0.73، 2.27) نشان نداد. کارآزمایی تحقیقاتی آسم چند مرکزی Salmeterol (SMART) 28 هفته ای، کنترل شده با دارونما U.S. کارآزمایی که ایمنی سالمترول را با دارونما مقایسه کرد، که هر کدام به درمان معمول آسم اضافه شده بود، افزایش مرگ و میر مرتبط با آسم را در بیماران دریافت کننده سالمترول نشان داد (13/13176 در بیماران تحت درمان با سالمترول در مقابل 3/13179 در بیماران تحت درمان با دارونما؛ خطر نسبی: 4.37 [925% CI].1). استفاده از ICS پس زمینه در SMART مورد نیاز نبود. افزایش خطر مرگ ناشی از آسم به عنوان یک اثر کلاسی تک درمانی LABA در نظر گرفته می شود. مطالعات تک درمانی فورموترول مطالعات بالینی با فورموترول که به عنوان تک درمانی استفاده می شود، بروز بیشتر تشدید آسم جدی را در بیمارانی که فورموترول دریافت کرده اند نسبت به بیمارانی که دارونما دریافت کرده اند، نشان می دهد. اندازه این مطالعات برای تعیین کمیت دقیق تفاوت در تشدیدهای جدی آسم بین گروه‌های درمانی کافی نبود.

5.2 وخامت بیماری و اپیزودهای حاد بودزوناید و آئروسل استنشاقی فومارات دی هیدرات فورموترول نباید در بیماران در طول دوره های به سرعت وخیم یا بالقوه تهدید کننده زندگی آسم یا COPD شروع شود. آئروسل استنشاقی بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات در بیماران مبتلا به آسم حاد یا COPD مورد مطالعه قرار نگرفته است. شروع آئروسل استنشاقی بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات در این تنظیم مناسب نیست. افزایش استفاده از آگونیست های بتا 2 کوتاه اثر استنشاقی نشانگر بدتر شدن آسم است. در این شرایط، بیمار نیاز به ارزیابی مجدد فوری با ارزیابی مجدد رژیم درمانی دارد، و توجه ویژه به نیاز احتمالی برای جایگزینی قدرت فعلی آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارول فومارات دی هیدرات با قدرت بالاتر، افزودن کورتیکواستروئید استنشاقی اضافی، یا شروع کورتیکواستروئیدهای سیستمیک دارد. بیماران نباید بیش از 2 بار استنشاق دو بار در روز (صبح و عصر) از آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارول فومارات دی هیدرات استفاده کنند. آئروسل استنشاقی بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات نباید برای تسکین علائم حاد، یعنی به عنوان درمان نجات برای درمان دوره های حاد برونکواسپاسم استفاده شود. برای تسکین علائم حاد مانند تنگی نفس باید از یک آگونیست بتا 2 استنشاقی و کوتاه اثر، نه آئروسل استنشاقی بودزونید و فومارول فومارات دی هیدرات استفاده شود. هنگام شروع درمان با آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارول فومارات دی هیدرات، به بیمارانی که به طور منظم (مثلاً 4 بار در روز) آگونیست های بتا 2 کوتاه اثر خوراکی یا استنشاقی مصرف کرده اند، باید به آنها آموزش داده شود که مصرف منظم این داروها را قطع کنند.

5.3 استفاده بیش از حد از آئروسل استنشاقی بودزوناید و فورموترول فومارات فومارات دی هیدرات و استفاده با سایر آگونیست های بتا 2 طولانی اثر مانند سایر داروهای استنشاقی حاوی عوامل بتا 2 آدرنرژیک، بودزونید و فومارات فومارات فومارات دی هیدرات اغلب در آئروسل های استنشاقی بیشتر از سایر آئروسل های توصیه شده نباید استفاده شوند. داروهای حاوی LABA، زیرا ممکن است بیش از حد مصرف شود. اثرات بالینی قابل توجه قلبی عروقی و مرگ و میر در ارتباط با استفاده بیش از حد از داروهای سمپاتومیمتیک استنشاقی گزارش شده است. بیمارانی که از آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارات فومارات دی هیدرات استفاده می کنند، نباید از LABA اضافی (مانند سالمترول، فورموترول فومارات، آرفورموترول تارتارات) به هر دلیلی، از جمله پیشگیری از برونکواسپاسم ناشی از ورزش (EIB) یا درمان آسم یا COPD استفاده کنند.

5.4 اثرات موضعی در مطالعات بالینی، ایجاد عفونت های موضعی دهان و حلق با کاندیدا آلبیکنس در بیماران تحت درمان با آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارول فومارات دی هیدرات رخ داده است. هنگامی که چنین عفونتی ایجاد می شود، باید با درمان موضعی یا سیستمیک مناسب (یعنی ضد قارچ خوراکی) درمان شود، در حالی که درمان با آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارول فومارات دی هیدرات ادامه دارد، اما گاهی اوقات درمان با آئروسل استنشاقی بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات ممکن است نیاز به قطع شود. به بیمار توصیه کنید بعد از استنشاق دهان خود را بدون بلع با آب بشویید تا به کاهش خطر کاندیدیازیس اوروفارنکس کمک کند.

5.5 پنومونی و سایر عفونت های دستگاه تنفسی تحتانی پزشکان باید مراقب بروز احتمالی ذات الریه در بیماران مبتلا به COPD باشند زیرا ویژگی های بالینی ذات الریه و تشدیدها اغلب با هم تداخل دارند. عفونت های دستگاه تنفسی تحتانی، از جمله ذات الریه، به دنبال تجویز استنشاقی کورتیکواستروئیدها گزارش شده است. در یک مطالعه 6 ماهه عملکرد ریه روی 1704 بیمار مبتلا به COPD، بروز عفونت‌های ریوی غیر از ذات‌الریه (مانند برونشیت، عفونت‌های دستگاه تنفسی تحتانی ویروسی و غیره) در بیماران دریافت‌کننده بودزوناید و فومارول فومارات دی‌هیدرات دی‌هیدرات در مقایسه با آنهایی که آئروسل استنشاقی بودزوناید و فورموترول فومارات دریافت می‌کردند، بیشتر از پنومونی بود. آئروسل استنشاقی فورموترول فومارات دی هیدرات 80/4.5 (3.2٪)، فورمترو 1 4.5 میکروگرم (4.6٪) یا دارونما (3.3٪). پنومونی با بروز بیشتر در گروه آئروسل استنشاقی بودزونید و فومارات فومارات دی هیدرات 160/4.5 (1.1٪) در مقایسه با دارونما (1.3٪) رخ نداد. در یک مطالعه 12 ماهه عملکرد ریه روی 1964 بیمار مبتلا به COPD، همچنین در بیمارانی که آئروسل استنشاقی بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات دی هیدرات 160/4.5 (8.1%) به غیر از ذات الریه داشتند، نسبت به افرادی که بودزوناید و فورموترول آئروسل استنشاقی دریافت می کردند، به غیر از ذات الریه، وجود داشت. (6.9٪)، فورموترول 4.5 میکروگرم (7.1٪) یا دارونما (6.2٪). مشابه مطالعه 6 ماهه، پنومونی با بروز بیشتر در گروه آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارات فومارات دی هیدرات 160/4.5 (4.0٪) در مقایسه با دارونما (5.0٪) رخ نداد.

5.6 سرکوب سیستم ایمنی بیمارانی که از داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی استفاده می کنند نسبت به افراد سالم بیشتر مستعد ابتلا به عفونت هستند. برای مثال، آبله مرغان و سرخک در کودکان یا بزرگسالان مستعد مصرف کورتیکواستروئیدها می‌توانند دوره‌های جدی‌تر یا حتی کشنده‌تری داشته باشند. در چنین کودکان یا بزرگسالانی که این بیماری ها را نداشته اند یا به درستی واکسینه نشده اند، باید مراقبت های ویژه ای برای جلوگیری از قرار گرفتن در معرض آنها انجام شود. اینکه چگونه دوز، مسیر و مدت تجویز کورتیکواستروئید بر خطر ابتلا به عفونت منتشر تأثیر می گذارد، مشخص نیست. نقش بیماری زمینه‌ای و/یا درمان قبلی کورتیکواستروئید در خطر نیز مشخص نیست. در صورت مواجهه، درمان با گلوبولین ایمنی واریسلا زوستر (VZIG) یا ایمونوگلوبولین داخل وریدی ترکیبی (IVIG)، در صورت لزوم، ممکن است اندیکاسیون شود. در صورت قرار گرفتن در معرض سرخک، پیشگیری با ایمونوگلوبولین عضلانی (IG) ممکن است نشان داده شود (برای اطلاعات کامل تجویز VZIG و IG به درج بسته مربوطه مراجعه کنید). اگر آبله مرغان ایجاد شود، درمان با عوامل ضد ویروسی ممکن است در نظر گرفته شود. پاسخ ایمنی به واکسن واریسلا در کودکان مبتلا به آسم در سنین 12 ماه تا 8 سال با سوسپانسیون استنشاقی بودزونید بررسی شد. یک مطالعه بالینی غیرتصادفی با برچسب باز، پاسخ ایمنی به واکسن آبله مرغان را در 243 بیمار آسم 12 ماهه تا 8 ساله که تحت درمان با سوسپانسیون استنشاقی بودزونید 0.25 میلی گرم تا 1 میلی گرم در روز (151=n) یا درمان با آسم غیر کورتیکواستروئیدی، 2.2-، بتاگونیست (2==. آنتاگونیست های گیرنده لکوترین، کرومون ها). درصد بیمارانی که در پاسخ به واکسیناسیون، تیتر آنتی بادی محافظ سرمی ≥5.0 (مقدار gpELISA) ایجاد کردند، در بیماران تحت درمان با سوسپانسیون استنشاقی بودزوناید (85%)، در مقایسه با بیمارانی که تحت درمان با آسم غیرکورتیکواستروئیدی (90%) قرار داشتند، مشابه بود. هیچ بیمار تحت درمان با سوسپانسیون استنشاقی بودزونید در نتیجه واکسیناسیون دچار آبله مرغان نشد. کورتیکواستروئیدهای استنشاقی در بیماران مبتلا به عفونت‌های سل فعال یا ساکن دستگاه تنفسی باید با احتیاط مصرف شوند. عفونت های قارچی، باکتریایی، ویروسی یا انگلی سیستمیک درمان نشده؛ یا هرپس سیمپلکس چشمی

5.7 انتقال بیماران از درمان با کورتیکواستروئید سیستمیک مراقبت ویژه برای بیمارانی که از کورتیکواستروئیدهای فعال سیستمیک به کورتیکواستروئیدهای استنشاقی منتقل شده اند مورد نیاز است زیرا مرگ و میر ناشی از نارسایی آدرنال در بیماران مبتلا به آسم در حین و پس از انتقال از کورتیکواستروئیدهای سیستمیک به کورتیکواستروئیدهای استنشاقی کمتر در دسترس است. پس از ترک کورتیکواستروئیدهای سیستمیک، چند ماه برای بهبود عملکرد هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال (HPA) لازم است. بیمارانی که قبلاً 20 میلی‌گرم یا بیشتر در روز پردنیزون (یا معادل آن) دریافت کرده‌اند، ممکن است بیشتر مستعد باشند، به‌ویژه زمانی که کورتیکواستروئیدهای سیستمیک آنها تقریباً به طور کامل قطع شده باشد. در طول این دوره از سرکوب HPA، بیماران ممکن است علائم و نشانه‌های نارسایی غدد فوق کلیوی را هنگام مواجهه با تروما، جراحی یا عفونت (به ویژه گاستروانتریت) یا سایر شرایط مرتبط با از دست دادن شدید الکترولیت نشان دهند. اگرچه آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارات فومارات دی هیدرات ممکن است علائم آسم را در طول این دوره‌ها کنترل کند، اما در دوزهای توصیه شده، مقادیر فیزیولوژیکی کمتر از حد طبیعی گلوکوکورتیکوئید را به صورت سیستمیک تامین می‌کند و فعالیت مینرالوکورتیکوئیدی لازم برای مقابله با این موارد اضطراری را ارائه نمی‌کند. در طول دوره های استرس، حمله شدید آسم یا تشدید COPD شدید، باید به بیمارانی که از کورتیکواستروئیدهای سیستمیک کنار گذاشته شده اند، آموزش داده شود که کورتیکواستروئیدهای خوراکی (در دوزهای زیاد) را فوراً از سر بگیرند و برای آموزش بیشتر با پزشک خود تماس بگیرند. همچنین باید به این بیماران آموزش داده شود که کارت هشداری همراه داشته باشند که نشان می‌دهد ممکن است در دوره‌های استرس، حمله شدید آسم یا تشدید COPD به کورتیکواستروئیدهای سیستمیک مکمل نیاز داشته باشند. بیمارانی که به کورتیکواستروئیدهای خوراکی نیاز دارند، پس از انتقال به آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارات فومارات دی هیدرات، باید به آرامی از مصرف سیستمیک کورتیکواستروئید جدا شوند. کاهش پردنیزون را می توان با کاهش دوز روزانه پردنیزون به میزان 2.5 میلی گرم به صورت هفتگی در طول درمان با آئروسل استنشاقی بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات انجام داد. عملکرد ریه (میانگین حجم بازدم اجباری در 1 ثانیه [FEV 1] یا اوج جریان بازدمی صبحگاهی [PEF])، مصرف بتا آگونیست، و علائم آسم یا COPD باید در طول قطع کورتیکواستروئیدهای خوراکی به دقت کنترل شوند. علاوه بر این، بیماران باید از نظر علائم و نشانه های نارسایی آدرنال مانند خستگی، بی حالی، ضعف، تهوع و استفراغ و افت فشار خون تحت نظر باشند. انتقال بیماران از درمان با کورتیکواستروئید سیستمیک به کورتیکواستروئیدهای استنشاقی یا آئروسل استنشاقی بودزونید و فومارات فومارات دی هیدرات ممکن است شرایطی را که قبلاً توسط درمان سیستمیک کورتیکواستروئید سرکوب شده‌اند (مانند رینیت، ورم ملتحمه، اگزما، آرتریت، ورم مفاصل) آشکار کند. برخی از بیماران ممکن است با وجود حفظ یا حتی بهبود عملکرد تنفسی، علائم قطع کورتیکواستروئید فعال سیستمیک (مانند درد مفاصل و/یا عضلانی، سستی، افسردگی) را تجربه کنند.

5.8 هیپرکورتیسیسم و ​​سرکوب آدرنال بودزونید، جزئی از آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارول فومارات دی هیدرات، اغلب به کنترل علائم آسم و COPD با سرکوب کمتر عملکرد HPA نسبت به دوزهای خوراکی معادل درمانی پردنیزون کمک می کند. از آنجایی که بودزوناید در گردش خون جذب می شود و می تواند در دوزهای بالاتر به طور سیستمیک فعال باشد، اثرات مفید آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارول فومارات دی هیدرات در به حداقل رساندن اختلال عملکرد HPA تنها زمانی قابل انتظار است که از دوزهای توصیه شده تجاوز نشود و بیماران به صورت جداگانه به کمترین دوز موثر تیتر شوند. به دلیل امکان جذب سیستمیک کورتیکواستروئیدهای استنشاقی، بیماران تحت درمان با آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارول فومارات دی هیدرات باید برای هرگونه شواهدی از اثرات کورتیکواستروئیدی سیستمیک به دقت تحت نظر قرار گیرند. در مشاهده بیماران پس از عمل یا در طول دوره های استرس برای شواهدی از پاسخ ناکافی آدرنال باید دقت خاصی صورت گیرد. ممکن است اثرات سیستمیک کورتیکواستروئید مانند هیپرکورتیسیسم و ​​سرکوب آدرنال (از جمله بحران آدرنال) در تعداد کمی از بیماران ظاهر شود، به ویژه زمانی که بودزوناید در دوزهای بالاتر از توصیه شده در دوره های زمانی طولانی تجویز می شود. اگر چنین اثراتی رخ دهد، دوز آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارول فومارات دی هیدرات باید به آرامی کاهش یابد، مطابق با روش های پذیرفته شده برای کاهش کورتیکواستروئیدهای سیستمیک و برای مدیریت علائم آسم.

5.9 تداخلات دارویی با مهارکننده‌های قوی سیتوکروم P450 3A4 هنگام در نظر گرفتن مصرف همزمان بودزوناید و فومارات فومارات دی هیدرات آئروسل با کتوکونازول و دیگر مهارکننده‌های قوی CYP3A4 (مانند آتروکلاویر، آتاتروویر، آتاتروویر، آتاتروویر، آتاتروآویر، آتاتروآویر، آتاتروآویر، آتاتروویر، آتروترول، آتروترول، دی‌هیدرات، فورموترول) باید احتیاط کرد. ایتراکونازول، نفازودون، نلفیناویر، ساکویناویر، تلیترومایسین) به دلیل عوارض جانبی اثرات مربوط به افزایش مواجهه سیستمیک با بودزوناید ممکن است رخ دهد [به تداخلات دارویی (7.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

5.10 برونکواسپاسم متناقض و علائم راه هوایی فوقانی مانند سایر داروهای استنشاقی، آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارول فومارات دی هیدرات می تواند برونکواسپاسم متناقض ایجاد کند که ممکن است تهدید کننده زندگی باشد. اگر برونکواسپاسم متناقض به دنبال دوز با آئروسل استنشاقی بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات رخ داد، باید فوراً با یک برونش گشادکننده استنشاقی کوتاه اثر، آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارات فومارات دی هیدرات فومارات درمان شود و درمان جایگزین باید فوراً متوقف شود.

5.11 واکنش های حساسیت فوری واکنش های افزایش حساسیت فوری ممکن است پس از تجویز آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارول فومارات دی هیدرات رخ دهد، همانطور که در موارد کهیر، آنژیوادم، راش و اسپاسم برونش نشان داده شده است.

5.12 اثرات سیستم عصبی مرکزی و قلبی عروقی تحریک بیش از حد بتا آدرنرژیک با تشنج، آنژین صدری، فشار خون بالا یا افت فشار خون، تاکی کاردی با نرخ تا 200 ضربه در دقیقه، آریتمی، عصبی بودن، سردرد، لرزش، تپش قلب، ضعف، تهوع، تهوع همراه است. [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید]. بنابراین، آئروسل استنشاقی بودزونید و فومارات فومارات دی هیدرات، مانند تمام محصولات حاوی آمین های سمپاتومیمتیک، در بیماران مبتلا به اختلالات قلبی عروقی، به ویژه نارسایی عروق کرونر، آریتمی های قلبی و فشار خون بالا، باید با احتیاط مصرف شود. فورموترول، جزء آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارول فومارات دی هیدرات، می‌تواند اثر قلبی عروقی بالینی قابل توجهی را در برخی بیماران ایجاد کند که با ضربان نبض، فشار خون و/یا علائم اندازه‌گیری می‌شود. اگرچه چنین اثراتی پس از تجویز فورمترول در دوزهای توصیه شده غیرمعمول است، اما در صورت بروز، ممکن است نیاز به قطع دارو باشد. بعلاوه گزارش شده است که آگونیست های بتا باعث ایجاد تغییرات ECG می شوند، مانند صاف شدن موج T، طولانی شدن فاصله QTc و فرورفتگی قطعه ST. اهمیت بالینی این یافته ها ناشناخته است. مرگ و میر در ارتباط با استفاده بیش از حد از داروهای سمپاتومیمتیک استنشاقی گزارش شده است.

5.13 کاهش تراکم معدنی استخوان کاهش تراکم معدنی استخوان (BMD) با تجویز طولانی مدت محصولات حاوی کورتیکواستروئیدهای استنشاقی مشاهده شده است. اهمیت بالینی تغییرات کوچک در BMD با توجه به عواقب طولانی مدت مانند شکستگی ناشناخته است. بیمارانی که عوامل خطر اصلی کاهش محتوای مواد معدنی استخوان را دارند، مانند بی حرکتی طولانی مدت، سابقه خانوادگی پوکی استخوان، وضعیت یائسگی، مصرف دخانیات، سن بالا، تغذیه نامناسب یا مصرف مزمن داروهایی که می توانند توده استخوانی را کاهش دهند (مانند داروهای ضد تشنج، کورتیکواستروئیدهای خوراکی) باید تحت نظارت و مراقبت قرار گیرند. از آنجایی که بیماران مبتلا به COPD اغلب دارای چندین عامل خطر برای کاهش BMD هستند، ارزیابی BMD قبل از شروع آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارول فومارات دی هیدرات و پس از آن به صورت دوره ای توصیه می شود. اگر کاهش قابل توجهی در BMD مشاهده شد و آئروسل استنشاقی بودزونید و فومارول فومارات دی هیدرات هنوز از نظر پزشکی برای درمان COPD آن بیمار مهم تلقی می شود، استفاده از دارو برای درمان یا پیشگیری از پوکی استخوان باید به شدت مورد توجه قرار گیرد. اثرات درمان با آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارات فومارات دی هیدرات 160/4.5، بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات آئروسل استنشاقی 80/4.5، فورموترول 4.5 میکروگرم، یا دارونما بر روی تراکم استخوان در زیرمجموعه‌ای از 1 تا 8 سال سن و 8 بیمار مورد بررسی قرار گرفت. COPD در مطالعه 12 ماهه عملکرد ریه. ارزیابی BMD ناحیه لگن و ستون فقرات کمری در ابتدا و هفته 52 با استفاده از اسکن جذب اشعه ایکس با انرژی دوگانه (DEXA) انجام شد. میانگین تغییرات در BMD از ابتدای شروع تا پایان درمان کوچک بود (میانگین تغییرات از 0.01- تا 0.01 گرم بر سانتی متر مربع بود). نتایج ANCOVA برای کل BMD ستون فقرات و کل هیپ بر اساس نقطه زمانی پایان درمان نشان داد که تمام نسبت‌های میانگین هندسی LS برای مقایسه‌های گروه درمان دوتایی نزدیک به 1 بود، که نشان می‌دهد به طور کلی، BMD برای کل ناحیه لگن و کل ستون فقرات برای بازه زمانی 12 ماهه در کل دوره درمان پایدار بود.

5.14 اثر بر رشد کورتیکواستروئیدهای استنشاقی خوراکی ممکن است باعث کاهش سرعت رشد در هنگام تجویز در بیماران اطفال شوند. رشد بیماران اطفال دریافت کننده آئروسل استنشاقی بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات را به طور معمول (مثلاً از طریق استادیومتری) کنترل کنید. برای به حداقل رساندن اثرات سیستمیک کورتیکواستروئیدهای استنشاقی خوراکی، از جمله آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارول فومارات دی هیدرات، دوز هر بیمار را به کمترین دوزی که به طور موثر علائم او را کنترل می کند، تیتر کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) و استفاده در جمعیت های خاص را ببینید. 8.

5.15 گلوکوم و آب مروارید گلوکوم، افزایش فشار داخل چشم و آب مروارید در بیماران مبتلا به آسم و COPD به دنبال تجویز طولانی مدت کورتیکواستروئیدهای استنشاقی، از جمله بودزونید، جزء بودزونید و آئروسل استنشاقی فومارول فومارات دی هیدرات، گزارش شده است. بنابراین، نظارت دقیق در بیماران با تغییر در بینایی یا با سابقه افزایش فشار داخل چشم، گلوکوم و/یا آب مروارید ضروری است. اثرات درمان با آئروسل استنشاقی بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات 160/4.5، بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات آئروسل استنشاقی 80/4.5، فورمترول 4.5 میکروگرم، یا دارونما بر روی ایجاد آب مروارید یا گلوکوم در بیماران مبتلا به گلوکوم در 6 مورد بررسی قرار گرفت. مطالعه 12 ماهه عملکرد ریه. معاینات چشمی در ابتدا، هفته های 24 و 52 هفته انجام شد. 26 نفر (6٪) با افزایش نمره ساب کپسول خلفی از پایه به حداکثر (> 0.7) در طول دوره درمان تصادفی وجود داشت. تغییرات در نمرات زیر کپسولی خلفی > 0.7 از پایه تا حداکثر درمان در 11 بیمار (9.0٪) در گروه آئروسل استنشاقی بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات 160/4.5، 4 بیمار (3.8٪) در گروه بودزوناید و فورموترول فومارات 4/4 دی هیدرات، 5/4 بیمار فورموترول فومارات دی هیدرات5. (4.2%) در گروه فورموترول و 6 بیمار (5.2%) در گروه دارونما.

5.16 شرایط ائوزینوفیلیک و سندرم چرگ استراوس در موارد نادر، بیمارانی که از کورتیکواستروئیدهای استنشاقی استفاده می کنند ممکن است با شرایط ائوزینوفیلیک سیستمیک مراجعه کنند. برخی از این بیماران دارای ویژگی های بالینی واسکولیت مطابق با سندرم چرگ استراوس هستند، وضعیتی که اغلب با درمان سیستمیک کورتیکواستروئید درمان می شود. این رویدادها معمولا، اما نه همیشه، با کاهش و/یا قطع درمان با کورتیکواستروئید خوراکی پس از معرفی کورتیکواستروئیدهای استنشاقی همراه بوده است. پزشکان باید نسبت به ائوزینوفیلی، بثورات واسکولیتیک، تشدید علائم ریوی، عوارض قلبی و/یا نوروپاتی که در بیمارانشان ظاهر می شود، هوشیار باشند. رابطه علّی بین بودزوناید و این شرایط زمینه ای ثابت نشده است.

5.17 شرایط همزیستی آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارات فومارات دی هیدرات، مانند تمام داروهای حاوی آمین های سمپاتومیمتیک، در بیماران مبتلا به اختلالات تشنجی یا تیروتوکسیکوز و در افرادی که به طور غیرعادی به آمین های سمپاتومیمتیک پاسخ می دهند، باید با احتیاط استفاده شود. گزارش شده است که دوزهای آلبوترول آگونیست گیرنده بتا 2 آدرنرژیک مربوط، هنگامی که به صورت داخل وریدی تجویز می شود، باعث تشدید دیابت شیرین و کتواسیدوز از قبل موجود می شود.

5.18 هیپوکالمی و هیپرگلیسمی داروهای آگونیست بتا آدرنرژیک ممکن است در برخی بیماران هیپوکالمی قابل توجهی ایجاد کند، احتمالاً از طریق شانت درون سلولی، که پتانسیل ایجاد اثرات نامطلوب قلبی عروقی را دارد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. کاهش پتاسیم سرم معمولاً گذرا است و نیازی به مکمل ندارد. تغییرات بالینی قابل توجهی در گلوکز خون و/یا پتاسیم سرم به ندرت در طی مطالعات بالینی با آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارول فومارات دی هیدرات در دوزهای توصیه شده مشاهده شد.

استفاده از LABA ممکن است منجر به موارد زیر شود: حوادث جدی مرتبط با آسم - بستری شدن در بیمارستان، لوله گذاری، مرگ [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. اثرات سیستم عصبی مرکزی و قلبی عروقی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]. استفاده سیستمیک و استنشاقی کورتیکواستروئید ممکن است منجر به موارد زیر شود: عفونت کاندیدا آلبیکنس [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)] پنومونی یا عفونت های دستگاه تنفسی تحتانی در بیماران مبتلا به COPD [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)] سرکوب سیستم ایمنی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] 5.8 ] اثرات رشد در بیماران اطفال [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید] گلوکوم و آب مروارید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15) مراجعه کنید] از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. شایع ترین عوارض جانبی (بروز ≥3%) عبارتند از: آسم: نازوفارنژیت، سردرد، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، درد حلق و حلق، سینوزیت، آنفولانزا، کمردرد، احتقان بینی، ناراحتی معده، استفراغ و کاندیدیازیس دهان. (6.1) COPD: نازوفارنژیت، کاندیدیازیس دهان، برونشیت، سینوزیت، عفونت های دستگاه تنفسی فوقانی. (6.2) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Teva با شماره 1-888-838-2872 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی در بیماران آسم بزرگسالان و نوجوانان 12 ساله و بالاتر داده‌های ایمنی کلی در بزرگسالان و نوجوانان بر اساس 10 کارآزمایی بالینی فعال و کنترل‌شده با دارونما است که در آن 3393 بیمار 12 ساله و بالاتر (2052 مرد و 13 نفر از آن‌ها مرد بودند). استنشاق بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات آئروسل 80/4.5 یا 160/4.5 2 بار استنشاق یک یا دو بار در روز به مدت 12 تا 52 هفته. در این کارآزمایی‌ها، بیمارانی که آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارات فومارات دی هیدرات مصرف می‌کردند، میانگین سنی 38 سال داشتند و عمدتاً قفقازی (82%) بودند. بروز عوارض جانبی رایج در جدول 2 زیر بر اساس داده‌های تلفیقی از سه مطالعه بالینی 12 هفته‌ای، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما است که در آن 401 بیمار بزرگسال و نوجوان (148 مرد و 253 زن) 12 سال و بالاتر با 2 استنشاق بودزونید هیدروفهالات دی‌سولاته و فورموترو درمان شدند. 80/4.5 یا بودزونید و فومارات دی هیدرات فورموترول آئروسل استنشاقی 160/4.5 دو بار در روز. گروه آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارات فومارات دی هیدرات از بیماران عمدتاً قفقازی (84٪) با میانگین سنی 38 سال تشکیل شده بود و میانگین درصد FEV 1 را در پایه 76 و 68 برای گروه های 80/4.5 mcg و 160/4.5 mc به ترتیب پیش بینی کردند. گروه کنترل برای مقایسه شامل 2 استنشاق استنشاقی بودزونید HFA با دوز اندازه‌گیری شده (MDI) 80 یا 160 میکروگرم، استنشاقی پودر خشک فورموترول (DPI) 4.5 میکروگرم، یا دارونما (MDI و DPI) دو بار در روز بود. جدول 2 شامل تمام عوارض جانبی است که با بروز ≥3٪ در هر یک از گروه آئروسل استنشاقی بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات و معمولاً بیشتر از گروه دارونما با دوز دوز در روز رخ داده است. در در نظر گرفتن این داده‌ها، میانگین افزایش مدت قرار گرفتن بیمار در بیماران آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارول فومارات دی هیدرات باید در نظر گرفته شود، زیرا بروز برای عدم تعادل طول مدت درمان تنظیم نمی‌شود. جدول 2: واکنش‌های نامطلوب که با بروز ≥3% و بیشتر از دارونما در گروه‌های آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارات فومارات دی هیدرات رخ می‌دهند: داده‌های تلفیقی از سه کارآزمایی بالینی آسم 12 هفته‌ای، دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما در بیماران 12 ساله و بالاتر، درمان 1 Bude sonide و Formoterol Fumarate Dihydrate Aerosol Budesonide Formoterol دارونما عوارض جانبی 80/4.5 m.c.5 m. 160 میکروگرم 4.5 میکروگرم N = 277 N = 124 N = 121 N = 109 N = 237 N = 400 % % % % % % % نازوفارنژیت 10.5 9.7 14.0 11.0 10.1 9.0 سردرد 6.5 11.3 11.6 12.8 8.9 6.5 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 7.6 10.5 8.3 9.2 7.6 7.8 درد حلق و حلق 6.1 8.9 5.0 7.3 3.0 4.8 7.3 3.0 4.8 6.8 سینوزیت. 4.8 آنفولانزا 3.2 2.4 6.6 0.9 3.0 1.3 کمردرد 3.2 1.6 2.5 5.5 2.1 0.8 گرفتگی بینی 2.5 3.2 2.5 3.7 1.3 1.0 1.0 ناراحتی معده 3.2 1.6 2.5 5.5 2.1 0.8 استفراغ 1.4 3.2 0.8 2.8 1.7 1.0 Oral Candidiasis 1.4 3.2 0 0 0 0.8 میانگین مدت زمان قرار گرفتن در معرض (روز) 77.7 73.8 77.0 71.4 62.4 55.9 1. همه درمان ها به صورت 2 استنشاق دو بار در روز انجام شد. کارآزمایی‌های بالینی ایمنی طولانی‌مدت آسم در بیماران 12 سال و بالاتر مطالعات ایمنی طولانی‌مدت در بیماران نوجوان و بزرگسال 12 ساله و بالاتر، که تا 1 سال با دوزهای حداکثر 1280/36 میکروگرم در روز (640/18 میکروگرم دو بار در روز) تحت درمان قرار گرفتند، تغییرات بالینی مهم‌تری را در دوره‌های بروز بیماری نشان ندادند. به طور مشابه، هیچ الگوی قابل توجه یا غیرمنتظره ای از ناهنجاری ها تا 1 سال در اقدامات ایمنی از جمله ارزیابی های شیمی، هماتولوژی، ECG، هولتر مانیتور و ارزیابی های محور HPA مشاهده نشد. بیماران کودکان 6 تا کمتر از 12 سال داده های ایمنی برای بیماران کودکان 6 تا کمتر از 12 سال بر اساس 1 کارآزمایی 12 هفته ای طول مدت درمان است. بیماران (79 زن و 105 مرد) دریافت کننده کورتیکواستروئید استنشاقی در بدو ورود به کارآزمایی به طور تصادفی به آئروسل استنشاقی استنشاقی بودزوناید و فورموترول فومارات فومارات دی هیدرات 80/4.5 (92=n) یا بودزونید pMDI 80 میکروگرم (n=92)، 2 بار استنشاق دو بار در روز تقسیم شدند. نمایه ایمنی کلی این بیماران مشابه آن چیزی بود که در بیماران 12 ساله و بالاتر که آئروسل استنشاقی بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات 80/4.5 دو بار در روز در مطالعات با طرح مشابه دریافت کردند مشاهده شد. عوارض جانبی شایعی که در بیماران تحت درمان با آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارول فومارات دی هیدرات 80/4.5 با فرکانس ≥3% و بیشتر از بیمارانی که فقط با بودزوناید pMDI 80 میکروگرم درمان شده‌اند، رخ داده است، شامل عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، فارنژیت، سردرد رینژیت، و.

6.2 تجربه کارآزمایی های بالینی در بیماری مزمن انسدادی ریه داده های ایمنی شرح داده شده در زیر نشان دهنده مواجهه با آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارول فومارات دی هیدرات 160/4.5 در 1783 بیمار است. آئروسل استنشاقی بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات 160/4.5 در دو مطالعه عملکرد ریه کنترل شده با دارونما (مدت مدت 6 و 12 ماه)، و دو مطالعه تشدید با کنترل فعال (در مدت 6 و 12 ماه) در بیماران مبتلا به COPD مورد مطالعه قرار گرفت. بروز عوارض جانبی رایج در جدول 3 زیر بر اساس داده‌های تلفیقی از دو مطالعه بالینی عملکرد ریه دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما (به مدت 6 و 12 ماه) است که در آن 771 بیمار بالغ COPD (496 مرد و 275 زن) 40 سال و بالاتر با بودزونید و فومارهالات دی‌سولاتلتر درمان شدند. 160/4.5، دو بار استنشاق دو بار در روز. از این تعداد 651 نفر به مدت 6 ماه و 366 نفر به مدت 12 ماه تحت درمان قرار گرفتند. گروه آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارات فومارات دی هیدرات از بیماران عمدتاً قفقازی (93٪) با میانگین سنی 63 سال تشکیل شده بود و میانگین درصد FEV 1 را در ابتدا 33٪ پیش بینی کرد. بازوهای کنترل برای مقایسه شامل 2 استنشاق بودزونید HFA (MDI) 160 میکروگرم، فورموترول (DPI) 4.5 میکروگرم یا دارونما (MDI و DPI) دو بار در روز بود. جدول 3 شامل تمام عوارض جانبی است که با بروز بیش از 3٪ در گروه آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارول فومارات دی هیدرات و معمولاً بیشتر از گروه دارونما رخ داده است. در در نظر گرفتن این داده ها، افزایش میانگین مدت زمان قرار گرفتن بیمار در معرض آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارول فومارات دی هیدرات باید در نظر گرفته شود، زیرا بروز برای عدم تعادل طول مدت درمان تنظیم نمی شود. جدول 3: واکنش‌های نامطلوب در گروه آئروسل استنشاقی بودزوناید و فورموترول فومارات دی‌هیدرات دی‌هیدرات با شیوع ≥3 درصد و بیشتر از دارونما: داده‌های تلفیقی از دو کارآزمایی COPD بالینی دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما، درمان 1 Bude sonide و Formoterol Fumarate Dihydrate Aerosol Aerosol Budesonide Formoterol Placebo عارضه جانبی 160/4.5 mcg 160 mcg 4.5 mcg N = 277% N = 79 % % % نازوفارنژیت 7.3 3.3 5.8 4.9 کاندیدیازیس دهانی 6.0 4.4 1.2 1.8 برونشیت 5.4 4.7 4.5 3.5 سینوزیت 3.5 1.5 3.1 1.8 تنفس فوقانی عفونت دستگاه ویروسی 3.5 1.8 3.6 2.7 میانگین مدت قرار گرفتن در معرض (روزها) 255.2 157.1 240.3 223.7 1. همه درمان ها به صورت 2 استنشاق دو بار در روز انجام شد. عفونت‌های ریه به غیر از ذات‌الریه (بیشتر برونشیت) در درصد بیشتری از افراد تحت درمان با آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارول فومارات دی هیدرات 160/4.5 در مقایسه با دارونما (7.9 درصد در مقابل). به ترتیب 5.1٪). هیچ الگوی بالینی مهم یا غیرمنتظره ای از ناهنجاری ها تا 1 سال در ارزیابی های شیمی، هماتولوژی، ECG، ECG (هولتر)، محور HPA، تراکم مواد معدنی استخوان و ارزیابی های چشمی مشاهده نشد. یافته‌های ایمنی از دو مطالعه تشدید دوسوکور و کنترل‌شده فعال (به مدت ۶ و ۱۲ ماه) که در آن ۱۰۱۲ بیمار مبتلا به COPD بالغ (۶۱۶ مرد و ۳۹۶ زن) ۴۰ سال و بالاتر تحت درمان با بودزوناید و فومارول فومارات دی‌هیدرات دی‌هیدرات بودند. مطالعات

6.3 تجربه پس از بازاریابی، واکنش های نامطلوب زیر در طی استفاده پس از تایید آئروسل استنشاقی بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. برخی از این عوارض جانبی ممکن است در مطالعات بالینی با آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارول فومارات دی هیدرات نیز مشاهده شده باشد. اختلالات قلبی: آنژین صدری، تاکی کاردی، تاکی آریتمی دهلیزی و بطنی، فیبریلاسیون دهلیزی، اکستراسیستول، تپش قلب اختلالات غدد درون ریز: هیپرکورتیسیسم، کاهش سرعت رشد در بیماران اطفال اختلالات چشمی: آب مروارید، گلوکوم، افزایش فشار داخل چشم اختلالات گوارشی: کاندیدیاز اوروفارنکس، تهوع اختلالات سیستم ایمنی: واکنش های حساسیت مفرط فوری و تأخیری، مانند واکنش آنافیلاکتیک، آنژیوادم، برونکواسپاسم، کهیر، اگزانتما، درماتیت، اختلالات متابولیک و خارش تغذیه ای: هیپرگلیسمی، هیپوکالمی اختلالات اسکلتی- عضلانی، بافت همبند و استخوان: گرفتگی عضلانی اختلالات سیستم عصبی: لرزش، سرگیجه اختلالات روانپزشکی: اختلالات رفتاری، اختلالات خواب، عصبی بودن، بیقراری، افسردگی، بی قراری اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن، اختلالات تنفسی، سینه‌ای و مدیاستن اختلالات: کبودی پوست اختلالات عروقی: افت فشار خون، فشار خون بالا

نارسایی کبدی: بیماران را از نظر علائم افزایش مواجهه با دارو تحت نظر بگیرید. (8.6)

8.1 خلاصه خطر حاملگی هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در مورد آئروسل استنشاقی بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات یا یکی از اجزای جداگانه آن، فورموترول فومارات، در زنان باردار وجود ندارد. با این حال مطالعاتی در مورد دیگر جزء بودزوناید در دسترس است. در مطالعات تولید مثل حیوانی، بودزونید و فومارات دی هیدرات فورموترول، که از راه استنشاقی تجویز می‌شدند، تراتوژن، جنین‌کشی و کاهش وزن جنین در موش‌ها با کمتر از حداکثر دوز استنشاق روزانه توصیه‌شده برای انسان (MRHDID) بر اساس mcg/m2 بود. بودزونید به تنهایی که از راه زیر جلدی تجویز شد، تراتوژن، جنین‌کشی و کاهش وزن جنین در موش‌ها و خرگوش‌ها در کمتر از MRHDID بود، اما این اثرات در موش‌هایی که دوزهای استنشاقی تا 4 برابر MRHDID دریافت کردند، مشاهده نشد. مطالعات بر روی زنان باردار نشان نداده است که بودزونید استنشاقی به تنهایی خطر ناهنجاری‌ها را هنگام مصرف در دوران بارداری افزایش می‌دهد. تجربه با کورتیکواستروئیدهای خوراکی نشان می دهد که جوندگان بیشتر از انسان در معرض اثرات تراتوژنیک قرار گرفتن در معرض کورتیکواستروئیدها هستند. فومارات فومارات به تنهایی، که از راه خوراکی تجویز می شود، در موش ها و خرگوش ها به ترتیب 1600 و 65000 برابر MRHDID تراتوژن بود. فورموترول فومارات نیز جنینی بود، از دست دادن توله سگ در بدو تولد و در طول شیردهی افزایش یافت و وزن توله سگ در موش‌ها 110 برابر MRHDID کاهش یافت. این اثرات نامطلوب به طور کلی در مضربی بزرگ از MRHDID هنگامی رخ می دهد که فومارات فومارات از راه خوراکی برای دستیابی به قرار گرفتن در معرض سیستمیک بالا تجویز می شود. هیچ اثر تراتوژنیک، جنین کشی یا رشدی در موش هایی که دوزهای استنشاقی تا 375 برابر MRHDID دریافت کردند، مشاهده نشد. خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در جمعیت‌های مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر ابتلا به مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری در زنان مبتلا به آسم ضعیف یا متوسط ​​کنترل شده، خطر چندین پیامد نامطلوب پری ناتال مانند پره اکلامپسی در مادر و نارس بودن، وزن کم هنگام تولد و کوچک بودن برای سن حاملگی در نوزاد وجود دارد. زنان باردار مبتلا به آسم باید به دقت تحت نظر باشند و داروها را در صورت لزوم تنظیم کنند تا کنترل مطلوب آسم حفظ شود. زایمان یا زایمان هیچ مطالعه انسانی کاملاً کنترل شده ای وجود ندارد که اثرات آئروسل استنشاقی بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات را در طول زایمان و زایمان بررسی کرده باشد. به دلیل احتمال تداخل بتا آگونیست با انقباض رحم، استفاده از آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارات فومارات دی هیدرات در طول زایمان باید به بیمارانی محدود شود که مزایای آن به وضوح بیشتر از خطر است. داده های انسانی داده ها مطالعات زنان باردار نشان نداده است که بودزونید استنشاقی خطر ناهنجاری ها را هنگام تجویز در دوران بارداری افزایش می دهد. نتایج یک مطالعه اپیدمیولوژیک کوهورت آینده‌نگر بزرگ مبتنی بر جمعیت که داده‌های سه دفتر ثبت سوئدی را بررسی می‌کند که تقریباً 99 درصد از حاملگی‌ها را از سال 1995 تا 1997 پوشش می‌دهد (یعنی ثبت نام پزشکی سوئد؛ ثبت ناهنجاری های مادرزادی؛ Child Cardiology Registry) نشان دهنده عدم افزایش خطر ناهنجاری های مادرزادی ناشی از استفاده از بودزوناید استنشاقی در اوایل بارداری است. ناهنجاری های مادرزادی در سال 2014 در نوزادان متولد شده از مادرانی که گزارش استفاده از بودزوناید استنشاقی برای آسم را در اوایل بارداری (معمولاً 10 تا 12 هفته پس از آخرین دوره قاعدگی) گزارش کردند، مورد مطالعه قرار گرفت، دوره ای که اکثر ناهنجاری های اصلی اندام رخ می دهد. میزان ناهنجاری های مادرزادی ثبت شده در مقایسه با نرخ عمومی جمعیت مشابه بود (به ترتیب 3.8٪ در مقابل 3.5٪). علاوه بر این، پس از قرار گرفتن در معرض بودزونید استنشاقی، تعداد نوزادانی که با شکاف دهانی متولد شدند مشابه تعداد مورد انتظار در جمعیت عادی بود (به ترتیب 4 کودک در مقابل 3.3). این داده‌ها در مطالعه دوم مورد استفاده قرار گرفتند که در مجموع 2534 نوزادی که مادرانشان در معرض بودزونید استنشاقی قرار داشتند، استفاده شد. در این مطالعه، میزان ناهنجاری‌های مادرزادی در نوزادانی که مادرانشان در اوایل بارداری در معرض بودزوناید استنشاقی قرار گرفته‌اند، تفاوتی با نرخ تمام نوزادان تازه متولد شده در همان دوره (3.6%) نداشت. داده های حیوانی آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارول فومارات دی هیدرات در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی در موش های صحرایی باردار در طول دوره اندام زایی از روزهای 6 تا 16 حاملگی، بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات آئروسل باعث ایجاد فتق نافی در جنین ها در m2/m2 دوزهای استنشاقی مادر 12/0.66 میکروگرم بر کیلوگرم در روز و بالاتر). وزن جنین به ترتیب تقریباً 5 و 3 برابر MRHDID کاهش یافت (بر اساس AUC در دوز استنشاقی مادر 80/4.4 میکروگرم بر کیلوگرم (بودزونید/فورموترول)). در دوزهای کمتر از MRHDID (بر اساس mcg/m2 در دوز استنشاقی مادر 2.5/0.14 mcg/kg/day) هیچ اثر تراتوژنیک یا جنین کشی مشاهده نشد. بودزونید در یک مطالعه باروری و تولید مثل، موش های صحرایی نر به مدت 9 هفته و ماده ها به مدت 2 هفته قبل از جفت شدن و در طول دوره جفت گیری به صورت زیر جلدی تجویز شدند. ماده ها تا زمان از شیر گرفتن فرزندانشان دوز می شدند. بودزونید در دوزهای کمتر از MRHDID (بر اساس mcg/m2 در دوزهای زیر جلدی 20 میکروگرم بر کیلوگرم در روز و بالاتر) باعث کاهش زنده ماندن و زنده ماندن نوزادان در هنگام تولد و در طول شیردهی، همراه با کاهش افزایش وزن بدن مادر شد. چنین اثراتی در دوز کمتر از MRHDID (بر اساس mcg/m2 در دوز زیر جلدی مادر 5 mcg/kg/day) مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد جنینی در خرگوش‌های باردار که در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 6 تا 18 بارداری مصرف شد، بودزونید باعث کاهش جنین، کاهش وزن جنین و ناهنجاری‌های اسکلتی در دوزهای کمتر از MRHDID (بر اساس mcg/m2 در دوز زیر جلدی مادر 25/kg/kg/mc) شد. در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی در موش‌های باردار که در طول دوره ارگانوژنز از روزهای 6 تا 15 حاملگی مصرف شد، بودزوناید اثرات نامطلوب مشابهی روی جنین در دوزهای تقریباً 8 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 در دوز زیر جلدی مادر 500 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) ایجاد کرد. در مطالعه دیگری بر رشد جنین و جنین در موش های باردار، هیچ اثر تراتوژنیک یا جنین کشی در دوزهای تا 4 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m 2 در دوزهای استنشاقی مادر تا 250 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد حین و پس از زایمان، موش‌ها از روز 15 بارداری تا روز 21 پس از زایمان، بودزوناید هیچ تأثیری بر زایمان نداشت، اما بر رشد و نمو فرزندان تأثیر داشت. بقای فرزندان کاهش یافت و فرزندان زنده‌مانده میانگین وزن بدن در بدو تولد و در طول شیردهی را در دوزهای کمتر از MRHDID و بالاتر (بر اساس mcg/m2 در دوزهای زیر جلدی 20 میکروگرم بر کیلوگرم در روز و بالاتر) کاهش دادند. این یافته ها در حضور سمیت مادری رخ داده است. فورموترول در یک مطالعه باروری و تولید مثل، موش‌های نر به مدت 9 هفته و ماده‌ها به مدت 2 هفته قبل از جفت‌گیری و در طول دوره جفت‌گیری به صورت خوراکی مصرف شدند. ماده ها تا روز 19 بارداری یا تا زمان از شیر گرفتن فرزندانشان دوز مصرف می کردند. مردان تا 25 هفته دوز دریافت کردند. فتق ناف در جنین موش صحرایی در دوزهای خوراکی 1600 برابر و بیشتر از MRHDID (بر اساس mcg/m2 در دوزهای خوراکی مادر 3000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز و بالاتر) مشاهده شد. براکیگناتیا در جنین های موش با دوز 8000 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 در دوز خوراکی مادر 15000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) مشاهده شد. بارداری با دوز 8000 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 در دوز خوراکی مادر 15000 mcg/kg/day) طولانی شد. مرگ جنین و توله در دوزهای تقریباً 1600 برابر MRHDID و بالاتر (بر اساس mcg/m2 در دوزهای خوراکی 3000 mcg/kg/day و بالاتر) در طول بارداری رخ داد. در یک مطالعه رشد جنینی و جنینی در موش‌های باردار که در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 6 تا 15 حاملگی مصرف شد، هیچ اثر تراتوژن، جنین‌کشی یا رشدی در دوزهای تا 375 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m 2 با دوزهای استنشاقی مادر تا 690 میلی‌گرم در روز) مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد جنینی و جنینی در خرگوش‌های باردار که در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 6 تا 18 حاملگی مصرف شد، کیست‌های ساب کپسولار روی کبد در جنین‌ها با دوز 65000 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 با دوز خوراکی مادری mg/00kg/day 60) مشاهده شد. هیچ اثر تراتوژنی در دوزهای تا 3800 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 در دوزهای خوراکی مادر تا 3500 mcg/kg/day) مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از زایمان، موش‌های ماده باردار از روز ششم بارداری تا دوره شیردهی، فرموترول را با دوزهای خوراکی 0، 210، 840 و 3400 میکروگرم بر کیلوگرم در روز دریافت کردند. بقای توله سگ از تولد تا روز 26 پس از زایمان در دوزهای 110 برابر MRHDID و بالاتر (بر اساس mcg/m 2 در دوزهای خوراکی 210 mcg/kg/day و بالاتر) کاهش یافت، اگرچه هیچ مدرکی دال بر رابطه دوز-پاسخ وجود نداشت. هیچ اثر مرتبط با درمان بر رشد فیزیکی، عملکردی و رفتاری توله‌های موش وجود نداشت.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد اثرات آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارول فومارات دی هیدرات، بودزوناید یا فومارات فومارات بر روی کودک شیرده یا بر تولید شیر وجود ندارد. بودزونید، مانند سایر کورتیکواستروئیدهای استنشاقی، در شیر انسان وجود دارد [به داده ها مراجعه کنید]. هیچ اطلاعاتی در مورد وجود فومارات فومارات در شیر انسان وجود ندارد. فورموترول فومارات در شیر موش وجود دارد [به داده ها مراجعه کنید]. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارول فومارات دی هیدرات و هرگونه اثرات نامطلوب احتمالی ناشی از آئروسل استنشاقی بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات دی هیدرات بر روی نوزاد شیرخوار در نظر گرفته شود. داده‌ها داده‌های انسانی با بودزوناید که از طریق پودر خشک استنشاقی تحویل داده می‌شود، نشان می‌دهد که کل دوز خوراکی روزانه بودزوناید موجود در شیر مادر برای نوزاد تقریباً 0.3 تا 1 درصد دوز استنشاق شده توسط مادر است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. برای آئروسل استنشاقی بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات، دوز بودزونید موجود در شیر مادر به عنوان درصدی از دوز مادر، انتظار می رود که مشابه باشد. در مطالعه باروری و تولیدمثل در موش‌ها، سطوح پلاسمایی فورموترول در نوزادان در روز 15 پس از زایمان اندازه‌گیری شد [به کاربرد در جمعیت‌های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تخمین زده شد که حداکثر غلظت پلاسمایی که نوزادان از حیوان مادری، در بالاترین دوز 15 میلی گرم بر کیلوگرم، پس از شیردهی دریافت کردند، 4.4 درصد بود (0.24 نانومول در لیتر برای نوزاد در مقابل 5.5 نانومول در لیتر برای مادر).

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارول فومارات دی هیدرات در بیماران آسم 12 ساله و بالاتر در مطالعات تا 12 ماه ثابت شده است. در دو مطالعه 12 هفته ای، دوسوکور و کنترل شده با دارونما در ایالات متحده، 25 بیمار 12 تا 17 ساله با آئروسل استنشاقی بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات دو بار در روز تحت درمان قرار گرفتند [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. نتایج اثربخشی در این گروه سنی مشابه نتایج مشاهده شده در بیماران 18 سال و بالاتر بود. هیچ تفاوت آشکاری در نوع یا فراوانی عوارض جانبی گزارش شده در این گروه سنی در مقایسه با بیماران 18 سال و بالاتر وجود نداشت. ایمنی و اثربخشی آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارات فومارات فومارات دی هیدرات 80/4.5 در بیماران مبتلا به آسم 6 تا کمتر از 12 سال در مطالعات حداکثر 12 هفته ثابت شده است [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. پروفایل ایمنی در این بیماران با آنچه در بیماران 12 ساله و بالاتر مشاهده شد که آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارات فومارات دی هیدرات را نیز دریافت کرده بودند، مطابقت داشت [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارول فومارات دی هیدرات در بیماران مبتلا به آسم کمتر از 6 سال ثابت نشده است. مطالعات بالینی کنترل شده نشان داده است که کورتیکواستروئیدهای استنشاقی خوراکی از جمله بودزونید، جزء آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارول فومارات دی هیدرات، ممکن است باعث کاهش سرعت رشد در بیماران اطفال شود. این اثر در غیاب شواهد آزمایشگاهی از سرکوب محور HPA مشاهده شده است، که نشان می‌دهد سرعت رشد شاخص حساس‌تری برای قرار گرفتن در معرض کورتیکواستروئید سیستمیک در بیماران اطفال نسبت به برخی از تست‌های رایج عملکرد محور HPA است. اثر طولانی مدت این کاهش در سرعت رشد مرتبط با کورتیکواستروئیدهای استنشاقی خوراکی، از جمله تأثیر بر قد نهایی ناشناخته است. پتانسیل رشد "برخوردار" پس از قطع درمان با کورتیکواستروئیدهای استنشاقی به اندازه کافی مورد مطالعه قرار نگرفته است. در یک مطالعه روی کودکان مبتلا به آسم 5 تا 12 ساله، افرادی که با بودزونید DPI 200 میکروگرم دو بار در روز (311=n) تحت درمان قرار گرفتند، 1.1 سانتی‌متر کاهش رشد داشتند در مقایسه با افرادی که دارونما (n=418) در پایان یک سال دریافت کردند. تفاوت بین این دو گروه درمانی بیش از سه سال درمان اضافی افزایش نیافته است. در پایان 4 سالگی، کودکان تحت درمان با بودزونید DPI و کودکانی که تحت درمان با دارونما بودند، سرعت رشد مشابهی داشتند. نتیجه‌گیری‌های حاصل از این مطالعه ممکن است با استفاده نابرابر از کورتیکواستروئیدها در گروه‌های درمانی و گنجاندن داده‌های بیمارانی که در طول مطالعه به بلوغ می‌رسند، مخدوش شود. رشد بیماران اطفال دریافت کننده کورتیکواستروئیدهای استنشاقی خوراکی، از جمله آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارول فومارات دی هیدرات، باید کنترل شود. اگر کودک یا نوجوانی که از هر نوع کورتیکواستروئیدی استفاده می کند به نظر می رسد که دارای سرکوب رشد است، این احتمال که او به ویژه نسبت به این اثر حساس باشد باید در نظر گرفته شود. اثرات رشد بالقوه درمان طولانی مدت باید با مزایای بالینی به دست آمده سنجیده شود. برای به حداقل رساندن اثرات سیستمیک کورتیکواستروئیدهای استنشاقی خوراکی، از جمله آئروسل استنشاقی بودزونید و فومارات فومارات دی هیدرات، هر بیمار باید با کمترین قدرتی که به طور موثر آسم او را کنترل می کند، تیتر شود [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2) مراجعه کنید].

8.5 استفاده در دوران سالمندی از تعداد کل بیماران آسم تحت درمان با آئروسل استنشاقی بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات دو بار در روز در دو مطالعه 12 هفته ای و یک مطالعه 26 هفته ای پس از بازاریابی، 791 نفر 65 سال یا بیشتر داشتند که 141 نفر از آنها 75 سال یا بیشتر سن داشتند. در مطالعات COPD به مدت 6 تا 12 ماه، 810 بیمار تحت درمان با آئروسل استنشاقی بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات 160/4.5، دو بار استنشاق دو بار در روز 65 سال و بالاتر و از این تعداد، 177 بیمار 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند. همانند سایر محصولات حاوی آگونیست های بتا 2، هنگام استفاده از آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارول فومارات دی هیدرات در بیماران سالمندی که بیماری قلبی عروقی همزمان دارند که ممکن است تحت تأثیر آگونیست های بتا 2 قرار گیرد، باید احتیاط خاصی کرد. بر اساس داده‌های موجود برای آئروسل استنشاقی بودزوناید و فورموترول فومارات دی هیدرات یا اجزای فعال آن، هیچ تنظیم دوز آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارول فومارات دی هیدرات در بیماران سالمند ضروری نیست.

8.6 اختلال کبدی مطالعات رسمی فارماکوکینتیک با استفاده از آئروسل استنشاقی بودزونید و فومارول فومارات دی هیدرات در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی انجام نشده است. با این حال، از آنجایی که هر دو بودزوناید و فومارات فومارات عمدتاً توسط متابولیسم کبدی پاک می شوند، اختلال در عملکرد کبد ممکن است منجر به تجمع بودزوناید و فومارات فومارات در پلاسما شود. بنابراین بیماران مبتلا به بیماری کبدی باید به دقت تحت نظر باشند.

8.7 نارسایی کلیه مطالعات فارماکوکینتیک رسمی با استفاده از آئروسل استنشاقی بودزوناید و فومارول فومارات دی هیدرات در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی انجام نشده است.

Risk Summary There are no adequate and well-controlled studies of budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol or one of its individual components, formoterol fumarate, in pregnant women; however studies are available for the other component budesonide. In animal reproduction studies, budesonide and formoterol fumarate dihydrate, administered by the inhalation route, was teratogenic, embryocidal, and reduced fetal weights in rats at less than the maximum recommended human daily inhalation dose (MRHDID) on a mcg/m 2 basis. Budesonide alone, administered by the subcutaneous route, was teratogenic, embryocidal, and reduced fetal weights in rats and rabbits at less than the MRHDID, but these effects were not seen in rats that received inhaled doses up to 4 times the MRHDID. Studies of pregnant women have not shown that inhaled budesonide alone increases the risk of abnormalities when administered during pregnancy. Experience with oral corticosteroids suggests that rodents are more prone to teratogenic effects from corticosteroid exposure than humans. Formoterol fumarate alone, administered by the oral route, was teratogenic in rats and rabbits at 1600 and 65,000 times the MRHDID, respectively. Formoterol fumarate was also embryocidal, increased pup loss at birth and during lactation, and decreased pup weight in rats at 110 times the MRHDID. These adverse effects generally occurred at large multiples of the MRHDID when formoterol fumarate was administered by the oral route to achieve high systemic exposures. No teratogenic, embryocidal, or developmental effects were seen in rats that received inhalation doses up to 375 times the MRHDID. The estimated background risk of major birth defects and miscarriage of the indicated populations is unknown. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% and 15% to 20%, respectively. Clinical Considerations Disease-Associated Maternal and/or Embryo/Fetal risk In women with poorly or moderately controlled asthma, there is an increased risk of several perinatal adverse outcomes such as preeclampsia in the mother and prematurity, low birth weight, and small for gestational age in the neonate. Pregnant women with asthma should be closely monitored and medication adjusted as necessary to maintain optimal asthma control. Labor or Delivery There are no well-controlled human studies that have investigated the effects of budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol during labor and delivery. Because of the potential for beta-agonist interference with uterine contractility, use of budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol during labor should be restricted to those patients in whom the benefits clearly outweigh the risk. Data Human Data Studies of pregnant women have not shown that inhaled budesonide increases the risk of abnormalities when administered during pregnancy. The results from a large population-based prospective cohort epidemiological study reviewing data from three Swedish registries covering approximately 99% of the pregnancies from 1995 to 1997 (i.e., Swedish Medical Birth Registry; Registry of Congenital Malformations; Child Cardiology Registry) indicate no increased risk for congenital malformations from the use of inhaled budesonide during early pregnancy. Congenital malformations were studied in 2014 infants born to mothers reporting the use of inhaled budesonide for asthma in early pregnancy (usually 10 to 12 weeks after the last menstrual period), the period when most major organ malformations occur. The rate of recorded congenital malformations was similar compared to the general population rate (3.8% vs. 3.5%, respectively). In addition, after exposure to inhaled budesonide, the number of infants born with orofacial clefts was similar to the expected number in the normal population (4 children vs. 3.3, respectively). These same data were utilized in a second study bringing the total to 2534 infants whose mothers were exposed to inhaled budesonide. In this study, the rate of congenital malformations among infants whose mothers were exposed to inhaled budesonide during early pregnancy was not different from the rate for all newborn babies during the same period (3.6%). Animal Data Budesonide and Formoterol Fumarate Dihydrate Inhalation Aerosol In an embryo-fetal development study in pregnant rats dosed during the period of organogenesis from gestation days 6 to 16, budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol produced umbilical hernia in fetuses at doses less than the MRHDID (on a mcg/m 2 basis at maternal inhaled doses of 12/0.66 mcg/kg/day and above). Fetal weights were reduced at approximately 5 and 3 times the MRHDID, respectively (on an AUC basis at a maternal inhaled dose of 80/4.4 mcg/kg (budesonide/formoterol)). No teratogenic or embryocidal effects were detected at doses less than the MRHDID (on a mcg/m 2 basis at a maternal inhaled dose of 2.5/0.14 mcg/kg/day). Budesonide In a fertility and reproduction study, male rats were subcutaneously dosed for 9 weeks and females for 2 weeks prior to pairing and throughout the mating period. Females were dosed up until weaning of their offspring. Budesonide caused a decrease in prenatal viability and viability in the pups at birth and during lactation, along with a decrease in maternal body-weight gain, at doses less than the MRHDID (on a mcg/m 2 basis at maternal subcutaneous doses of 20 mcg/kg/day and above). No such effects were noted at a dose less than the MRHDID (on a mcg/m 2 basis at a maternal subcutaneous dose of 5 mcg/kg/day). In an embryo-fetal development study in pregnant rabbits dosed during the period of organogenesis from gestation days 6 to 18, budesonide produced fetal loss, decreased fetal weight, and skeletal abnormalities at doses less than the MRHDID (on a mcg/m 2 basis at a maternal subcutaneous dose of 25 mcg/kg/day). In an embryo-fetal development study in pregnant rats dosed during the period of organogenesis from gestation days 6 to 15, budesonide produced similar adverse fetal effects at doses approximately 8 times the MRHDID (on a mcg/m 2 basis at a maternal subcutaneous dose of 500 mcg/kg/day). In another embryo-fetal development study in pregnant rats, no teratogenic or embryocidal effects were seen at doses up to 4 times the MRHDID (on a mcg/m 2 basis at maternal inhalation doses up to 250 mcg/kg/day). In a peri-and post-natal development study, rats dosed from gestation day 15 to postpartum day 21, budesonide had no effects on delivery, but did have an effect on growth and development of offspring. Offspring survival was reduced and surviving offspring had decreased mean body weights at birth and during lactation at doses less than the MRHDID and higher (on a mcg/m 2 basis at maternal subcutaneous doses of 20 mcg/kg/day and higher). These findings occurred in the presence of maternal toxicity. Formoterol In a fertility and reproduction study, male rats were orally dosed for 9 weeks and females for 2 weeks prior to pairing and throughout the mating period. Females were either dosed up to gestation day 19 or up until weaning of their offspring. Males were dosed up to 25 weeks. Umbilical hernia was observed in rat fetuses at oral doses 1600 times and greater than the MRHDID (on a mcg/m 2 basis at maternal oral doses of 3000 mcg/kg/day and higher). Brachygnathia was observed in rat fetuses at a dose 8000 times the MRHDID (on a mcg/m 2 basis at a maternal oral dose of 15,000 mcg/kg/day). Pregnancy was prolonged at a dose 8000 times the MRHDID (on a mcg/m 2 basis at a maternal oral dose of 15,000 mcg/kg/day). Fetal and pup deaths occurred at doses approximately 1600 times the MRHDID and higher (on a mcg/m 2 basis at oral doses of 3000 mcg/kg/day and higher) during gestation. In an embryo-fetal development study in pregnant rats dosed during the period of organogenesis from gestation days 6 to 15, no teratogenic, embryocidal or developmental effects were seen at doses up to 375 times the MRHDID (on a mcg/m 2 basis with maternal inhalation doses up to 690 mcg/kg/day). In an embryo-fetal development study in pregnant rabbits dosed during the period of organogenesis from gestation days 6 to 18, subcapsular cysts on the liver were observed in the fetuses at a dose 65,000 times the MRHDID (on a mcg/m 2 basis with a maternal oral dose of 60,000 mcg/kg/day). No teratogenic effects were observed at doses up to 3800 times the MRHDID (on a mcg/m 2 basis at maternal oral doses up to 3500 mcg/kg/day). In a pre- and post-natal development study, pregnant female rats received formoterol at oral doses of 0, 210, 840, and 3400 mcg/kg/day from gestation day 6 through the lactation period. Pup survival was decreased from birth to postpartum day 26 at doses 110 times the MRHDID and higher (on a mcg/m 2 basis at maternal oral doses of 210 mcg/kg/day and higher), although there was no evidence of a dose-response relationship. There were no treatment-related effects on the physical, functional, and behavioral development of rat pups.

12.1 Mechanism of Action Budesonide and Formoterol Fumarate Dihydrate Inhalation Aerosol Budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol contains both budesonide and formoterol; therefore, the mechanisms of action described below for the individual components apply to budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol. These drugs represent two classes of medications (a synthetic corticosteroid and a long-acting selective beta 2 -adrenoceptor agonist) that have different effects on clinical, physiological, and inflammatory indices of COPD and asthma. Budesonide Budesonide is an anti-inflammatory corticosteroid that exhibits potent glucocorticoid activity and weak mineralocorticoid activity. In standard in vitro and animal models, budesonide has approximately a 200-fold higher affinity for the glucocorticoid receptor and a 1000-fold higher topical anti-inflammatory potency than cortisol (rat croton oil ear edema assay). As a measure of systemic activity, budesonide is 40 times more potent than cortisol when administered subcutaneously and 25 times more potent when administered orally in the rat thymus involution assay. In glucocorticoid receptor affinity studies, the 22R form of budesonide was two times as active as the 22S epimer. In vitro studies indicated that the two forms of budesonide do not interconvert. Inflammation is an important component in the pathogenesis of COPD and asthma. Corticosteroids have a wide range of inhibitory activities against multiple cell types (e.g., mast cells, eosinophils, neutrophils, macrophages, and lymphocytes) and mediators (e.g., histamine, eicosanoids, leukotrienes, and cytokines) involved in allergic and non–allergic-mediated inflammation. These anti-inflammatory actions of corticosteroids may contribute to their efficacy in COPD and asthma. Studies in asthmatic patients have shown a favorable ratio between topical anti-inflammatory activity and systemic corticosteroid effects over a wide range of doses of budesonide. This is explained by a combination of a relatively high local anti-inflammatory effect, extensive first pass hepatic degradation of orally absorbed drug (85% to 95%), and the low potency of formed metabolites. Formoterol Formoterol fumarate is a long-acting selective beta 2 -adrenergic agonist (beta 2 -agonist) with a rapid onset of action. Inhaled formoterol fumarate acts locally in the lung as a bronchodilator. In vitro studies have shown that formoterol has more than 200-fold greater agonist activity at beta 2 -receptors than at beta 1 -receptors. The in vitro binding selectivity to beta 2 - over beta 1 -adrenoceptors is higher for formoterol than for albuterol (5 times), whereas salmeterol has a higher (3 times) beta 2 -selectivity ratio than formoterol. Although beta 2 -receptors are the predominant adrenergic receptors in bronchial smooth muscle and beta 1 -receptors are the predominant receptors in the heart, there are also beta 2 -receptors in the human heart comprising 10% to 50% of the total beta-adrenergic receptors. The precise function of these receptors has not been established, but they raise the possibility that even highly selective beta 2 -agonists may have cardiac effects. The pharmacologic effects of beta 2 -adrenoceptor agonist drugs, including formoterol, are at least in part attributable to stimulation of intracellular adenyl cyclase, the enzyme that catalyzes the conversion of adenosine triphosphate (ATP) to cyclic-3', 5'-adenosine monophosphate (cyclic AMP). Increased cyclic AMP levels cause relaxation of bronchial smooth muscle and inhibition of release of mediators of immediate hypersensitivity from cells, especially from mast cells. In vitro tests show that formoterol is an inhibitor of the release of mast cell mediators, such as histamine and leukotrienes, from the human lung. Formoterol also inhibits histamine-induced plasma albumin extravasation in anesthetized guinea pigs and inhibits allergen-induced eosinophil influx in dogs with airway hyper-responsiveness. The relevance of these in vitro and animal findings to humans is unknown.

12.2 Pharmacodynamics Asthma Cardiovascular effects: In a single-dose cross-over study involving 201 patients with persistent asthma, single-dose treatments of 4.5, 9, and 18 mcg of formoterol in combination with 320 mcg of budesonide delivered via budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol were compared to budesonide 320 mcg alone. Dose-ordered improvements in FEV 1 were demonstrated when compared with budesonide. ECGs and blood samples for glucose and potassium were obtained post-dose. For budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol, small mean increases in serum glucose and decreases in serum potassium (+0.44 mmol/L and -0.18 mmol/L at the highest dose, respectively) were observed with increasing doses of formoterol, compared to budesonide. In ECGs, budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol produced small dose-related mean increases in heart rate (approximately 3 bpm at the highest dose), and QTc intervals (3 to 6 msec) compared to budesonide alone. No subject had a QT or QTc value ≥500 msec. In the United States, five 12-week, active- and placebo-controlled studies and one 6-month active-controlled study evaluated 2976 patients aged 6 years and older with asthma. Systemic pharmacodynamic effects of formoterol (heart/pulse rate, blood pressure, QTc interval, potassium, and glucose) were similar in patients treated with budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol, compared with patients treated with formoterol dry inhalation powder 4.5 mcg, 2 inhalations twice daily. No patient had a QT or QTc value ≥500 msec during treatment. In three placebo-controlled studies in adolescents and adults with asthma, aged 12 years and older, a total of 1232 patients (553 patients in the budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol group) had evaluable continuous 24-hour electrocardiographic monitoring. Overall, there were no important differences in the occurrence of ventricular or supraventricular ectopy and no evidence of increased risk for clinically significant dysrhythmia in the budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol group compared to placebo. HPA-axis effects: Overall, no clinically important effects on HPA-axis, as measured by 24-hour urinary cortisol, were observed for budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol treated adult or adolescent patients at doses up to 640/18 mcg/day compared to budesonide. Chronic Obstructive Pulmonary Disease Cardiovascular effects: In two COPD lung function studies, 6 months and 12 months in duration including 3668 COPD patients, no clinically important differences were seen in pulse rate, blood pressure, potassium, and glucose between budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol, the individual components of budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol, and placebo [see Clinical Studies ( 14.2 )] . ECGs recorded at multiple clinic visits on treatment in both studies showed no clinically important differences for heart rate, PR interval, QRS duration, heart rate, signs of cardiac ischemia or arrhythmias between budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol 160/4.5 the monoproducts and placebo, all administered as 2 inhalations twice daily. Based on ECGs, 6 patients treated with budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol 160/4.5, 6 patients treated with formoterol 4.5 mcg, and 6 patients in the placebo group experienced atrial fibrillation or flutter that was not present at baseline. There were no cases of nonsustained ventricular tachycardia in the budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol 160/4.5, formoterol 4.5 mcg, or placebo groups. In the 12-month study, 520 patients had evaluable continuous 24-hour ECG (Holter) monitoring prior to the first dose and after approximately 1 and 4 months on treatment. No clinically important differences in ventricular or supraventricular arrhythmias, ventricular or supraventricular ectopic beats, or heart rate were observed among the groups treated with budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol 160/4.5, formoterol or placebo taken as 2 inhalations twice daily. Based on ECG (Holter) monitoring, one patient on budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol 160/4.5, no patients on formoterol 4.5 mcg, and three patients in the placebo group experienced atrial fibrillation or flutter that was not present at baseline. HPA-axis effects: Twenty-four hour urinary cortisol measurements were collected in a pooled subset (n=616) of patients from two COPD lung function studies. The data indicated approximately 30% lower mean 24-hour urinary free cortisol values following chronic administration (>6 months) of budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol relative to placebo. Budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol appeared to exhibit comparable cortisol suppression to budesonide 160 mcg alone or coadministration of budesonide 160 mcg and formoterol 4.5 mcg. For patients treated with budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol or placebo for up to 12 months, the percentage of patients who shifted from normal to low for this measure were generally comparable. Other Budesonide Products To confirm that systemic absorption is not a significant factor in the clinical efficacy of inhaled budesonide, a clinical study in patients with asthma was performed comparing 400 mcg budesonide administered via a pressurized metered dose inhaler with a tube spacer to 1400 mcg of oral budesonide and placebo. The study demonstrated the efficacy of inhaled budesonide but not orally ingested budesonide, despite comparable systemic levels. Thus, the therapeutic effect of conventional doses of orally inhaled budesonide are largely explained by its direct action on the respiratory tract. Inhaled budesonide has been shown to decrease airway reactivity to various challenge models, including histamine, methacholine, sodium metabisulfite, and adenosine monophosphate in patients with hyperreactive airways. The clinical relevance of these models is not certain. Pretreatment with inhaled budesonide, 1600 mcg daily (800 mcg twice daily) for 2 weeks reduced the acute (early-phase reaction) and delayed (late-phase reaction) decrease in FEV 1 following inhaled allergen challenge. The systemic effects of inhaled corticosteroids are related to the systemic exposure to such drugs. Pharmacokinetic studies have demonstrated that in both adults and children with asthma the systemic exposure to budesonide is lower with budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol compared with inhaled budesonide administered at the same delivered dose via a dry powder inhaler [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )] . Therefore, the systemic effects (HPA-axis and growth) of budesonide delivered from budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol would be expected to be no greater than what is reported for inhaled budesonide when administered at comparable doses via the dry powder inhaler [see Use in Specific Populations ( 8.4) ] . HPA-axis effects: The effects of inhaled budesonide administered via a dry powder inhaler on the HPA-axis were studied in 905 adults and 404 pediatric patients with asthma. For most patients, the ability to increase cortisol production in response to stress, as assessed by cosyntropin (ACTH) stimulation test, remained intact with budesonide treatment at recommended doses. For adult patients treated with 100, 200, 400, or 800 mcg twice daily for 12 weeks, 4%, 2%, 6%, and 13%, respectively, had an abnormal stimulated cortisol response (peak cortisol <14.5 mcg/dL assessed by liquid chromatography following short-cosyntropin test) as compared to 8% of patients treated with placebo. Similar results were obtained in pediatric patients. In another study in adults, doses of 400, 800, and 1600 mcg of inhaled budesonide twice daily for 6 weeks were examined; 1600 mcg twice daily (twice the maximum recommended dose) resulted in a 27% reduction in stimulated cortisol (6-hour ACTH infusion) while 10-mg prednisone resulted in a 35% reduction. In this study, no patient on budesonide at doses of 400 and 800 mcg twice daily met the criterion for an abnormal stimulated-cortisol response (peak cortisol <14.5 mcg/dL assessed by liquid chromatography) following ACTH infusion. An open-label, long-term follow-up of 1133 patients for up to 52 weeks confirmed the minimal effect on the HPA-axis (both basal- and stimulated-plasma cortisol) of budesonide when administered at recommended doses. In patients who had previously been oral-steroid-dependent, use of budesonide in recommended doses was associated with higher stimulated-cortisol response compared to baseline following 1 year of therapy. Other Formoterol Products While the pharmacodynamic effect is via stimulation of beta-adrenergic receptors, excessive activation of these receptors commonly leads to skeletal muscle tremor and cramps, insomnia, tachycardia, decreases in plasma potassium, and increases in plasma glucose. Inhaled formoterol, like other beta 2 -adrenergic agonist drugs, can produce dose-related cardiovascular effects and effects on blood glucose and/or serum potassium [see Warnings and Precautions ( 5 )] . For budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol, these effects are detailed in the Clinical Pharmacology, Pharmacodynamics, Budesonide and Formoterol Fumarate Dihydrate Inhalation Aerosol ( 12.2 ) section. Use of LABA drugs can result in tolerance to bronchoprotective and bronchodilatory effects. Rebound bronchial hyperresponsiveness after cessation of chronic long-acting beta-agonist therapy has not been observed.

12.3 Pharmacokinetics Budesonide and Formoterol Fumarate Dihydrate Inhalation Aerosol Absorption Budesonide Healthy Subjects: Orally inhaled budesonide is rapidly absorbed in the lungs and peak concentration is typically reached within 20 minutes. After oral administration of budesonide peak plasma concentration was achieved in about 1 to 2 hours and the absolute systemic availability was 6%-13% due to extensive first pass metabolism. In contrast, most of the budesonide delivered to the lungs was systemically absorbed. In healthy subjects, 34% of the metered dose was deposited in the lung (as assessed by plasma concentration method and using a budesonide-containing dry powder inhaler) with an absolute systemic availability of 39% of the metered dose. Following administration of budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol 160/4.5, two or four inhalations twice daily for 5 days in healthy subjects, plasma concentration of budesonide generally increased in proportion to dose. The accumulation index for the group that received 2 inhalations twice daily was 1.32 for budesonide. Asthma Patients: In a single-dose study, higher than recommended doses of budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol (12 inhalations of budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol 160/4.5) were administered to patients with moderate asthma. Peak budesonide plasma concentration of 4.5 nmol/L occurred at 20 minutes following dosing. This study demonstrated that the total systemic exposure to budesonide from budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol was approximately 30% lower than from inhaled budesonide via a dry powder inhaler (DPI) at the same delivered dose. Following administration of budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol, the half-life of the budesonide component was 4.7 hours. In a repeat dose study, the highest recommended dose of budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol (160/4.5, two inhalations twice daily) was administered to patients with moderate asthma and healthy subjects for 1 week. Peak budesonide plasma concentration of 1.2 nmol/L occurred at 21 minutes in asthma patients. Peak budesonide plasma concentration was 27% lower in asthma patients compared to that in healthy subjects. However, the total systemic exposure of budesonide was comparable to that in asthma patients. Peak steady-state plasma concentrations of budesonide administered by DPI in adults with asthma averaged 0.6 and 1.6 nmol/L at doses of 180 mcg and 360 mcg twice daily, respectively. In asthmatic patients, budesonide showed a linear increase in AUC and C max with increasing dose after both single and repeated dosing of inhaled budesonide. COPD Patients: In a single-dose study, 12 inhalations of budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol 80/4.5 (total dose 960/54 mcg) were administered to patients with COPD. Mean budesonide peak plasma concentration of 3.3 nmol/L occurred at 30 minutes following dosing. Budesonide systemic exposure was comparable between budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol pMDI and coadministration of budesonide via a metered-dose inhaler and formoterol via a dry powder inhaler (budesonide 960 mcg and formoterol 54 mcg). In the same study, an open-label group of moderate asthma patients also received the same higher dose of budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol. For budesonide, COPD patients exhibited 12% greater AUC and 10% lower C max compared to asthma patients. In the 6-month pivotal lung function clinical study, steady-state pharmacokinetic data of budesonide was obtained in a subset of COPD patients with treatment arms of budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol pMDI 160/4.5, budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol pMDI 80/4.5, budesonide 160 mcg, budesonide 160 mcg and formoterol 4.5 mcg given together, all administered as 2 inhalations twice daily. Budesonide systemic exposure (AUC and C max ) increased proportionally with doses from 80 mcg to 160 mcg and was generally similar between the 3 treatment groups receiving the same dose of budesonide (budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol pMDI 160/4.5, budesonide 160 mcg, budesonide 160 mcg and formoterol 4.5 mcg administered together). Formoterol Inhaled formoterol is rapidly absorbed; peak plasma concentrations are typically reached at the first plasma sampling time, within 5 to 10 minutes after dosing. As with many drug products for oral inhalation, it is likely that the majority of the inhaled formoterol delivered is swallowed and then absorbed from the gastrointestinal tract. Healthy Subjects: Following administration of budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol (160/4.5, two or four inhalations twice daily) for 5 days in healthy subjects, plasma concentration of formoterol generally increased in proportion to dose. The accumulation index for the group that received 2 inhalations twice daily was 1.77 for formoterol. Asthma patients: In a single-dose study, higher than recommended doses of budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol (12 inhalations of budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol 160/4.5) were administered to patients with moderate asthma. Peak plasma concentration for formoterol of 136 pmol occurred at 10 minutes following dosing. Approximately 8% of the delivered dose of formoterol was recovered in the urine as unchanged drug. In a repeat dose study, the highest recommended dose of budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol (160/4.5, two inhalations twice daily) was administered to patients with moderate asthma and healthy subjects for 1 week. Peak formoterol plasma concentration of 28 pmol/L occurred at 10 minutes in asthma patients. Peak formoterol plasma concentration was about 42% lower in asthma patients compared to that in healthy subjects. However, the total systemic exposure of formoterol was comparable to that in asthma patients. COPD patients: Following single-dose administration of 12 inhalations of budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol 80/4.5, mean peak formoterol plasma concentration of 167 pmol/L was rapidly achieved at 15 minutes after dosing. Formoterol exposure was slightly greater (~16% to 18%) from budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol pMDI compared to coadministration of budesonide via a metered-dose inhaler and formoterol via a dry powder inhaler (total dose of budesonide 960 mcg and formoterol 54 mcg). In the same study, an open label group of moderate asthma patients received the same dose of budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol. COPD patients exhibited 12% to 15% greater AUC and C max for formoterol compared to asthma patients. In the 6-month pivotal lung function clinical study, steady-state pharmacokinetic data of formoterol was obtained in a subset of COPD patients with treatment arms of budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol pMDI 160/4.5, budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol pMDI 80/4.5, formoterol 4.5 mcg, budesonide 160 mcg and formoterol 4.5 mcg given together, all administered as 2 inhalations twice daily. The systemic exposure of formoterol as evidenced by AUC, was about 30% and 16% higher from budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol pMDI compared to formoterol alone treatment arm and coadministration of individual components of budesonide and formoterol treatment arm, respectively. Distribution Budesonide: The volume of distribution of budesonide was approximately 3 L/kg. It was 85%-90% bound to plasma proteins. Protein binding was constant over the concentration range (1 to 100 nmol/L) achieved with, and exceeding, recommended inhaled doses. Budesonide showed little or no binding to corticosteroid binding globulin. Budesonide rapidly equilibrated with red blood cells in a concentration independent manner with a blood plasma ratio of about 0.8. Formoterol: Over the concentration range of 10 to 500 nmol/L, plasma protein binding for the RR and SS enantiomers of formoterol was 46% and 58%, respectively. The concentrations of formoterol used to assess the plasma protein binding were higher than those achieved in plasma following inhalation of a single 54 mcg dose. Metabolism Budesonide: In vitro studies with human liver homogenates have shown that budesonide was rapidly and extensively metabolized. Two major metabolites formed via cytochrome P450 (CYP) isoenzyme 3A4 (CYP3A4) catalyzed biotransformation have been isolated and identified as 16α-hydroxyprednisolone and 6ß-hydroxybudesonide. The corticosteroid activity of each of these two metabolites was less than 1% of that of the parent compound. No qualitative differences between the in vitro and in vivo metabolic patterns were detected. Negligible metabolic inactivation was observed in human lung and serum preparations. Formoterol: The primary metabolism of formoterol is by direct glucuronidation and by O-demethylation followed by conjugation to inactive metabolites. Secondary metabolic pathways include deformylation and sulfate conjugation. CYP2D6 and CYP2C have been identified as being primarily responsible for O-demethylation. Elimination Budesonide: Budesonide was excreted in urine and feces in the form of metabolites. Approximately 60% of an intravenous radiolabeled dose was recovered in the urine. No unchanged budesonide was detected in the urine. The 22R form of budesonide was preferentially cleared by the liver with systemic clearance of 1.4 L/min vs.

1.0 L/min for the 22S form. The terminal half-life, 2 to 3 hours, was the same for both epimers and was independent of dose. Formoterol: The excretion of formoterol was studied in four healthy subjects following simultaneous administration of radiolabeled formoterol via the oral and IV routes. In that study, 62% of the radiolabeled formoterol was excreted in the urine while 24% was eliminated in the feces. Special Populations Geriatric The pharmacokinetics of budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol in geriatric patients have not been specifically studied. Pediatric Plasma concentrations of budesonide were measured following administration of four inhalations of budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol 160/4.5 in a single-dose study in pediatric patients with asthma, 6 to less than 12 years of age. Peak budesonide concentrations of 1.4 nmol/L occurred at 20 minutes post-dose. This study also demonstrated that the total systemic exposure to budesonide from budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol was approximately 30% lower than from inhaled budesonide via a dry powder inhaler that was also evaluated at the same delivered dose. The dose-normalized C max and AUC 0-inf of budesonide following single dose inhalation in children 6 to less than 12 years of age were numerically lower than that observed in adults. Following 2 inhalations of budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol 160/4.5 twice daily treatment, formoterol C max and AUC 0-6 at steady state in children 6 to less than 12 years of age were comparable to that observed in adults. Gender/Race Specific studies to examine the effects of gender and race on the pharmacokinetics of budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol have not been conducted. Population PK analysis of the budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol data indicates that gender does not affect the pharmacokinetics of budesonide and formoterol. No conclusions can be drawn on the effect of race due to the low number of non-Caucasians evaluated for PK. Nursing Mothers The disposition of budesonide when delivered by inhalation from a dry powder inhaler at doses of 200 or 400 mcg twice daily for at least 3 months was studied in eight lactating women with asthma from 1 to 6 months postpartum. Systemic exposure to budesonide in these women appears to be comparable to that in non-lactating women with asthma from other studies. Breast milk obtained over eight hours post-dose revealed that the maximum concentration of budesonide for the 400 and 800 mcg total daily doses was 0.39 and 0.78 nmol/L, respectively, and occurred within 45 minutes after dosing. The estimated oral daily dose of budesonide from breast milk to the infant is approximately 0.007 and 0.014 mcg/kg/day for the two dose regimens used in this study, which represents approximately 0.3% to 1% of the dose inhaled by the mother. Budesonide levels in plasma samples obtained from five infants at about 90 minutes after breastfeeding (and about 140 minutes after drug administration to the mother) were below quantifiable levels (<0.02 nmol/L in four infants and <0.04 nmol/L in one infant) [see Use in Specific Populations ( 8.2 )] . Renal or Hepatic Insufficiency There are no data regarding the specific use of budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol in patients with hepatic or renal impairment. Reduced liver function may affect the elimination of corticosteroids. Budesonide pharmacokinetics was affected by compromised liver function as evidenced by a doubled systemic availability after oral ingestion. The intravenous budesonide pharmacokinetics was, however, similar in cirrhotic patients and in healthy subjects. Specific data with formoterol is not available, but because formoterol is primarily eliminated via hepatic metabolism, an increased exposure can be expected in patients with severe liver impairment. Drug-Drug Interactions A single-dose crossover study was conducted to compare the pharmacokinetics of eight inhalations of the following: budesonide, formoterol, and budesonide plus formoterol administered concurrently. The results of the study indicated that there was no evidence of a pharmacokinetic interaction between the two components of budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol. Inhibitors of Cytochrome P450 Enzymes Ketoconazole : Ketoconazole, a strong inhibitor of cytochrome P450 (CYP) isoenzyme 3A4 (CYP3A4), the main metabolic enzyme for corticosteroids, increased plasma levels of orally ingested budesonide. Cimetidine : At recommended doses, cimetidine, a non-specific inhibitor of CYP enzymes, had a slight but clinically insignificant effect on the pharmacokinetics of oral budesonide. Specific drug-drug interaction studies with formoterol have not been performed.

Asthma Cardiovascular effects: In a single-dose cross-over study involving 201 patients with persistent asthma, single-dose treatments of 4.5, 9, and 18 mcg of formoterol in combination with 320 mcg of budesonide delivered via budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol were compared to budesonide 320 mcg alone. Dose-ordered improvements in FEV 1 were demonstrated when compared with budesonide. ECGs and blood samples for glucose and potassium were obtained post-dose. For budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol, small mean increases in serum glucose and decreases in serum potassium (+0.44 mmol/L and -0.18 mmol/L at the highest dose, respectively) were observed with increasing doses of formoterol, compared to budesonide. In ECGs, budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol produced small dose-related mean increases in heart rate (approximately 3 bpm at the highest dose), and QTc intervals (3 to 6 msec) compared to budesonide alone. No subject had a QT or QTc value ≥500 msec. In the United States, five 12-week, active- and placebo-controlled studies and one 6-month active-controlled study evaluated 2976 patients aged 6 years and older with asthma. Systemic pharmacodynamic effects of formoterol (heart/pulse rate, blood pressure, QTc interval, potassium, and glucose) were similar in patients treated with budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol, compared with patients treated with formoterol dry inhalation powder 4.5 mcg, 2 inhalations twice daily. No patient had a QT or QTc value ≥500 msec during treatment. In three placebo-controlled studies in adolescents and adults with asthma, aged 12 years and older, a total of 1232 patients (553 patients in the budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol group) had evaluable continuous 24-hour electrocardiographic monitoring. Overall, there were no important differences in the occurrence of ventricular or supraventricular ectopy and no evidence of increased risk for clinically significant dysrhythmia in the budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol group compared to placebo. HPA-axis effects: Overall, no clinically important effects on HPA-axis, as measured by 24-hour urinary cortisol, were observed for budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol treated adult or adolescent patients at doses up to 640/18 mcg/day compared to budesonide. Chronic Obstructive Pulmonary Disease Cardiovascular effects: In two COPD lung function studies, 6 months and 12 months in duration including 3668 COPD patients, no clinically important differences were seen in pulse rate, blood pressure, potassium, and glucose between budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol, the individual components of budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol, and placebo [see Clinical Studies ( 14.2 )] . ECGs recorded at multiple clinic visits on treatment in both studies showed no clinically important differences for heart rate, PR interval, QRS duration, heart rate, signs of cardiac ischemia or arrhythmias between budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol 160/4.5 the monoproducts and placebo, all administered as 2 inhalations twice daily. Based on ECGs, 6 patients treated with budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol 160/4.5, 6 patients treated with formoterol 4.5 mcg, and 6 patients in the placebo group experienced atrial fibrillation or flutter that was not present at baseline. There were no cases of nonsustained ventricular tachycardia in the budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol 160/4.5, formoterol 4.5 mcg, or placebo groups. In the 12-month study, 520 patients had evaluable continuous 24-hour ECG (Holter) monitoring prior to the first dose and after approximately 1 and 4 months on treatment. No clinically important differences in ventricular or supraventricular arrhythmias, ventricular or supraventricular ectopic beats, or heart rate were observed among the groups treated with budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol 160/4.5, formoterol or placebo taken as 2 inhalations twice daily. Based on ECG (Holter) monitoring, one patient on budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol 160/4.5, no patients on formoterol 4.5 mcg, and three patients in the placebo group experienced atrial fibrillation or flutter that was not present at baseline. HPA-axis effects: Twenty-four hour urinary cortisol measurements were collected in a pooled subset (n=616) of patients from two COPD lung function studies. The data indicated approximately 30% lower mean 24-hour urinary free cortisol values following chronic administration (>6 months) of budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol relative to placebo. Budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol appeared to exhibit comparable cortisol suppression to budesonide 160 mcg alone or coadministration of budesonide 160 mcg and formoterol 4.5 mcg. For patients treated with budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol or placebo for up to 12 months, the percentage of patients who shifted from normal to low for this measure were generally comparable. Other Budesonide Products To confirm that systemic absorption is not a significant factor in the clinical efficacy of inhaled budesonide, a clinical study in patients with asthma was performed comparing 400 mcg budesonide administered via a pressurized metered dose inhaler with a tube spacer to 1400 mcg of oral budesonide and placebo. The study demonstrated the efficacy of inhaled budesonide but not orally ingested budesonide, despite comparable systemic levels. Thus, the therapeutic effect of conventional doses of orally inhaled budesonide are largely explained by its direct action on the respiratory tract. Inhaled budesonide has been shown to decrease airway reactivity to various challenge models, including histamine, methacholine, sodium metabisulfite, and adenosine monophosphate in patients with hyperreactive airways. The clinical relevance of these models is not certain. Pretreatment with inhaled budesonide, 1600 mcg daily (800 mcg twice daily) for 2 weeks reduced the acute (early-phase reaction) and delayed (late-phase reaction) decrease in FEV 1 following inhaled allergen challenge. The systemic effects of inhaled corticosteroids are related to the systemic exposure to such drugs. Pharmacokinetic studies have demonstrated that in both adults and children with asthma the systemic exposure to budesonide is lower with budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol compared with inhaled budesonide administered at the same delivered dose via a dry powder inhaler [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )] . Therefore, the systemic effects (HPA-axis and growth) of budesonide delivered from budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol would be expected to be no greater than what is reported for inhaled budesonide when administered at comparable doses via the dry powder inhaler [see Use in Specific Populations ( 8.4) ] . HPA-axis effects: The effects of inhaled budesonide administered via a dry powder inhaler on the HPA-axis were studied in 905 adults and 404 pediatric patients with asthma. For most patients, the ability to increase cortisol production in response to stress, as assessed by cosyntropin (ACTH) stimulation test, remained intact with budesonide treatment at recommended doses. For adult patients treated with 100, 200, 400, or 800 mcg twice daily for 12 weeks, 4%, 2%, 6%, and 13%, respectively, had an abnormal stimulated cortisol response (peak cortisol <14.5 mcg/dL assessed by liquid chromatography following short-cosyntropin test) as compared to 8% of patients treated with placebo. Similar results were obtained in pediatric patients. In another study in adults, doses of 400, 800, and 1600 mcg of inhaled budesonide twice daily for 6 weeks were examined; 1600 mcg twice daily (twice the maximum recommended dose) resulted in a 27% reduction in stimulated cortisol (6-hour ACTH infusion) while 10-mg prednisone resulted in a 35% reduction. In this study, no patient on budesonide at doses of 400 and 800 mcg twice daily met the criterion for an abnormal stimulated-cortisol response (peak cortisol <14.5 mcg/dL assessed by liquid chromatography) following ACTH infusion. An open-label, long-term follow-up of 1133 patients for up to 52 weeks confirmed the minimal effect on the HPA-axis (both basal- and stimulated-plasma cortisol) of budesonide when administered at recommended doses. In patients who had previously been oral-steroid-dependent, use of budesonide in recommended doses was associated with higher stimulated-cortisol response compared to baseline following 1 year of therapy. Other Formoterol Products While the pharmacodynamic effect is via stimulation of beta-adrenergic receptors, excessive activation of these receptors commonly leads to skeletal muscle tremor and cramps, insomnia, tachycardia, decreases in plasma potassium, and increases in plasma glucose. Inhaled formoterol, like other beta 2 -adrenergic agonist drugs, can produce dose-related cardiovascular effects and effects on blood glucose and/or serum potassium [see Warnings and Precautions ( 5 )] . For budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol, these effects are detailed in the Clinical Pharmacology, Pharmacodynamics, Budesonide and Formoterol Fumarate Dihydrate Inhalation Aerosol ( 12.2 ) section. Use of LABA drugs can result in tolerance to bronchoprotective and bronchodilatory effects. Rebound bronchial hyperresponsiveness after cessation of chronic long-acting beta-agonist therapy has not been observed.

Budesonide and Formoterol Fumarate Dihydrate Inhalation Aerosol Absorption Budesonide Healthy Subjects: Orally inhaled budesonide is rapidly absorbed in the lungs and peak concentration is typically reached within 20 minutes. After oral administration of budesonide peak plasma concentration was achieved in about 1 to 2 hours and the absolute systemic availability was 6%-13% due to extensive first pass metabolism. In contrast, most of the budesonide delivered to the lungs was systemically absorbed. In healthy subjects, 34% of the metered dose was deposited in the lung (as assessed by plasma concentration method and using a budesonide-containing dry powder inhaler) with an absolute systemic availability of 39% of the metered dose. Following administration of budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol 160/4.5, two or four inhalations twice daily for 5 days in healthy subjects, plasma concentration of budesonide generally increased in proportion to dose. The accumulation index for the group that received 2 inhalations twice daily was 1.32 for budesonide. Asthma Patients: In a single-dose study, higher than recommended doses of budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol (12 inhalations of budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol 160/4.5) were administered to patients with moderate asthma. Peak budesonide plasma concentration of 4.5 nmol/L occurred at 20 minutes following dosing. This study demonstrated that the total systemic exposure to budesonide from budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol was approximately 30% lower than from inhaled budesonide via a dry powder inhaler (DPI) at the same delivered dose. Following administration of budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol, the half-life of the budesonide component was 4.7 hours. In a repeat dose study, the highest recommended dose of budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol (160/4.5, two inhalations twice daily) was administered to patients with moderate asthma and healthy subjects for 1 week. Peak budesonide plasma concentration of 1.2 nmol/L occurred at 21 minutes in asthma patients. Peak budesonide plasma concentration was 27% lower in asthma patients compared to that in healthy subjects. However, the total systemic exposure of budesonide was comparable to that in asthma patients. Peak steady-state plasma concentrations of budesonide administered by DPI in adults with asthma averaged 0.6 and 1.6 nmol/L at doses of 180 mcg and 360 mcg twice daily, respectively. In asthmatic patients, budesonide showed a linear increase in AUC and C max with increasing dose after both single and repeated dosing of inhaled budesonide. COPD Patients: In a single-dose study, 12 inhalations of budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol 80/4.5 (total dose 960/54 mcg) were administered to patients with COPD. Mean budesonide peak plasma concentration of 3.3 nmol/L occurred at 30 minutes following dosing. Budesonide systemic exposure was comparable between budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol pMDI and coadministration of budesonide via a metered-dose inhaler and formoterol via a dry powder inhaler (budesonide 960 mcg and formoterol 54 mcg). In the same study, an open-label group of moderate asthma patients also received the same higher dose of budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol. For budesonide, COPD patients exhibited 12% greater AUC and 10% lower C max compared to asthma patients. In the 6-month pivotal lung function clinical study, steady-state pharmacokinetic data of budesonide was obtained in a subset of COPD patients with treatment arms of budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol pMDI 160/4.5, budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol pMDI 80/4.5, budesonide 160 mcg, budesonide 160 mcg and formoterol 4.5 mcg given together, all administered as 2 inhalations twice daily. Budesonide systemic exposure (AUC and C max ) increased proportionally with doses from 80 mcg to 160 mcg and was generally similar between the 3 treatment groups receiving the same dose of budesonide (budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol pMDI 160/4.5, budesonide 160 mcg, budesonide 160 mcg and formoterol 4.5 mcg administered together). Formoterol Inhaled formoterol is rapidly absorbed; peak plasma concentrations are typically reached at the first plasma sampling time, within 5 to 10 minutes after dosing. As with many drug products for oral inhalation, it is likely that the majority of the inhaled formoterol delivered is swallowed and then absorbed from the gastrointestinal tract. Healthy Subjects: Following administration of budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol (160/4.5, two or four inhalations twice daily) for 5 days in healthy subjects, plasma concentration of formoterol generally increased in proportion to dose. The accumulation index for the group that received 2 inhalations twice daily was 1.77 for formoterol. Asthma patients: In a single-dose study, higher than recommended doses of budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol (12 inhalations of budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol 160/4.5) were administered to patients with moderate asthma. Peak plasma concentration for formoterol of 136 pmol occurred at 10 minutes following dosing. Approximately 8% of the delivered dose of formoterol was recovered in the urine as unchanged drug. In a repeat dose study, the highest recommended dose of budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol (160/4.5, two inhalations twice daily) was administered to patients with moderate asthma and healthy subjects for 1 week. Peak formoterol plasma concentration of 28 pmol/L occurred at 10 minutes in asthma patients. Peak formoterol plasma concentration was about 42% lower in asthma patients compared to that in healthy subjects. However, the total systemic exposure of formoterol was comparable to that in asthma patients. COPD patients: Following single-dose administration of 12 inhalations of budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol 80/4.5, mean peak formoterol plasma concentration of 167 pmol/L was rapidly achieved at 15 minutes after dosing. Formoterol exposure was slightly greater (~16% to 18%) from budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol pMDI compared to coadministration of budesonide via a metered-dose inhaler and formoterol via a dry powder inhaler (total dose of budesonide 960 mcg and formoterol 54 mcg). In the same study, an open label group of moderate asthma patients received the same dose of budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol. COPD patients exhibited 12% to 15% greater AUC and C max for formoterol compared to asthma patients. In the 6-month pivotal lung function clinical study, steady-state pharmacokinetic data of formoterol was obtained in a subset of COPD patients with treatment arms of budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol pMDI 160/4.5, budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol pMDI 80/4.5, formoterol 4.5 mcg, budesonide 160 mcg and formoterol 4.5 mcg given together, all administered as 2 inhalations twice daily. The systemic exposure of formoterol as evidenced by AUC, was about 30% and 16% higher from budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol pMDI compared to formoterol alone treatment arm and coadministration of individual components of budesonide and formoterol treatment arm, respectively. Distribution Budesonide: The volume of distribution of budesonide was approximately 3 L/kg. It was 85%-90% bound to plasma proteins. Protein binding was constant over the concentration range (1 to 100 nmol/L) achieved with, and exceeding, recommended inhaled doses. Budesonide showed little or no binding to corticosteroid binding globulin. Budesonide rapidly equilibrated with red blood cells in a concentration independent manner with a blood plasma ratio of about 0.8. Formoterol: Over the concentration range of 10 to 500 nmol/L, plasma protein binding for the RR and SS enantiomers of formoterol was 46% and 58%, respectively. The concentrations of formoterol used to assess the plasma protein binding were higher than those achieved in plasma following inhalation of a single 54 mcg dose. Metabolism Budesonide: In vitro studies with human liver homogenates have shown that budesonide was rapidly and extensively metabolized. Two major metabolites formed via cytochrome P450 (CYP) isoenzyme 3A4 (CYP3A4) catalyzed biotransformation have been isolated and identified as 16α-hydroxyprednisolone and 6ß-hydroxybudesonide. The corticosteroid activity of each of these two metabolites was less than 1% of that of the parent compound. No qualitative differences between the in vitro and in vivo metabolic patterns were detected. Negligible metabolic inactivation was observed in human lung and serum preparations. Formoterol: The primary metabolism of formoterol is by direct glucuronidation and by O-demethylation followed by conjugation to inactive metabolites. Secondary metabolic pathways include deformylation and sulfate conjugation. CYP2D6 and CYP2C have been identified as being primarily responsible for O-demethylation. Elimination Budesonide: Budesonide was excreted in urine and feces in the form of metabolites. Approximately 60% of an intravenous radiolabeled dose was recovered in the urine. No unchanged budesonide was detected in the urine. The 22R form of budesonide was preferentially cleared by the liver with systemic clearance of 1.4 L/min vs.

1.0 L/min for the 22S form. The terminal half-life, 2 to 3 hours, was the same for both epimers and was independent of dose. Formoterol: The excretion of formoterol was studied in four healthy subjects following simultaneous administration of radiolabeled formoterol via the oral and IV routes. In that study, 62% of the radiolabeled formoterol was excreted in the urine while 24% was eliminated in the feces. Special Populations Geriatric The pharmacokinetics of budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol in geriatric patients have not been specifically studied. Pediatric Plasma concentrations of budesonide were measured following administration of four inhalations of budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol 160/4.5 in a single-dose study in pediatric patients with asthma, 6 to less than 12 years of age. Peak budesonide concentrations of 1.4 nmol/L occurred at 20 minutes post-dose. This study also demonstrated that the total systemic exposure to budesonide from budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol was approximately 30% lower than from inhaled budesonide via a dry powder inhaler that was also evaluated at the same delivered dose. The dose-normalized C max and AUC 0-inf of budesonide following single dose inhalation in children 6 to less than 12 years of age were numerically lower than that observed in adults. Following 2 inhalations of budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol 160/4.5 twice daily treatment, formoterol C max and AUC 0-6 at steady state in children 6 to less than 12 years of age were comparable to that observed in adults. Gender/Race Specific studies to examine the effects of gender and race on the pharmacokinetics of budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol have not been conducted. Population PK analysis of the budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol data indicates that gender does not affect the pharmacokinetics of budesonide and formoterol. No conclusions can be drawn on the effect of race due to the low number of non-Caucasians evaluated for PK. Nursing Mothers The disposition of budesonide when delivered by inhalation from a dry powder inhaler at doses of 200 or 400 mcg twice daily for at least 3 months was studied in eight lactating women with asthma from 1 to 6 months postpartum. Systemic exposure to budesonide in these women appears to be comparable to that in non-lactating women with asthma from other studies. Breast milk obtained over eight hours post-dose revealed that the maximum concentration of budesonide for the 400 and 800 mcg total daily doses was 0.39 and 0.78 nmol/L, respectively, and occurred within 45 minutes after dosing. The estimated oral daily dose of budesonide from breast milk to the infant is approximately 0.007 and 0.014 mcg/kg/day for the two dose regimens used in this study, which represents approximately 0.3% to 1% of the dose inhaled by the mother. Budesonide levels in plasma samples obtained from five infants at about 90 minutes after breastfeeding (and about 140 minutes after drug administration to the mother) were below quantifiable levels (<0.02 nmol/L in four infants and <0.04 nmol/L in one infant) [see Use in Specific Populations ( 8.2 )] . Renal or Hepatic Insufficiency There are no data regarding the specific use of budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol in patients with hepatic or renal impairment. Reduced liver function may affect the elimination of corticosteroids. Budesonide pharmacokinetics was affected by compromised liver function as evidenced by a doubled systemic availability after oral ingestion. The intravenous budesonide pharmacokinetics was, however, similar in cirrhotic patients and in healthy subjects. Specific data with formoterol is not available, but because formoterol is primarily eliminated via hepatic metabolism, an increased exposure can be expected in patients with severe liver impairment. Drug-Drug Interactions A single-dose crossover study was conducted to compare the pharmacokinetics of eight inhalations of the following: budesonide, formoterol, and budesonide plus formoterol administered concurrently. The results of the study indicated that there was no evidence of a pharmacokinetic interaction between the two components of budesonide and formoterol fumarate dihydrate inhalation aerosol. Inhibitors of Cytochrome P450 Enzymes Ketoconazole : Ketoconazole, a strong inhibitor of cytochrome P450 (CYP) isoenzyme 3A4 (CYP3A4), the main metabolic enzyme for corticosteroids, increased plasma levels of orally ingested budesonide. Cimetidine : At recommended doses, cimetidine, a non-specific inhibitor of CYP enzymes, had a slight but clinically insignificant effect on the pharmacokinetics of oral budesonide. Specific drug-drug interaction studies with formoterol have not been performed.