استنشاق بودزوناید

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• عفونت های موضعی: عفونت کاندیدا آلبیکنس در دهان و گلو ممکن است رخ دهد. بیماران را به صورت دوره ای از نظر علائم اثرات نامطلوب بر روی حفره دهان تحت نظر بگیرید. توصیه به بیماران برای شستشوی دهان پس از استنشاق (5.1)
• وخامت دوره بیماری و آسم حاد: برای تسکین برونکواسپاسم حاد استفاده نشود (5.2)
• واکنش های افزایش حساسیت: آنافیلاکسی، بثورات پوستی، درماتیت تماسی، کهیر، آنژیوادم و برونکواسپاسم با استفاده از سوسپانسیون استنشاقی بودزونید گزارش شده است. در صورت بروز چنین واکنش هایی، سوسپانسیون استنشاقی بودزوناید را قطع کنید (5.3)
• سرکوب سیستم ایمنی: بدتر شدن احتمالی عفونت ها (به عنوان مثال، سل موجود، عفونت قارچی، باکتریایی، ویروسی یا انگلی؛ یا هرپس سیمپلکس چشمی). در بیماران مبتلا به این عفونت ها با احتیاط مصرف شود. دوره جدی تر یا حتی کشنده آبله مرغان یا سرخک می تواند در بیماران مستعد رخ دهد (5.4).
• انتقال بیماران از درمان با کورتیکواستروئید سیستمیک: خطر اختلال در عملکرد آدرنال هنگام انتقال از استروئیدهای خوراکی. در صورت انتقال به سوسپانسیون استنشاقی بودزوناید، بیماران را به آرامی از کورتیکواستروئیدهای سیستمیک کاهش دهید (5.5)
• هیپرکورتیسیسم و ​​سرکوب آدرنال: ممکن است با دوزهای بسیار بالا یا در دوزهای منظم در افراد مستعد رخ دهد. در صورت بروز چنین تغییراتی، سوسپانسیون استنشاقی بودزوناید را به آرامی کاهش دهید (5.6)
• کاهش تراکم مواد معدنی استخوان با تجویز طولانی‌مدت: بیماران با عوامل خطر عمده برای کاهش محتوای معدنی استخوان را تحت نظر بگیرید (5.7)
• اثرات بر رشد: نظارت بر رشد بیماران اطفال (5.8)
• گلوکوم و آب مروارید: نظارت دقیق ضروری است. (5.9)
• برونکواسپاسم متناقض: در صورت بروز برونکواسپاسم متناقض، تعلیق استنشاقی بودزوناید را قطع کنید و درمان جایگزین را آغاز کنید (5.10).
• شرایط ائوزینوفیلیک و سندرم چرگ استراوس: نسبت به شرایط ائوزینوفیلیک هوشیار باشید (5.11)

5.1 اثرات موضعی در کارآزمایی‌های بالینی با سوسپانسیون استنشاقی بودزونید، عفونت‌های موضعی با کاندیدا آلبیکنس در دهان و حلق در برخی از بیماران رخ داده است. بروز عفونت های موضعی کاندیدا آلبیکنس بین گروه های درمان سوسپانسیون استنشاقی بودزوناید و دارونما مشابه بود. اگر این عفونت ها ایجاد شوند، ممکن است نیاز به درمان با درمان ضد قارچی موضعی یا سیستمیک مناسب و/یا قطع درمان با سوسپانسیون استنشاقی بودزوناید داشته باشند. بیماران باید پس از استنشاق سوسپانسیون استنشاقی بودزوناید دهان را بشویند.

5.2 وخامت دوره های بیماری و آسم حاد سوسپانسیون استنشاقی بودزوناید یک برونش گشادکننده نیست و برای تسکین سریع برونکواسپاسم حاد یا سایر دوره های حاد آسم توصیه نمی شود. اگر در طول دوره درمان با سوسپانسیون استنشاقی بودزونید، دوره‌هایی از آسم که به دوزهای معمول گشادکننده‌های برونش پاسخ نمی‌دهد، باید به بیماران آموزش داده شود که فوراً با پزشک خود تماس بگیرند. در طول چنین دوره‌هایی، بیماران ممکن است به درمان با کورتیکواستروئیدهای خوراکی نیاز داشته باشند.

5.3 واکنش های حساسیت مفرط از جمله آنافیلاکسی واکنش های حساسیت مفرط شامل آنافیلاکسی، بثورات پوستی، درماتیت تماسی، کهیر، آنژیوادم و برونکواسپاسم با استفاده از سوسپانسیون استنشاقی بودزونید گزارش شده است. در صورت بروز چنین واکنش هایی، سوسپانسیون استنشاقی بودزوناید را قطع کنید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.4 سرکوب سیستم ایمنی بیمارانی که از داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی استفاده می کنند نسبت به افراد سالم بیشتر مستعد ابتلا به عفونت هستند. برای مثال، آبله مرغان و سرخک در کودکان یا بزرگسالان مستعد مصرف کورتیکواستروئیدها می‌توانند دوره‌های جدی‌تر یا حتی کشنده‌تری داشته باشند. در کودکان یا بزرگسالانی که این بیماری ها را نداشته اند یا به درستی واکسینه شده اند، باید مراقبت های ویژه ای برای جلوگیری از قرار گرفتن در معرض آنها انجام شود. اینکه چگونه دوز، مسیر و مدت تجویز کورتیکواستروئید بر خطر ابتلا به عفونت منتشر تأثیر می گذارد، مشخص نیست. نقش بیماری زمینه‌ای و/یا درمان قبلی کورتیکواستروئید در خطر نیز مشخص نیست. در صورت قرار گرفتن در معرض آبله مرغان، درمان با گلوبولین ایمنی واریسلا زوستر (VZIG) یا ایمونوگلوبولین داخل وریدی ترکیبی (IVIG)، در صورت لزوم، ممکن است اندیکاسیون شود. در صورت قرار گرفتن در معرض سرخک، پیشگیری با ایمونوگلوبولین عضلانی (IG) ممکن است نشان داده شود (برای اطلاعات کامل تجویز VZIG و IG به درج بسته مربوطه مراجعه کنید). اگر آبله مرغان ایجاد شود، درمان با عوامل ضد ویروسی ممکن است در نظر گرفته شود. سیر بالینی عفونت آبله مرغان یا سرخک در بیمارانی که از کورتیکواستروئیدهای استنشاقی استفاده می کنند مطالعه نشده است. با این حال، یک مطالعه بالینی پاسخ ایمنی بیماران آسم 12 ماهه تا 8 ساله را که با سوسپانسیون استنشاقی بودزوناید تحت درمان قرار گرفتند، بررسی کرده است. یک مطالعه بالینی غیرتصادفی با برچسب باز پاسخ ایمنی واکسن آبله مرغان را در 243 بیمار مبتلا به آسم 12 ماه تا 8 سال که تحت درمان با سوسپانسیون استنشاقی بودزونید 0.25 میلی گرم تا 1 میلی گرم در روز (151=n) یا درمان با آسم غیر کورتیکواستروئیدی (2-9، بتاگونیست) قرار گرفتند (. آنتاگونیست های گیرنده لکوترین، کرومون ها). درصد بیمارانی که در پاسخ به واکسیناسیون، تیتر آنتی بادی محافظ سرمی ≥5.0 (مقدار gpELISA) ایجاد کردند، در بیماران تحت درمان با سوسپانسیون استنشاقی بودزوناید (85%) در مقایسه با بیمارانی که تحت درمان با آسم غیر کورتیکواستروئیدی (90%) قرار گرفتند، مشابه بود. هیچ بیمار تحت درمان با سوسپانسیون استنشاقی بودزونید در نتیجه واکسیناسیون دچار آبله مرغان نشد. کورتیکواستروئیدهای استنشاقی در بیماران مبتلا به عفونت سل فعال یا ساکن مجرای تنفسی، عفونت های قارچی، باکتریایی، ویروسی یا انگلی سیستمیک درمان نشده باید با احتیاط مصرف شوند. یا هرپس سیمپلکس چشمی

5.5 انتقال بیماران از درمان با کورتیکواستروئید سیستمیک مراقبت ویژه برای بیمارانی که از کورتیکواستروئیدهای فعال سیستمیک به کورتیکواستروئیدهای استنشاقی منتقل می شوند، مورد نیاز است زیرا مرگ و میر ناشی از نارسایی آدرنال در بیماران مبتلا به آسم حین و پس از انتقال از کورتیکواستروئیدهای سیستمیک به کورتیکواستروئیدهای استنشاقی کمتر در دسترس است. پس از ترک کورتیکواستروئیدهای سیستمیک، چند ماه برای بهبود عملکرد محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال (HPA) لازم است. بیمارانی که قبلاً 20 میلی‌گرم یا بیشتر در روز پردنیزون (یا معادل آن) دریافت کرده‌اند، ممکن است بیشتر مستعد باشند، به‌ویژه زمانی که کورتیکواستروئیدهای سیستمیک آنها تقریباً به طور کامل قطع شده باشد. در طول این دوره از سرکوب محور HPA، بیماران ممکن است علائم و نشانه‌های نارسایی آدرنال را هنگام مواجهه با تروما، جراحی، عفونت (به ویژه گاستروانتریت) یا سایر شرایط مرتبط با از دست دادن شدید الکترولیت نشان دهند. اگرچه سوسپانسیون استنشاقی بودزوناید ممکن است علائم آسم را در طول این دوره‌ها کنترل کند، اما در دوزهای توصیه شده، مقادیر فیزیولوژیکی گلوکوکورتیکواستروئیدی کمتر از حد طبیعی را به صورت سیستمیک تامین می‌کند و فعالیت مینرالوکورتیکوئیدی لازم برای مقابله با این موارد اضطراری را ارائه نمی‌کند. در طول دوره های استرس یا حمله شدید آسم، باید به بیمارانی که از کورتیکواستروئیدهای سیستمیک کنار گذاشته شده اند، آموزش داده شود که کورتیکواستروئیدهای خوراکی (در دوزهای زیاد) را فوراً از سر بگیرند و برای دستورالعمل های بیشتر با پزشک خود تماس بگیرند. همچنین باید به این بیماران آموزش داده شود که کارت شناسایی پزشکی همراه داشته باشند که نشان می‌دهد ممکن است در دوره‌های استرس یا حمله شدید آسم به کورتیکواستروئیدهای سیستمیک مکمل نیاز داشته باشند. بیمارانی که به کورتیکواستروئیدهای خوراکی نیاز دارند، پس از انتقال به سوسپانسیون استنشاقی بودزوناید، باید به آرامی از مصرف کورتیکواستروئیدهای سیستمیک جدا شوند. در ابتدا، سوسپانسیون استنشاقی بودزوناید باید همزمان با دوز معمول نگهدارنده کورتیکواستروئید سیستمیک بیمار استفاده شود. پس از تقریباً یک هفته، قطع تدریجی کورتیکواستروئید سیستمیک ممکن است با کاهش دوز روزانه یا متناوب روزانه آغاز شود. بسته به پاسخ بیمار ممکن است پس از یک یا دو هفته کاهش تدریجی بیشتر انجام شود. به طور کلی، این کاهش ها نباید از 25 درصد دوز پردنیزون یا معادل آن بیشتر شود. اکیداً سرعت پایین برداشت توصیه می شود. عملکرد ریه (FEV 1 یا AM PEF)، مصرف بتا آگونیست و علائم آسم باید در طول قطع کورتیکواستروئیدهای خوراکی به دقت کنترل شوند. علاوه بر نظارت بر علائم و نشانه‌های آسم، بیماران باید از نظر علائم و نشانه‌های نارسایی آدرنال مانند خستگی، بی‌حالی، ضعف، تهوع و استفراغ و افت فشار خون تحت نظر باشند. انتقال بیماران از درمان سیستمیک کورتیکواستروئید به سوسپانسیون استنشاقی بودزونید ممکن است شرایط آلرژیک یا سایر شرایط ایمونولوژیک را که قبلاً توسط درمان سیستمیک کورتیکواستروئید سرکوب شده اند، از بین ببرد، مانند رینیت، ورم ملتحمه، شرایط ائوزینوفیلیک، اگزما، و آرتریت (نگاه کنید به موارد تجویز). در طول قطع مصرف کورتیکواستروئیدهای خوراکی، بیماران ممکن است با وجود حفظ یا حتی بهبود عملکرد تنفسی، علائم ترک کورتیکواستروئیدهای فعال سیستمیک (مانند درد مفاصل و/یا عضلانی، سستی، افسردگی) را تجربه کنند.

5.6 هیپرکورتیسیسم و ​​سرکوب آدرنال سوسپانسیون استنشاقی بودزونید، اغلب به کنترل علائم آسم با سرکوب کمتر عملکرد HPA نسبت به دوزهای خوراکی معادل درمانی پردنیزون کمک می کند. از آنجایی که حساسیت فردی به اثرات تولید کورتیزول وجود دارد، پزشکان باید این اطلاعات را هنگام تجویز سوسپانسیون استنشاقی بودزوناید در نظر بگیرند. به دلیل احتمال جذب سیستمیک کورتیکواستروئیدهای استنشاقی، بیماران تحت درمان با سوسپانسیون استنشاقی بودزوناید باید برای هرگونه شواهدی از اثرات سیستمیک کورتیکواستروئید به دقت تحت نظر قرار گیرند. در مشاهده بیماران پس از عمل یا در طول دوره های استرس برای شواهدی از پاسخ ناکافی آدرنال باید دقت خاصی صورت گیرد. این امکان وجود دارد که اثرات سیستمیک کورتیکواستروئید مانند هیپرکورتیسیسم و ​​سرکوب آدرنال (از جمله بحران آدرنال) در تعداد کمی از بیماران ظاهر شود، به ویژه زمانی که بودزوناید در دوزهای بالاتر از توصیه شده در دوره های زمانی طولانی تجویز می شود. اگر چنین اثراتی رخ دهد، دوز سوسپانسیون استنشاقی بودزوناید باید به آرامی کاهش یابد، مطابق با روش های پذیرفته شده برای کاهش کورتیکواستروئیدهای سیستمیک و برای مدیریت آسم.

5.7 کاهش تراکم معدنی استخوان کاهش تراکم معدنی استخوان (BMD) با تجویز طولانی مدت محصولات حاوی کورتیکواستروئیدهای استنشاقی مشاهده شده است. اهمیت بالینی تغییرات کوچک در BMD با توجه به پیامدهای طولانی مدت ناشناخته است. بیمارانی که عوامل خطر اصلی کاهش محتوای مواد معدنی استخوانی دارند، مانند بی حرکتی طولانی مدت، سابقه خانوادگی پوکی استخوان، تغذیه نامناسب یا مصرف مزمن داروهایی که می توانند توده استخوانی را کاهش دهند (مانند داروهای ضد تشنج و کورتیکواستروئیدها)، باید تحت نظارت و درمان با استانداردهای مراقبتی قرار گیرند.

5.8 اثرات بر رشد کورتیکواستروئیدهای استنشاقی خوراکی، از جمله بودزوناید، ممکن است باعث کاهش سرعت رشد در هنگام تجویز در بیماران اطفال شود. رشد بیماران اطفال دریافت کننده سوسپانسیون استنشاقی بودزوناید را به طور معمول (مثلاً از طریق استادیومتری) کنترل کنید. برای به حداقل رساندن اثرات سیستمیک کورتیکواستروئیدهای استنشاقی خوراکی، از جمله سوسپانسیون استنشاقی بودزوناید، هر بیمار باید به کمترین دوز موثر خود تیتر شود [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.4)].

5.9 گلوکوم و آب مروارید گلوکوم، افزایش فشار داخل چشم و آب مروارید به دنبال تجویز طولانی مدت کورتیکواستروئیدهای استنشاقی از جمله بودزوناید گزارش شده است. بنابراین، نظارت دقیق در بیماران با تغییر در بینایی یا با سابقه افزایش فشار داخل چشم، گلوکوم و/یا آب مروارید ضروری است.

5.10 برونکواسپاسم متناقض و علائم راه هوایی فوقانی مانند سایر داروهای استنشاقی آسم، برونکواسپاسم با افزایش فوری خس خس سینه ممکن است پس از دوز ایجاد شود. اگر به دنبال مصرف سوسپانسیون استنشاقی بودزونید برونکواسپاسم حاد رخ دهد، باید فوراً با یک برونش استنشاقی سریع الاثر درمان شود. درمان با سوسپانسیون استنشاقی بودزوناید باید قطع شود و درمان جایگزین آغاز شود.

5.11 شرایط ائوزینوفیلیک و سندرم چرگ استراوس در موارد نادر، بیمارانی که از کورتیکواستروئیدهای استنشاقی استفاده می کنند ممکن است با شرایط ائوزینوفیلیک سیستمیک مراجعه کنند. برخی از این بیماران دارای ویژگی های بالینی واسکولیت هستند که با سندرم چرگ اشتراوس سازگار است، وضعیتی که اغلب با کورتیکواستروئیدهای سیستمیک درمان می شود. این رویدادها معمولا، اما نه همیشه، با کاهش و/یا قطع درمان با کورتیکواستروئید خوراکی پس از معرفی کورتیکواستروئیدهای استنشاقی همراه بوده است. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی باید نسبت به ائوزینوفیلی، بثورات واسکولیت، تشدید علائم ریوی، عوارض قلبی و/یا نوروپاتی که در بیمارانشان ظاهر می شود، هوشیار باشند. رابطه علّی بین بودزوناید و این شرایط زمینه ای ثابت نشده است.

5.12 تداخلات دارویی با مهارکننده‌های قوی سیتوکروم P450 3A4 هنگام در نظر گرفتن مصرف همزمان سوسپانسیون استنشاقی بودزونید با کتوکونازول و سایر مهارکننده‌های قوی CYP3A4 (مانند ریتوناویر، آتاروآویر، آتاروآویر، اینکلاویراز، آتازاناویرآز، اینتروآویر، اینتروآویراز، آتازاناویر، اینوآراز نفازودون، نلفیناویر، ساکویناویر، تلیترومایسین) زیرا عوارض جانبی مرتبط با افزایش مواجهه سیستمیک با بودزوناید ممکن است رخ دهد [به تداخلات دارویی (7.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

استفاده سیستمیک و استنشاقی کورتیکواستروئید ممکن است منجر به موارد زیر شود:

• عفونت کاندیدا آلبیکنس [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• واکنش‌های حساسیت مفرط از جمله آنافیلاکسی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• سرکوب سیستم ایمنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• هایپرکورتیسیسم و سرکوب آدرنال [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• کاهش تراکم مواد معدنی استخوان [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]
• اثرات رشد در بیماران اطفال [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)، استفاده در جمعیت‌های خاص (8.4)]
• گلوکوم، افزایش فشار داخل چشم و آب مروارید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]
• بیماری های ائوزینوفیلیک و سندرم چرگ استراس [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید] شایع ترین واکنش های جانبی (بروز بیش از 3٪) عفونت تنفسی، رینیت، سرفه، اوتیت میانی، عفونت ویروسی، مونیلیازیس، عفونت معده و روده، استفراغ، استفراغ، و... اپیستاکسی، ورم ملتحمه، راش (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با لوپین تماس بگیرید Pharmaceuticals, Inc. در 1-800-399-2561 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch 6.1 تجربه کارآزمایی های بالینی از آنجایی که کارآزمایی های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می شوند، نرخ واکنش های جانبی مشاهده شده در آزمایش های بالینی دارو را نمی توان مستقیماً با نرخ بالینی دارو مقایسه کرد. نرخ های مشاهده شده در عمل بروز عوارض جانبی رایج بر اساس سه کارآزمایی بالینی تصادفی دوسوکور، کنترل شده با دارونما در ایالات متحده است که در آن 945 بیمار، 12 ماه تا 8 سال، (98 بیمار ≥12 ماه و کمتر از 2 سال؛ 225 بیمار ≥2 و <4 سال سن؛ و 622 بیمار ≥4 و 8 ≤ سال) با سوسپانسیون استنشاقی بودزوناید (25/0 تا 1 میلی گرم دوز کل روزانه به مدت 12 هفته) یا دارونما تحت درمان قرار گرفتند. بروز و ماهیت عوارض جانبی گزارش شده برای سوسپانسیون استنشاقی بودزوناید با آنچه برای دارونما گزارش شده است، قابل مقایسه بود. جدول زیر میزان بروز عوارض جانبی را در ایالات متحده نشان می دهد. کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده، صرف‌نظر از ارتباط با درمان، در بیمارانی که قبلاً برونش گشادکننده‌ها و/یا کورتیکواستروئیدهای استنشاقی دریافت کرده‌اند. این جمعیت در مجموع شامل 605 مرد و 340 بیمار زن و 78.4% قفقازی، 13.8% آفریقایی آمریکایی، 5.5% اسپانیایی تبار و 2.3% دیگر بودند. جدول 1: عوارض جانبی با بروز ≥3٪ در حداقل یک گروه درمانی فعال رخ می دهد که در آن بروز سوسپانسیون استنشاقی بودزوناید بیشتر از دارونما بود (n=227) ٪ تعلیق استنشاقی بودزونید دوز کل روزانه 0.25 میلی گرم (25/0 میلی گرم (178 = n=) n=317) % اختلال سیستم تنفسی عفونت تنفسی 36 34 35 38 رینیت 9 7 11 12 سرفه 5 5 9 8 اختلالات مکانیسم مقاومتی اوتیت میانی 11 12 11 9 عفونت ویروسی 3 4 5 3 مونیلیازیس 2 4 3 4 اختلالات سیستم گوارشی گاستروانتریت 4 5 5 5 استفراغ 3 2 4 2 4 دیار 2 3 اختلالات شنوایی و دهلیزی عفونت گوش 4 2 4 5 اختلالات پلاکتی، خونریزی و لخته شدن اپیستاکسی 1 2 4 3 اختلالات بینایی ورم ملتحمه 2 <1 4 2 پوست و اختلالات ضمائم راش 3 <1 4 2 اطلاعات زیر شامل تمام واکنش های نامطلوب بر اساس کلاس اندام سیستمی با بروز 1 تا کمتر از 3 درصد است، در حداقل یک گروه درمان سوسپانسیون استنشاقی بودزوناید که بروز آن با سوسپانسیون استنشاقی بودزوناید بیشتر از دارونما بود، صرف نظر از ارتباط با درمان. اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: لنفادنوپاتی گردنی اختلالات گوش و لابیرنت: گوش درد اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز: خستگی، اختلال شبه آنفولانزا اختلالات سیستم ایمنی: واکنش آلرژیک عفونت و عفونت: عفونت چشم، هرپس سیمپلکس، عفونت گوش خارجی، عفونت آسیب، مسمومیت و اختلالات تغذیه ای: بی اشتهایی اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: میالژی اختلالات سیستم عصبی: هیپرکینزی اختلالات روانی: ناتوانی عاطفی اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: درد قفسه سینه، دیسفونی، استریدور اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: درماتیت تماسی، اگزما، بثورات پوستی، خارش، پورپورا بروز عوارض جانبی گزارش شده بین 447 سوسپانسیون استنشاقی بودزوناید (میانگین کل دوز روزانه 0.5 تا 1 میلی گرم) و 223 بیمار مبتلا به آسم اطفال تحت درمان با درمان معمولی که به مدت یک سال در سه مطالعه برچسب باز دنبال شدند، مشابه بود.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید سوسپانسیون استنشاقی بودزوناید گزارش شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. برخی از این عوارض جانبی ممکن است در مطالعات بالینی با سوسپانسیون استنشاقی بودزوناید نیز مشاهده شده باشد. اختلالات غدد درون ریز: علائم هیپوکورتیسیسم و ​​هیپرکورتیسیسم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]] اختلالات چشمی: آب مروارید، گلوکوم، افزایش فشار داخل چشم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید] اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز: تب، درد اختلالات سیستم ایمنی: واکنش‌های حساسیت مفرط فوری و تأخیری از جمله، آنافیلاکسی، آنژیوادم، برونکواسپاسم، بثورات پوستی، درماتیت تماسی و کهیر [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و احتیاط‌ها (5.10) مراجعه کنید. اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: نکروز آواسکولار سر استخوان ران، پوکی استخوان، سرکوب رشد اختلالات سیستم عصبی: سردرد اختلالات روانپزشکی: علائم روانپزشکی شامل سایکوز، افسردگی، واکنش‌های تهاجمی، تحریک‌پذیری، عصبی بودن، بی‌قراری و اضطراب اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن، اختلالات همراه با تحریکات پوستی و پوستی: اختلالات بافت زیر جلدی: کبودی پوست، تحریک پوست صورت مواردی از سرکوب رشد برای کورتیکواستروئیدهای استنشاقی از جمله گزارش‌های پس از بازاریابی برای سوسپانسیون استنشاقی بودزوناید گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)، استفاده در جمعیت‌های خاص (8.4) مراجعه کنید.

8.1 خلاصه خطر بارداری هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در مورد سوسپانسیون استنشاقی بودزوناید در زنان باردار وجود ندارد. با این حال، مطالعات منتشر شده در مورد استفاده از بودزوناید، ماده فعال در سوسپانسیون استنشاقی بودزوناید، در زنان باردار وجود دارد. در مطالعات تولید مثل حیوانی، بودزونید، که از راه زیر جلدی تجویز شد، باعث ناهنجاری‌های ساختاری، جنین‌کشی و کاهش وزن جنین در موش‌ها و خرگوش‌ها با کمتر از حداکثر دوز استنشاق روزانه توصیه‌شده برای انسان (MRHDID) شد، اما این اثرات در موش‌هایی که دوزهای استنشاقی دریافت کردند مشاهده نشد (ID را مشاهده کنید). مطالعات بر روی زنان باردار نشان نداده است که بودزونید استنشاقی خطر ناهنجاری‌ها را هنگام مصرف در دوران بارداری افزایش می‌دهد. تجربه با کورتیکواستروئیدهای خوراکی نشان می دهد که جوندگان بیشتر از انسان در معرض ناهنجاری های ساختاری ناشی از قرار گرفتن در معرض کورتیکواستروئید هستند. خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در جمعیت‌های مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر ابتلا به مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری در زنان مبتلا به آسم ضعیف یا متوسط ​​کنترل شده، خطر چندین پیامد نامطلوب پری ناتال مانند پره اکلامپسی در مادر و نارس بودن، وزن کم هنگام تولد و کوچک بودن برای سن حاملگی در نوزاد وجود دارد. زنان باردار مبتلا به آسم باید به دقت تحت نظر باشند و داروها را در صورت لزوم تنظیم کنند تا کنترل مطلوب آسم حفظ شود. زایمان یا زایمان هیچ مطالعه انسانی کاملاً کنترل شده ای وجود ندارد که اثرات سوسپانسیون استنشاقی بودزوناید را در طول زایمان و زایمان بررسی کرده باشد. داده های انسانی داده ها مطالعات زنان باردار نشان نداده است که بودزونید استنشاقی خطر ناهنجاری ها را هنگام تجویز در دوران بارداری افزایش می دهد. نتایج یک مطالعه اپیدمیولوژیک کوهورت آینده‌نگر بزرگ مبتنی بر جمعیت که داده‌های سه دفتر ثبت سوئدی را بررسی می‌کند که تقریباً 99 درصد از بارداری‌ها را از سال 1995 تا 1997 پوشش می‌دهد (یعنی ثبت نام پزشکی سوئد؛ ثبت ناهنجاری های مادرزادی؛ Child Cardiology Registry) نشان دهنده عدم افزایش خطر ناهنجاری های مادرزادی ناشی از استفاده از بودزوناید استنشاقی در اوایل بارداری است. ناهنجاری های مادرزادی در سال 2014 در نوزادان متولد شده از مادرانی که گزارش استفاده از بودزوناید استنشاقی برای آسم را در اوایل بارداری (معمولاً 10 تا 12 هفته پس از آخرین دوره قاعدگی) گزارش کردند، مورد مطالعه قرار گرفت، دوره ای که اکثر ناهنجاری های اصلی اندام رخ می دهد. میزان ناهنجاری های مادرزادی ثبت شده در مقایسه با نرخ عمومی جمعیت مشابه بود (به ترتیب 3.8٪ در مقابل 3.5٪). علاوه بر این، پس از قرار گرفتن در معرض بودزونید استنشاقی، تعداد نوزادانی که با شکاف دهانی متولد شدند مشابه تعداد مورد انتظار در جمعیت عادی بود (به ترتیب 4 کودک در مقابل 3.3). این داده‌ها در مطالعه دوم مورد استفاده قرار گرفتند که در مجموع 2534 نوزادی که مادرانشان در معرض بودزونید استنشاقی قرار داشتند، استفاده شد. در این مطالعه، میزان ناهنجاری‌های مادرزادی در نوزادانی که مادرانشان در اوایل بارداری در معرض بودزوناید استنشاقی قرار گرفته‌اند، تفاوتی با نرخ تمام نوزادان تازه متولد شده در همان دوره (3.6%) نداشت. داده های حیوانی در یک مطالعه باروری و تولید مثل، موش های صحرایی نر به مدت 9 هفته و ماده ها به مدت 2 هفته قبل از جفت شدن و در طول دوره جفت گیری به صورت زیر جلدی تجویز شدند. ماده ها تا زمان از شیر گرفتن فرزندانشان دوز می شدند. بودزونید باعث کاهش زنده ماندن و زنده ماندن نوزادان در هنگام تولد و در طول شیردهی، همراه با کاهش افزایش وزن بدن مادر، در دوزهای 0.2 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m 2 در دوزهای زیر جلدی 20 میکروگرم بر کیلوگرم در روز و بالاتر) شد. چنین اثراتی در دوز 0.05 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 در دوز زیر جلدی مادر 5 mcg/kg/day) مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد جنینی و جنینی در خرگوش‌های باردار که در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 6 تا 18 حاملگی مصرف شد، بودزونید باعث از دست دادن جنین، کاهش وزن جنین و ناهنجاری‌های اسکلتی در دوزهای 0.5 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m 2 در دوز زیر جلدی مادری 25mg/kg/km) شد. در یک مطالعه رشد جنینی و جنینی در موش‌های باردار که در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 6 تا 15 حاملگی مصرف شد، بودزونید اثرات نامطلوب مشابهی روی جنین در دوزهای تقریباً 5 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 در دوز زیر جلدی مادر 500 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) ایجاد کرد. در مطالعه دیگری بر رشد جنین و جنین در موش‌های باردار، هیچ ناهنجاری ساختاری یا اثرات جنین‌کشی در دوزهای تقریباً 2 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 در دوزهای استنشاقی مادر تا 250 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد حین و پس از زایمان، موش‌ها از روز 15 بارداری تا روز 21 پس از زایمان، بودزوناید هیچ تأثیری بر زایمان نداشت، اما بر رشد و نمو فرزندان تأثیر داشت. بقای فرزندان کاهش یافت و فرزندان زنده‌مانده میانگین وزن بدن در بدو تولد و در طول شیردهی را در دوزهای کمتر از 0.2 برابر MRHDID و بالاتر کاهش دادند (بر اساس mcg/m2 در دوزهای زیر جلدی مادر 20 میکروگرم بر کیلوگرم در روز و بالاتر). این یافته ها در حضور سمیت مادری رخ داده است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات سوسپانسیون استنشاقی بودزوناید بر روی کودک شیرده یا تولید شیر وجود ندارد. بودزونید، مانند سایر کورتیکواستروئیدهای استنشاقی، در شیر انسان وجود دارد [به داده ها مراجعه کنید]. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به سوسپانسیون استنشاقی بودزوناید و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی شیرخوار شیرخوار از سوسپانسیون استنشاقی بودزوناید یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده‌ها داده‌های انسانی با بودزوناید که از طریق پودر خشک استنشاقی تحویل داده می‌شود، نشان می‌دهد که کل دوز خوراکی روزانه بودزوناید موجود در شیر مادر برای نوزاد تقریباً 0.3 تا 1 درصد دوز استنشاق شده توسط مادر است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.4 Pediatric Use Safety and effectiveness in children six months to 12 months of age has been evaluated but not established. Safety and effectiveness in children 12 months to 8 years of age have been established [see Clinical Pharmacology ( 12.2 ), Adverse Reactions ( 6.1 )]. A 12-week study in 141 pediatric patients 6 to 12 months of age with mild to moderate asthma or recurrent/persistent wheezing was conducted. All patients were randomized to receive either 0.5 mg or 1 mg of budesonide inhalation suspension or placebo once daily. Adrenal-axis function was assessed with an ACTH stimulation test at the beginning and end of the study, and mean changes from baseline in this variable did not indicate adrenal suppression in patients who received budesonide inhalation suspension versus placebo. However, on an individual basis, 7 patients in this study (6 in the budesonide inhalation suspension treatment arms and 1 in the placebo arm) experienced a shift from having a normal baseline stimulated cortisol level to having a subnormal level at Week 12 [see Clinical Pharmacology ( 12.2 )] . Pneumonia was observed more frequently in patients treated with budesonide inhalation suspension than in patients treated with placebo, (N = 2, 1, and 0) in the budesonide inhalation suspension 0.5 mg, 1 mg, and placebo groups, respectively. A dose dependent effect on growth was also noted in this 12 week trial. Infants in the placebo arm experienced an average growth of 3.7 cm over 12 weeks compared with 3.5 cm and 3.1 cm in the budesonide inhalation suspension 0.5 mg and 1 mg arms respectively. This corresponds to estimated mean (95% CI) reductions in 12-week growth velocity between placebo and budesonide inhalation suspension 0.5 mg of 0.2 cm (-0.6 to 1.0) and between placebo and budesonide inhalation suspension 1 mg of 0.6 cm (-0.2 to 1.4). These findings support that the use of budesonide inhalation suspension in infants 6 to 12 months of age may result in systemic effects and are consistent with findings of growth suppression in other studies with inhaled corticosteroids. Controlled clinical studies have shown that inhaled corticosteroids may cause a reduction in growth velocity in pediatric patients. In these studies, the mean reduction in growth velocity was approximately one centimeter per year (range 0.3 to 1.8 cm per year) and appears to be related to dose and duration of exposure. This effect has been observed in the absence of laboratory evidence of hypothalamic- pituitary-adrenal (HPA)-axis suppression, suggesting that growth velocity is a more sensitive indicator of systemic corticosteroid exposure in pediatric patients than some commonly used tests of HPA-axis function. The long-term effects of this reduction in growth velocity associated with orally inhaled corticosteroids, including the impact on final adult height, are unknown. The potential for "catch up" growth following discontinuation of treatment with orally inhaled corticosteroids has not been adequately studied. In a study of asthmatic children 5 to 12 years of age, those treated with budesonide administered via a dry powder inhaler 200 mcg twice daily (n=311) had a 1.1-centimeter reduction in growth compared with those receiving placebo (n=418) at the end of one year; the difference between these two treatment groups did not increase further over three years of additional treatment. By the end of four years, children treated with the budesonide dry powder inhaler and children treated with placebo had similar growth velocities. Conclusions drawn from this study may be confounded by the unequal use of corticosteroids in the treatment groups and inclusion of data from patients attaining puberty during the course of the study. The growth of pediatric patients receiving inhaled corticosteroids, including budesonide inhalation suspension, should be monitored routinely (e.g., via stadiometry). The potential growth effects of prolonged treatment should be weighed against clinical benefits obtained and the risks and benefits associated with alternative therapies. To minimize the systemic effects of inhaled corticosteroids, including budesonide inhalation suspension, each patient should be titrated to his/her lowest effective dose [see Dosage and Administration ( ), Warnings and Precautions ( 5.8 )].

8.5 Geriatric Use Of the 215 patients in 3 clinical trials of budesonide inhalation suspension in adult patients, 65 (30%) were 65 years of age or older, while 22 (10%) were 75 years of age or older. No overall differences in safety were observed between these patients and younger patients, and other reported clinical or medical surveillance experience has not identified differences in responses between the elderly and younger patients.

8.6 Hepatic Impairment Formal pharmacokinetic studies using budesonide inhalation suspension have not been conducted in patients with hepatic impairment. However, since budesonide is predominantly cleared by hepatic metabolism, impairment of liver function may lead to accumulation of budesonide in plasma. Therefore, patients with hepatic disease should be closely monitored.

Risk Summary There are no adequate well-controlled studies of budesonide inhalation suspension in pregnant women. However, there are published studies on the use of budesonide, the active ingredient in budesonide inhalation suspension, in pregnant women. In animal reproduction studies, budesonide, administered by the subcutaneous route, caused structural abnormalities, was embryocidal, and reduced fetal weights in rats and rabbits at less than the maximum recommended human daily inhalation dose (MRHDID), but these effects were not seen in rats that received inhaled doses approximately 2 times the MRHDID ( see Data ). Studies of pregnant women have not shown that inhaled budesonide increases the risk of abnormalities when administered during pregnancy. Experience with oral corticosteroids suggests that rodents are more prone to structural abnormalities from corticosteroid exposure than humans. The estimated background risk of major birth defects and miscarriage of the indicated populations is unknown. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% and 15% to 20%, respectively. Clinical Considerations Disease-Associated Maternal and/or Embryo/Fetal risk In women with poorly or moderately controlled asthma, there is an increased risk of several perinatal adverse outcomes such as preeclampsia in the mother and prematurity, low birth weight, and small for gestational age in the neonate. Pregnant women with asthma should be closely monitored and medication adjusted as necessary to maintain optimal asthma control. Labor or Delivery There are no well-controlled human studies that have investigated the effects of budesonide inhalation suspension during labor and delivery. Data Human Data Studies of pregnant women have not shown that inhaled budesonide increases the risk of abnormalities when administered during pregnancy. The results from a large population-based prospective cohort epidemiological study reviewing data from three Swedish registries covering approximately 99% of the pregnancies from 1995-1997 (i.e., Swedish Medical Birth Registry; Registry of Congenital Malformations; Child Cardiology Registry) indicate no increased risk for congenital malformations from the use of inhaled budesonide during early pregnancy. Congenital malformations were studied in 2014 infants born to mothers reporting the use of inhaled budesonide for asthma in early pregnancy (usually 10 to 12 weeks after the last menstrual period), the period when most major organ malformations occur. The rate of recorded congenital malformations was similar compared to the general population rate (3.8% vs. 3.5%, respectively). In addition, after exposure to inhaled budesonide, the number of infants born with orofacial clefts was similar to the expected number in the normal population (4 children vs. 3.3, respectively). These same data were utilized in a second study bringing the total to 2534 infants whose mothers were exposed to inhaled budesonide. In this study, the rate of congenital malformations among infants whose mothers were exposed to inhaled budesonide during early pregnancy was not different from the rate for all newborn babies during the same period (3.6%). Animal Data In a fertility and reproduction study, male rats were subcutaneously dosed for 9 weeks and females for 2 weeks prior to pairing and throughout the mating period. Females were dosed up until weaning of their offspring. Budesonide caused a decrease in prenatal viability and viability in the pups at birth and during lactation, along with a decrease in maternal body-weight gain, at doses 0.2 times the MRHDID (on a mcg/m 2 basis at maternal subcutaneous doses of 20 mcg/kg/day and above). No such effects were noted at a dose 0.05 times the MRHDID (on a mcg/m 2 basis at a maternal subcutaneous dose of 5 mcg/kg/day). In an embryo-fetal development study in pregnant rabbits dosed during the period of organogenesis from gestation days 6 to 18, budesonide produced fetal loss, decreased fetal weight, and skeletal abnormalities at doses 0.5 times the MRHDID (on a mcg/m 2 basis at a maternal subcutaneous dose of 25 mcg/kg/day). In an embryo-fetal development study in pregnant rats dosed during the period of organogenesis from gestation days 6 to 15, budesonide produced similar adverse fetal effects at doses approximately 5 times the MRHDID (on a mcg/m 2 basis at a maternal subcutaneous dose of 500 mcg/kg/day). In another embryo-fetal development study in pregnant rats, no structural abnormalities or embryocidal effects were seen at doses approximately 2 times the MRHDID (on a mcg/m 2 basis at maternal inhalation doses up to 250 mcg/kg/day). In a peri-and post-natal development study, rats dosed from gestation day 15 to postpartum day 21, budesonide had no effects on delivery, but did have an effect on growth and development of offspring. Offspring survival was reduced and surviving offspring had decreased mean body weights at birth and during lactation at doses less than 0.2 times the MRHDID and higher (on a mcg/m 2 basis at maternal subcutaneous doses of 20 mcg/kg/day and higher). These findings occurred in the presence of maternal toxicity.

12.1 Mechanism of Action Budesonide is an anti-inflammatory corticosteroid that exhibits potent glucocorticoid activity and weak mineralocorticoid activity. In standard in vitro and animal models, budesonide has approximately a 200-fold higher affinity for the glucocorticoid receptor and a 1000-fold higher topical anti-inflammatory potency than cortisol (rat croton oil ear edema assay). As a measure of systemic activity, budesonide is 40 times more potent than cortisol when administered subcutaneously and 25 times more potent when administered orally in the rat thymus involution assay. The clinical significance of these findings is unknown. The activity of budesonide inhalation suspension is due to the parent drug, budesonide. In glucocorticoid receptor affinity studies, the 22R form was two times as active as the 22S epimer. In vitro studies indicated that the two forms of budesonide do not interconvert. The precise mechanism of corticosteroid actions on inflammation in asthma is not well known. Inflammation is an important component in the pathogenesis of asthma. Corticosteroids have been shown to have a wide range of inhibitory activities against multiple cell types (e.g., mast cells, eosinophils, neutrophils, macrophages, and lymphocytes) and mediators (e.g., histamine, eicosanoids, leukotrienes, and cytokines) involved in allergic- and non- allergic-mediated inflammation. The anti-inflammatory actions of corticosteroids may contribute to their efficacy in asthma. Studies in asthmatic patients have shown a favorable ratio between topical anti-inflammatory activities and systemic corticosteroid effects over a wide dose range of inhaled budesonide in a variety of formulations and delivery systems including an inhalation-driven, multi-dose dry powder inhaler and the inhalation suspension for nebulization. This is explained by a combination of a relatively high local anti-inflammatory effect, extensive first pass hepatic degradation of orally absorbed drug (85 to 95%) and the low potency of metabolites (see below).

12.2 Pharmacodynamics The therapeutic effects of conventional doses of orally inhaled budesonide are largely explained by its direct local action on the respiratory tract. To confirm that systemic absorption is not a significant factor in the clinical efficacy of inhaled budesonide, a clinical study in adult patients with asthma was performed comparing 400 mcg budesonide administered via a pressurized metered dose inhaler with a tube spacer to 1400 mcg of oral budesonide and placebo. The study demonstrated the efficacy of inhaled budesonide but not orally administered budesonide, even though systemic budesonide exposure was comparable for both treatments, indicating that the inhaled treatment is working locally in the lung. Thus, the therapeutic effect of conventional doses of orally inhaled budesonide are largely explained by its direct action on the respiratory tract. Improvement in the control of asthma symptoms following inhalation of budesonide inhalation suspension can occur within 2 to 8 days of beginning treatment, although maximum benefit may not be achieved for 4 to 6 weeks. Budesonide administered via a dry powder inhaler has been shown in various challenge models (including histamine, methacholine, sodium metabisulfite, and adenosine monophosphate) to decrease bronchial hyperresponsiveness in asthmatic patients. The clinical relevance of these models is not certain. Pre-treatment with budesonide administered as 1600 mcg daily (800 mcg twice daily) via a dry powder inhaler for 2 weeks reduced the acute (early-phase reaction) and delayed (late-phase reaction) decrease in FEV 1 following inhaled allergen challenge. HPA Axis Effects The effects of budesonide inhalation suspension on the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis were studied in three, 12-week, double-blind, placebo-controlled studies in 293 pediatric patients, 6 months to 8 years of age, with persistent asthma. For most patients, the ability to increase cortisol production in response to stress, as assessed by the short cosyntropin (ACTH) stimulation test, remained intact with budesonide inhalation suspension treatment at recommended doses. In the subgroup of children age 6 months to 2 years (n=21) receiving a total daily dose of budesonide inhalation suspension equivalent to 0.25 mg (n=5), 0.5 mg (n=5), 1 mg (n=8), or placebo (n=3), the mean change from baseline in ACTH-stimulated cortisol levels showed a decline in peak stimulated cortisol at 12 weeks compared to an increase in the placebo group. These mean differences were not statistically significant compared to placebo. Another 12-week study in 141 pediatric patients 6 to 12 months of age with mild to moderate asthma or recurrent/persistent wheezing was conducted. All patients were randomized to receive either 0.5 mg or 1 mg of budesonide inhalation suspension or placebo once daily. A total of 28, 17, and 31 patients in the budesonide inhalation suspension 0.5 mg, 1 mg, and placebo arms respectively, had an evaluation of serum cortisol levels post-ACTH stimulation both at baseline and at the end of the study. The mean change from baseline to Week 12 ACTH-stimulated minus basal plasma cortisol levels did not indicate adrenal suppression in patients treated with budesonide inhalation suspension versus placebo. However, 7 patients in this study (4 of whom received budesonide inhalation suspension 0.5 mg, 2 of whom received budesonide inhalation suspension 1 mg and 1 of whom received placebo) showed a shift from normal baseline stimulated cortisol level (≥500 nmol/L) to a subnormal level (<500 nmol/L) at Week 12. In 4 of these patients receiving budesonide inhalation suspension, the cortisol values were near the cutoff value of 500 nmol/L. The effects of budesonide inhalation suspension at doses of 0.5 mg twice daily, and 1 mg and 2 mg twice daily (2 times and 4 times the highest recommended total daily dose, respectively) on 24-hour urinary cortisol excretion were studied in 18 patients between 6 to 15 years of age with persistent asthma in a cross-over study design (4 weeks of treatment per dose level). There was a dose-related decrease in urinary cortisol excretion at 2 and 4 times the recommended daily dose. The two higher doses of budesonide inhalation suspension (1 and 2 mg twice daily) showed statistically significantly reduced (43 to 52%) urinary cortisol excretion compared to the run-in period. The highest recommended dose of budesonide inhalation suspension, 1 mg total daily dose, did not show statistically significantly reduced urinary cortisol excretion compared to the run-in period. Budesonide inhalation suspension, like other inhaled corticosteroid products, may impact the HPA axis, especially in susceptible individuals, in younger children, and in patients given high doses for prolonged periods [see Warnings and Precautions ( 5.5 )] .

12.3 Pharmacokinetics Absorption: In asthmatic children 4 to 6 years of age, the total absolute bioavailability (i.e., lung + oral) following administration of budesonide inhalation suspension via jet nebulizer was approximately 6% of the labeled dose. In children, a peak plasma concentration of 2.6 nmol/L was obtained approximately 20 minutes after nebulization of a 1 mg dose. Systemic exposure, as measured by AUC and C max , is similar for young children and adults after inhalation of the same dose of budesonide inhalation suspension. Distribution: In asthmatic children 4 to 6 years of age, the volume of distribution at steady-state of budesonide was 3 L/kg, approximately the same as in healthy adults. Budesonide is 85 to 90% bound to plasma proteins, the degree of binding being constant over the concentration range (1 to 100 nmol/L) achieved with, and exceeding, recommended doses. Budesonide showed little or no binding to corticosteroid- binding globulin. Budesonide rapidly equilibrated with red blood cells in a concentration independent manner with a blood/ plasma ratio of about 0.8. Metabolism: In vitro studies with human liver homogenates have shown that budesonide is rapidly and extensively metabolized. Two major metabolites formed via cytochrome P450 (CYP) isoenzyme 3A4 (CYP3A4) catalyzed biotransformation have been isolated and identified as 16α-hydroxyprednisolone and 6β-hydroxybudesonide. The corticosteroid activity of each of these two metabolites is less than 1% of that of the parent compound. No qualitative difference between the in vitro and in vivo metabolic patterns has been detected. Negligible metabolic inactivation was observed in human lung and serum preparations. Excretion/ Elimination: Budesonide is primarily cleared by the liver. Budesonide is excreted in urine and feces in the form of metabolites. In adults, approximately 60% of an intravenous radiolabeled dose was recovered in the urine. No unchanged budesonide was detected in the urine. In asthmatic children 4 to 6 years of age, the terminal half-life of budesonide after nebulization is 2.3 hours, and the systemic clearance is 0.5 L/min, which is approximately 50% greater than in healthy adults after adjustment for differences in weight. Special Populations: No differences in pharmacokinetics due to race, gender, or age have been identified. Hepatic Insufficiency: Reduced liver function may affect the elimination of corticosteroids. The pharmacokinetics of budesonide were affected by compromised liver function as evidenced by a doubled systemic availability after oral ingestion. The intravenous pharmacokinetics of budesonide were, however, similar in cirrhotic patients and in healthy adults. Nursing Mothers: The disposition of budesonide when delivered by inhalation from a dry powder inhaler at doses of 200 or 400 mcg twice daily for at least 3 months was studied in eight lactating women with asthma from 1 to 6 months postpartum. Systemic exposure to budesonide in these women appears to be comparable to that in non-lactating women with asthma from other studies. Breast milk obtained over eight hours post-dose revealed that the maximum concentration of budesonide for the 400 and 800 mcg doses was 0.39 and 0.78 nmol/L, respectively, and occurred within 45 minutes after dosing. The estimated oral daily dose of budesonide from breast milk to the infant is approximately 0.007 and 0.014 mcg/kg/day for the two dose regimens used in this study, which represents approximately 0.3% to 1% of the dose inhaled by the mother. Budesonide levels in plasma samples obtained from five infants at about 90 minutes after breast-feeding (and about 140 minutes after drug administration to the mother) were below quantifiable levels (<0.02 nmol/L in four infants and <0.04 nmol/L in one infant) [see Use in Specific Populations ( 8.3 )]. Drug-Drug Interactions Inhibitors of cytochrome P450 enzymes : Ketoconazole: Ketoconazole, a strong inhibitor of cytochrome P450 (CYP) isoenzyme 3A4 (CYP3A4), the main metabolic enzyme for corticosteroids, increased plasma levels of orally ingested budesonide [see Warnings and Precautions ( 5.12 ), Drug Interactions ( 7.1 )]. Cimetidine: At recommended doses, cimetidine, a non- specific inhibitor of CYP enzymes, had a slight but clinically insignificant effect on the pharmacokinetics of oral budesonide.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION 17.1 Administration with a Jet Nebulizer Patients should be advised that budesonide inhalation suspension should be administered with a jet nebulizer connected to a compressor with an adequate air flow, equipped with a mouthpiece or suitable face mask. Ultrasonic nebulizers are not suitable for the adequate administration of budesonide inhalation suspension and, therefore, are not recommended. The effects of mixing budesonide inhalation suspension with other nebulizable medications have not been adequately assessed. Budesonide inhalation suspension should be administered separately in the nebulizer [see Dosage and Administration ( )].

17.2 Oral Candidiasis Patients should be advised that localized infections with Candida albicans occurred in the mouth and pharynx in some patients. If oropharyngeal candidiasis develops, it should be treated with appropriate local or systemic (i.e., oral) antifungal therapy while still continuing therapy with budesonide inhalation suspension, but at times therapy with budesonide inhalation suspension may need to be temporarily interrupted under close medical supervision. Rinsing the mouth after inhalation is advised [see Warnings and Precautions ( 5.1 )] .

17.3 Not for Acute Symptoms Budesonide inhalation suspension is not meant to relieve acute asthma symptoms and extra doses should not be used for that purpose. Acute symptoms should be treated with an inhaled, short-acting beta 2 -agonist such as albuterol. (The healthcare professional should provide that patient with such medication and instruct the patient in how it should be used). Patients should be instructed to notify their healthcare professional immediately if they experience any of the following:

• Decreasing effectiveness of inhaled, short-acting beta 2 - agonists
• Need for more inhalations than usual of inhaled, short- acting beta 2 -agonists
• Significant decrease in lung function as outlined by the physician Patients should not stop therapy with budesonide inhalation suspension without physician/provider guidance since symptoms may recur after discontinuation [see Warnings and Precautions ( 5.2 )].

17.4 Hypersensitivity Including Anaphylaxis Hypersensitivity reactions including anaphylaxis, rash, contact dermatitis, urticaria, angioedema, and bronchospasm have been reported with use of budesonide inhalation suspension. Discontinue budesonide inhalation suspension if such reactions occur [see Contraindications ( 4 ), Warning and Precautions ( 5.3 )] .

17.5 Immunosuppression Patients who are on immunosuppressant doses of corticosteroids should be warned to avoid exposure to chickenpox or measles and, if exposed, to consult their physician without delay. If exposure to such a person occurs, and the child has not had chicken pox or been properly vaccinated, a physician should be consulted without delay. Patients should be informed of potential worsening of existing tuberculosis, fungal, bacterial, viral, or parasitic infections, or ocular herpes simplex [see Warnings and Precautions ( 5.4 )].

17.6 Hypercorticism and Adrenal Suppression Patients should be advised that budesonide inhalation suspension may cause systemic corticosteroid effects of hypercorticism and adrenal suppression. Additionally, patients should be instructed that deaths due to adrenal insufficiency have occurred during and after transfer from systemic corticosteroids. Patients should taper slowly from systemic corticosteroids if transferring to budesonide inhalation suspension [see Warnings and Precautions ( 5.6 )] .

17.7 Reduction in Bone Mineral Density Patients who are at an increased risk for decreased BMD should be advised that the use of corticosteroids may pose an additional risk [see Warnings and Precautions ( 5.7 )].

17.8 Reduced Growth Velocity Patients should be informed that orally inhaled corticosteroids, including budesonide inhalation suspension, may cause a reduction in growth velocity when administered to pediatric patients. Healthcare professionals should closely follow the growth of children and adolescents taking corticosteroids by any route [see Warnings and Precautions ( 5.8 )].

17.9 Ocular Effects Long-term use of inhaled corticosteroids may increase the risk of some eye problems (cataracts or glaucoma); regular eye examinations should be considered [see Warnings and Precautions ( 5.9 )] .

17.10 Use Daily Patients should be advised to use budesonide inhalation suspension at regular intervals once or twice a day, since its effectiveness depends on regular use. Maximum benefit may not be achieved for 4 to 6 weeks or longer after starting treatment. If symptoms do not improve in that time frame or if the condition worsens, patients should be instructed to contact their healthcare professional. See accompanying Patient Information and Instructions for Use. Manufactured for: Lupin Pharmaceuticals, Inc. Naples, FL 34108 United States October 2024 RPIN0202 Relabeled By: Preferred Pharmaceuticals, Inc. image