بولویرتاید

HEPCLUDEX برای درمان عفونت مزمن ویروس هپاتیت دلتا (HDV) در بزرگسالان بدون سیروز یا با سیروز جبران شده نشان داده شده است. این اندیکاسیون تحت تایید تسریع شده بر اساس کاهش در RNA HDV و عادی سازی آلانین آمینوترانسفراز (ALT) تایید شده است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. بهبودی در نتایج بالینی مرتبط با بیماری ثابت نشده است. ادامه تأیید برای این نشانه ممکن است منوط به تأیید و شرح مزایای بالینی در یک کارآزمایی تأییدی باشد. HEPCLUDEX یک مهارکننده چسبندگی HDV به کارگردانی NTCP است که برای درمان عفونت مزمن HDV در بزرگسالان بدون سیروز یا سیروز جبران‌شده نشان داده شده است. این اندیکاسیون بر اساس تاییدیه تسریع شده بر اساس شرکت کنندگانی که به کاهش در RNA HDV و نرمال سازی آلانین آمینوترانسفراز (ALT) دست یافته اند، تایید شده است. ادامه تأیید برای این نشانه ممکن است منوط به تأیید و شرح مزایای بالینی در یک کارآزمایی تأییدی باشد. ( 1 , 14 )

دوز توصیه شده در بزرگسالان: HEPCLUDEX 8.5 میلی گرم یک بار در روز با تزریق زیر جلدی. (2.1) دستورالعمل های استفاده باید برای تهیه و تجویز HEPCLUDEX دنبال شود. (2.2)

2.1 دوز توصیه شده در بزرگسالان دوز توصیه شده در بزرگسالان HEPCLUDEX 8.5 میلی گرم یک بار در روز با تزریق زیر جلدی است. هپکلودکس باید تا زمانی ادامه یابد که با پاسخ به درمان همراه باشد. مدت زمان درمان بهینه ناشناخته است. در همه بیماران، عفونت زمینه ای ویروس هپاتیت B (HBV) را به صورت بالینی مناسب مدیریت کنید. در صورت فراموشی یک نوبت، آن دوز باید در اسرع وقت مصرف شود. با این حال، اگر تقریباً زمان مصرف نوبت بعدی فرا رسیده است، دوز فراموش شده را رها کرده و برنامه اولیه را از سر بگیرید.

2.2 دوز آماده سازی و تجویز برای جزئیات بیشتر در مورد تهیه و تجویز HEPCLUDEX به دستورالعمل های کامل استفاده از HEPCLUDEX مراجعه کنید. متخصصان مراقبت های بهداشتی باید بیماران یا مراقبان را در مورد بازسازی و تجویز مناسب HEPCLUDEX و تکنیک های تزریق زیر جلدی آموزش دهند. آماده سازی و تجویز اولین دوز را تحت نظارت متخصص مراقبت های بهداشتی در نظر بگیرید. محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. با افزودن 1 میلی لیتر آب استریل برای تزریق به ویال HEPCLUDEX، پودر یا کیک لیوفیلیزه HEPCLUDEX را به صورت آسپتیک بازسازی کنید. کل محتویات ویال را با تزریق زیر جلدی در قسمت بالای ران، قسمت تحتانی شکم یا پشت بازو (تنها در صورت تزریق توسط مراقب) تجویز کنید. بلافاصله از محصول بازسازی شده استفاده کنید. برای استفاده بعدی ذخیره نکنید.

برای تزریق: 8.5 میلی گرم به صورت پودر یا کیک لیوفیلیزه سفید تا مایل به سفید در یک ویال تک دوز برای بازسازی. برای تزریق: 8.5 میلی گرم به صورت پودر یا کیک لیوفیلیزه، در یک ویال تک دوز. (3)

هیچ کدام. هیچ کدام. (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی واکنش های حساسیت مفرط از جمله آنافیلاکسی: واکنش های حساسیت مفرط با HEPCLUDEX گزارش شده است. اگر علائم یا علائم یک واکنش حساسیت بالینی مهم یا آنافیلاکسی رخ داد، بلافاصله HEPCLUDEX را قطع کرده و درمان مناسب را شروع کنید. (5.2)

5.1 تشدید هپاتیت D و B پس از قطع درمان، تشدید حاد شدید عفونت HDV و HBV ممکن است پس از قطع HEPCLUDEX رخ دهد، به ویژه در بیماران مبتلا به سیروز، که ممکن است در معرض افزایش خطر عودهای شدیدتر یا پیشرفت به سمت جبران خسارت کبدی باشند. عملکرد کبد را با پیگیری بالینی و آزمایشگاهی، از جمله نظارت بر بار ویروسی HBV DNA و HDV RNA، به مدت حداقل شش ماه در بیمارانی که HEPCLUDEX را قطع می‌کنند، از نزدیک بررسی کنید. از سرگیری درمان ضد ویروسی ممکن است ضروری باشد.

5.2 واکنش های حساسیت مفرط از جمله آنافیلاکسی واکنش های حساسیت مفرط، از جمله آنافیلاکسی، با HEPCLUDEX گزارش شده است. اگر علائم یا علائم یک واکنش حساسیت بالینی قابل توجه یا آنافیلاکسی رخ داد، بلافاصله HEPCLUDEX را قطع کرده و درمان مناسب را شروع کنید [به عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید].

7.1 اثرات HEPCLUDEX بر سایر داروها، در غلظت‌های مرتبط بالینی، مهار یا القای آنزیم CYP یا انتقال‌دهنده توسط بولویرتاید پیش‌بینی نمی‌شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

7.2 اثرات سایر داروها بر HEPCLUDEX به دلیل کاتابولیسم پپتیدی بولویرتاید، پتانسیل تداخل دارو-دارو سایر داروها برای تأثیرگذاری بر فارماکوکینتیک بولویرتید، از طریق آنزیم های CYP، کم است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

عوارض جانبی زیر در بخش‌های دیگر برچسب‌گذاری مورد بحث قرار گرفته است: تشدید هپاتیت D و B پس از قطع درمان [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. شایع ترین عوارض جانبی (بروز بیشتر یا مساوی 10٪، همه درجات) مشاهده شده با درمان با HEPCLUDEX واکنش های محل تزریق، سردرد، درد شکم، خستگی و خارش است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Gilead Sciences, Inc. به شماره 1-800-GILEAD-5 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. مشخصات کلی ایمنی HEPCLUDEX بر اساس داده های فاز 2 و فاز 3 از 165 بزرگسال مبتلا به عفونت مزمن HDV بدون سیروز یا با سیروز جبران شده است که حداقل 48 هفته از تزریق زیر جلدی 8.5 میلی گرم HEPCLUDEX یک بار در روز دریافت کرده اند. کارآزمایی MYR301 یک کارآزمایی فاز 3 تصادفی، چند مرکزی، برچسب باز و بازوی موازی بر روی 101 بزرگسال بود. در این کارآزمایی، 50 بزرگسال روزانه 8.5 میلی گرم HEPCLUDEX را به مدت 144 هفته دریافت کردند و 51 بزرگسال که در گروه درمان تاخیری قرار داشتند، هیچ درمان HDV را برای 48 هفته اول دریافت نکردند. سپس 50 بزرگسال در گروه درمان تاخیری HEPCLUDEX 8.5 میلی گرم یک بار در روز به مدت 96 هفته دریافت کردند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. جدول 1 فراوانی عوارض جانبی (همه درجات) را ≥ 10% در گروه HEPCLUDEX در هفته 48 نشان می دهد. هیچ شرکت کننده ای درمان با HEPCLUDEX را به دلیل یک واکنش نامطلوب تا هفته 48 قطع نکرده است. (همه نمرات) گزارش شده در ≥ 10٪ از شرکت کنندگان با عفونت مزمن HDV بدون سیروز یا سیروز جبران شده دریافت کننده HEPCLUDEX در کارآزمایی MYR301 (تحلیل هفته 48) واکنش نامطلوب HEPCLUDEX (N = 50) شرکت کنندگانی که 3 تاخیر در درمان HDY برای 10 درمان دریافت کردند. 48 هفته اول (N=51) واکنش های محل تزریق اصطلاح گروه بندی شامل آبسه محل تزریق، اریتم محل تزریق، واکنش محل تزریق، خارش محل تزریق، تورم محل تزریق، هماتوم محل تزریق، راش محل تزریق، درماتیت محل تزریق، و درد محل تزریق است. 30% 0 سردرد 20% 0 درد شکم اصطلاح گروهی شامل درد شکم، درد زیر شکم و درد بالای شکم است. 18% 2% خستگی 14% 2% خارش 14% 0 نمایه ایمنی مشابهی در هفته 144 در کارآزمایی MYR301 و برای شرکت کنندگان در گروه درمان تاخیری که از هفته 48 تا هفته 144 به درمان با HEPCLUDEX روی آوردند مشاهده شد. MYR204. ناهنجاری های آزمایشگاهی تعداد ائوزینوفیل ها افزایش یافته است: در MYR301، افزایش تعداد ائوزینوفیل در 33٪ از شرکت کنندگان (همه درجه 1) دریافت کننده HEPCLUDEX گزارش شد. هیچ عواقب بالینی مرتبط، عوارض جانبی کبدی، یا ناهنجاری های آزمایشگاهی مرتبط با کبد وجود نداشت. افزایش نمک‌های صفراوی مجموع: HEPCLUDEX از انتقال اسید صفراوی با واسطه پلی پپتید (NTCP) جلوگیری می‌کند. مطابق با این، افزایش سطح کل نمک صفراوی سرم در آزمایشات بالینی HEPCLUDEX مشاهده شد. در MYR301، تمام شرکت‌کنندگانی که HEPCLUDEX دریافت کردند نمک‌های صفراوی سرم افزایش یافته بودند. سطوح نمک صفراوی تنوع بازدید تا بازدید را نشان داد و در هفته هشتم درمان در هر دو شرکت‌کننده بدون سیروز و آن‌هایی که سیروز جبران‌شده داشتند به اوج خود رسید، اگرچه سطح متوسط ​​در گروه دوم بیشتر شد. افزایش نمک صفراوی با قطع HEPCLUDEX برطرف شد. در MYR301، 14٪ از دریافت کنندگان HEPCLUDEX خارش درجه 1 یا 2 را تجربه کردند که خود محدود شده بود. میزان افزایش کل نمک صفراوی سرم با شدت خارش ارتباطی نداشت.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید HEPCLUDEX شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات سیستم ایمنی: حساسیت بیش از حد، از جمله واکنش آنافیلاکتیک

هیچ اطلاعاتی در مورد مصرف بیش از حد HEPCLUDEX در بیماران در دسترس نیست. درمان مصرف بیش از حد با HEPCLUDEX باید شامل اقدامات حمایتی عمومی از جمله نظارت بر علائم حیاتی و مشاهده وضعیت بالینی بیمار باشد. هیچ پادزهر خاصی برای مصرف بیش از حد با HEPCLUDEX وجود ندارد. بعید است که همودیالیز منجر به حذف قابل توجهی از بولویرتاید شود زیرا بولویرتاید بسیار به پروتئین پلاسما متصل است.

8.1 خلاصه خطر حاملگی اطلاعات انسانی کافی در مورد استفاده از HEPCLUDEX در دوران بارداری برای اطلاع از خطرات ناشی از مصرف دارو برای نقایص مادرزادی و سقط جنین وجود ندارد. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. در مطالعات سمیت باروری غیر بالینی، بولویرتاید هیچ اثر نامطلوبی بر رشد جنینی نشان نداد که در موش‌های باردار و خرگوش در مواجهه‌های سیستمیک (AUC) 4 و 37 برابر نسبت به قرار گرفتن در معرض در انسان در دوز توصیه‌شده برای انسان (RHD) تجویز شد. داده‌های Animal Data Bulevirtide از طریق تزریق زیر جلدی به موش‌های باردار و خرگوش‌ها (2.5 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) به ترتیب در روزهای 6 تا 17 و 6 تا 20 حاملگی، و همچنین به موش‌ها از روز ششم بارداری تا شیردهی/پس از زایمان، اثرات نامطلوبی بر رشد جنین نداشتند. خرگوش ها در طول اندام زایی، قرار گرفتن در معرض در موش و خرگوش به ترتیب 4 و 37 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض در انسان در RHD بود. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها، بولویرتاید (2.5 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) از روز 6 حاملگی تا روز 21 شیردهی از طریق تزریق زیر جلدی تجویز شد. هیچ اثری در مواجهه مادری 3 برابر در RHD در فرزندان مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی مشخص نیست که آیا بولویرتید در شیر مادر وجود دارد، بر تولید شیر انسان تأثیر می گذارد یا بر روی شیرخوار تغذیه شده با شیر مادر تأثیر می گذارد. در مطالعات غیر بالینی رشد موش قبل و بعد از تولد، بولویرتید در پلاسمای نوزادان یا در شیر حیوانات شیرده اندازه‌گیری نشد. با این حال، به دلیل اتصال بالای پروتئین، تروپیسم کبدی و ویژگی بالا برای NTCP، بولویرتاید احتمالاً در شیر ترشح نمی شود. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به HEPCLUDEX و هر گونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از HEPCLUDEX یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی HEPCLUDEX در بیماران کودکان کمتر از 18 سال ثابت نشده است.

8.5 استفاده از سالمندان کارآزمایی‌های بالینی HEPCLUDEX شرکت‌کنندگان 65 سال و بالاتر را شامل نمی‌شد تا مشخص شود که آیا آنها متفاوت از شرکت‌کنندگان جوان‌تر پاسخ می‌دهند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیوی هیچ تنظیم دوز HEPCLUDEX در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​یا شدید (کلیرانس کراتینین [CrCl] بیشتر یا مساوی 15 میلی لیتر در دقیقه) توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. HEPCLUDEX در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله نهایی (CrCl کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه) مورد مطالعه قرار نگرفته است.

8.7 نارسایی کبدی هیچ تنظیم دوز HEPCLUDEX در بیماران با نارسایی خفیف کبدی (کلاس A Child-Pugh) توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. ایمنی و اثربخشی HEPCLUDEX در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​(کلاس Child-Pugh کلاس B) یا شدید (کلاس C Child-Pugh) مورد مطالعه قرار نگرفته است.

خلاصه خطر داده های انسانی کافی در مورد استفاده از HEPCLUDEX در دوران بارداری برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو نقایص مادرزادی و سقط جنین وجود ندارد. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. در مطالعات سمیت باروری غیر بالینی، بولویرتاید هیچ اثر نامطلوبی بر رشد جنینی نشان نداد که در موش‌های باردار و خرگوش در مواجهه‌های سیستمیک (AUC) 4 و 37 برابر نسبت به قرار گرفتن در معرض در انسان در دوز توصیه‌شده برای انسان (RHD) تجویز شد. داده‌های Animal Data Bulevirtide از طریق تزریق زیر جلدی به موش‌های باردار و خرگوش‌ها (2.5 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) به ترتیب در روزهای 6 تا 17 و 6 تا 20 حاملگی، و همچنین به موش‌ها از روز ششم بارداری تا شیردهی/پس از زایمان، اثرات نامطلوبی بر رشد جنین نداشتند. خرگوش ها در طول اندام زایی، قرار گرفتن در معرض در موش و خرگوش به ترتیب 4 و 37 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض در انسان در RHD بود. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها، بولویرتاید (2.5 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) از روز 6 حاملگی تا روز 21 شیردهی از طریق تزریق زیر جلدی تجویز شد. هیچ اثری در مواجهه مادری 3 برابر در RHD در فرزندان مشاهده نشد.

ایمنی و اثربخشی HEPCLUDEX در کودکان زیر 18 سال ثابت نشده است.

کارآزمایی‌های بالینی HEPCLUDEX شامل شرکت‌کنندگان بالای 65 سال نمی‌شد تا مشخص شود که آیا آنها متفاوت از شرکت‌کنندگان جوان‌تر پاسخ می‌دهند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

Bulevirtide-gmod یک مهارکننده اتصال HDV با هدایت NTCP است. Bulevirtide به عنوان یک نمک استات، یک پروتئین 47 اسید آمینه با باقی مانده اسید چرب میریستوئیل در انتهای N و یک C-پایانه آمید شده است. تمام آمینو اسیدهای کایرال در پیکربندی L هستند. یون ضد استات به صورت یونی به گروه های پایه مولکول پپتید در نسبت غیر استوکیومتری متصل می شود. استات Bulevirtide دارای فرمول مولکولی C 248 H 355 N 65 O 72 (خالص) و وزن مولکولی 5398.9 Da (جرم متوسط، خالص) است و دارای فرمول ساختاری زیر است: HEPCLUDEX (bulevirtide-gmod) برای تزریق یک پودر سفید استریل شده و از قبل استریل شده است. کیک برای تزریق زیر جلدی پس از بازسازی. هر ویال تک دوز 8.5 میلی گرم bulevirtide-gmod (معادل تقریباً 8.6 میلی گرم بولویرتاید استات) را تحویل می دهد. ترکیبات غیر فعال هیستیدین (3.3 میلی گرم)، مانیتول (51 میلی گرم) و ساکارز (8.5 میلی گرم) هستند و ممکن است شامل اسید کلریدریک و/یا هیدروکسید سدیم برای تنظیم pH روی 8.5 باشد. HEPCLUDEX نیاز به بازسازی قبل از تجویز با تزریق زیر جلدی دارد [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. ساختار شیمیایی

HEPCLUDEX یک داروی ضد ویروسی است [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

Bulevirtide یک لیپوپپتید 47 اسید آمینه مصنوعی با یک N-پایانه میریستویله و یک C-پایانه آمید شده مشتق شده از اسیدهای آمینه 13-59 دامنه L-HBsAg preS1 از یک ژنوتیپ HBV (GT)-C در توالی اجماع اسید آمینه (مطابق با اسید آمینه preS2-4T) است. Bulevirtide با اتصال به گیرنده HDV NTCP روی غشای پلاسمایی سلول‌های کبدی، عفونت HDV را مهار می‌کند و اتصال HDV به NTCP را مسدود می‌کند.

HEPCLUDEX 8.5 میلی گرم یک بار در روز با درصد بیشتری از شرکت کنندگان کارآزمایی با HDV RNA غیرقابل کشف در هفته 144 در مقایسه با دوز کمتر یک بار در روز همراه بود.

خواص فارماکوکینتیک بولویرتاید پس از تجویز داخل وریدی در شرکت‌کنندگان سالم، و پس از تجویز زیر جلدی در شرکت‌کنندگان سالم و شرکت‌کنندگان مبتلا به عفونت مزمن HDV مشخص شد. قرار گرفتن در معرض سیستمیک بولویرتاید به روشی بیش از متناسب با افزایش دوز افزایش یافت. در حالت پایدار، AUC و C max تقریباً 2 برابر در مقایسه با AUC و Cmax بعد از اولین دوز افزایش یافت. پارامترهای فارماکوکینتیک بولویرتاید در جدول 2 ارائه شده است. پارامترهای PK حالت پایدار بولویرتاید (براساس تجزیه و تحلیل PK جمعیت شرکت کنندگان مبتلا به عفونت مزمن HDV) در جدول 3 ارائه شده است. جدول 2 پارامترهای فارماکوکینتیکی Bulevirtide جذب % فراهمی زیستی مطلق 57 T max (h) (محدوده) 3.00 (1.00 - 4.00) % توزیع متصل به پروتئین های پلاسمای انسانی > 99 حذف t 1/2 (h) t 1/2 terminalfe مقادیر پلاسما به (محدوده) 3 (2 - 6) متابولیسم مسیر متابولیک Bulevirtide، یک پپتید خطی متشکل از اسیدهای آمینه L، انتظار می رود به پپتیدهای کوچکتر و اسیدهای آمینه منفرد تجزیه شود. هیچ متابولیت فعالی انتظار نمی رود. کاتابولیزه شده توسط پپتیدازها به اسیدهای آمینه دفع راه اصلی حذف به صورت پپتیدها و اسیدهای آمینه کوچکتر دفع می شود. آزمایشی MYR301، N=100. پارامتر میانگین هندسی (90% CI) CI=فاصله اطمینان C حداکثر (ng/mL) 184 (160 - 211) AUC 0-24h (ng)

• h/mL) 1935 (1680 - 2230) جمعیت های خاص سن (18 تا 65 سال)، جنسیت، نژاد (87.5٪ سفید، 1.9٪ سیاه، 10.3٪ آسیایی، 0.2٪ دیگر)، یا وزن بدن (39.7 تا 110 کیلوگرم) تأثیری بر بیماری بالینی مرتبط نداشتند. بیماران سالمند فارماکوکینتیک بولویرتاید در شرکت کنندگان مسن مبتلا به عفونت HDV (65 سال و بالاتر) ارزیابی نشده است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی در یک مطالعه برچسب باز فاز 1 در شرکت کنندگان بدون عفونت HDV، فارماکوکینتیک حالت پایدار بولویرتاید در بین شرکت کنندگان با عملکرد کلیوی طبیعی و شرکت کنندگان با نارسایی شدید کلیوی مشابه بود (CrCl 15 تا کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه)، و هیچ تفاوت بالینی مرتبط بین دو سطح اسید در کل صفرا مشاهده نشد. گروه ها فارماکوکینتیک بولویرتاید در شرکت کنندگان مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله نهایی (CrCl کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه)، از جمله افرادی که دیالیز می شوند، ارزیابی نشده است. از آنجایی که بولویرتید بیش از 99 درصد پروتئین متصل است، انتظار نمی رود که دیالیز باعث تغییر مواجهه با بولویرتاید شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی در یک مطالعه برچسب باز فاز 1 در شرکت کنندگان بدون عفونت HDV، فارماکوکینتیک حالت پایدار بولویرتاید در شرکت کنندگان با نارسایی متوسط ​​کبدی (کلاس B Child-Pugh) تقریباً 27٪ کمتر از شرکت کنندگان با عملکرد طبیعی کبد بود. فارماکوکینتیک حالت پایدار بولویرتاید در میان شرکت کنندگان با نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) و شرکت کنندگان با عملکرد طبیعی کبد مشابه بود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. مطالعات تداخل دارویی اثر بولویرتاید بر سایر داروها آنزیم های سیتوکروم P450 (CYP): مطالعات آزمایشگاهی نشان داده است که بولویرتاید مهارکننده CYP1A2، CYP2A6، CYP2B6، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6 و CYP3A4 نیست. Bulevirtide یک القاء کننده CYP1A2، CYP2B6، یا CYP3A4 نیست. مطابق با نتایج آزمایشگاهی، بولویرتاید در حالت پایدار تأثیری بر فارماکوکینتیک سوبسترای پروب CYP3A4 میدازولام که به صورت میکرودوز خوراکی 30 میکروگرم در مطالعات تداخل دارویی بالینی تجویز شد، نداشت. سیستم های حمل و نقل: مطالعات آزمایشگاهی نشان داده‌اند که هیچ تعامل مرتبط بالینی برای انتقال‌دهنده‌های جریان از جمله MDR1، BCRP، BSEP، MATE1 و MATE2K و انتقال‌دهنده‌های جذب شامل OATP2B1، OAT1، OAT3، OCT1 و OCT2 مورد انتظار نیست. مطالعات آزمایشگاهی نشان داده اند که بولویرتید پلی پپتیدهای انتقال دهنده آنیون آلی، OATP1B1 و OATP1B3 را با مقادیر IC 50 به ترتیب 0.5 و 8.7 میکرومولار و جذب تائوروکولات از طریق گیرنده های NTCP با مقدار IC50 0.3 میکرومولار مهار می کند. با این حال، هیچ تداخل دارویی بالینی برای سوبستراهای OATP1B یا NTCP در غلظت‌های مرتبط بالینی بولویرتاید انتظار نمی‌رود. قرار گرفتن در معرض حالت پایدار بولویرتاید یک بار در روز بر فارماکوکینتیک TDF (در 300 میلی گرم) در یک مطالعه اختصاصی تداخل دارویی بالینی تأثیری نداشت. اثر سایر داروها بر بولویرتاید بر اساس ارزیابی PK جمعیتی از تداخلات دارویی برای بولویرتاید، هیچ تداخل دارویی مرتبط بالینی با PEG-IFNα و TAF یا TDF مشاهده نشده است.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید که برچسب بیمار مورد تایید FDA (اطلاعات بیمار و دستورالعمل های استفاده) را برای تهیه و دستورالعمل های تجویز مناسب مطالعه کند. ملاحظات مهم آماده سازی و تجویز متخصصان مراقبت های بهداشتی باید بیماران یا مراقبان را در مورد تکنیک مناسب برای بازسازی HEPCLUDEX با آب استریل برای تزریق و تزریق زیر جلدی با استفاده از سرنگ آموزش دهند و آماده سازی و تجویز اولین دوز را تحت نظارت یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی در نظر بگیرند. به بیماران اطلاع دهید که آب استریل برای تزریق، سرنگ ها و سوزن های مورد نیاز برای تهیه و تزریق هپکلودکس به طور جداگانه از داروخانه تهیه می شود. تشدید هپاتیت D و B پس از قطع درمان به بیماران اطلاع دهید که قطع HEPCLUDEX ممکن است منجر به تشدید حاد شدید هپاتیت D و B شود. به بیمار توصیه کنید که قبل از قطع HEPCLUDEX به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود اطلاع دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. واکنش های حساسیت مفرط از جمله آنافیلاکسی به بیماران توصیه کنید که واکنش های حساسیت مفرط، از جمله آنافیلاکسی، با HEPCLUDEX گزارش شده است. به بیماران توصیه کنید در صورت بروز علائم یا علائم واکنش حساسیت بالینی مهم یا آنافیلاکسی، فوراً مصرف HEPCLUDEX را قطع کنند و به پزشک خود اطلاع دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. دوز فراموش شده به بیماران اطلاع دهید که مهم است HEPCLUDEX را طبق یک برنامه دوز منظم مصرف کنند و از از دست دادن دوز جلوگیری کنند. در صورت فراموشی یک نوبت، آن دوز باید در اسرع وقت مصرف شود. با این حال، اگر تقریباً زمان مصرف نوبت بعدی فرا رسیده است، دوز فراموش شده را رها کنید و برنامه اولیه را از سر بگیرید [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. مدت درمان به بیماران توصیه کنید که در درمان هپاتیت مزمن D، مدت زمان مطلوب درمان ناشناخته است [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید].