بومتانید

قرص های بومتاناید برای درمان ادم مرتبط با نارسایی احتقانی قلب، بیماری کبدی و کلیوی، از جمله سندرم نفروتیک اندیکاسیون دارند. پاسخ دیورتیک تقریباً یکسان پس از تجویز خوراکی و تزریقی بومتانید رخ می دهد. بنابراین، اگر مشکوک به اختلال در جذب گوارشی باشد یا مصرف خوراکی آن عملی نباشد، بومتاناید باید از راه عضلانی یا داخل وریدی تجویز شود. درمان موفقیت‌آمیز با قرص‌های بومتانید به دنبال مواردی از واکنش‌های آلرژیک به فوروزماید نشان‌دهنده عدم وجود حساسیت متقاطع است.

با نظارت دقیق بر پاسخ بیمار، دوز را فردی کنید. تجویز خوراکی مجموع دوز معمول روزانه قرص های بومتاناید 0.5 تا 2 میلی گرم است و در اکثر بیماران به صورت یک دوز تجویز می شود. اگر پاسخ دیورتیک به دوز اولیه قرص بومتاناید کافی نباشد، با توجه به شروع سریع و مدت اثر کوتاه آن، ممکن است دوز دوم یا سوم در فواصل 4 تا 5 ساعت تا حداکثر دوز روزانه 10 میلی گرم تجویز شود. یک برنامه دوز متناوب، که به موجب آن قرص های بومتانید در روزهای متناوب یا به مدت 3 تا 4 روز با دوره های استراحت 1 تا 2 روزه در میان تجویز می شود، به عنوان ایمن ترین و مؤثرترین روش برای کنترل مداوم ادم توصیه می شود. در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی، دوز را به حداقل برسانید. از آنجایی که حساسیت متقاطع با فوروزماید به ندرت مشاهده شده است، بومتانید را می توان با نسبت 1:40 بومتانید به نسبت فوروزماید در بیمارانی که به فوروزماید حساسیت دارند جایگزین کرد. تجویز داخل رحمی تزریق بومتانید ممکن است به صورت تزریقی (داخل وریدی و عضلانی) برای بیمارانی که ممکن است در آنها جذب گوارشی مختل شده باشد یا تجویز خوراکی در آنها عملی نیست، تجویز شود. درمان تزریقی را قطع کرده و درمان خوراکی را در اسرع وقت آغاز کنید.

بومتاناید در آنوری منع مصرف دارد. اگرچه بومتانید می تواند برای القای دیورز در نارسایی کلیوی استفاده شود، هر گونه افزایش مشخص در نیتروژن اوره خون یا کراتینین، یا ایجاد الیگوری در طول درمان بیماران مبتلا به بیماری کلیوی پیشرونده، نشانه ای برای قطع درمان با بومتانید است. بومتاناید همچنین در بیمارانی که در کمای کبدی یا در حالات کاهش شدید الکترولیت هستند تا زمانی که وضعیت بهبود یا اصلاح شود منع مصرف دارد. بومتاناید در بیماران حساس به این دارو منع مصرف دارد.

کاهش حجم و الکترولیت دوز بومتاناید باید بر اساس نیاز بیمار تنظیم شود. دوزهای بیش از حد یا تجویز بیش از حد مکرر می تواند منجر به از دست دادن شدید آب، کاهش الکترولیت، کم آبی، کاهش حجم خون و فروپاشی گردش خون با احتمال ترومبوز عروقی و آمبولی، به ویژه در بیماران مسن شود. هیپوکالمی هیپوکالمی می تواند در نتیجه تجویز بومتانید رخ دهد. پیشگیری از هیپوکالمی نیازمند توجه ویژه در شرایط زیر است: بیمارانی که دیژیتال و دیورتیک‌ها را برای نارسایی احتقانی قلب، سیروز کبدی و آسیت، حالت‌های بیش از حد آلدوسترون با عملکرد طبیعی کلیه، نفروپاتی از دست دادن پتاسیم، برخی از حالات اسهالی یا سایر حالت‌هایی که تصور می‌شود هیپوکالمی خطرات خاصی را برای بیمار نشان می‌دهد، دریافت می‌کنند. در بیماران مبتلا به سیروز کبدی و آسیت، تغییرات ناگهانی تعادل الکترولیت ها ممکن است باعث بروز انسفالوپاتی کبدی و کما شود. درمان در چنین بیمارانی بهتر است در بیمارستان با دوزهای کم و نظارت دقیق بر وضعیت بالینی و تعادل الکترولیت بیمار آغاز شود. پتاسیم مکمل و/یا اسپیرونولاکتون ممکن است از هیپوکالمی و آلکالوز متابولیک در این بیماران جلوگیری کند. سمیت گوش در گربه‌ها، سگ‌ها و خوکچه‌های هندی، بومتانید باعث ایجاد سمیت گوش می‌شود. در این حیوانات آزمایشی بومتانید 5 تا 6 برابر قوی‌تر از فوروزماید بود و از آنجایی که قدرت ادرارآوری بومتانید حدود 40 تا 60 برابر فوروزماید است، پیش‌بینی می‌شود که سطوح خونی لازم برای تولید سمیت گوش به ندرت به دست آید. با این حال، پتانسیل آن وجود دارد و باید به عنوان خطر درمان داخل وریدی، به ویژه در دوزهای بالا، که به طور مکرر در مواجهه با اختلال عملکرد دفع کلیه تکرار می شود، در نظر گرفته شود. تشدید سمیت آمینوگلیکوزید برای بومتاناید آزمایش نشده است. مانند سایر اعضای این دسته از دیورتیک ها، بومتانید احتمالاً در این خطر مشترک است. آلرژی به سولفونامیدها بیمارانی که به سولفونامیدها حساسیت دارند ممکن است به بومتانید حساسیت نشان دهند. امبوسیتوپنی از آنجایی که گزارشات خودبه خودی نادری از ترومبوسیتوپنی از تجربه پس از بازاریابی گزارش شده است، بیماران باید به طور منظم برای بروز احتمالی ترومبوسیتوپنی تحت نظر باشند.

پتاسیم عمومی سرم باید به صورت دوره ای اندازه گیری شود و در صورت لزوم مکمل های پتاسیم یا دیورتیک های نگهدارنده پتاسیم اضافه شود. تعیین دوره‌ای سایر الکترولیت‌ها در بیمارانی که با دوزهای بالا یا برای دوره‌های طولانی درمان می‌شوند، به ویژه در افرادی که رژیم‌های غذایی کم نمک دارند، توصیه می‌شود. هیپراوریسمی ممکن است رخ دهد. در موارد گزارش شده تا به امروز بدون علامت بوده است. افزایش برگشت پذیر BUN و کراتینین نیز ممکن است رخ دهد، به ویژه در ارتباط با کم آبی بدن و به ویژه در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی. بومتانید ممکن است دفع کلسیم از طریق ادرار را با هیپوکلسمی ناشی از آن افزایش دهد. نشان داده شده است که دیورتیک ها باعث افزایش دفع ادراری منیزیم می شوند. این ممکن است منجر به هیپومنیزیمی شود.

داروهای با پتانسیل اتوتوکسیک (به هشدارها مراجعه کنید). به خصوص در صورت وجود اختلال در عملکرد کلیه، از مصرف بومتانید تزریقی در بیمارانی که آنتی بیوتیک های آمینوگلیکوزید نیز به آنها داده می شود، باید اجتناب شود، مگر در شرایط تهدید کننده زندگی. داروهایی با پتانسیل نفروتوکسیک هیچ تجربه ای در مورد مصرف همزمان بومتانید با داروهایی که پتانسیل نفروتوکسیک دارند وجود ندارد. بنابراین باید از مصرف همزمان این داروها خودداری شود. لیتیوم لیتیوم به طور کلی نباید همراه با دیورتیک ها (مانند بومتانید) تجویز شود، زیرا آنها کلیرانس کلیوی آن را کاهش می دهند و خطر سمیت لیتیوم را افزایش می دهند. پروبنسید پیش تیمار با پروبنسید هم ناتریورز و هم هیپررنینمی تولید شده توسط بومتانید را کاهش می دهد. این اثر آنتاگونیستی پروبنسید بر روی ناتریورز بومتانید به دلیل اثر مستقیم بر دفع سدیم نیست، بلکه احتمالاً ثانویه به اثر مهاری آن بر ترشح لوله‌های کلیوی بومتانید است. بنابراین، پروبنسید نباید همزمان با بومتاناید تجویز شود. ایندومتاسین ایندومتاسین افزایش حجم ادرار و دفع سدیم را که در طول درمان با بومتاناید مشاهده می‌شود کاهش می‌دهد و از افزایش فعالیت رنین پلاسما ناشی از بومتانید جلوگیری می‌کند. بنابراین درمان همزمان با بومتاناید توصیه نمی شود. داروهای ضد فشار خون بومتانید ممکن است اثر داروهای ضد فشار خون مختلف را تشدید کند و کاهش دوز این داروها را ضروری می کند. مطالعات تداخل دیگوکسین در انسان هیچ تأثیری بر سطح دیگوکسین خون نشان نداده است. مطالعات برهمکنش ضد انعقادها در انسان نشان داده است که بومتانید بر متابولیسم وارفارین یا فعالیت پروترومبین پلاسما تأثیری ندارد.

شایع ترین واکنش های جانبی بالینی که احتمالاً یا احتمالاً مربوط به بومتاناید در نظر گرفته می شود، گرفتگی عضلانی (در 1.1٪ از بیماران تحت درمان دیده می شود)، سرگیجه (1.1٪)، افت فشار خون (0.8٪)، سردرد (0.6٪)، تهوع (0.6٪) و انسفالوپاتی (در بیماران مبتلا به بیماری کبدی قبلی (0.6٪) است. یک یا چند مورد از این عوارض جانبی در حدود 4.1٪ از بیماران تحت درمان با بومتاناید گزارش شده است. واکنش های جدی پوستی (به عنوان مثال، سندرم استیونز-جانسون، نکرولیز سمی اپیدرمی) در ارتباط با استفاده از بومتانید گزارش شده است. عوارض جانبی بالینی کمتر متداول به بومتانید عبارتند از: اختلال شنوایی (0.5%)، خارش (0.4%)، تغییرات نوار قلب (0.4%)، ضعف (0.2%)، کهیر (0.2%)، درد شکمی (0.2%)، درد آرتریت (0.2%)، درد عضلانی اسکلتی (0.2%) (0.2%) (0.2%) درد استخوانی (0.2%). یک یا چند مورد از این عوارض جانبی در حدود 2.9٪ از بیماران تحت درمان با بومتاناید گزارش شده است. سایر عوارض جانبی بالینی که هرکدام تقریباً در 1/0 درصد از بیماران رخ داده اند عبارتند از: سرگیجه، درد قفسه سینه، ناراحتی گوش، خستگی، کم آبی، تعریق، تهویه هوا، خشکی دهان، ناراحتی معده، نارسایی کلیوی، آستریکسیس، خارش، حساسیت به نوک پستان، اسهال، مشکل در حفظ انزال زودرس. ناهنجاری های آزمایشگاهی گزارش شده شامل هیپراوریسمی (در 18.4٪ از بیماران مورد آزمایش)، هیپوکلرمی (14.9٪)، هیپوکالمی (14.7٪)، آزوتمی (10.6٪)، هیپوناترمی (9.2٪)، افزایش کراتینین سرم (7.4٪)، هایپرگلیسمی (6.4٪)، محتوای COphorus (6.4٪)، و تغییرات در مقدار COphorus (6.4٪) است. بی کربنات (3.1٪) و کلسیم (2.4٪). اگرچه تظاهرات عمل دارویی بومتاناید وجود دارد، اما این شرایط ممکن است با درمان فشرده آشکارتر شود. همچنین ترومبوسیتوپنی (0.2%) و انحراف در هموگلوبین (0.8%)، زمان پروترومبین (0.8%)، هماتوکریت (0.6%)، WBC (0.3%) و شمارش افتراقی (0.1%) گزارش شده است. گزارش‌های خودبه‌خودی نادری از ترومبوسیتوپنی از تجربه پس از بازاریابی گزارش شده است. دیورز ناشی از بومتانید همچنین ممکن است به ندرت با تغییراتی در LDH (1.0%)، بیلی روبین کل سرم (0.8%)، پروتئین های سرم (0.7%)، SGOT (0.6%)، SGPT (0.5%)، آلکالین فسفاتاز (0.4%)، کلسترول (0.3٪ کراتین) و شفافیت کلسترول (0.4٪) همراه باشد. افزایش گلوکز ادرار (0.7٪) و پروتئین ادرار (0.3٪) نیز دیده شده است. برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Amneal Pharmaceuticals به شماره 1-877-835-5472 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

مصرف بیش از حد می تواند منجر به از دست دادن شدید آب، کاهش حجم و الکترولیت، کم آبی، کاهش حجم خون و کلاپس گردش خون با احتمال ترومبوز عروقی و آمبولی شود. کاهش الکترولیت ممکن است با ضعف، سرگیجه، آشفتگی ذهنی، بی اشتهایی، بی حالی، استفراغ و گرفتگی عضلات ظاهر شود. درمان شامل جایگزینی از دست دادن مایع و الکترولیت با نظارت دقیق بر خروجی ادرار و الکترولیت و سطح الکترولیت سرم است.

اثرات اتوژنیک تر بومتانید در موش ها هنگامی که در دوزهای حداکثر 3400 برابر حداکثر دوز درمانی انسان تجویز شود، نه تراتوژن است و نه جنین کش. نشان داده شده است که بومتانید غیرتراتوژنیک است، اما در موش‌ها وقتی در دوزهای 3400 برابر حداکثر دوز درمانی انسان و در خرگوش با دوزهای 3.4 برابر حداکثر دوز درمانی انسان تجویز می‌شود، اثر جنین‌کشی خفیفی دارد. در یک مطالعه، تأخیر رشد متوسط ​​و افزایش بروز استخوانی شدن تاخیری استخوان‌های جناغی در موش‌ها با دوز خوراکی 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، 3400 برابر حداکثر دوز درمانی انسان مشاهده شد. این اثرات با کاهش وزن مادر در طول دوز همراه بود. چنین عوارض جانبی در 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (1000 برابر حداکثر دوز درمانی انسانی) مشاهده نشد. هیچ سمیت جنینی در 1000 تا 2000 برابر دوز درمانی انسان مشاهده نشد. در خرگوش ها، کاهش وابسته به دوز در اندازه بستر و افزایش سرعت جذب در دوزهای خوراکی mg/kg/day 0.1 و mg/kg/day 0.3 (3.4 و 10 برابر حداکثر دوز درمانی انسانی) مشاهده شد. افزایش اندکی بروز استخوانی شدن تاخیری استرنبرا در mg/kg/day 3/0 رخ داد. با این حال، چنین عوارض جانبی در دوز 0.03 mg/kg/day مشاهده نشد. حساسیت خرگوش به بومتانید با اثرات فارماکولوژیک و سم شناسی مشخص دارو در این گونه مشابه است. بومتانید در دوز خوراکی 0.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (17 برابر حداکثر دوز درمانی انسان) در همستر تراتوژن نبود. بومتانید هنگامی که به صورت داخل وریدی به موش ها و موش ها در دوزهای حداکثر 140 برابر حداکثر دوز درمانی انسان داده شد، تراتوژن نبود. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. یک تجربه تحقیقاتی کوچک در ایالات متحده و تجربه بازاریابی در سایر کشورها تا به امروز هیچ شواهدی از اثرات نامطلوب بر جنین نشان نداده است، اما این داده‌ها احتمال اثرات مضر را رد نمی‌کنند. بومتاناید فقط در صورتی باید به خانم باردار داده شود که فواید احتمالی آن خطر بالقوه برای جنین را توجیه کند.

مشخص نیست که آیا این دارو در شیر انسان دفع می شود یا خیر. به عنوان یک قاعده کلی، در زمانی که بیمار از بومتاناید استفاده می کند، شیردهی نباید انجام شود زیرا ممکن است در شیر انسان دفع شود.

ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال زیر 18 سال ثابت نشده است. مطالعات آزمایشگاهی با استفاده از سرم های ادغام شده از نوزادان بدحال نشان داده است که بومتانید یک جابجایی قوی بیلی روبین است (به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید: فارماکولوژی کودکان). تجویز بومتانید در صورت تجویز به نوزادان بدحال یا زردی که در معرض خطر کرنیکتروس هستند می‌تواند نگرانی خاصی ایجاد کند.

بومتانید یک دیورتیک حلقه ای است که به صورت قرص های 0.5 میلی گرم، 1 میلی گرم و 2 میلی گرم برای تجویز خوراکی موجود است. هر قرص همچنین حاوی مواد غیرفعال زیر است: لاکتوز بی آب، استئارات منیزیم، نشاسته ذرت، سلولز میکروکریستالی، نشاسته پیش ژلاتینه و تالک. از نظر شیمیایی، بومتانید اسید 3-(بوتیلامین)-4-فنوکسی-5-سولفاموئیل بنزوئیک است. این یک پودر تقریبا سفید با وزن مولکولی محاسبه شده 364.42 و فرمول ساختاری زیر است: C 17 H 2 0N 2 O 5 S مطابق با آزمون انحلال USP 2.

Pediatric Pharmacology Elimination of bumetanide appears to be considerably slower in neonatal patients compared with adults, possibly because of immature renal and hepatobiliary function in this population. Small pharmacokinetic studies of intravenous bumetanide in preterm and full-term neonates with respiratory disorders have reported an apparent half-life of approximately 6 hours, with a range up to 15 hours and a serum clearance ranging from 0.2 mL/min/kg to 1.1 mL/min/kg. In a population of neonates receiving bumetanide for volume overload, mean serum clearance rates were 2.2 mL/min/kg in patients less than 2 months of age and 3.8 mL/min/kg in patients aged 2 to 6 months. Mean serum half-life of bumetanide was 2.5 hours and 1.5 hours in patients aged less than 2 months and those aged 2 to 6 months, respectively. Elimination half-life decreased considerably during the first month of life, from a mean of approximately 6 hours at birth to approximately 2.4 hours at 1 month of age. In preterm neonates, mean serum concentrations following a single 0.05 mg/kg dose ranged from 126 mcg/L at 1 hour to 57 mcg/L at 8 hours. In another study, mean serum concentrations following a single 0.05 mg/kg dose were 338 ng/mL at 30 minutes and 176 ng/mL after 4 hours. A single dose of 0.1 mg/kg produced mean serum levels of 314 ng/mL at 1 hour, and 195 ng/mL at 6 hours. Mean volume of distribution in neonates and infants has been reported to range from 0.26 L/kg to 0.39 L/kg. The degree of protein binding of bumetanide in cord sera from healthy neonates was approximately 97%, suggesting the potential for bilirubin displacement. A study using pooled sera from critically ill neonates found that bumetanide at concentrations of 0.5 mcg/mL to 50 mcg/mL, but not 0.25 mcg/mL, caused a linear increase in unbound bilirubin concentrations. In 56 infants aged 4 days to 6 months, bumetanide doses ranging from 0.005 mg/kg to 0.1 mg/kg were studied for pharmacodynamic effect. Peak bumetanide excretion rates increased linearly with increasing doses of drug. Maximal diuretic effect was observed at a bumetanide excretion rate of about 7 mcg/kg/h, corresponding to doses of 0.035 mg/kg to 0.040 mg/kg. Higher doses produced a higher bumetanide excretion rate but no increase in diuretic effect. Urine flow rate peaked during the first hour after drug administration in 80% of patients and by 3 hours in all patients.

Geriatric Pharmacology In a group of ten geriatric subjects between the ages of 65 and 73 years, total bumetanide clearance was significantly lower (1.8 ± 0.3 mL/min·kg) compared with younger subjects (2.9 ± 0.2 mL/min·kg) after a single oral bumetanide 0.5 mg dose. Maximum plasma concentrations were higher in geriatric subjects (16.9 ± 1.8 ng/mL) compared with younger subjects (10.3 ± 1.5 ng/mL). Urine flow rate and total excretion of sodium and potassium were increased less in the geriatric subjects compared with younger subjects, although potassium excretion and fractional sodium excretion were similar between the two age groups. Nonrenal clearance, bioavailability, and volume of distribution were not significantly different between the two groups.

, Mutagenesis and Impairment of Fertility Bumetanide was devoid of mutagenic activity in various strains of Salmonella typhimurium when tested in the presence or absence of an in vitro metabolic activation system. An 18­- month study showed an increase in mammary adenomas of questionable significance in female rats receiving oral doses of 60 mg/kg/day (2,000 times a 2-mg human dose). A repeat study at the same doses failed to duplicate this finding. Reproduction studies were performed to evaluate general reproductive performance and fertility in rats at oral dose levels of 10, 30, 60 or 100 mg/kg/day. The pregnancy rate was slightly decreased in the treated animals; however, the differences were small and not statistically significant.