بوپیواکائین

2. دوز و نحوه مصرف سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین فقط برای یک بار مصرف است (2.1). سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین با سایر فرآورده های بوپیواکائین قابل تعویض نیست حتی اگر قدرت آن یکسان باشد. بنابراین، امکان تبدیل یک دوز از سایر محصولات بوپیواکائین به دوز سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین و بالعکس وجود ندارد (2.1، 2.5). سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین را با آب یا محلول های هیپوتونیک دیگر رقیق نکنید (2.1). دوز توصیه شده سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین برای: انفیلتراسیون موضعی در بزرگسالان تا حداکثر دوز 266 میلی گرم است. برای راهنمایی در مورد انتخاب دوز، به اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید (2.2). بلوک عصبی شبکه بازویی Interscalene در بزرگسالان 133 میلی گرم است (2.3). برای بلوک عصبی، مسکن‌های اضافی را تجویز کنید، که ممکن است شامل سایر بی‌حس‌کننده‌های موضعی با رهش فوری باشد (2.3). برای دستورالعمل‌های مهم آماده‌سازی و تجویز و ملاحظات سازگاری، اطلاعات کامل تجویز را ببینید (2.4، 2.5).

2.1 دوز مهم، آماده سازی و دستورالعمل های مصرف سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین فقط برای یک بار مصرف است. سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین با سایر فرآورده های بوپیواکائین قابل تعویض نیست حتی اگر قدرت آن یکسان باشد. بنابراین، امکان تبدیل دوز از سایر فرآورده های بوپیواکائین به دوز سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین و بالعکس وجود ندارد. سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین را با آب یا سایر عوامل هیپوتونیک رقیق نکنید، زیرا باعث اختلال در ذرات لیپوزومی می شود. اگر مشکوک هستید که ویال برای مدت طولانی در دمای بالا (بیش از 40 درجه سانتیگراد یا 104 درجه فارنهایت) منجمد شده است، سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین را تجویز نکنید. سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین را از نظر ذرات معلق و تغییر رنگ قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، به صورت بصری بررسی کنید. در صورت تغییر رنگ از سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین استفاده نکنید. قبل از استفاده از حرارت دادن یا اتوکلاو خودداری کنید. در طول مصرف فیلتر نکنید.

2.2 دوز توصیه شده برای بی دردی موضعی از طریق نفوذ بی دردی موضعی از طریق نفوذ در بزرگسالان دوز توصیه شده سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین برای انفیلتراسیون موضعی در بزرگسالان تا حداکثر دوز 266 میلی گرم است و بر اساس عوامل زیر است: اندازه محل جراحی حجم مورد نیاز برای پوشش ناحیه عوامل فردی بیمار که ممکن است بر ایمنی یک بی حس کننده موضعی آمیدی تأثیر بگذارد به عنوان راهنمایی کلی در انتخاب دوز مناسب سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین برای ارتشاح موضعی در بزرگسالان، دو مثال ارائه شده است [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. در بیماران بالغ که تحت: بونیونکتومی، در مجموع 106 میلی‌گرم (8 میلی‌لیتر) سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین، با 7 میلی‌لیتر به بافت‌های اطراف استئوتومی و 1 میلی‌لیتر به بافت زیر جلدی نفوذ کرد. هموروئیدکتومی، در مجموع 266 میلی‌گرم (20 میلی‌لیتر) سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین با 10 میلی‌لیتر سالین رقیق شد، در مجموع 30 میلی‌لیتر، به شش قسمت 5 میلی‌لیتری تقسیم شد، با تجسم اسفنکتر مقعدی به‌صورت یک بلوک ساعتی که در هر یک از میدان‌های یک عدد زوج به داخل فیلد می‌شود، تزریق شد.

2.3 دوز توصیه شده برای بی دردی منطقه ای حداکثر دوز توصیه شده سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین از طریق استفاده از پرینورال برای بلوک عصبی شبکه بازویی interscalene 133 میلی گرم است. برای همه بلوک‌های عصبی، مسکن‌های اضافی را تجویز کنید، که ممکن است شامل سایر بی‌حس‌کننده‌های موضعی با رهش فوری باشد. بی دردی منطقه ای از طریق بلوک عصبی شبکه بازویی Interscalene در بزرگسالان دوز توصیه شده سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین برای بلوک عصبی شبکه بازویی اینتراسکالن در بزرگسالان 133 میلی گرم است و بر اساس یک مطالعه بر روی بیمارانی است که تحت عمل جراحی مفصل شانه کامل یا ترمیم rotator cuff قرار گرفته اند.

2.4 دستورالعمل های آماده سازی و تجویز ویال های سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین را چندین بار معکوس کنید تا ذرات بلافاصله قبل از خروج از ویال معلق شوند. سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین (1) رقیق نشده یا (2) رقیق شده برای افزایش حجم تا غلظت نهایی 0.89 میلی گرم در میلی لیتر (یعنی رقت حجمی 1:14) با تزریق کلرید سدیم 0.9٪ بدون مواد نگهدارنده یا محلول رینگر لاکتات. از سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین رقیق شده ظرف 4 ساعت پس از آماده سازی در یک سرنگ استفاده کنید. برای حفظ یکپارچگی ساختاری ذرات بوپیواکائین لیپوزومی، سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین را با یک سوزن سوراخ 25 یا بزرگتر تجویز کنید. سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین را به آرامی از طریق انفیلتراسیون یا استفاده از پری عصبی با آسپیراسیون مکرر برای بررسی خون و به حداقل رساندن خطر تزریق داخل عروقی ناخواسته تجویز کنید. قسمت استفاده نشده را دور بریزید.

2.5 ملاحظات سازگاری برخی از ناسازگاری های فیزیکوشیمیایی بین سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین و برخی داروهای دیگر وجود دارد. تماس مستقیم سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین با این داروها منجر به افزایش سریع بوپیواکائین آزاد (بدون کپسول)، تغییر ویژگی‌های سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین و به طور بالقوه بر ایمنی و کارایی سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین می‌شود. بنابراین، ترکیب سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین با سایر داروها قبل از تجویز توصیه نمی شود [به تداخلات دارویی مراجعه کنید (7)]. بی‌حس‌کننده‌های موضعی غیربوپیواکائین، از جمله لیدوکائین، ممکن است باعث آزاد شدن فوری بوپیواکائین از سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین در صورت تجویز موضعی شوند. تجویز سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین ممکن است پس از تجویز لیدوکائین پس از 20 دقیقه تاخیر یا بیشتر باشد. بوپیواکائین HCl همراه با سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین ممکن است بر خواص فارماکوکینتیک و/یا فیزیکوشیمیایی سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین تأثیر بگذارد و این اثر وابسته به غلظت است. بنابراین، سوسپانسیون تزریقی بوپیواکائین HCl و لیپوزوم بوپیواکائین را می توان به طور همزمان در یک سرنگ تجویز کرد و اگر نسبت میلی گرم دوز محلول بوپیواکائین به لیپوزوم تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین از سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین تجاوز کرد. 1:2. اثرات سمی این داروها افزایشی است و تجویز آنها باید با احتیاط از جمله نظارت بر اثرات عصبی و قلبی عروقی مربوط به سمیت سیستمیک بی حس کننده موضعی استفاده شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید. هنگامی که یک ضد عفونی کننده موضعی مانند پوویدون ید (به عنوان مثال، بتادین) استفاده می شود، قبل از تزریق سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین در محل باید اجازه داده شود تا محل خشک شود. سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین نباید با مواد ضد عفونی کننده مانند پوویدون یدین در محلول تماس پیدا کند. مطالعات انجام‌شده با سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین نشان داد که رایج‌ترین مواد قابل کاشت (پلی‌پروپیلن، PTFE، سیلیکون، فولاد ضد زنگ و تیتانیوم) بیشتر از سالین تحت تأثیر وجود سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین قرار نمی‌گیرند. هیچ یک از مواد مورد مطالعه اثر نامطلوبی بر سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین نداشت.

5. هشدارها و اقدامات احتیاطی وضعیت قلبی عروقی، وضعیت عصبی و علائم حیاتی را در طول و بعد از تزریق سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین (5.1) کنترل کنید. از آنجایی که داروهای بی حس کننده موضعی نوع آمید مانند بوپیواکائین توسط کبد متابولیزه می شوند، در بیماران مبتلا به بیماری کبدی از سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین با احتیاط استفاده کنید. بیماران مبتلا به بیماری شدید کبدی، به دلیل ناتوانی در متابولیسم طبیعی بی حس کننده های موضعی، در معرض خطر بیشتری برای ایجاد غلظت های سمی پلاسما هستند (5.1). Methemoglobinemia: مواردی از methemoglobinemia در ارتباط با استفاده از بی حس کننده موضعی گزارش شده است (5.1). از مصرف اضافی بی حس کننده های موضعی ظرف 96 ساعت پس از تجویز سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین خودداری کنید (5.2).

5.1 هشدارها و اقدامات احتیاطی برای محصولات حاوی بوپیواکائین ایمنی و اثربخشی سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین، سایر محصولات بوپیواکائین و سایر محصولات حاوی آمید به دوز مناسب، تکنیک صحیح، اقدامات احتیاطی کافی و آمادگی برای مواقع اضطراری بستگی دارد. از آنجایی که خطر بالقوه عوارض جانبی شدید تهدید کننده زندگی مرتبط با تجویز بوپیواکائین وجود دارد، هر فرآورده حاوی بوپیواکائین باید در محیطی تجویز شود که در آن پرسنل و تجهیزات آموزش دیده برای درمان فوری بیمارانی که شواهدی از سمیت عصبی یا قلبی نشان می‌دهند [نگاه کنید به مصرف بیش از حد (10)] در دسترس است. پس از تزریق بوپیواکائین و سایر فرآورده های حاوی آمید باید نظارت دقیق و مداوم علائم حیاتی قلبی عروقی و تنفسی (کفایت تهویه) و وضعیت هوشیاری بیمار انجام شود. بی‌قراری، اضطراب، گفتار نامنسجم، سبکی سر، بی‌حسی و گزگز دهان و لب‌ها، طعم فلزی، وزوز گوش، سرگیجه، تاری دید، لرزش، پرش، افسردگی یا خواب‌آلودگی ممکن است از علائم هشدار دهنده اولیه مسمومیت با سیستم عصبی مرکزی باشند. سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین، سایر محصولات بوپیواکائین و سایر محصولات حاوی آمید نیز باید با احتیاط در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد قلبی عروقی استفاده شود زیرا ممکن است کمتر قادر به جبران تغییرات عملکردی مرتبط با طولانی شدن رسانایی AV تولید شده توسط این داروها باشند. تزریق دوزهای متعدد سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین، سایر محصولات بوپیواکائین و سایر محصولات حاوی آمید ممکن است باعث افزایش قابل توجه غلظت پلاسما با هر دوز مکرر به دلیل تجمع آهسته دارو یا متابولیت های آن یا کاهش تخریب متابولیک شود. تحمل به غلظت خونی بالا بسته به وضعیت بیمار متفاوت است. از آنجایی که بی حس کننده های موضعی نوع آمید مانند بوپیواکائین توسط کبد متابولیزه می شوند، این داروها باید در بیماران مبتلا به بیماری کبدی با احتیاط مصرف شوند. بیماران مبتلا به بیماری شدید کبدی، به دلیل ناتوانی در متابولیسم طبیعی بی حس کننده های موضعی، در معرض خطر بیشتری برای ایجاد غلظت های سمی پلاسما هستند. واکنش‌های سیستم عصبی مرکزی بروز واکنش‌های عصبی نامطلوب مرتبط با استفاده از بی‌حس کننده‌های موضعی ممکن است با دوز کل بی‌حس کننده موضعی تجویز شده مرتبط باشد و همچنین به داروی خاص مورد استفاده، مسیر تجویز، و وضعیت فیزیکی بیمار بستگی دارد. بسیاری از این اثرات ممکن است با تکنیک های بی حسی موضعی، با یا بدون کمک دارو مرتبط باشند. اثرات عصبی بدنبال نفوذ بافت نرم ممکن است شامل بیهوشی مداوم، پارستزی، ضعف و فلج باشد که همگی ممکن است کند، ناقص یا بدون بهبودی باشند. واکنش های سیستم عصبی مرکزی با تحریک و/یا افسردگی مشخص می شود. بیقراری، اضطراب، سرگیجه، وزوز گوش، تاری دید یا لرزش ممکن است رخ دهد که احتمالاً منجر به تشنج می شود. با این حال، هیجان ممکن است گذرا یا وجود نداشته باشد، که افسردگی اولین تظاهر یک واکنش نامطلوب است. این ممکن است به سرعت با خواب آلودگی همراه با بیهوشی و ایست تنفسی همراه شود. سایر عوارض سیستم عصبی مرکزی ممکن است حالت تهوع، استفراغ، لرز و انقباض مردمک باشد. بروز تشنج مرتبط با استفاده از بی حس کننده های موضعی بسته به روش مورد استفاده و دوز کلی تجویز شده متفاوت است. واکنش های سیستم قلبی عروقی غلظت سمی خون باعث کاهش هدایت و تحریک پذیری قلب می شود که ممکن است منجر به بلوک دهلیزی بطنی، آریتمی بطنی و ایست قلبی شود که گاهی منجر به مرگ می شود. علاوه بر این، انقباض میوکارد کاهش می یابد و اتساع عروق محیطی رخ می دهد که منجر به کاهش برون ده قلبی و فشار خون شریانی می شود [به مقدار بیش از حد (10) مراجعه کنید]. واکنش های آلرژیک واکنش های نوع آلرژیک نادر است و ممکن است در نتیجه حساسیت مفرط به بی حس کننده موضعی یا سایر ترکیبات فرمولاسیون رخ دهد. این واکنش ها با علائمی مانند کهیر، خارش، اریتم، ادم آنژیونورتیک (از جمله ادم حنجره)، تاکی کاردی، عطسه، حالت تهوع، استفراغ، سرگیجه، سنکوپ، تعریق بیش از حد، افزایش درجه حرارت، و احتمالاً علائم افت فشار خون شدید (هیپوتانسیون) مشخص می شوند. حساسیت متقاطع در بین اعضای گروه بی حس کننده موضعی نوع آمید گزارش شده است. سودمندی غربالگری برای حساسیت به طور قطعی ثابت نشده است. کندرولیز تزریق داخل مفصلی بی‌حس کننده‌های موضعی به دنبال روش‌های آرتروسکوپی و سایر روش‌های جراحی، استفاده‌ای تایید نشده است و گزارش‌های پس از فروش کندرولیز در بیمارانی که چنین انفوزیون‌هایی دریافت می‌کنند، وجود دارد. اکثر موارد گزارش شده از کندرولیز، مفصل شانه را درگیر کرده است. مواردی از کندرولیز گلنو-هومرال در بیماران اطفال و بیماران بزرگسال به دنبال انفوزیون داخل مفصلی بی حس کننده های موضعی با و بدون اپی نفرین برای دوره های 48 تا 72 ساعت توصیف شده است. اطلاعات کافی برای تعیین اینکه آیا دوره‌های انفوزیون کوتاه‌تر با این یافته‌ها مرتبط نیستند یا خیر وجود ندارد. زمان شروع علائم، مانند درد مفاصل، سفتی، و از دست دادن حرکت می تواند متغیر باشد، اما ممکن است از ماه دوم پس از جراحی شروع شود. در حال حاضر، هیچ درمان موثری برای کندرولیز وجود ندارد. بیمارانی که کندرولیز را تجربه کرده اند به اقدامات تشخیصی و درمانی اضافی و برخی از آرتروپلاستی یا تعویض شانه نیاز دارند. Methemoglobinemia مواردی از methemoglobinemia در ارتباط با استفاده از بی حس کننده موضعی گزارش شده است. اگرچه همه بیماران در معرض خطر ابتلا به متموگلوبینمی هستند، بیماران مبتلا به کمبود گلوکز-6-فسفات دهیدروژناز، متهموگلوبینمی مادرزادی یا ایدیوپاتیک، اختلالات قلبی یا ریوی، نوزادان زیر 6 ماه و قرار گرفتن همزمان با عوامل اکسید کننده یا متابولیت های بالینی آنها بیشتر در معرض بیماری های بالینی هستند. اگر در این بیماران باید از بی حس کننده های موضعی استفاده شود، نظارت دقیق برای علائم و نشانه های متهموگلوبینمی توصیه می شود. علائم متهموگلوبینمی ممکن است بلافاصله رخ دهد یا ممکن است چند ساعت پس از قرار گرفتن در معرض آن به تعویق بیفتد و با تغییر رنگ پوست سیانوتیک و/یا رنگ غیر طبیعی خون مشخص می شود. سطح متهموگلوبین ممکن است به افزایش خود ادامه دهد. بنابراین، درمان فوری برای جلوگیری از عوارض جانبی جدی‌تر سیستم عصبی مرکزی و قلبی عروقی، از جمله تشنج، کما، آریتمی و مرگ لازم است. سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین و هر گونه عامل اکسید کننده را قطع کنید. بسته به شدت علائم و نشانه ها، بیماران ممکن است به مراقبت های حمایتی، یعنی اکسیژن درمانی، هیدراتاسیون پاسخ دهند. تظاهرات بالینی شدیدتر ممکن است نیاز به درمان با متیلن بلو، تبادل خون یا اکسیژن هیپرباریک داشته باشد.

5.2 هشدارها و اقدامات احتیاطی اختصاصی برای سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین از آنجایی که خطر بالقوه عوارض جانبی شدید تهدید کننده زندگی مرتبط با تجویز بوپیواکائین وجود دارد، سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین باید در محیطی تجویز شود که در آن پرسنل و تجهیزات آموزش دیده برای درمان بیماران در دسترس هستند. مسمومیت عصبی یا قلبی [نگاه کنید به مصرف بیش از حد (10)]. برای جلوگیری از تزریق تصادفی سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین به داخل عروق باید احتیاط کرد. تشنج و ایست قلبی به دنبال تزریق تصادفی داخل عروقی بوپیواکائین و سایر محصولات حاوی آمید رخ داده است. از مصرف اضافی بی حس کننده های موضعی ظرف 96 ساعت پس از تجویز سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین خودداری کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین برای مصارف زیر مورد ارزیابی قرار نگرفته است و بنابراین برای این روش‌های تجویز یا انواع بی‌دردی توصیه نمی‌شود: سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین از بلوک‌های عصبی منطقه‌ای استفاده داخل عروقی یا داخل مفصلی داخل نخاعی اپیدورال بلوک‌های عصبی منطقه‌ای غیر از بلوک عصبی شبکه بازویی اینتراسکالن برای استفاده در جمعیت‌های بیماران زیر ارزیابی نشده است و بنابراین برای تجویز به این گروه‌ها توصیه نمی‌شود. بیماران کمتر از 6 سال برای انفیلتراسیون بیماران کمتر از 18 سال برای بلوک عصبی شبکه بازویی اینتراسکالن بیماران باردار از دست دادن حسی و/یا حرکتی بالقوه با سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین موقتی است و در درجه و مدت بسته به محل تزریق و دوز تجویز شده متفاوت است و ممکن است تا 5 روز بالینی مشاهده شود.

6. واکنش‌های جانبی واکنش‌های جانبی جدی زیر با بوپیواکائین هیدروکلراید در کارآزمایی‌های بالینی مرتبط بوده‌اند و در سایر بخش‌های برچسب با جزئیات بیشتر توضیح داده شده‌اند: واکنش‌های سیستم عصبی مرکزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]] واکنش‌های سیستم قلبی عروقی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)] واکنش‌های آلرژیک [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)] کندرولیز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید] (5.1 را ببینید). هشدارها و اقدامات احتیاطی ( 5.1 ) ] تزریق داخل عروقی تصادفی [ به هشدارها و اقدامات احتیاطی ( 5.2 ) مراجعه کنید ] عوارض جانبی گزارش شده با بروز بیشتر یا مساوی 10% پس از تجویز سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین از طریق: نفوذ در بزرگسالان تهوع، یبوست و استفراغ بود (6.1). بلوک عصبی در بزرگسالان تهوع، تب، سردرد و یبوست بود (6.1). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با eVenus Pharmaceutical Laboratories تماس بگیرید. در 1-609-395-8625 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجا که مطالعات بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های مطالعات بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. عوارض جانبی گزارش شده در همه مطالعات بالینی نفوذ موضعی در بزرگسالان ایمنی سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین (تزریق موضعی در محل جراحی) در 10 مطالعه بالینی تصادفی، دوسوکور (شامل مطالعات 1 و 2 [مراجعه کنید به مطالعات بالینی 2 شامل بیماران بالغ) که شامل مطالعات بالینی مختلف بود (14) مورد ارزیابی قرار گرفت. رویه ها دوز سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین بین 66 تا 532 میلی گرم (دو برابر حداکثر دوز توصیه شده 266 میلی گرم) به بیماران داده شد. در این مطالعات، پس از تجویز سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین، موارد زیر: شایع ترین عوارض جانبی (بروز بیشتر یا مساوی 10%) تهوع، یبوست و استفراغ بود. عوارض جانبی رایج (بروز بیشتر یا مساوی 2% تا کمتر از 10%) عبارتند از: تب، سرگیجه، ادم محیطی، کم خونی، افت فشار خون، خارش، تاکی کاردی، سردرد، بی خوابی، کم خونی بعد از عمل، اسپاسم عضلانی، کم خونی هموراژیک، کمردرد، خواب آلودگی. عوارض جانبی کمتر رایج ( بروز کمتر از 2%) عبارت بودند از: لرز، اریتم، برادی کاردی، اضطراب، احتباس ادرار، درد، ادم، لرزش، سرگیجه وضعیتی، پارستزی، سنکوپ، ادم محل برش، فشار خون بالا، افت فشار خون رویه، تهوع عمومی ضعیف، تهوع عمومی، تهوع، تهوع، تهوع عمومی، گیجی هیپرهیدروزیس، عرق سرد، کهیر، تپش قلب، سینوس برادی کاردی، اکستراسیستول فوق بطنی، اکستراسیستول بطنی، تاکی کاردی بطنی، فشار خون بالا، رنگ پریدگی، اضطراب، حالت گیجی، افسردگی، بیقراری، بی قراری، هیپوکسی، اسپاسم حنجره، آپنه، افسردگی تنفسی، نارسایی تنفسی، کاهش فشار خون بالا، افزایش دمای بدن اشباع، بی اختیاری ادرار، تاری دید، وزوز گوش، حساسیت به دارو و حساسیت مفرط. عوارض جانبی عصبی و قلبی در مطالعات نفوذ محل جراحی سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین، به دنبال عوارض جانبی تجویز سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین با بروز بیشتر یا مساوی 1 درصد در موارد: اختلالات سیستم عصبی طبقه اندام سیستم عبارت بودند از: سرگیجه (6.2%)، سردرد (3.8%)، خواب آلودگی (2.1%)، کم هوشی (1.5%) و بی حالی (1.3%). اختلالات قلبی کلاس اندام سیستم عبارت بودند از تاکی کاردی (3.9%) و برادی کاردی (1.6%). عوارض جانبی گزارش شده در همه کارآزمایی‌های کنترل شده با پلاسبو نفوذ موضعی در بزرگسالان واکنش‌های جانبی با بروز بیشتر یا مساوی 2% توسط بیماران بزرگسال در مطالعات بالینی که تحت عمل جراحی بونیونکتومی (مطالعه 1) یا هموروئیدکتومی (مطالعه 2) قرار گرفته‌اند، گزارش شده است [به مطالعات بالینی مقایسه شده از bucavaine (6) مراجعه کنید. سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم (8 میلی لیتر) به دارونما و 266 میلی گرم از سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین (20 میلی لیتر) به دارونما در جدول 1 نشان داده شده است. هموروئیدکتومی؛ TEAE = عارضه جانبی اضطراری درمان. در هر سطح از جمع بندی (به طور کلی، کلاس اندام سیستم، ترم ترجیحی)، بیماران فقط یک بار شمارش می شوند. شرایط ترجیحی درج شده است که حداقل 2٪ از بیماران این رویداد را در هر گروه درمانی گزارش کردند. مطالعه 1 a مطالعه 2 b سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین دارونما تعلیق تزریقی دارونما لیپوزوم لیپوزوم دارونما کلاس ارگانی ترم ترجیحی (106 میلی گرم) (N=97) n (%) (N=96) n (%) (266 میلی گرم) (NEA) 95% (N=95N) 53 (54.6) 59 (61.5) 10 (10.5) 17 (18.1) اختلالات گوارشی 41 (42.3) 38 (39.6) 7 (7.4) 13 (13.8) تهوع 39 (40.2) 39 (40.2) 39 (40.2) 39 (40.2) 21.1 (2.1) (37) 27 (27.8) 17 (17.7) 2 (2.1) 4 (4.3) یبوست 2 (2.1) 1 (1.0) 2 (2.1) 2 (2.1) خونریزی مقعدی 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (3.2) 4 (0.3) (0.3) 2 (2.1) 5 (5.3) ترشحات رکتوم 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) 3 (3.2) اختلالات سیستم عصبی 20 (20.6) 30 (31.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0.2) (0.0) 11 (11) 0 (0.0) سردرد 5 (5.2) 8 (8.3) 0 (0.0) 0 (0.0) خواب آلودگی 5 (5.2) 1 (1.0) 0 (0.0) 0 (0.0) سنکوپ 2 (2.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی 8 (8.2) 7 (7.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 6 (0.0) 6 (0.2) خارش عمومی 5 (0.2) (0.0) 0 (0.0) خارش 3 (3.1) 1 (1.0) 0 (0.0) 0 (0.0) بررسی ها 5 (5.2) 3 (3.1) 4 (4.2) 3 (3.2) افزایش آلانین آمینوترانسفراز 3 (3.1) (3.1) (3.1) (0.0) 3 افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز 3 (3.1) 2 (2.1) 0 (0.0) 0 (0.0) افزایش کراتینین خون 2 (2.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) افزایش دمای بدن 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (3.2) 3 (3.2) 3 (3.2) اختلالات عمومی 1.0 (4) (1.1) 1 (1.1) احساس گرما 2 (2.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) پیرکسی 2 (2.1) 0 (0.0) 1 (1.1) 1 (1.1) عفونت ها و آلودگی ها 2 (2.1) 1 (0.0) F.0 (0.0) 2 (2.1) 1 (1.0) 0 (0.0) 0 (0.0) آسیب، مسمومیت و عوارض عملی 2 (2.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) تورم پس از عمل 2 (2.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 متابولیسم (2) (2) متابولیسم (2) (2) متابولیسم (2) (0.0) 0 (0.0) کاهش اشتها 2 (2.1) 2 (2.1) 0 (0.0) 0 (0.0) واکنش های نامطلوب گزارش شده در مطالعات بالینی بلوک عصبی کنترل شده با دارونما در بزرگسالان ایمنی لیپوزوم بوپیواکائین سوسپانسیون تزریقی در چهار مطالعه بالینی بلوک عصبی تصادفی شده، دوسوکور، کنترل شده با دارونما (مطالعات 3، 6، 7، 8) [به مطالعات بالینی (14.3، 14.4) مراجعه کنید] که شامل 469 بیمار بالغ لیپوزوم تزریقی بوپیواکائین و بیماران بالغ تحت درمان با سوسپانسیون سوسپانسیون شده بودند، مورد ارزیابی قرار گرفت. رویه ها به بیماران دارونما یا دوز سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین 133 یا 266 میلی گرم (دو برابر حداکثر دوز توصیه شده برای این بلوک های عصبی) داده شد. در این مطالعات، به دنبال تجویز سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین از طریق بلوک عصبی (مصرف اطراف عصبی) موارد زیر: شایع ترین عوارض جانبی (بروز بیشتر یا مساوی 10%) تهوع، تب و یبوست بود. عوارض جانبی رایج (بروز بیشتر یا مساوی 2% تا کمتر از 10%) عبارت بودند از انقباض عضلانی، دیسگوزی، احتباس ادرار، خستگی، سردرد، حالت گیجی، افت فشار خون، فشار خون بالا، هیپواستزی دهان، خارش عمومی، هیپرهیدروزیس، تاکی کاردی، افزایش دمای سینوسی تاکی کاردی، تاکی کاردی سینوسی، سقوط از دست دادن حس، افزایش آنزیم کبدی، سکسکه، هیپوکسی و هماتوم بعد از عمل. عوارض جانبی کمتر شایع ( بروز کمتر از 2%) عبارت بودند از آریتمی، فیبریلاسیون دهلیزی، بلوک دهلیزی بطنی درجه یک، برادی کاردی، بلوک شاخه چپ، بلوک شاخه راست، ایست قلبی، اختلال شنوایی، تاری دید، اختلال بینایی، آستنیا، لرز، عفونت رویه سلولی، هیپر سلولی حالت تهوع، از بین رفتن زخم، ترشح زخم، طول QT الکتروکاردیوگرام، افزایش تعداد گلبول‌های سفید، آرترالژی، کمردرد، تورم مفاصل، کاهش تحرک، اسپاسم عضلانی، ضعف عضلانی، درد اسکلتی عضلانی، پارستزی، پیش سنکوپ، آرام‌بخشی، خواب‌آلودگی، سنکوپ، هذیان، سوزش ادرار، بی‌اختیاری ادراری، بی‌اختیاری ادراری تاول، فوران دارویی، اریتم، بثورات پوستی، کهیر، ترومبوز ورید عمقی، هماتوم و افت فشار خون ارتواستاتیک. شایع ترین و رایج ترین واکنش های جانبی برای چهار مطالعه بالینی تصادفی، دوسوکور، بلوک عصبی کنترل شده با دارونما (مطالعات 3، 6، 7، 8) در جدول 3 نشان داده شده است. عوارض جانبی عصبی و قلبی در مطالعات کنترل شده با پلاسبو بلوک عصب تزریقی لیپوزوم لیپوزوم، به دنبال عوارض جانبی تجویز سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین با بروز بیشتر یا مساوی 1% در موارد: اختلالات سیستم عصبی طبقه اندام سیستم شامل اختلال عملکرد حرکتی (14.9%)، دیسگوزی (7.2%)، سردرد (5.1%)، هیپوستزی (2.3%) و از دست دادن حسی (2.3%) بود. اختلالات قلبی کلاس اندام سیستم عبارت بودند از: تاکی کاردی (3%)، تاکی کاردی سینوسی (2.3%) و برادی کاردی (1.3%). جدول 3: واکنش های نامطلوب درمانی- اضطراری با بروز بیشتر یا مساوی 2 درصد: مطالعات کنترل شده با پلاسبو بلوک عصبی (مطالعات 3، 6، 7، و 8) در هر سطح از جمع بندی (کلی، کلاس اندام سیستم، ترم ترجیحی)، بیماران فقط یک بار شمارش می شوند. شرایط ترجیحی درج شده است که حداقل 2٪ از بیماران این رویداد را در هر گروه درمانی گزارش کردند. TEAE = عارضه جانبی اضطراری درمان. SYSTEM ORGAN CLASS ترم ترجیحی سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین 133 میلی گرم (N=168) n (%) سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین 266 میلی گرم (N=301) n (%) دارونما (N=357) n (%) (%) در 15 بیمار EA (Ea15) 260 (86.4) 299 (83.8) اختلالات خونی و لنفاوی 2 (1.2) 22 (7.3) 15 (4.2) کم خونی 2 (1.2) 18 (6.0) 13 (3.6) اختلالات قلبی 13 (7.7) 33 (7.11) 34 (10.6) فیبریلاسیون دهلیزی 1 (0.6) 4 (1.3) 8 (2.2) تاکی کاردی سینوسی 3 (1.8) 8 (2.7) 4 (1.1) تاکی کاردی 3 (1.8) 11 (3.7) 10 (2.8) 2.8) 4.5 اختلالات گوارشی (1.5) 184 (51.5) یبوست 29 (17.3) 66 (21.9) 68 (19.0) سوء هاضمه 3 (1.8) 7 (2.3) 7 (2.0) هیپواستزی دهان 6 (3.6) 8 (2.7) 7 (2.6) (2.6) (13.1) تهوع 133 (37.3) استفراغ 17 (10.1) 55 (18.3) 73 (20.4) عمومی اختلالات و شرایط محل مدیریت 52 (31.0) 102 (33.9) 91 (25.5) خستگی 7 (4.2) 15 (5.0) 15 (4.2) احساس سرما 0 10 (3.3) 8 (2.2) ادم محیطی 2.2) (2.2) (2.2) 4 (2.2) تورم محیطی 3 (1.8) 8 (2.7) 4 (1.1) پیرکسی 36 (21.4) 70 (23.3) 64 (17.9) آسیب، مسمومیت و عوارض عملی 18 (10.7) 44 (14.6) (14.6) 329 (14.6) 329 (2.8) کوفتگی 4 (2.4) 1 (0.3) 0 پاییز 4 (2.4) 8 (2.7) 1 (0.3) هماتوم پس از عمل 4 (2.4) 1 (0.3) 0 افت فشار خون رویه ای 2 (1.2) 13 (4.3) 7 (2.0) بررسی ها 18 (3.7) (10.7) (10.7) بررسی ها دمای بدن 1 (0.6) 10 (3.3) 4 (1.1) افزایش آنزیم کبدی 7 (4.2) 1 (0.3) 3 (0.8) اختلالات متابولیسم و تغذیه 13 (7.7) 18 (6.0) 25 (7.0) 7.1 (4.2) هیپوکالمی (3.9) اسکلتی عضلانی و اختلالات بافت همبند 22 (13.1) 47 (15.6) 41 (11.5) کاهش تحرک 0 6 (2.0) 5 (1.4) انقباض عضلانی 14 (8.3) 21 (7.0) 25 (7.0) 25 (7.0) (3.7) (6.9) اختلالات سیستم عصبی (31.9) 112 (31.4) سرگیجه 8 (4.8) 28 (9.3) 40 (11.2) Dysgeusia 12 (7.1) 22 (7.3) 21 (5.9) سردرد 14 (8.3) 10 (3.3) 10 (2.8) (2.8) (2.8) 6 هیپو (0.6) اختلال حرکتی 35 (20.8) 35 (11.6) 37 (10.4) حسی از دست دادن 4 (2.4) 7 (2.3) 1 (0.3) اختلالات روانپزشکی 10 (6.0) 33 (11.0) 44 (12.3) اضطراب 3 (1.8) 9 (3.0) 6 (1.7) حالت گیجی 3 (1.8:3) 3 (1.8:3.9) 1 (3.0) 10 (3.3) 19 (5.3) اختلالات کلیوی و ادراری 9 (5.4) 31 (10.3) 31 (8.7) احتباس ادراری 5 (3.0) 23 (7.6) 22 (6.2) اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن 7.11 (30.1) (30.1) (8.7) تنگی نفس 2 (1.2) 4 (1.3) 8 (2.2) سکسکه 4 (2.4) 4 (1.3) 1 (0.3) هیپوکسی 4 (2.4) 3 (1.0) 3 (0.8) اختلالات پوست و بافت زیر جلدی 24 (14.3) 63 (20.9) 84 (23.5) (23.5) (23.5) (40.6) 1. (4.2) خارش 10 (6.0) 45 (15.0) 55 (15.4) خارش عمومی 6 (3.6) 7 (2.3) 14 (3.9) اختلالات عروقی 16 (9.5) 30 (10.0) 44 (12.3) (12.3) (12.3) فشار خون بالا (5.9) هیپوتانسیون 11 (6.5) 8 (2.7) 19 (5.3)

6.2 تجربه پس از بازاریابی از آنجایی که واکنش های نامطلوب گزارش شده در طول پس از بازاریابی به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شود، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. این عوارض جانبی با آنهایی که در مطالعات بالینی مشاهده شده مطابقت دارد و معمولاً شامل کلاس‌های اندام سیستم زیر است: آسیب، مسمومیت، و عوارض رویه ای (مانند تداخل دارو و دارو، درد رویه ای)، اختلالات سیستم عصبی (مانند فلج، تشنج)، اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز (مانند عدم کارایی، درد)، اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی، ناهنجاری های پوستی و بافت های زیر جلدی (مشکلات پوستی، ضایعات، ضایعات پوستی) (به عنوان مثال، برادی کاردی، ایست قلبی).

8. استفاده در جمعیت های خاص بارداری: ممکن است باعث آسیب جنین شود (8.1).

8.1 خلاصه خطر بارداری هیچ مطالعه ای در مورد سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین در زنان باردار انجام نشده است. در مطالعات تولید مثل حیوانی، مرگ و میر جنین و جنین با تجویز زیر جلدی بوپیواکائین به خرگوش ها در طول اندام زایی با دوز معادل 1.6 برابر حداکثر دوز توصیه شده انسانی (MRHD) 266 میلی گرم مشاهده شد. تزریق زیر جلدی بوپیواکائین به موش‌ها از زمان کاشت تا از شیر گرفتن باعث کاهش بقای توله‌سگها در دوز معادل 1.5 برابر MRHD شد [به داده‌ها مراجعه کنید]. بر اساس داده های حیوانی، زنان باردار را در مورد خطرات احتمالی برای جنین راهنمایی کنید. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. با این حال، خطر پس زمینه در ایالات متحده جمعیت کلی نقایص مادرزادی عمده 2 تا 4 درصد و سقط جنین 15 تا 20 درصد حاملگی های بالینی شناخته شده است. ملاحظات بالینی زایمان یا زایمان بوپیواکائین برای بیهوشی بلوک پاراسرویکال مامایی منع مصرف دارد. در حالی که سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین با این روش مورد مطالعه قرار نگرفته است، استفاده از بوپیواکائین برای بیهوشی بلوک پاراسرویکال مامایی منجر به برادی کاردی و مرگ جنین شده است. بوپیواکائین می تواند به سرعت از جفت عبور کند و هنگامی که برای بیهوشی اپیدورال، دمی یا بلوک پودندال استفاده می شود، می تواند باعث درجات مختلفی از سمیت مادر، جنین و نوزاد شود [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید (12.3)]. میزان بروز و درجه سمیت به روش انجام شده، نوع و مقدار داروی مورد استفاده و تکنیک تجویز دارو بستگی دارد. عوارض جانبی در زایمان، جنین و نوزاد شامل تغییراتی در سیستم عصبی مرکزی، تون عروق محیطی و عملکرد قلب است. داده های حیوانی بوپیواکائین هیدروکلراید به صورت زیر جلدی به موش ها و خرگوش ها در طول دوره ارگانوژنز (کاشت تا بسته شدن صفحه سخت) تجویز شد. دوزهای موش 4.4، 13.3 و 40 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (به ترتیب معادل 0.2، 0.5 و 1.5 برابر MRHD، بر اساس مقایسه BSA و وزن انسان 60 کیلوگرم) و دوز خرگوش 1.3، 5.8، و 1.4، 1.0 و 22.0 میلی گرم در کیلوگرم در روز (معادل 0.2، 0.5 و 1.5 برابر MRHD) بود. به ترتیب 1.6 برابر MRHD بر اساس مقایسه BSA و وزن 60 کیلوگرم انسان). در دوزهای آزمایش شده با دوز بالا که باعث افزایش مرگ و میر مادر می شود، هیچ اثر جنینی- جنینی در موش مشاهده نشد. افزایش مرگ و میر جنینی و جنینی در خرگوش در دوز بالا در غیاب سمیت مادری مشاهده شد. هنگامی که حیوانات باردار دوزهای زیر جلدی 4.4، 13.3 و 40 میلی گرم بر کیلوگرم در روز بوپیواکائین هیدروکلراید (معادل 0.2، 0.5، MHD، 0.5 برابر، و 0.5 برابر BSA، 0.5 برابر، MHD، 0.5 برابر و 5 برابر با SA، در یک مطالعه رشد موش قبل و بعد از تولد، کاهش بقای توله سگ 1.5 برابر MRHD در یک مطالعه رشد موش قبل و بعد از زایمان مشاهده شد. مقایسه و وزن 60 کیلوگرم انسان) از لانه گزینی تا از شیر گرفتن (در دوران بارداری و شیردهی).

8.2 خلاصه خطر شیردهی مقالات منتشر شده محدود گزارش می دهد که بوپیواکائین و متابولیت آن، پیپکولوکسیلیدید، در شیر انسان در سطوح پایین وجود دارد. اطلاعاتی در مورد اثرات دارو در شیرخواران شیرده یا اثرات دارو بر تولید شیر در دسترس نیست. فواید رشدی و سلامتی شیردهی باید همراه با نیاز بالینی مادر به سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین و هرگونه عوارض جانبی بالقوه سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین یا بیماری زمینه ای بر روی نوزاد شیرده در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین برای ایجاد بی‌دردی موضعی پس از جراحی از طریق نفوذ در کودکان کمتر از 6 سال ثابت نشده است. بی دردی منطقه ای از طریق بلوک عصبی شبکه بازویی اینتراسکالن در بیماران اطفال

8.5 استفاده در سالمندان از تعداد کل بیماران در مطالعات بالینی انفیلتراسیون موضعی سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین (N=823)، 171 بیمار بزرگتر یا مساوی 65 سال سن و 47 بیمار بیشتر یا مساوی 75 سال سن داشتند. از تعداد کل بیماران در مطالعات بالینی بلوک عصب تعلیق تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین (1046=N)، 312 بیمار بزرگتر یا مساوی 65 سال سن و 70 بیمار بیشتر یا مساوی 75 سال سن داشتند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین بین بیماران 65 ساله و بیماران مسن و جوان‌تر مشاهده نشده است. در مطالعات بالینی، تفاوت در پارامترهای مختلف فارماکوکینتیک بین بیماران 65 ساله و بیماران مسن تر و بزرگسالان جوان تر مشاهده شده است. شناخته شده است که بوپیواکائین به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود و خطر عوارض جانبی به بوپیواکائین ممکن است در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی بیشتر از بیماران با عملکرد طبیعی کلیه باشد. از آنجایی که بیماران 65 ساله و بالاتر بیشتر در معرض نارسایی کلیوی هستند، نظارت بر عوارض جانبی سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین را افزایش دهید [به واکنش های جانبی (6) مراجعه کنید.

8.6 اختلال کبدی بی حس کننده های موضعی نوع آمید مانند بوپیواکائین توسط کبد متابولیزه می شوند. بیماران مبتلا به بیماری شدید کبدی، به دلیل ناتوانی در متابولیزه کردن بی‌حس‌کننده‌های موضعی به‌طور طبیعی، در معرض خطر بیشتری برای ایجاد غلظت‌های سمی پلاسما، و بالقوه سمیت سیستمیک بی‌حسی موضعی هستند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. بنابراین، افزایش نظارت بر سمیت سیستمیک بی حس کننده موضعی را در بیماران مبتلا به بیماری کبدی متوسط ​​تا شدید در نظر بگیرید.

8.7 نارسایی کلیوی شناخته شده است که بوپیواکائین به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود و خطر عوارض جانبی به سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین ممکن است در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی بیشتر از بیماران با عملکرد طبیعی کلیه باشد. بنابراین، در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی، نظارت بر عوارض جانبی مرتبط با سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین را افزایش دهید [به واکنش‌های نامطلوب (6) مراجعه کنید.

12. فارماکولوژی بالینی 12.1 مکانیسم عمل بی حس کننده های موضعی احتمالاً با افزایش آستانه تحریک الکتریکی در عصب، با کند کردن انتشار تکانه عصبی و با کاهش سرعت افزایش پتانسیل عمل، تولید و هدایت تکانه های عصبی را مسدود می کنند. به طور کلی، پیشرفت بیهوشی به قطر، میلین و سرعت هدایت رشته های عصبی آسیب دیده مرتبط است. از نظر بالینی، ترتیب از دست دادن عملکرد عصبی به شرح زیر است: (1) درد، (2) درجه حرارت، (3) لمس، (4) حس عمقی، و (5) تون عضلات اسکلتی.

12.2 فارماکودینامیک جذب سیستمیک بی حس کننده های موضعی اثراتی بر سیستم قلبی عروقی و عصبی مرکزی دارد. در غلظت‌های خونی که با دوزهای درمانی طبیعی به دست می‌آیند، تغییرات در هدایت قلبی، تحریک‌پذیری، نسوز، انقباض‌پذیری و مقاومت عروق محیطی حداقل است. با این حال، غلظت سمی خون، هدایت و تحریک پذیری قلب را کاهش می دهد، که ممکن است منجر به بلوک دهلیزی بطنی، آریتمی بطنی، و ایست قلبی شود که گاهی منجر به مرگ می شود. علاوه بر این، انقباض میوکارد کاهش می یابد و اتساع عروق محیطی رخ می دهد که منجر به کاهش برون ده قلبی و فشار خون شریانی می شود. گزارش های بالینی و تحقیقات حیوانی نشان می دهد که این تغییرات قلبی عروقی بیشتر پس از تزریق تصادفی داخل عروقی بوپیواکائین رخ می دهد. به دنبال جذب سیستمیک، بی حس کننده های موضعی می توانند باعث تحریک سیستم عصبی مرکزی، افسردگی یا هر دو شوند. تحریک مرکزی آشکار به صورت بی قراری، رعشه و لرز ظاهر می شود که به تشنج تبدیل می شود و به دنبال آن افسردگی و کما در نهایت به ایست تنفسی می رسد. با این حال، بی‌حس‌کننده‌های موضعی اثر کاهش‌دهنده اولیه بر روی مدولا و مراکز بالاتر دارند. مرحله افسرده ممکن است بدون یک حالت هیجانی قبلی رخ دهد.

12.3 فارماکوکینتیک پس از تجویز سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین، سطوح پلاسمایی سیستمیک بوپیواکائین به مدت 96 ساعت پس از انفیلتراسیون موضعی و 120 ساعت پس از بلوک عصبی شبکه بازویی اینتراسکالن مشاهده شد. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. به طور کلی، بلوک های عصبی محیطی سطوح پلاسمایی سیستمیک بوپیواکائین را برای مدت طولانی در مقایسه با انفیلتراسیون موضعی نشان داده اند. سطوح پلاسمایی بوپیواکائین پس از تجویز سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین با اثربخشی موضعی مرتبط نیست. جذب سرعت جذب سیستمیک بوپیواکائین به دوز کل سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین، مسیر تجویز و عروقی محل تزریق بستگی دارد. پارامترهای فارماکوکینتیک سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین پس از انفیلتراسیون موضعی و به دنبال بلوک عصبی شبکه بازویی اینتراسکالین پس از اعمال جراحی مورد بررسی قرار گرفت. آمار توصیفی پارامترهای فارماکوکینتیک دوزهای سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین در هر مطالعه در جدول 5 برای بیماران بزرگسال پس از تجویز تک دوز سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین از طریق نفوذ موضعی ارائه شده است. و جدول 6 برای بیماران بزرگسال پس از تجویز تک دوز سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین از طریق بلوک عصبی. جدول 5: خلاصه ای از پارامترهای فارماکوکینتیک بوپیواکائین پس از تجویز تک دوز سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین از طریق نفوذ موضعی در بیماران بزرگسال * میانگین حسابی (انحراف استاندارد) به جز T max که در آن میانه (حداقل، حداکثر) است. 1 بیماران تحت عمل جراحی بونیونکتومی (مطالعه 1) 2 بیماران تحت عمل هموروئیدکتومی (مطالعه 2) 3 بیماران تحت عمل فیوژن ستون فقرات خلفی باز یا جراحی ترمیمی 4 بیماران تحت توراکوتومی خلفی جانبی 5 AUC 0-آخرین، 0-7 ساعت 6 AUC 0-آخرین، 0-96 ساعت؛ NE: پارامترها ارزیابی نشده* بونیونکتومی 1 106 میلی گرم (8 میلی لیتر) هموروئیدکتومی 2 266 میلی گرم (20 میلی لیتر) جراحی ستون فقرات 3 266 میلی گرم (20 میلی لیتر) جراحی قلب توراسیک 4 266 میلی گرم (20 میلی لیتر) (N=26) (N=115) (N=15) 166 (93) 867 (353) 513 (268) 445 (120) حداکثر T (h) 2 (0.5، 24) 0.5 (0.25، 36) 0.6 (0.2، 37) 0.6 (0.6، 36-ng) NEH × NEH 13035 (8782) 9867 (1332) AUC (0-آخرین) (h x ng/mL) 5864 (2038) 5 16867 (7868) 5 17214 (11621) 6 14277 (3449) 6 AUC (inf) (h x ng/mL) 7105 (2283) 18289 (7569) 17917 (12187 ½) (12187) (17) 24 (39) 9 (2) 14 (6) جدول 6: خلاصه ای از پارامترهای فارماکوکینتیک برای بوپیواکائین پس از تجویز تک دوز سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین از طریق بلوک عصبی در بیماران بزرگسال (مطالعه 3) * میانگین حسابی (انحراف استاندارد) به جز T max که در آن میانه (حداقل، حداکثر) است. 1 بیماران تحت آرتروپلاستی کامل شانه (مطالعه 3) 4 AUC 0-آخرین 0-120 ساعت. NE: پارامترها ارزیابی نشده* بلوک عصبی شبکه بازویی Interscalene 1 سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین 133 میلی گرم (10 میلی لیتر) (N = 12) C max (ng/mL) 207 (137) T max (h) 48 (3، 74) AUC/h1 (0-ng) (8615) 4 AUC (inf) (h x ng/mL) 11590 (8603) t ½ (h) 11 (5) توزیع پس از آزاد شدن بوپیواکائین از سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین و جذب سیستمیک، انتظار می رود توزیع بوپیواکائین مانند هر فرمول محلول بوپیواکائین HCl باشد. بی‌حس‌کننده‌های موضعی از جمله بوپیواکائین تا حدودی در تمام بافت‌های بدن توزیع می‌شوند و غلظت‌های بالایی در اندام‌های پرفیوژن بالا مانند کبد، ریه‌ها، قلب و مغز یافت می‌شود. به نظر می رسد بی حس کننده های موضعی از جمله بوپیواکائین با انتشار غیرفعال از جفت عبور می کنند. سرعت و درجه انتشار توسط (1) درجه اتصال به پروتئین پلاسما، (2) درجه یونیزاسیون، و (3) درجه حلالیت چربی کنترل می شود. به نظر می رسد نسبت جنین/مادر بی حس کننده های موضعی با میزان اتصال به پروتئین پلاسما رابطه معکوس دارد، زیرا فقط داروی آزاد و بدون پیوند برای انتقال جفت در دسترس است. بوپیواکائین با ظرفیت اتصال به پروتئین بالا (95%) نسبت جنین به مادر پایین (0.2 تا 0.4) است. میزان انتقال جفت نیز با درجه یونیزاسیون و حلالیت چربی دارو تعیین می شود. داروهای غیریونیزه و محلول در چربی مانند بوپیواکائین به راحتی از گردش خون مادر وارد خون جنین می شوند. متابولیسم حذف بی حس کننده های موضعی نوع آمید، مانند بوپیواکائین، عمدتاً از طریق کونژوگه با اسید گلوکورونیک در کبد متابولیزه می شوند. Pipecoloxylidide (PPX) متابولیت اصلی بوپیواکائین است. تقریباً 5٪ از بوپیواکائین به PPX تبدیل می شود. حذف دارو تا حد زیادی به در دسترس بودن محل های اتصال پروتئین پلاسما در گردش خون برای انتقال آن به کبد و در آنجا که متابولیزه می شود بستگی دارد. پارامترهای مختلف فارماکوکینتیک بی حس کننده های موضعی را می توان به طور قابل توجهی با وجود بیماری کبدی تغییر داد. بیماران مبتلا به بیماری کبدی، به ویژه آنهایی که بیماری کبدی شدید دارند، ممکن است نسبت به سمیت های بالقوه بی حس کننده های موضعی نوع آمید حساس تر باشند. دفع پس از آزاد شدن بوپیواکائین از سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین و جذب سیستمیک، انتظار می رود که دفع بوپیواکائین مانند سایر فرمولاسیون های بوپیواکائین باشد. کلیه اندام اصلی دفع اکثر بی حس کننده های موضعی و متابولیت های آنهاست. تنها 6 درصد از بوپیواکائین بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود. دفع ادرار تحت تأثیر پرفیوژن ادرار و عوامل مؤثر بر pH ادرار است. اسیدی کردن ادرار باعث تسریع دفع کلیه بی حس کننده های موضعی می شود. پارامترهای مختلف فارماکوکینتیک بی حس کننده های موضعی را می توان به طور قابل توجهی با وجود بیماری کلیوی، عوامل مؤثر بر pH ادرار و جریان خون کلیوی تغییر داد. جمعیت های خاص نارسایی کبدی از آنجا که بی حس کننده های موضعی نوع آمید، مانند بوپیواکائین، توسط کبد متابولیزه می شوند، اثرات کاهش عملکرد کبدی بر فارماکوکینتیک بوپیواکائین پس از تجویز سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی مورد مطالعه قرار گرفت. مطابق با کلیرانس کبدی بوپیواکائین، میانگین غلظت پلاسمایی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​نسبت به داوطلبان کنترل سالم با افزایش تقریباً 1.5 و 1.6 برابری در مقادیر میانگین Cmax و ناحیه زیر منحنی (AUC) به ترتیب بیشتر بود. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید].

پس از تجویز سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین، سطوح پلاسمایی بوپیواکائین به مدت 96 ساعت پس از انفیلتراسیون موضعی و 120 ساعت پس از بلوک عصبی شبکه بازویی اینتراسکالین مشاهده شد. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. به طور کلی، بلوک های عصبی محیطی سطوح پلاسمایی سیستمیک بوپیواکائین را برای مدت طولانی در مقایسه با انفیلتراسیون موضعی نشان داده اند. سطوح پلاسمایی بوپیواکائین پس از تجویز سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین با اثربخشی موضعی مرتبط نیست. جذب سرعت جذب سیستمیک بوپیواکائین به دوز کل سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین، مسیر تجویز و عروقی محل تزریق بستگی دارد. پارامترهای فارماکوکینتیک سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین پس از انفیلتراسیون موضعی و به دنبال بلوک عصبی شبکه بازویی اینتراسکالین پس از اعمال جراحی مورد بررسی قرار گرفت. آمار توصیفی پارامترهای فارماکوکینتیک دوزهای سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین در هر مطالعه در جدول 5 برای بیماران بزرگسال پس از تجویز تک دوز سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین از طریق نفوذ موضعی ارائه شده است. و جدول 6 برای بیماران بزرگسال پس از تجویز تک دوز سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین از طریق بلوک عصبی. جدول 5: خلاصه ای از پارامترهای فارماکوکینتیک بوپیواکائین پس از تجویز تک دوز سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین از طریق نفوذ موضعی در بیماران بزرگسال * میانگین حسابی (انحراف استاندارد) به جز T max که در آن میانه (حداقل، حداکثر) است. 1 بیماران تحت عمل جراحی بونیونکتومی (مطالعه 1) 2 بیماران تحت عمل هموروئیدکتومی (مطالعه 2) 3 بیماران تحت عمل فیوژن ستون فقرات خلفی باز یا جراحی ترمیمی 4 بیماران تحت توراکوتومی خلفی جانبی 5 AUC 0-آخرین، 0-7 ساعت 6 AUC 0-آخرین، 0-96 ساعت؛ NE: پارامترها ارزیابی نشده* بونیونکتومی 1 106 میلی گرم (8 میلی لیتر) هموروئیدکتومی 2 266 میلی گرم (20 میلی لیتر) جراحی ستون فقرات 3 266 میلی گرم (20 میلی لیتر) جراحی قلب توراسیک 4 266 میلی گرم (20 میلی لیتر) (N=26) (N=115) (N=15) 166 (93) 867 (353) 513 (268) 445 (120) حداکثر T (h) 2 (0.5، 24) 0.5 (0.25، 36) 0.6 (0.2، 37) 0.6 (0.6، 36-ng) NEH × NEH 13035 (8782) 9867 (1332) AUC (0-آخرین) (h x ng/mL) 5864 (2038) 5 16867 (7868) 5 17214 (11621) 6 14277 (3449) 6 AUC (inf) (h x ng/mL) 7105 (2283) 18289 (7569) 17917 (12187 ½) (12187) (17) 24 (39) 9 (2) 14 (6) جدول 6: خلاصه ای از پارامترهای فارماکوکینتیک برای بوپیواکائین پس از تجویز تک دوز سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین از طریق بلوک عصبی در بیماران بزرگسال (مطالعه 3) * میانگین حسابی (انحراف استاندارد) به جز T max که در آن میانه (حداقل، حداکثر) است. 1 بیماران تحت آرتروپلاستی کامل شانه (مطالعه 3) 4 AUC 0-آخرین 0-120 ساعت. NE: پارامترها ارزیابی نشده* بلوک عصبی شبکه بازویی Interscalene 1 سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین 133 میلی گرم (10 میلی لیتر) (N = 12) C max (ng/mL) 207 (137) T max (h) 48 (3، 74) AUC/h1 (0-ng) (8615) 4 AUC (inf) (h x ng/mL) 11590 (8603) t ½ (h) 11 (5) توزیع پس از آزاد شدن بوپیواکائین از سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین و جذب سیستمیک، انتظار می رود توزیع بوپیواکائین مانند هر فرمول محلول بوپیواکائین HCl باشد. بی‌حس‌کننده‌های موضعی از جمله بوپیواکائین تا حدودی در تمام بافت‌های بدن توزیع می‌شوند و غلظت‌های بالایی در اندام‌های پرفیوژن بالا مانند کبد، ریه‌ها، قلب و مغز یافت می‌شود. به نظر می رسد بی حس کننده های موضعی از جمله بوپیواکائین با انتشار غیرفعال از جفت عبور می کنند. سرعت و درجه انتشار توسط (1) درجه اتصال به پروتئین پلاسما، (2) درجه یونیزاسیون، و (3) درجه حلالیت چربی کنترل می شود. به نظر می رسد نسبت جنین/مادر بی حس کننده های موضعی با میزان اتصال به پروتئین پلاسما رابطه معکوس دارد، زیرا فقط داروی آزاد و بدون پیوند برای انتقال جفت در دسترس است. بوپیواکائین با ظرفیت اتصال به پروتئین بالا (95%) نسبت جنین به مادر پایین (0.2 تا 0.4) است. میزان انتقال جفت نیز با درجه یونیزاسیون و حلالیت چربی دارو تعیین می شود. داروهای غیریونیزه و محلول در چربی مانند بوپیواکائین به راحتی از گردش خون مادر وارد خون جنین می شوند. متابولیسم حذف بی حس کننده های موضعی نوع آمید، مانند بوپیواکائین، عمدتاً از طریق کونژوگه با اسید گلوکورونیک در کبد متابولیزه می شوند. Pipecoloxylidide (PPX) متابولیت اصلی بوپیواکائین است. تقریباً 5٪ از بوپیواکائین به PPX تبدیل می شود. حذف دارو تا حد زیادی به در دسترس بودن محل های اتصال پروتئین پلاسما در گردش خون برای انتقال آن به کبد و در آنجا که متابولیزه می شود بستگی دارد. پارامترهای مختلف فارماکوکینتیک بی حس کننده های موضعی را می توان به طور قابل توجهی با وجود بیماری کبدی تغییر داد. بیماران مبتلا به بیماری کبدی، به ویژه آنهایی که بیماری کبدی شدید دارند، ممکن است نسبت به سمیت های بالقوه بی حس کننده های موضعی نوع آمید حساس تر باشند. دفع پس از آزاد شدن بوپیواکائین از سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین و جذب سیستمیک، انتظار می رود که دفع بوپیواکائین مانند سایر فرمولاسیون های بوپیواکائین باشد. کلیه اندام اصلی دفع اکثر بی حس کننده های موضعی و متابولیت های آنهاست. تنها 6 درصد از بوپیواکائین بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود. دفع ادرار تحت تأثیر پرفیوژن ادرار و عوامل مؤثر بر pH ادرار است. اسیدی کردن ادرار باعث تسریع دفع کلیه بی حس کننده های موضعی می شود. پارامترهای مختلف فارماکوکینتیک بی حس کننده های موضعی را می توان به طور قابل توجهی با وجود بیماری کلیوی، عوامل مؤثر بر pH ادرار و جریان خون کلیوی تغییر داد. جمعیت های خاص نارسایی کبدی از آنجا که بی حس کننده های موضعی نوع آمید، مانند بوپیواکائین، توسط کبد متابولیزه می شوند، اثرات کاهش عملکرد کبدی بر فارماکوکینتیک بوپیواکائین پس از تجویز سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی مورد مطالعه قرار گرفت. مطابق با کلیرانس کبدی بوپیواکائین، میانگین غلظت پلاسمایی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​نسبت به داوطلبان کنترل سالم با افزایش تقریباً 1.5 و 1.6 برابری در مقادیر میانگین Cmax و ناحیه زیر منحنی (AUC) به ترتیب بیشتر بود. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید].