بوپیواکائین و ملوکسیکام

ZYNRELEF فقط برای تجویز تک دوز در نظر گرفته شده است (2.1). ZYNRELEF را فقط از طریق القای تجویز کنید. اثرات سمی بی حس کننده های موضعی افزایشی است. از مصرف اضافی بی حس کننده های موضعی ظرف 96 ساعت پس از تجویز ZYNRELEF خودداری کنید (2.1). ZYNRELEF فقط باید با اجزای ارائه شده در کیت ZYNRELEF (2.1) تهیه و تجویز شود. ZYNRELEF بدون سوزن در محل جراحی پس از آبیاری و ساکشن نهایی و قبل از بخیه زدن استفاده می شود (2.1). - دوز توصیه شده ZYNRELEF تا حداکثر دوز 400 میلی گرم در 12 میلی گرم (14 میلی لیتر) است (2.4). برای دستورالعمل‌های مهم آماده‌سازی و تجویز، انتخاب دوز و ملاحظات سازگاری، اطلاعات کامل تجویز را ببینید (2.2، 2.3، 2.4، 2.5).

2.1 اطلاعات مهم دوز و تجویز ZYNRELEF را فقط از طریق تزریق استفاده کنید. ZYNRELEF نباید از طریق مسیرهای زیر تجویز شود. - اپیدورال - داخل نخاعی - داخل عروقی - داخل مفصلی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10)، سم شناسی غیر بالینی (13.2)] - بلوک های عصبی منطقه ای - تکنیک های بی حسی موضعی قبل از برش یا قبل از عمل. ZYNRELEF فقط برای تجویز تک دوز در نظر گرفته شده است. از آنجایی که خطر بالقوه عوارض جانبی شدید و تهدید کننده زندگی مرتبط با تجویز بوپیواکائین وجود دارد، ZYNRELEF باید در محیطی تجویز شود که در آن پرسنل و تجهیزات آموزش دیده برای درمان سریع بیمارانی که شواهدی از سمیت عصبی یا قلبی نشان می‌دهند در دسترس باشد [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید]. اثرات سمی بی حس کننده های موضعی افزایشی است. تا 96 ساعت پس از تجویز ZYNRELEF از مصرف اضافی بی حس کننده های موضعی خودداری کنید. از تجویز داخل عروقی ZYNRELEF خودداری کنید. تشنج و ایست قلبی به دنبال تزریق تصادفی داخل عروقی بوپیواکائین و سایر محصولات حاوی آمید رخ داده است. به دلیل خطر احتمالی کندرولیز، قرار گرفتن در معرض غضروف مفصلی را محدود کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]. ZYNRELEF یک محلول چسبناک است که به صورت کیت متشکل از یک ویال شیشه‌ای تک دوز و اجزای استریل زیر عرضه می‌شود: سرنگ (های) قفل Luer، یک سنبله ویال یا سوزن دسترسی به ویال، اپلیکاتور (های) مخروطی شکل قفل Luer، و درپوش (های) سر سرنگ. ZYNRELEF فقط باید با اجزای ارائه شده در کیت ZYNRELEF تهیه و تجویز شود. دستورالعمل‌های استفاده از ZYNRELEF که در کیت موجود است را برای دستورالعمل‌های کامل مصرف همراه با تصاویر ببینید. محتویات ویال ZYNRELEF استریل است. بیرونی ویال استریل نیست. از رویه های عملیاتی استاندارد مرکز خود در مورد تهیه داروی آسپتیک پیروی کنید. هر ویال ZYNRELEF حاوی بیش از حد برای جبران مقدار باقیمانده باقیمانده در ویال، اسپایک ویال یا سوزن دسترسی به ویال، اپلیکاتور قفل Luer و سرنگ(های) در طول قطع و مصرف دارو است. ZYNRELEF پس از قرار دادن ایمپلنت(ها) (در صورت وجود)، پس از آبیاری نهایی و ساکشن، و قبل از بخیه زدن هر لایه، زمانی که چندین لایه بافتی درگیر هستند، بدون سوزن در محل جراحی اعمال می شود. هنگامی که ZYNRELEF با رطوبت در بافت ها تماس پیدا می کند، چسبناک تر می شود و به آن اجازه می دهد در جای خود بماند. ZYNRELEF بخیه ها را تخریب نمی کند. هنگام گره زدن با نخ های مونوفیلامنت، تماس با ZYNRELEF ممکن است به دلیل ویسکوزیته ZYNRELEF باعث شل یا باز شدن گره ها شود. مطالعات آزمایشگاهی افزایش خاصیت ارتجاعی را با بخیه های مونوفیلامنت در معرض ZYNRELEF با اهمیت بالینی ناشناخته نشان داد. مصرف ZYNRELEF را در نزدیکی خط برش به حداقل برسانید و قبل از بخیه زدن ZYNRELEF اضافی را از روی پوست پاک کنید. سه (3) یا بیشتر گره که به یک گره چند پرتابی ختم می شود (مثلاً گره جراح) با بخیه های مونوفیلامنت توصیه می شود. بخیه های بافته یا خاردار به خصوص برای بستن لایه های عمیق تر توصیه می شود. تصویر 2.2 دستورالعمل‌های آماده‌سازی، دستورالعمل‌های استفاده از ZYNRELEF را که در کیت موجود است، برای دستورالعمل‌های کامل مصرف همراه با تصاویر ببینید. ZYNRELEF مایعی شفاف، زرد کم رنگ و چسبناک است. ویال ZYNRELEF را از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ بررسی کنید. در صورت مشاهده ذرات معلق یا تغییر رنگ ویال جدید تهیه کنید. ویال را برای پر کردن سرنگ(ها) با وصل کردن سنبله ویال تهویه شده یا سوزن دسترسی به ویال آماده کنید. پیوست سرنگ برای خروج محصول: برای اسپایک ویال تهویه شده، قبل از اتصال سرنگ، سرنگ را با هوا پر کنید. سرنگ را به اسپایک ویال تهویه شده وصل کنید، ویال و سرنگ را برعکس کنید تا محصول بتواند گردن ویال را پر کند، سپس هوا را قبل از خارج کردن ZYNRELEF از ویال به داخل اسپایک ویال تهویه شده فشار دهید. برای سوزن دسترسی به ویال، قبل از اتصال سرنگ، سرنگ را با هوا پر نکنید. سرنگ را به سوزن دسترسی به ویال وصل کنید، سپس ویال و سرنگ را برعکس کنید تا محصول قبل از خارج کردن ZYNRELEF از ویال، گردن ویال را پر کند. دوز ZYNRELEF را داخل سرنگ بریزید. (حجم دوز، حجم باقیمانده بالقوه در اجزا را در نظر می گیرد.). زمان برداشت با استفاده از سوزن دسترسی به ویال سریعتر از اسپایک ویال تهویه شده است. دوز اسمی بوپیواکائین / ملوکسیکام تعداد سرنگ و LLAs LLA: اپلیکاتور مخروطی شکل Luer lock در هر دوز حجمی که باید برداشته شود 60 میلی گرم / 1.8 میلی گرم 1 2.3 میلی لیتر (با استفاده از سرنگ 3 میلی لیتری ارائه شده) 200 میلی گرم / 6 میلی گرم 17 میلی لیتر (با استفاده از سرنگ 12 میلی لیتری ارائه شده) 300 میلی گرم / 95 میلی گرم در میلی لیتر 1 10 لیتر میلی گرم / 12 میلی گرم 2 14 میلی لیتر (با استفاده از دو سرنگ 12 میلی لیتری ارائه شده، 7 میلی لیتر ZYNRELEF در هر سرنگ) مراحل 1-3 را برای بیش از یک سرنگ تکرار کنید. محصول را بلافاصله قبل از استفاده آماده کنید و در صورت نیاز درپوش سرنگ را تا زمان تحویل محصول قرار دهید.

2.3 دستورالعمل مصرف قبل از مصرف، درپوش سرنگ را بردارید و اپلیکاتور مخروطی شکل قفل Luer را به سرنگ وصل کنید. با استفاده از اپلیکاتور مخروطی شکل Luer lock که به سرنگ متصل است، ZYNRELEF را به صورت زیر به بافت‌های داخل محل جراحی بمالید: برای روش‌های بافت نرم، قبل از بسته شدن هر لایه در فضای جراحی، ZYNRELEF را روی زخم بمالید. - برای اعمال شکمی، پس از بسته شدن صفاق (در صورت وجود) استفاده شود و از تزریق زیر صفاق خودداری شود. به طور کلی برای روش‌های ارتوپدی، ZYNRELEF را روی زخم و روی پریوستوم از انتهای نزدیک به انتهای زخم (یعنی فراتر از ترمیم استخوان) بمالید. - برای آرتروپلاستی کامل مفصل، ZYNRELEF را مستقیماً در کپسول مفصلی، روی پریوستوم، و بافت‌های قدامی، داخلی و جانبی (در صورت وجود)، پس از قرار دادن اجزاء (ها) اعمال کنید. - برای انجام عمل های ستون فقرات، ZYNRELEF را بعد از بسته شدن عضله پارا نخاعی و دوباره بعد از بسته شدن فاسیای زیر جلدی اعمال کنید. ZYNRELEF نباید به سختی یا نخاع اعمال شود. ZYNRELEF را فقط روی لایه های بافت زیر برش پوست بمالید و مستقیماً روی لایه زیر پوستی یا پوست قرار ندهید. تجویز ZYNRELEF را در نزدیکی خط برش به حداقل برسانید. فقط از مقدار لازم برای پوشاندن بافت ها استفاده کنید، به طوری که ZYNRELEF پس از بسته شدن از زخم جراحی نشت نکند. ZYNRELEF اضافی را قبل یا در حین بسته شدن زخم از روی پوست پاک کنید.

2.4 دستورالعمل های دوز به عنوان یک راهنمایی کلی در انتخاب دوز مناسب ZYNRELEF، نمونه های زیر از دوز ارائه شده است: برای روش های جراحی بافت نرم، مانند: - فتق مغبنی باز: حداکثر 10.5 میلی لیتر برای تحویل 300 میلی گرم بوپیواکائین و 9 میلی گرم [14] meloinxical. – ابدومینوپلاستی: تا 14 میلی لیتر برای تحویل 400 میلی گرم بوپیواکائین و 12 میلی گرم ملوکسیکام [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. - سزارین: حداکثر 14 میلی لیتر برای تحویل 400 میلی گرم بوپیواکائین و 12 میلی گرم ملوکسیکام [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. - ماموپلاستی تقویتی: حداکثر 7 میلی لیتر در هر طرف برای ارائه 400 میلی گرم بوپیواکائین و 12 میلی گرم ملوکسیکام [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. برای روش های جراحی ارتوپدی، مانند: - بونیونکتومی: حداکثر 2.3 میلی لیتر برای تحویل 60 میلی گرم بوپیواکائین و 1.8 میلی گرم ملوکسیکام [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. - آرتروپلاستی کامل زانو: حداکثر 14 میلی لیتر برای تحویل 400 میلی گرم بوپیواکائین و 12 میلی گرم ملوکسیکام [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. - آرتروپلاستی کامل شانه: تا 14 میلی لیتر برای تحویل 400 میلی گرم بوپیواکائین و 12 میلی گرم ملوکسیکام [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. - جراحی ستون فقرات سطح 1 تا 3: حداکثر 7 میلی لیتر برای تحویل 200 میلی گرم بوپیواکائین و 6 میلی گرم ملوکسیکام [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید].

2.5 ملاحظات سازگاری ZYNRELEF را رقیق نکنید. ZYNRELEF یک محلول غیر آبی است. نمی توان آن را با آب، سالین یا سایر بی حس کننده های موضعی مخلوط کرد زیرا چسبناک تر می شود و تجویز آن دشوار می شود. هنگامی که یک ضد عفونی کننده موضعی مانند پوویدون ید (به عنوان مثال، بتادین ®) استفاده می شود، قبل از تزریق یک بی حس کننده موضعی، از جمله ZYNRELEF، باید اجازه داد که محل خشک شود. هنگامی که ZYNRELEF در دوزها و غلظت های توصیه شده تجویز می شود، معمولاً باعث تحریک یا آسیب بافتی نمی شود. ZYNRELEF با: تمام اجزای کیت ZYNRELEF، از جمله سرنگ، اپلیکاتور مخروطی شکل قفل Luer، سنبله ویال با تهویه، سوزن دسترسی به ویال و درپوش سرنگ. مواد مش جراحی، از جمله پلی پروپیلن (Prolene®)، گورتکس و پلی استر. غشاهای سیلیکونی سیمان استخوان. آلیاژهای فلزی مورد استفاده در ایمپلنت های جراحی.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی مسمومیت وابسته به دوز: علائم حیاتی قلبی عروقی و تنفسی و وضعیت هوشیاری بیمار پس از استفاده از ZYNRELEF (5.3) را کنترل کنید. هنگام استفاده از ZYNRELEF با سایر بی حس کننده های موضعی، قرار گرفتن در معرض بی حسی موضعی کلی باید تا 72 ساعت در نظر گرفته شود (5.3). سمیت کبدی: اگر آزمایشات کبدی غیرطبیعی ادامه یافت یا بدتر شد، یک ارزیابی بالینی از بیمار انجام دهید (5.5). پرفشاری خون: بیمارانی که برخی از داروهای ضد فشار خون مصرف می کنند ممکن است در هنگام مصرف NSAID ها پاسخ به این درمان ها را مختل کنند. فشار خون را کنترل کنید (5.6، 7). نارسایی قلبی و ادم: از مصرف ZYNRELEF در بیماران مبتلا به نارسایی شدید قلبی خودداری کنید، مگر اینکه انتظار می رود مزایای آن بیشتر از خطر بدتر شدن نارسایی قلبی باشد (5.7). سمیت کلیوی: عملکرد کلیه را در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی، نارسایی قلبی، کم آبی یا هیپوولمی کنترل کنید. از مصرف ZYNRELEF در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی پیشرفته خودداری کنید، مگر اینکه انتظار می رود مزایای آن بیشتر از خطر بدتر شدن عملکرد کلیه باشد (5.8). واکنش های آنافیلاکتیک: در صورت بروز واکنش آنافیلاکتیک، به دنبال کمک اضطراری باشید (5.9). خطر نکروز و دژنراسیون غضروف مفصلی با استفاده داخل مفصلی تایید نشده: مطالعات حیوانی که اثرات ZYNRELEF را به دنبال تجویز داخل مفصلی در مفصل زانو ارزیابی کردند، نکروز و دژنراسیون غضروف را نشان دادند (5.10، 13.2). کندرولیز: به دلیل خطر احتمالی کندرولیز، قرار گرفتن در معرض غضروف مفصلی را محدود کنید (5.11). متهموگلوبینمی: مواردی از متهموگلوبینمی در ارتباط با استفاده از بی حسی موضعی گزارش شده است (5.12). واکنش های جدی پوستی: NSAID ها، از جمله ملوکسیکام، می توانند عوارض جانبی جدی پوستی ایجاد کنند. در صورت وجود علائم، ارزیابی بالینی (5.14). واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS): در صورت وجود علائم، ارزیابی بالینی (5.15). مسمومیت جنینی: استفاده از NSAID ها، از جمله ZYNRELEF را بین 20 تا 30 هفته در بارداری به دلیل خطر الیگوهیدرآمنیوس / اختلال عملکرد کلیه جنین محدود کنید. از مصرف NSAID ها در زنان در حدود هفته 30 بارداری و بعد از آن در بارداری به دلیل خطرات الیگوهیدرآمنیوس/اختلال عملکرد کلیه جنین و بسته شدن زودرس مجرای شریانی خودداری کنید (5.16، 8.1). مسمومیت خونی: هموگلوبین یا هماتوکریت را در بیمارانی که علائم یا نشانه های کم خونی دارند، کنترل کنید (5.17).

5.1 رویدادهای ترومبوتیک قلبی عروقی (CV) با استفاده از NSAID کارآزمایی‌های بالینی چندین NSAID انتخابی و غیرانتخابی COX-2 تا سه سال نشان داده‌اند که خطر رویدادهای ترومبوتیک قلبی عروقی جدی، از جمله انفارکتوس میوکارد (MI) و سکته مغزی که می‌تواند کشنده باشد، افزایش یافته است. بر اساس داده های موجود، مشخص نیست که خطر حوادث ترومبوتیک CV برای همه NSAID ها مشابه است. به نظر می رسد افزایش نسبی حوادث ترومبوتیک جدی CV نسبت به سطح پایه ناشی از استفاده از NSAID در مواردی که دارای بیماری شناخته شده CV یا عوامل خطر بیماری CV هستند و بدون آن مشابه باشد. با این حال، بیماران مبتلا به بیماری CV شناخته شده یا عوامل خطر، به دلیل افزایش نرخ پایه، بروز مطلق حوادث ترومبوتیک بیش از حد جدی CV داشتند. برخی از مطالعات مشاهده ای نشان دادند که این افزایش خطر حوادث ترومبوتیک جدی CV از همان اوایل هفته های اول درمان شروع شد. افزایش خطر ترومبوتیک CV به طور مداوم در دوزهای بالاتر مشاهده شده است. خطر این رویدادها به دنبال مصرف تک دوز موضعی ZYNRELEF نامشخص است. برای به حداقل رساندن خطر احتمالی یک رویداد نامطلوب CV در بیماران تحت درمان با NSAID، از دوز توصیه شده تجاوز نکنید. پزشکان و بیماران باید نسبت به بروز چنین رویدادهایی پس از درمان با ZYNRELEF، حتی در غیاب علائم قبلی CV، هوشیار باشند. بیماران را در مورد علائم و نشانه های رویدادهای جدی CV و اقداماتی که در صورت بروز آنها باید انجام دهند، آگاه کنید. شواهد ثابتی وجود ندارد که نشان دهد مصرف همزمان آسپرین خطر افزایش حوادث ترومبوتیک CV مرتبط با استفاده از NSAID را کاهش می دهد. استفاده همزمان از آسپرین و یک NSAID مانند ملوکسیکام، خطر حوادث جدی گوارشی (GI) را افزایش می دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. جراحی پیوند عروق کرونر (CABG) دو کارآزمایی بالینی بزرگ و کنترل‌شده یک NSAID انتخابی COX-2 برای درمان درد در 10-14 روز اول پس از جراحی CABG، افزایش بروز انفارکتوس میوکارد و سکته را نشان داد. ZYNRELEF در تنظیم CABG منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. بیماران پس از MI مطالعات مشاهده ای انجام شده در ثبت ملی دانمارک نشان داده است که بیماران تحت درمان با NSAID در دوره پس از MI در معرض افزایش خطر انفارکتوس مجدد، مرگ ناشی از CV و مرگ و میر ناشی از همه علل از هفته اول درمان بودند. در همین گروه، بروز مرگ در سال اول پس از MI در بیماران تحت درمان با NSAID 20 در هر 100 سال در مقایسه با 12 در هر 100 سال در بیماران غیر NSAID بود. اگرچه میزان مطلق مرگ تا حدودی پس از سال اول پس از MI کاهش یافت، افزایش خطر نسبی مرگ در مصرف کنندگان NSAID حداقل در چهار سال بعدی پیگیری ادامه داشت. از مصرف ZYNRELEF در بیماران مبتلا به MI اخیر خودداری کنید، مگر اینکه انتظار می رود که مزایای آن بیشتر از خطر حوادث ترومبوتیک مکرر CV باشد. اگر ZYNRELEF در بیماران مبتلا به MI اخیر استفاده شود، بیماران را از نظر علائم ایسکمی قلبی تحت نظر بگیرید. خطر این رویدادها به دنبال مصرف تک دوز موضعی ZYNRELEF نامشخص است.

5.2 خونریزی، زخم و سوراخ شدن دستگاه گوارش با NSAID استفاده از NSAID ها، از جمله ملوکسیکام موجود در ZYNRELEF، می تواند باعث عوارض جانبی جدی گوارشی (GI) از جمله التهاب، خونریزی، زخم، و سوراخ شدن مری، معده، روده کوچک، یا روده بزرگ شود. این عوارض جانبی جدی می تواند در هر زمانی، با یا بدون علائم هشدار دهنده، در بیماران تحت درمان با NSAID رخ دهد. تنها یک نفر از هر پنج بیمار مبتلا به عارضه جانبی جدی دستگاه گوارش فوقانی در درمان با NSAID علامتدار است. زخم گوارشی فوقانی، خونریزی شدید یا سوراخ شدن ناشی از NSAIDها در تقریباً 1٪ از بیماران تحت درمان به مدت 3 تا 6 ماه و در حدود 2 تا 4٪ از بیمارانی که به مدت یک سال تحت درمان قرار گرفتند، رخ داد. با این حال، حتی درمان کوتاه مدت NSAID بدون خطر نیست. عوامل خطر برای خونریزی دستگاه گوارش، زخم، و سوراخ شدن بیماران با سابقه قبلی بیماری زخم معده و/یا خونریزی دستگاه گوارش که از NSAID استفاده می کردند، در مقایسه با بیماران فاقد این عوامل خطر، بیش از 10 برابر خطر ابتلا به خونریزی دستگاه گوارش را افزایش می دهند. سایر عواملی که خطر خونریزی دستگاه گوارش را در بیماران تحت درمان با NSAID افزایش می دهد عبارتند از: مدت طولانی تر درمان با NSAID. استفاده همزمان از کورتیکواستروئیدهای خوراکی، آسپرین، داروهای ضد انعقاد، یا مهارکننده های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs)؛ سیگار کشیدن؛ استفاده از الکل؛ سن بالاتر؛ و وضعیت سلامت عمومی ضعیف است. بیشتر گزارش‌های پس از بازاریابی از رویدادهای GI کشنده در بیماران مسن یا ناتوان رخ داده است. علاوه بر این، بیماران مبتلا به بیماری پیشرفته کبدی و/یا انعقاد در خطر افزایش خونریزی دستگاه گوارش هستند. راهبردهایی برای به حداقل رساندن خطرات دستگاه گوارش در بیماران تحت درمان با NSAID از دوز توصیه شده برای هر عمل جراحی مشخص شده استفاده کنید. از تجویز دوزهای ضد درد بیش از یک NSAID در یک زمان خودداری کنید. اگر داروهای NSAID اضافی در دوره بعد از عمل اندیکاسیون شد، بیماران را از نظر علائم و نشانه های واکنش های جانبی GI مرتبط با NSAID تحت نظر بگیرید. از مصرف در بیمارانی که در معرض خطر بالاتری هستند خودداری کنید، مگر اینکه انتظار می رود مزایای آن بیشتر از افزایش خطر خونریزی باشد. برای چنین بیمارانی و همچنین کسانی که خونریزی دستگاه گوارش فعال دارند، درمان های جایگزینی غیر از NSAID ها را در نظر بگیرید. پس از درمان با ZYNRELEF نسبت به علائم و نشانه های زخم دستگاه گوارش و خونریزی هوشیار باشید. اگر به یک عارضه جانبی جدی دستگاه گوارش مشکوک هستید، به سرعت ارزیابی و درمان را آغاز کنید. در شرایط استفاده همزمان از آسپرین با دوز پایین برای پروفیلاکسی قلبی، بیماران را برای شواهد خونریزی گوارشی با دقت بیشتری تحت نظر بگیرید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

5.3 سمیت وابسته به دوز ایمنی و اثربخشی بی حس کننده های موضعی به دوز مناسب، تکنیک صحیح، اقدامات احتیاطی کافی و آمادگی برای مواقع اضطراری بستگی دارد. اثرات سمی بی حس کننده های موضعی افزایشی است. تا 96 ساعت پس از تزریق ZYNRELEF از تجویز بی حسی موضعی اضافی خودداری کنید. اگر بر اساس نیاز بالینی نمی توان از تجویز بی حسی موضعی اضافی با ZYNRELEF اجتناب کرد، بیماران را از نظر اثرات عصبی و قلبی عروقی مرتبط با سمیت سیستمیک بی حس کننده موضعی تحت نظر قرار دهید. پس از تجویز ZYNRELEF باید نظارت دقیق و دائمی علائم حیاتی قلبی عروقی و تنفسی (کفایت تهویه) و وضعیت هوشیاری بیمار انجام شود. علائم هشدار دهنده اولیه احتمالی مسمومیت با سیستم عصبی مرکزی (CNS) عبارتند از بیقراری، اضطراب، گفتار نامنسجم، سبکی سر، بی حسی و گزگز دهان و لب ها، طعم فلزی، وزوز گوش، سرگیجه، تاری دید، لرزش، لرزش، افسردگی CNS، یا خواب آلودگی. تأخیر در مدیریت صحیح مسمومیت وابسته به دوز، عدم تهویه به هر علتی و/یا حساسیت تغییر یافته ممکن است منجر به ایجاد اسیدوز، ایست قلبی و احتمالاً مرگ شود.

5.4 خطر استفاده در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد قلبی عروقی بیماران مبتلا به اختلال عملکرد قلبی عروقی (به عنوان مثال، افت فشار خون، بلوک قلبی) ممکن است کمتر قادر به جبران تغییرات عملکردی مرتبط با طولانی شدن رسانایی AV تولید شده توسط ZYNRELEF باشند. بیماران را از نظر فشار خون، ضربان قلب و تغییرات ECG از نزدیک تحت نظر بگیرید.

5.5 سمیت کبدی بی حس کننده های موضعی، از جمله بوپیواکائین از آنجایی که بی حس کننده های موضعی نوع آمید مانند بوپیواکائین توسط کبد متابولیزه می شوند، این داروها باید در بیماران مبتلا به بیماری کبدی با احتیاط مصرف شوند. بیماران مبتلا به بیماری شدید کبدی، به دلیل ناتوانی در متابولیسم طبیعی بی حس کننده های موضعی، در معرض خطر بیشتری برای ایجاد غلظت های سمی پلاسما هستند. NSAIDs افزایش ALT یا AST (سه یا بیشتر از حد بالای نرمال [ULN]) در تقریباً 1٪ از بیماران تحت درمان با NSAID در کارآزمایی های بالینی گزارش شده است. علاوه بر این، موارد نادر، گاهی کشنده، آسیب شدید کبدی، از جمله هپاتیت برق آسا، نکروز کبد و نارسایی کبدی گزارش شده است. افزایش ALT یا AST (کمتر از سه برابر ULN) ممکن است در 15٪ از بیماران تحت درمان با NSAID ها از جمله ملوکسیکام رخ دهد. خطر این رویدادها به دنبال مصرف تک دوز موضعی ZYNRELEF نامشخص است. علائم و نشانه های هشداردهنده سمیت کبدی (مانند حالت تهوع، خستگی، بی حالی، اسهال، خارش، یرقان، حساسیت ربع فوقانی راست، و علائم "شبیه آنفولانزا") را به بیماران اطلاع دهید. اگر علائم و نشانه‌های بالینی منطبق با بیماری کبد ایجاد شد، یا اگر تظاهرات سیستمیک رخ داد (مانند ائوزینوفیلی، بثورات پوستی و غیره)، یک ارزیابی بالینی از بیمار انجام دهید [به مصرف در جمعیت‌های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

5.6 فشار خون بالا NSAID ها، از جمله ملوکسیکام موجود در ZYNRELEF، می توانند منجر به شروع جدید فشار خون یا بدتر شدن فشار خون قبلی شوند، که هر یک ممکن است در افزایش بروز حوادث CV نقش داشته باشد. بیمارانی که از مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE)، دیورتیک‌های تیازیدی یا دیورتیک‌های لوپ استفاده می‌کنند، ممکن است در هنگام مصرف NSAID‌ها در پاسخ به این درمان‌ها اختلال ایجاد کنند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. فشار خون (BP) را پس از تجویز ZYNRELEF کنترل کنید.

5.7 نارسایی قلبی و ادم متاآنالیز مشترک Coxib و کارآزمایی‌های NSAID سنتی از کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده، افزایش تقریباً دو برابری بستری شدن در بیمارستان به دلیل نارسایی قلبی را در بیماران تحت درمان انتخابی COX-2 و بیماران غیرانتخابی تحت درمان با NSAID در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما نشان داد. در یک مطالعه ثبت ملی دانمارک بر روی بیماران مبتلا به نارسایی قلبی، استفاده از NSAID خطر MI، بستری شدن در بیمارستان به دلیل نارسایی قلبی و مرگ را افزایش داد. علاوه بر این، احتباس مایعات و ادم در برخی از بیماران تحت درمان با NSAID مشاهده شده است. استفاده از ملوکسیکام ممکن است اثرات CV چندین عامل درمانی مورد استفاده برای درمان این شرایط پزشکی (مانند دیورتیک‌ها، مهارکننده‌های ACE یا مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین [ARBs]) را کاهش دهد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. خطر این رویدادها به دنبال مصرف تک دوز موضعی ZYNRELEF نامشخص است. از مصرف ZYNRELEF در بیماران مبتلا به نارسایی شدید قلبی خودداری کنید، مگر اینکه انتظار می رود مزایای آن بیشتر از خطر بدتر شدن نارسایی قلبی باشد. اگر ZYNRELEF در بیماران مبتلا به نارسایی شدید قلبی استفاده می شود، بیماران را از نظر علائم بدتر شدن نارسایی قلبی تحت نظر بگیرید.

5.8 سمیت کلیوی و هیپرکالمی سمیت کلیوی ZYNRELEF یک محصول یکبار مصرف است که حاوی یک NSAID است. تجویز طولانی مدت NSAID ها منجر به نکروز پاپیلاری کلیه، نارسایی کلیه، نارسایی حاد کلیه و سایر آسیب های کلیوی شده است. سمیت کلیوی در بیمارانی که پروستاگلاندین های کلیوی نقش جبرانی در حفظ پرفیوژن کلیوی دارند نیز دیده شده است. در این بیماران، تجویز یک NSAID ممکن است باعث کاهش وابسته به دوز در تشکیل پروستاگلاندین و ثانیاً در جریان خون کلیوی شود، که ممکن است باعث جبران خسارت آشکار کلیوی شود. بیمارانی که در معرض بیشترین خطر این واکنش قرار دارند، بیمارانی با اختلال عملکرد کلیه، کم آبی بدن، هیپوولمی، نارسایی قلبی، اختلال عملکرد کبد، کسانی که دیورتیک ها و مهارکننده های ACE یا ARB مصرف می کنند و افراد مسن هستند. قطع درمان با NSAID معمولاً با بهبودی به حالت قبل از درمان همراه است. اثرات کلیوی ملوکسیکام ممکن است باعث تسریع پیشرفت اختلال عملکرد کلیه در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی از قبل موجود شود. از آنجایی که برخی از متابولیت های ملوکسیکام از طریق کلیه دفع می شوند، بیماران را از نظر علائم بدتر شدن عملکرد کلیه تحت نظر قرار دهید. وضعیت صحیح حجم در بیماران دهیدراته یا هیپوولمیک قبل از شروع ZYNRELEF. عملکرد کلیه را در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی، نارسایی قلبی، کم آبی یا هیپوولمی در طول استفاده از ZYNRELEF کنترل کنید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. از مصرف ZYNRELEF در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی پیشرفته خودداری کنید، مگر اینکه انتظار می رود مزایای آن بیشتر از خطر بدتر شدن عملکرد کلیه باشد. اگر ZYNRELEF در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی پیشرفته استفاده می شود، بیماران را از نظر علائم بدتر شدن عملکرد کلیه تحت نظر بگیرید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. هیپرکالمی افزایش غلظت پتاسیم سرم، از جمله هیپرکالمی، با استفاده از NSAIDها حتی در برخی از بیماران بدون نارسایی کلیوی گزارش شده است. در بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی، این اثرات به حالت هیپورنیمیک-هیپوآلدوسترونیسم نسبت داده شده است.

5.9 واکنش های آنافیلاکتیک NSAID ها ملوکسیکام موجود در ZYNRELEF با واکنش های آنافیلاکتیک در بیماران با و بدون حساسیت مفرط شناخته شده به ملوکسیکام و در بیماران مبتلا به آسم حساس به آسپرین مرتبط است [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. در صورت بروز واکنش آنافیلاکتیک، به دنبال کمک اضطراری باشید.

5.10 خطر نکروز غضروف مفصلی با استفاده داخل مفصلی تایید نشده ایمنی و اثربخشی استفاده داخل مفصلی ZYNRELEF در روش‌های جراحی ارتوپدی به غیر از روش‌های پا و مچ پا ثابت نشده است، و ZYNRELEF برای استفاده از طریق سایر روش‌های تزریق داخل مفصلی تأیید نشده است. مطالعات حیوانی که اثرات ZYNRELEF را به دنبال تجویز داخل مفصلی در مفصل زانو ارزیابی کردند، نکروز و دژنراسیون غضروف را نشان دادند [به سم شناسی غیر بالینی (13.2) مراجعه کنید].

5.11 کندرولیز قرار گرفتن در معرض غضروف مفصلی را به دلیل خطر احتمالی کندرولیز محدود کنید. تزریق داخل مفصلی بی‌حس کننده‌های موضعی، به دنبال روش‌های آرتروسکوپی و سایر روش‌های جراحی، استفاده‌ای تایید نشده است و گزارش‌های پس از بازاریابی مبنی بر کندرولیز در بیمارانی که چنین انفوزیون‌هایی دریافت می‌کنند، وجود دارد. اکثر موارد گزارش شده از کندرولیز، مفصل شانه را درگیر کرده است. مواردی از کندرولیز گلنوهومرال در بیماران اطفال و بیماران بزرگسال به دنبال تزریق داخل مفصلی بی حس کننده های موضعی با و بدون اپی نفرین برای دوره های 48 تا 72 ساعته شرح داده شده است. اطلاعات کافی برای تعیین اینکه آیا دوره های انفوزیون کوتاه تر با کندرولیز مرتبط است یا خیر وجود ندارد. زمان شروع علائم، مانند درد مفاصل، سفتی، و از دست دادن حرکت می تواند متغیر باشد، اما ممکن است از ماه دوم پس از جراحی شروع شود. در حال حاضر، هیچ درمان موثری برای کندرولیز وجود ندارد. بیمارانی که کندرولیز را تجربه کرده اند به اقدامات تشخیصی و درمانی اضافی و برخی از آرتروپلاستی یا تعویض شانه نیاز دارند.

5.12 متهموگلوبینمی مواردی از متهموگلوبینمی در ارتباط با استفاده از بی حسی موضعی گزارش شده است. اگرچه همه بیماران در معرض خطر ابتلا به متموگلوبینمی هستند، بیماران مبتلا به کمبود گلوکز-6-فسفات دهیدروژناز، متهموگلوبینمی مادرزادی یا ایدیوپاتیک، اختلالات قلبی یا ریوی، نوزادان زیر 6 ماه و قرار گرفتن همزمان با عوامل اکسید کننده یا متابولیت های بالینی آنها بیشتر در معرض بیماری های بالینی هستند. اگر در این بیماران باید از بی حس کننده های موضعی استفاده شود، نظارت دقیق برای علائم و نشانه های متهموگلوبینمی توصیه می شود. علائم متهموگلوبینمی ممکن است بلافاصله رخ دهد یا ممکن است چند ساعت پس از قرار گرفتن در معرض آن به تعویق بیفتد و با تغییر رنگ پوست سیانوتیک و/یا رنگ غیر طبیعی خون مشخص می شود. سطح متهموگلوبین ممکن است به افزایش خود ادامه دهد. بنابراین، درمان فوری برای جلوگیری از عوارض جانبی جدی‌تر سیستم عصبی مرکزی و قلبی عروقی، از جمله تشنج، کما، آریتمی و مرگ لازم است. هرگونه عامل اکسید کننده را قطع کنید. بسته به شدت علائم و نشانه ها، بیماران ممکن است به مراقبت های حمایتی، یعنی اکسیژن درمانی، هیدراتاسیون پاسخ دهند. تظاهرات بالینی شدیدتر ممکن است نیاز به درمان با متیلن بلو، تعویض خون، یا اکسیژن هیپرباریک داشته باشد.

5.13 تشدید آسم مرتبط با حساسیت به آسپرین گروهی از بیماران مبتلا به آسم ممکن است آسم حساس به آسپرین داشته باشند که ممکن است شامل موارد زیر باشد: رینوسینوزیت مزمن که با پولیپ بینی پیچیده می شود. برونکواسپاسم شدید و بالقوه کشنده؛ و/یا عدم تحمل آسپرین و سایر NSAID ها. از آنجا که واکنش متقاطع بین آسپرین و سایر NSAID ها در چنین بیماران حساس به آسپرین گزارش شده است، NSAID ها در بیمارانی که این نوع حساسیت به آسپرین دارند منع مصرف دارند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. هنگامی که ZYNRELEF در بیماران مبتلا به آسم قبلی (بدون حساسیت شناخته شده به آسپرین) استفاده می شود، بیماران را از نظر تشدید علائم آسم تحت نظر بگیرید.

5.14 واکنش های جدی پوستی NSAID ها، از جمله ملوکسیکام، می توانند عوارض جانبی جدی پوستی مانند درماتیت لایه بردار، سندرم استیونز جانسون (SJS) و نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN) ایجاد کنند که می تواند کشنده باشد. NSAID ها همچنین می توانند باعث فوران دارویی ثابت (FDE) شوند. FDE ممکن است به عنوان یک نوع شدیدتر شناخته شده به عنوان فوران دارویی ثابت بولوس عمومی (GBFDE) ظاهر شود که می تواند تهدید کننده زندگی باشد. این حوادث جدی ممکن است بدون هشدار رخ دهد. بیماران را در مورد علائم و نشانه های واکنش های جدی پوستی آگاه کنید. ZYNRELEF در بیمارانی که قبلاً واکنش‌های جدی پوستی به NSAID داشته‌اند منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.15 واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) در بیمارانی که NSAID ها مانند ZYNRELEF مصرف می کنند گزارش شده است. برخی از این حوادث کشنده یا تهدید کننده زندگی بوده اند. لباس معمولاً، اگرچه نه منحصراً، با تب، بثورات پوستی، لنفادنوپاتی و/یا تورم صورت تظاهر می‌کند. سایر تظاهرات بالینی ممکن است شامل هپاتیت، نفریت، ناهنجاری های خونی، میوکاردیت یا میوزیت باشد. گاهی اوقات علائم DRESS ممکن است شبیه یک عفونت حاد ویروسی باشد. ائوزینوفیلی اغلب وجود دارد. از آنجایی که این اختلال در تظاهرات آن متغیر است، سایر سیستم های اندامی که در اینجا ذکر نشده اند ممکن است درگیر باشند. توجه به این نکته ضروری است که تظاهرات اولیه حساسیت مفرط، مانند تب یا لنفادنوپاتی، ممکن است وجود داشته باشد، حتی اگر بثورات آشکار نباشد. در صورت وجود چنین علائم یا نشانه‌هایی، بیمار را فوراً ارزیابی کرده و طبق علائم بالینی درمان کنید.

5.16 مسمومیت جنینی بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین از مصرف NSAID ها از جمله ZYNRELEF در زنان باردار در حدود هفته 30 بارداری و بعد از آن خودداری کنید. NSAID ها، از جمله ZYNRELEF، خطر بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین را تقریباً در این سن حاملگی افزایش می دهند. Oligohydramnios/نارسایی کلیه نوزادان استفاده از NSAIDها، از جمله ZYNRELEF، در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن ممکن است باعث اختلال عملکرد کلیه جنین شود که منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزادان شود. این پیامدهای نامطلوب به طور متوسط ​​پس از روزها تا هفته‌ها درمان مشاهده می‌شوند، اگرچه الیگوهیدرآمنیوس به ندرت 48 ساعت پس از شروع NSAID گزارش شده است. الیگوهیدرآمنیوس اغلب، اما نه همیشه، با قطع درمان قابل برگشت است. برای مثال، عوارض الیگوهیدرآمنیوس طولانی مدت ممکن است شامل انقباض اندام و تاخیر در بلوغ ریه باشد. در برخی موارد پس از بازاریابی اختلال در عملکرد کلیه نوزادان، اقدامات تهاجمی مانند تعویض خون یا دیالیز مورد نیاز بود. اگر درمان NSAID بین حدود 20 هفته تا 30 هفته بارداری ضروری است، مصرف ZYNRELEF را به کمترین دوز موثر محدود کنید. از آنجایی که ملوکسیکام می تواند بیش از 48 ساعت پس از تجویز ZYNRELEF در پلاسما شناسایی شود، مانیتورینگ اولتراسوند را برای الیگوهیدرآمنیوس در نظر بگیرید. اگر الیگوهیدرآمنیوس رخ داد، طبق روش بالینی پیگیری کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

5.17 کم خونی سمیت خونی در بیماران تحت درمان با NSAID رخ داده است. این ممکن است به دلیل از دست دادن خون مخفی یا شدید، احتباس مایعات، یا یک اثر ناقص توصیف شده بر اریتروپویزیس باشد. اگر بیمار تحت درمان با ZYNRELEF علائم یا علائم کم خونی دارد، هموگلوبین یا هماتوکریت را کنترل کنید. NSAID ها، از جمله ملوکسیکام، ممکن است خطر خونریزی را افزایش دهند. شرایط همراه مانند اختلالات انعقادی یا مصرف همزمان وارفارین، سایر داروهای ضد انعقاد، عوامل ضد پلاکتی (مانند آسپرین)، مهارکننده‌های بازجذب سروتونین (SSRIs) و مهارکننده‌های بازجذب نوراپی نفرین سروتونین (SNRIs) ممکن است این خطر را افزایش دهند. این بیماران را از نظر علائم خونریزی تحت نظر بگیرید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید.

5.18 پوشاندن التهاب و تب فعالیت دارویی ZYNRELEF در کاهش التهاب، و احتمالاً تب، ممکن است کاربرد علائم تشخیصی را در تشخیص عفونت کاهش دهد.

داروهایی که با هموستاز تداخل دارند (مانند وارفارین، آسپرین، SSRIs/SNRIs): بیمارانی را از نظر خونریزی که همزمان ZYNRELEF را با داروهایی که با هموستاز تداخل می‌کنند مصرف می‌کنند، کنترل کنید (7.2). مهارکننده‌های ACE، مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین (ARB) یا بتا بلاکرها: مصرف همزمان با ZYNRELEF ممکن است اثر ضد فشار خون این داروها را کاهش دهد. فشار خون را کنترل کنید (7.2). مهارکننده‌های ACE و ARB: مصرف همزمان با ZYNRELEF در افراد مسن، کم حجم یا نارسایی کلیوی ممکن است منجر به بدتر شدن عملکرد کلیه شود. در چنین بیماران پرخطر، علائم بدتر شدن عملکرد کلیه را تحت نظر بگیرید (7.2). دیورتیک ها: NSAID ها می توانند اثر ناتریورتیک فوروزماید و دیورتیک های تیازیدی را کاهش دهند. بیماران را برای اطمینان از اثربخشی دیورتیک از جمله اثر کاهنده فشار خون زیر نظر بگیرید (7.2).

7.1 تداخلات دارویی بوپیواکائین در مطالعات بالینی، سایر داروهای بی حس کننده موضعی (از جمله روپیواکائین و لیدوکائین) قبل، در طول یا بعد از مصرف ZYNRELEF بدون شواهدی از سمیت سیستمیک بی حس کننده موضعی تجویز شده است. تجویز ZYNRELEF با سایر فرمولاسیون های بی حس کننده های موضعی، از جمله سوسپانسیون تزریقی لیپوزوم بوپیواکائین، مورد مطالعه قرار نگرفته است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. اثرات سمی بی حس کننده های موضعی افزایشی است. تا 96 ساعت پس از تجویز ZYNRELEF از مصرف اضافی بی حس کننده های موضعی خودداری کنید. اگر نمی توان از مصرف همزمان اجتناب کرد، بیماران را از نظر اثرات عصبی و قلبی عروقی مرتبط با سمیت سیستمیک بی حس کننده موضعی تحت نظر بگیرید [به دوز و تجویز (2.1)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید. بیمارانی که داروهای بی حس کننده موضعی دریافت می کنند ممکن است در معرض خطر ابتلا به متهموگلوبینمی در صورت قرار گرفتن همزمان در معرض داروهای زیر باشند که می تواند شامل سایر بی حس کننده های موضعی باشد (جدول 5). جدول 5. نمونه‌هایی از داروهای مرتبط با کلاس متهموگلوبینمی نمونه‌هایی از نیترات‌ها/نیتریت‌ها اکسید نیتریک، نیتروگلیسیرین، نیتروپروساید، اکسید نیتروژن بی‌حس کننده‌های موضعی آرتیکائین، بنزوکائین، بوپیواکائین، لیدوکائین، مپیواکائین، پریلوکائین، پروکائین روکائین، آنتی‌پلاستاکائین، سیکلوفسفامید، فلوتامید، هیدروکسی اوره، ایفوسفامید، راسبوریکاز آنتی بیوتیک داپسون، نیتروفورانتوئین، پارا آمینوسالیسیلیک اسید، سولفونامیدها ضد مالاریا کلروکین، پریماکین ضد تشنج فنوباربیتال، فنی توئین، سدیم والپروات سایر داروها استامینوفن، متوکلوپرامید، کینین، سولفاسالازین 7.2 ملوکسیکام تداخلات دارویی جدول 6. تداخلات دارویی بالینی مهم با ملوکسیکام داروهایی که با هموستاز تداخل دارند تأثیر بالینی: ملوکسیکام و داروهای ضد انعقاد مانند وارفارین اثر هم افزایی بر خونریزی دارند. مصرف همزمان ملوکسیکام و داروهای ضد انعقاد در مقایسه با استفاده از هر یک از داروها به تنهایی، خطر خونریزی جدی را افزایش می دهد. ترشح سروتونین توسط پلاکت ها نقش مهمی در هموستاز دارد. مطالعات مورد شاهدی و همگروهی اپیدمیولوژیک نشان داد که مصرف همزمان داروهایی که با بازجذب سروتونین تداخل دارند و یک NSAID ممکن است خطر خونریزی را بیش از یک NSAID به تنهایی تشدید کند. مداخله: بیماران با مصرف همزمان ZYNRELEF با داروهای ضد انعقاد (مانند وارفارین)، عوامل ضد پلاکتی (مانند آسپرین)، مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs) و مهارکننده‌های بازجذب نوراپی نفرین سروتونین (SNRIs) را از نظر علائم هشدار دهنده (15) تحت نظر قرار دهید. . تاثیر بالینی آسپرین: در یک مطالعه بالینی، استفاده همزمان از NSAID و آسپرین با افزایش قابل توجهی از بروز عوارض جانبی دستگاه گوارش در مقایسه با استفاده از NSAID به تنهایی همراه بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. مداخله: اگر آسپرین در دوره بعد از عمل اندیکاسیون دارد، بیماران را از نظر علائم و نشانه های خونریزی دستگاه گوارش تحت نظر بگیرید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مهارکننده‌های ACE، مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین، یا مسدودکننده‌های بتا تأثیر بالینی: NSAID‌ها ممکن است اثر ضد فشار خون مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE)، مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین (ARBs)، یا مسدودکننده‌های بتا (از جمله پروپرانولول) را کاهش دهند. در بیماران مسن، کاهش حجم (از جمله کسانی که تحت درمان با دیورتیک هستند) یا دارای نارسایی کلیوی هستند، مصرف همزمان یک NSAID با مهارکننده های ACE یا ARBs ممکن است منجر به بدتر شدن عملکرد کلیه، از جمله نارسایی حاد کلیوی شود. این اثرات معمولا برگشت پذیر هستند. مداخله: در طول استفاده همزمان از ZYNRELEF و مهارکننده‌های ACE، ARBs یا مسدودکننده‌های بتا، فشار خون را کنترل کنید تا مطمئن شوید که فشار خون مورد نظر به دست می‌آید. در طول استفاده همزمان از ZYNRELEF و مهارکننده‌های ACE یا ARBs در بیماران مسن، کم حجم یا اختلال در عملکرد کلیه، علائم بدتر شدن عملکرد کلیه را تحت نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. هنگامی که این داروها به طور همزمان تجویز می شوند، بیماران باید به اندازه کافی هیدراته شوند. عملکرد کلیه را در آغاز درمان همزمان و پس از آن به صورت دوره ای ارزیابی کنید. اثر بالینی دیورتیک ها: مطالعات بالینی، و همچنین مشاهدات پس از بازاریابی، نشان داد که NSAIDها اثر ناتریورتیک دیورتیک‌های لوپ (مانند فوروزماید) و دیورتیک‌های تیازیدی را در برخی بیماران کاهش داده‌اند. این اثر به مهار NSAID سنتز پروستاگلاندین کلیوی نسبت داده شده است. با این حال، مطالعات با عوامل فوروزماید و ملوکسیکام کاهش اثر ناتریورتیک را نشان نداده است. فارماکودینامیک و فارماکوکینتیک فوروزماید تک دوز و چند دوز تحت تأثیر دوزهای متعدد ملوکسیکام قرار نمی گیرد. مداخله: در طول مصرف همزمان ZYNRELEF با دیورتیک‌ها، علاوه بر اطمینان از اثربخشی دیورتیک از جمله اثرات کاهنده فشار خون، بیماران را از نظر علائم بدتر شدن عملکرد کلیه مشاهده کنید. تاثیر بالینی دیگوکسین: گزارش شده است که مصرف همزمان NSAIDs با دیگوکسین باعث افزایش غلظت سرمی و افزایش نیمه عمر دیگوکسین می شود. مداخله: در طول مصرف همزمان ZYNRELEF و دیگوکسین، سطح سرمی دیگوکسین را کنترل کنید. تأثیر بالینی لیتیوم: NSAID ها باعث افزایش سطح لیتیوم پلاسما و کاهش کلیرانس لیتیوم کلیوی شده اند. میانگین حداقل غلظت لیتیوم 15 درصد افزایش یافت و کلیرانس کلیوی تقریباً 20 درصد کاهش یافت. این اثر به مهار NSAID سنتز پروستاگلاندین کلیوی نسبت داده شده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مداخله: بیماران مصرف کننده لیتیوم را از نظر علائم سمیت لیتیوم تحت نظر بگیرید. تاثیر بالینی متوترکسات: مصرف همزمان NSAID ها و متوترکسات ممکن است خطر سمیت متوترکسات را افزایش دهد (مانند نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی، اختلال عملکرد کلیه). مداخله: در طول مصرف همزمان ZYNRELEF و متوترکسات، بیماران را از نظر سمیت متوترکسات تحت نظر بگیرید. تأثیر بالینی سیکلوسپورین: مصرف همزمان NSAID ها و سیکلوسپورین ممکن است سمیت کلیوی سیکلوسپورین را افزایش دهد. مداخله: در طول مصرف همزمان ZYNRELEF و سیکلوسپورین، بیماران را از نظر علائم بدتر شدن عملکرد کلیه تحت نظر بگیرید. اثرات بالینی NSAID ها و سالیسیلات ها: مصرف همزمان ملوکسیکام با سایر NSAID ها یا سالیسیلات ها (مانند دیفلونیزال، سالسالات) خطر سمیت دستگاه گوارش را افزایش می دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. مداخله: اگر داروی NSAID یا سالیسیلات اضافی در دوره بعد از عمل اندیکاسیون شد، بیماران را از نظر علائم و نشانه های سمیت دستگاه گوارش تحت نظر بگیرید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. تأثیر بالینی پمترکسد: مصرف همزمان NSAID ها و پمترکسد ممکن است خطر سرکوب سلولی مرتبط با پمترکسد، سمیت کلیوی و دستگاه گوارش را افزایش دهد (به اطلاعات تجویز پمترکسد مراجعه کنید). مداخله: در طول مصرف همزمان ZYNRELEF و پمترکسد، در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی که کلیرانس کراتینین آنها بین 45 تا 79 میلی لیتر در دقیقه است، از نظر سرکوب میلوسکوپی، سمیت کلیوی و دستگاه گوارش کنترل شود. بیمارانی که ملوکسیکام مصرف می کنند باید حداقل پنج روز قبل، روز و دو روز پس از تجویز پمترکسد دوز را قطع کنند. در بیماران با کلیرانس کراتینین کمتر از 45 میلی لیتر در دقیقه، تجویز همزمان ملوکسیکام با پمترکسد توصیه نمی شود.

عوارض جانبی جدی زیر با بوپیواکائین HCl یا ملوکسیکام همراه بوده است و در سایر بخش های برچسب با جزئیات بیشتر مورد بحث قرار گرفته است: واکنش‌های سیستم قلبی عروقی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.4)] خونریزی، زخم و سوراخ شدن دستگاه گوارش [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] سمیت وابسته به دوز [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی] (5.5) ] فشار خون بالا [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] ] نارسایی قلبی و ادم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید] سمیت کلیوی و هیپرکالمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید] واکنش های آنافیلاکسی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9)] کندرولیز [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11)] Methemoglobinemia [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مجدد مراجعه کنید] (5. حساسیت به آسپرین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید] واکنش های جدی پوستی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14)] دارو واکنش با ائوزینوفیلی و سمیت سیستمیک (DRESS) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15) مراجعه کنید] سمیت جنین [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.16)] سمیت خونی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.17) ] (5: شایع ترین واکنش های نامطلوب بافت نرم هستند: استفراغ (6.1). روش های ارتوپدی: یبوست و سردرد (6.1). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Heron Therapeutics, Inc. به شماره 1-844-437-6611 و www.ZYNRELEF.com یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجا که مطالعات بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های مطالعات بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی ZYNRELEF در مجموع 1627 بیمار تحت اعمال جراحی مختلف در 14 مطالعه بالینی از جمله 7 مطالعه تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با بوپیواکائین و دارونما و کنترل شده با دارونما سالین که برای بررسی ZYNRELEF برای کاهش درد پس از عمل به مدت 718 ساعت و 18 ساعت اپیوئید و 18 ساعت نیاز به اپیوئید دریافت کرده بودند، ارزیابی شده است. ZYNRELEF توسط القای بیماران تحت درمان با ZYNRELEF در محدوده سنی 18 تا 85 سال (میانگین سنی 51 سال)، با 53.0٪ زن، 82.1٪ سفید، 13.7٪ آفریقایی-آمریکایی، و 4.3٪ تمام نژادهای دیگر بودند. عوارض جانبی متداول ایمنی ZYNRELEF در 1064 بیمار که ZYNRELEF را در دوزهای منفرد تا 400 میلی گرم در 12 میلی گرم از طریق القاء در محل جراحی دریافت کردند، از جمله 533 بیمار که تحت عمل جراحی بافت نرم (فتق، ابدومینوپلاستی، 3 ماموپلاستی، جراحی 5-1) قرار گرفتند، ارزیابی شده است. بیمارانی که تحت عمل جراحی ارتوپدی قرار می گیرند (بونیونکتومی، آرتروپلاستی کامل زانو، آرتروپلاستی کامل شانه، یا جراحی ستون فقرات کمری). شایع ترین عوارض جانبی (بروز بیشتر یا مساوی 5 درصد و بیشتر از دارونما) پس از تجویز ZYNRELEF در بین بیمارانی که تحت عمل های بافت نرم قرار می گرفتند، استفراغ و در بین بیمارانی که تحت اقدامات ارتوپدی قرار می گرفتند، یبوست و سردرد بود. ایمنی ZYNRELEF به‌عنوان بخشی از یک رژیم ضددردی چندوجهی برنامه‌ریزی‌شده و غیرافیونی شامل 1 یا چند NSAID دیگر در مجموع 473 بیمار تحت عمل‌های بافت نرم یا روش‌های ارتوپدی ارزیابی شده است. NSAID ها شامل ایبوپروفن، کتورولاک و سلکوکسیب بودند. در این مطالعات، شایع‌ترین عوارض جانبی (بروز بیشتر یا مساوی 2%) که به طور بالقوه با NSAID مرتبط بود، خارش و کم‌خونی پس از عمل بود. عوارض جانبی نادر اما از نظر بالینی جدی مرتبط با NSAID، از جمله خونریزی زخم معده، گاستریت که نیاز به بستری شدن در بیمارستان، هماتمز و ملنا، خونریزی گوارشی و افزایش آنزیم‌های کبدی داشتند، در افراد دارای عوامل خطر مستعد کننده (مانند بیماری‌های همزمان و ضد بیماری‌های همراه و/همراه‌ها) مشاهده شد. داروهای ضد پلاکت) که خطر سمیت گوارشی مرتبط با NSAID را افزایش داد. عوارض جانبی گزارش‌شده در فاز 3 و 2b کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما سه مطالعه تصادفی‌شده، کنترل‌شده با بوپیواکائین و کنترل‌شده با پلاسبو سالین در بیماران تحت عمل جراحی بونیونکتومی (مطالعه 1، جدول 1 و جدول 2)، فتق اینگوینال باز، arniorrhaphy اینگوینال باز، k2،Totalnee (Totaly3) انجام شد. (مطالعه 3، جدول 4). روش‌های بونیونکتومی در مطالعه 1 تحت بی‌حسی منطقه‌ای، بلوک لیدوکائین مایو و آرام‌بخشی داخل وریدی انجام شد. روش های فتق در مطالعه 2 تحت بیهوشی عمومی انجام شد. روش‌های کامل آرتروپلاستی زانو در مطالعه 3 تحت بیهوشی عمومی یا نخاعی انجام شد. بیماران در مطالعه 1 و مطالعه 2 اجازه نجات مواد افیونی با مورفین داخل وریدی (IV) و اکسی کدون خوراکی، و/یا نجات غیرافیونی با استامینوفن خوراکی داشتند. بیماران در مطالعه 3 با پره گابالین خوراکی و استامینوفن از قبل تحت درمان قرار گرفتند و پس از عمل اجازه نجات مواد افیونی با مورفین IV و اکسی کدون خوراکی را دادند. جدول 1. واکنش‌های نامطلوب با ZYNRELEF در مطالعه 1 (بونیونکتومی) که با بروز ≥5% و بیشتر از دارونما سالین رخ می‌دهد. 23 22 ادم محل برش 13 14 17 سردرد 10 13 14 اریتم محل برش 8 12 13 برادی کاردی 6 8 8 اختلال در بهبود 1 4 6 انقباض عضلانی 5 5 6 در مطالعه 1، بهبود استخوان با اشعه ایکس در روزهای 28 و 42 ارزیابی شد. هیچ تفاوت بالینی معنی‌داری در بهبود استخوان بین گروه‌های درمان وجود نداشت. در مجموع 4 نفر بهبودی استخوان را به تاخیر انداختند: 1 نفر در گروه ZYNRELEF، 1 در گروه پلاسبو سالین و 2 نفر در گروه HCl بوپیواکائین. بروز عوارض جانبی التهابی موضعی در گروه ZYNRELEF بیشتر از هر دو گروه کنترل بود (جدول 2). جدول 2. بروز عوارض جانبی التهابی موضعی با ZYNRELEF در مطالعه 1 (بونیونکتومی) که با بروز ≥2% و بیشتر از دارونما سالین سالین پلاسبو (N=101)، % بوپیواکائین HCl 50 میلی گرم (N=154)، %6 (میلی گرم N154)، %6 (%ZYNRE1/F) ادم محل 13 14 17 اریتم محل برش 8 12 13 اختلال در التیام 1 4 6 سلولیت محل برش 1 1 4 شکستگی زخم 2 1 4 محل برش عفونت 0 1 3 جدول 3. واکنش های نامطلوب با ZYNRELEF در مطالعه 2 (هرنیورافی) که با بروز ≥5% و بیشتر از دارونما سالین رخ می دهد. (N=163)، % سردرد 12 14 13 برادی کاردی 7 9 9 دیسگوزی 4 12 9 بوی پوست غیر طبیعی همه TEAEهای بوی غیر طبیعی پوست در یک محل ثبت شدند. 1 1 8 جدول 4. واکنش‌های نامطلوب با ZYNRELEF در مطالعه 3 (آرتروپلاستی کامل زانو) با بروز ≥5% و بیشتر از دارونما سالین ترجیح داده شده با پلاسبو سالین (N=53)، % بوپیواکائین HCl 125 میلی‌گرم (N=55)، %0 ZYNRELEF 8 mg/4% 55 50 یبوست 23 33 24 استفراغ 19 27 26 فشار خون 15 13 19 پیرکسی 4 15 14 لکوسیتوز 0 2 7 خارش 2 5 7 سردرد 0 7 7 کم خونی 2 0 5 Hyperhidrosis 4 0 5 Hypotension 4 2 5 6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید ZYNRELEF یا سایر محصولات حاوی NSAID شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. آسیب ZYNRELEF، مسمومیت، و عوارض پروسه ای: نکروز زخم، انقباض زخم. روش های جراحی و پزشکی: زهکشی پس از عمل. NSAIDs پوست و ضمائم: درماتیت لایه بردار، SJS، TEN و FDE [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید].

ناباروری: NSAID ها با ناباروری برگشت پذیر مرتبط هستند. اجتناب از ZYNRELEF را در زنانی که در باردار شدن مشکل دارند در نظر بگیرید (8.3). نارسایی شدید کبدی: فقط در صورتی استفاده شود که انتظار می رود منافع آن بیشتر از خطرات باشد. علائم بدتر شدن عملکرد کبد را کنترل کنید (8.6). نارسایی شدید کلیه: توصیه نمی شود (8.7).

8.1 خلاصه خطر بارداری هیچ داده انسانی در مورد استفاده از ZYNRELEF در زنان باردار برای ارزیابی خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد. با این حال، داده های موجود در مورد اجزای جداگانه ZYNRELEF، بوپیواکائین و ملوکسیکام وجود دارد. بوپیواکائین داده های موجود در مورد مصرف بوپیواکائین در زنان باردار برای بیهوشی اپیدورال (به استثنای بلوک پاراسرویکال) برای نتیجه گیری در مورد خطر نقص مادرزادی عمده، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین ناشی از دارو کافی نیست. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در مورد بوپیواکائین در زنان باردار وجود ندارد. در مطالعات حیوانی، هنگامی که بوپیواکائین به صورت زیر جلدی به خرگوش های باردار در طول اندام زایی در سطح دوز قابل مقایسه بوپیواکائین 400 میلی گرم در حداکثر دوز توصیه شده انسانی (MRHD) ZYNRELEF به صورت زیر جلدی تجویز شد، کشندگی جنین و جنین مشاهده شد. کاهش بقای توله سگ در یک مطالعه رشد موش قبل و بعد از تولد (دوزگذاری از لانه گزینی تا از شیر گرفتن) در دوز بوپیواکائین قابل مقایسه با MRHD مشاهده شد (به داده ها مراجعه کنید). بر اساس داده های حیوانی، زنان باردار باید در مورد خطرات احتمالی برای جنین آگاه شوند. ملوکسیکام استفاده از NSAID ها، از جمله ZYNRELEF، می تواند باعث بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین و اختلال عملکرد کلیه جنین شود که منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزادان می شود. به دلیل این خطرات، دوز و مدت مصرف ZYNRELEF را بین هفته های 20 تا 30 بارداری محدود کنید و از مصرف ZYNRELEF در حدود 30 هفته بارداری و بعد از آن در بارداری خودداری کنید (به ملاحظات بالینی، داده ها مراجعه کنید). بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنینی استفاده از داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی، از جمله ZYNRELEF، در حدود هفته 30 بارداری یا بعد از آن در بارداری، خطر بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین را افزایش می دهد. الیگوهیدرآمنیوس/نارسایی کلیه نوزادان استفاده از NSAIDها در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن در بارداری با مواردی از اختلال عملکرد کلیه جنین منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزادان همراه شده است. داده های حاصل از مطالعات مشاهده ای در مورد سایر خطرات جنینی بالقوه استفاده از NSAID در زنان در سه ماهه اول یا دوم بارداری قطعی نیست. در مطالعات تولید مثل حیوانی، مرگ جنینی در موش‌ها و خرگوش‌هایی که در طول دوره ارگانوژنز با ملوکسیکام در دوزهای خوراکی معادل 0.8 و 8 برابر، سطح دوز ملوکسیکام 12 میلی‌گرم در MRHD ZYNRELEF تحت درمان قرار گرفتند، مشاهده شد. افزایش بروز نقایص سپتوم قلب در خرگوش‌هایی که در طول جنین‌زایی با ملوکسیکام با دوز خوراکی معادل 97 برابر MRHD تحت درمان قرار گرفتند، مشاهده شد. در مطالعات تولید مثل قبل و بعد از زایمان، افزایش بروز دیستوشی، تاخیر در زایمان و کاهش بقای فرزندان در 0.1 برابر MRHD وجود داشت. هیچ ناهنجاری در موش ها و خرگوش های تحت درمان با ملوکسیکام در طول اندام زایی با دوز خوراکی معادل 3.2 و 32 برابر MRHD مشاهده نشد (به داده ها مراجعه کنید). بر اساس داده‌های حیوانی، پروستاگلاندین‌ها نقش مهمی در نفوذپذیری عروق آندومتر، کاشت بلاستوسیست و دسیدوالیزه شدن دارند. در مطالعات حیوانی، تجویز مهارکننده های سنتز پروستاگلاندین مانند ملوکسیکام، منجر به افزایش از دست دادن قبل و بعد از لانه گزینی شد. پروستاگلاندین ها همچنین نقش مهمی در رشد کلیه جنین دارند. در مطالعات حیوانی منتشر شده، گزارش شده است که مهارکننده های سنتز پروستاگلاندین در صورت تجویز در دوزهای مرتبط بالینی، رشد کلیه را مختل می کنند. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت(های) نشان داده شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی ملوکسیکام بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین: از مصرف NSAID در زنان در حدود هفته 30 بارداری و بعد از آن در بارداری خودداری کنید، زیرا NSAID ها، از جمله ZYNRELEF، می توانند باعث بسته شدن زودرس مجرای جنینی شوند. الیگوهیدرآمنیوس/نارسایی کلیه نوزادان: اگر NSAID در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن در بارداری ضروری است، مصرف را به کمترین دوز موثر و کوتاه ترین مدت ممکن محدود کنید. از آنجایی که ملوکسیکام می تواند بیش از 48 ساعت پس از تجویز ZYNRELEF در پلاسما شناسایی شود، نظارت با سونوگرافی را برای الیگوهیدرآمنیوس در نظر بگیرید. اگر الیگوهیدرآمنیوس رخ داد، طبق تمرین بالینی پیگیری کنید (به داده ها مراجعه کنید). بوپیواکائین زایمان یا زایمان بوپیواکائین در بیهوشی بلوک پاراسرویکال مامایی منع مصرف دارد. استفاده از بوپیواکائین برای بیهوشی بلوک پاراسرویکال مامایی منجر به برادی کاردی و مرگ جنین شده است [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. بوپیواکائین می تواند به سرعت از جفت عبور کند و هنگامی که برای بیهوشی اپیدورال، دمی یا بلوک پودندال استفاده می شود، می تواند باعث درجات مختلفی از سمیت مادر، جنین و نوزاد شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. میزان بروز و درجه سمیت به روش انجام شده، نوع و مقدار داروی مورد استفاده و تکنیک تجویز دارو بستگی دارد. عوارض جانبی در زایمان، جنین و نوزاد شامل تغییراتی در سیستم عصبی مرکزی، تون عروق محیطی و عملکرد قلب است. ملوکسیکام هیچ مطالعه ای در مورد اثرات ملوکسیکام در حین زایمان یا زایمان انجام نشده است. در مطالعات حیوانی، NSAID ها، از جمله ملوکسیکام، سنتز پروستاگلاندین ها را مهار می کنند، باعث تاخیر در زایمان و افزایش بروز مرده زایی می شوند. Data Human Data ملوکسیکام بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین: متون منتشر شده گزارش می دهند که استفاده از NSAID ها در حدود 30 هفته بارداری و بعد از آن در بارداری ممکن است باعث بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین شود. الیگوهیدرآمنیوس/نارسایی کلیه نوزادان: مطالعات منتشر شده و گزارش‌های پس از بازاریابی، مصرف NSAID مادر را در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن در بارداری همراه با اختلال عملکرد کلیه جنین که منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزاد می‌شود، توصیف می‌کند. این پیامدهای نامطلوب به طور متوسط ​​پس از روزها تا هفته‌ها درمان مشاهده می‌شوند، اگرچه الیگوهیدرآمنیوس به ندرت 48 ساعت پس از شروع NSAID گزارش شده است. در بسیاری از موارد، اما نه همه، کاهش مایع آمنیوتیک گذرا و با قطع دارو برگشت پذیر بود. تعداد محدودی از موارد مصرف NSAID توسط مادر و اختلال عملکرد کلیه نوزادان بدون الیگوهیدرآمنیوس گزارش شده است که برخی از آنها برگشت ناپذیر بودند. برخی از موارد اختلال عملکرد کلیه نوزاد نیاز به درمان با روش‌های تهاجمی مانند تعویض خون یا دیالیز دارند. محدودیت‌های روش‌شناختی این مطالعات و گزارش‌های پس از بازاریابی شامل فقدان گروه کنترل است. اطلاعات محدود در مورد دوز، مدت و زمان قرار گرفتن در معرض دارو؛ و مصرف همزمان سایر داروها. این محدودیت ها مانع از ایجاد تخمین قابل اعتمادی از خطر پیامدهای نامطلوب جنینی و نوزادی با استفاده از NSAID در مادر می شود. از آنجایی که داده‌های ایمنی منتشر شده در مورد پیامدهای نوزادی عمدتاً شامل نوزادان نارس می‌شد، تعمیم‌پذیری برخی از خطرات گزارش شده برای نوزاد ترم در معرض NSAID‌ها از طریق مصرف مادر نامشخص است. مطالعات بازتولید داده های حیوانی با ZYNRELEF انجام نشده است. بوپیواکائین بوپیواکائین HCl به صورت زیر جلدی به موش‌ها با دوزهای 4.4، 13.3 و 40 میلی‌گرم بر کیلوگرم و در خرگوش‌ها با دوزهای 1.3، 5.8 و 22.2 میلی‌گرم بر کیلوگرم در طول دوره ارگانوژنز (کاشت روی پاکلون سخت) تجویز شد. دوزهای بالا با MRHD روزانه 400 میلی گرم بر اساس mg/m2 (BSA) قابل مقایسه است. هیچ اثر جنینی- جنینی در موش های صحرایی در دوز بالا مشاهده نشد که باعث افزایش مرگ و میر مادر شد. افزایش مرگ و میر جنینی- جنینی در خرگوش ها با دوز بالا در غیاب سمیت مادری مشاهده شد و سطح بدون مشاهده عوارض جانبی جنین تقریباً 0.3 برابر MRHD بر اساس BSA بود. در یک مطالعه رشد موش قبل و بعد از تولد (دوزگذاری از لانه گزینی تا از شیر گرفتن) که در دوزهای زیر جلدی 4.4، 13.3 و 40 میلی گرم بر کیلوگرم انجام شد، کاهش بقای توله سگ در دوز بالا مشاهده شد. دوز بالا با MRHD روزانه 400 میلی گرم بر اساس BSA قابل مقایسه است. ملوکسیکام ملوکسیکام هنگامی که در طول اندام زایی جنینی در دوزهای خوراکی تا 4 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (3.2 برابر سطح دوز ملوکسیکام 12 میلی گرم در MRHD ZYNRELEF بر اساس مقایسه BSA) به موش های باردار تجویز شد، ناهنجاری ایجاد نکرد. تجویز ملوکسیکام به خرگوش های باردار در طول جنین زایی باعث افزایش بروز نقایص سپتوم قلب با دوز خوراکی 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (97 برابر MRHD بر اساس مقایسه BSA) شد. سطح بدون تأثیر mg/kg/day 20 بود (32 برابر MRHD بر اساس مقایسه BSA). در موش‌ها و خرگوش‌ها، در دوزهای خوراکی ملوکسیکام 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و 5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، به ترتیب (به ترتیب 0.8 و 8 برابر MRHD، بر اساس مقایسه BSA)، مرگ و میر جنینی رخ داد که در سراسر اندام‌زایی تجویز شد. تجویز خوراکی ملوکسیکام به موش‌های باردار در اواخر بارداری از طریق شیردهی باعث افزایش بروز دیستوشی، تاخیر در زایمان و کاهش بقای فرزندان در دوزهای ملوکسیکام 0.125 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز یا بیشتر شد (0.1 برابر MRHD بر اساس مقایسه BSA).

8.2 خلاصه خطر شیردهی مقالات منتشر شده محدود گزارش می دهد که بوپیواکائین و متابولیت اولیه آن، پیپکولوکسیلیدین (PPX) در شیر انسان در سطوح پایین وجود دارد. هیچ اطلاعات انسانی در مورد وجود ملوکسیکام در شیر انسان در دسترس نیست. اطلاعاتی در مورد اثرات بوپیواکائین یا ملوکسیکام در شیرخواران شیرده یا اثرات داروها بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به ZYNRELEF و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی نوزاد شیرده از ZYNRELEF یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده‌های حیوانی پس از تجویز ZYNRELEF به خوک‌های شیرده، بوپیواکائین و ملوکسیکام در شیر شناسایی شد، اما فقط بوپیواکائین در پلاسمای خوک‌هایی که مجاز به مکیدن شیر از حیوانات تحت درمان بودند، شناسایی شد. ملوکسیکام در شیر موش های شیرده در غلظت های بالاتر از پلاسما وجود داشت.

8.3 زنان و مردان ناباروری بالقوه باروری زنان بر اساس مکانیسم اثر، استفاده از داروهای NSAID با واسطه پروستاگلاندین، از جمله ملوکسیکام، ممکن است پارگی فولیکول های تخمدان را به تاخیر بیاندازد یا از پارگی آن جلوگیری کند، که با ناباروری برگشت پذیر در برخی از زنان همراه است. مطالعات حیوانی منتشر شده نشان داده است که تجویز مهارکننده های سنتز پروستاگلاندین پتانسیل ایجاد اختلال در پارگی فولیکولی با واسطه پروستاگلاندین مورد نیاز برای تخمک گذاری را دارد. مطالعات کوچک در زنان تحت درمان با NSAID نیز تأخیر برگشت پذیر در تخمک گذاری را نشان داده است. قطع NSAID ها و اجتناب از ZYNRELEF را در زنانی که مشکل باردار شدن دارند یا تحت بررسی ناباروری قرار دارند را در نظر بگیرید. نرها در یک مطالعه منتشر شده، تجویز خوراکی ملوکسیکام به موش های صحرایی نر به مدت 35 روز منجر به کاهش تعداد و تحرک اسپرم و شواهد هیستوپاتولوژیک دژنراسیون بیضه در 0.8 برابر MRHD بر اساس مقایسه BSA شد [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. مشخص نیست که آیا این اثرات بر باروری قابل برگشت هستند یا خیر. ارتباط بالینی این یافته ها ناشناخته است.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی ZYNRELEF در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 Geriatric Use Of the total number of patients undergoing various surgical procedures who were exposed to ZYNRELEF in clinical studies (N=1627), 288 patients (17.7%) were ≥ 65 years old, while 83 (5.1%) were ≥75 years old. No overall differences in safety or efficacy were observed between elderly patients and younger patients, but greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out. Elderly patients, compared to younger patients, are at greater risk for NSAID-associated serious cardiovascular, gastrointestinal, and/or renal adverse reactions, although the applicability of this to a single administration of low-dose meloxicam in ZYNRELEF is uncertain [see Warnings and Precautions (5.1 , 5.2 , 5.8) ] . In clinical studies, differences in various pharmacokinetic parameters have been observed with bupivacaine HCl between elderly and younger patients. Bupivacaine is known to be substantially excreted by the kidney, and the risk of toxic reactions to bupivacaine may be greater in patients with impaired renal function. Because elderly patients are more likely to have decreased renal function, care should be taken in ZYNRELEF dose selection, and it may be useful to monitor renal function [see Clinical Pharmacology (12.3) ] . Consider reducing the dose of ZYNRELEF for elderly patients.

8.6 Hepatic Impairment Amide-type local anesthetics such as bupivacaine are metabolized primarily in the liver. Patients with severe hepatic disease, because of their inability to metabolize local anesthetics normally, are at a greater risk of developing toxic plasma concentrations, and potentially local anesthetic systemic toxicity. Because meloxicam is primarily metabolized in the liver and hepatotoxicity may occur, monitor patients with hepatic impairment for signs and symptoms of worsening disease. Meloxicam has not been adequately studied in patients with severe hepatic impairment. No dose adjustment of ZYNRELEF is necessary in patients with mild to moderate hepatic impairment. ZYNRELEF should only be used in patients with severe hepatic impairment if the benefits are expected to outweigh the risks; monitor patients for signs of worsening liver function. Consider increased monitoring for local anesthetic systemic toxicity in subjects with moderate to severe hepatic disease [see Warnings and Precautions (5.5) , and Clinical Pharmacology (12.3) ] .

8.7 Renal Impairment Because bupivacaine and meloxicam and their metabolites are excreted by the kidney, the risk of toxic reactions to these drugs may be greater in patients with impaired renal function. This should be considered when performing dose selection of ZYNRELEF. Consider reducing the dose of ZYNRELEF for patients with mild to moderate renal impairment. Patients with severe renal disease, may be more susceptible to the potential toxicities of the amide-type local anesthetics. Patients with severe renal impairment have not been studied. The use of ZYNRELEF in patients with severe renal impairment is not recommended. Meloxicam is not dialyzable. When using ZYNRELEF in patients on hemodialysis do not exceed maximum recommended dose or use with other meloxicam-containing products [see Clinical Pharmacology (12.3) ] .

8.8 Poor Metabolizers of CYP2C9 Substrates In patients who are known or suspected to be poor CYP2C9 metabolizers based on genotype or previous history/experience with other CYP2C9 substrates (such as warfarin or phenytoin), consider dose reduction, as these patients may have abnormally high plasma levels of meloxicam due to reduced metabolic clearance. Monitor these patients for adverse effects.

Risk Summary There are no available human data on use of ZYNRELEF in pregnant women to evaluate for a drug-associated risk of major birth defects, miscarriage or adverse maternal or fetal outcomes. However, there are available data on the individual components of ZYNRELEF, bupivacaine and meloxicam. Bupivacaine The available data on bupivacaine use in pregnant women for epidural anesthesia (excluding paracervical block) are insufficient to draw conclusions about a drug-associated risk of major birth defects, miscarriage or adverse maternal or fetal outcomes. There are no adequate and well-controlled studies with bupivacaine in pregnant women. In animal studies, embryo-fetal lethality was noted when bupivacaine was administered subcutaneously to pregnant rabbits during organogenesis at a comparable bupivacaine dose level of 400 mg at the maximum recommended human dose (MRHD) of ZYNRELEF. Decreased pup survival was observed in a rat pre- and post-natal developmental study (dosing from implantation through weaning) at a comparable bupivacaine dose to the MRHD ( see Data ). Based on animal data, pregnant women should be advised of the potential risks to a fetus. Meloxicam Use of NSAIDs, including ZYNRELEF, can cause premature closure of the fetal ductus arteriosus and fetal renal dysfunction leading to oligohydramnios and, in some cases, neonatal renal impairment. Because of these risks, limit dose and duration of ZYNRELEF use between about 20 and 30 weeks of gestation and avoid ZYNRELEF use at about 30 weeks of gestation and later in pregnancy ( see Clinical Considerations , Data ). Premature Closure of Fetal Ductus Arteriosus Use of NSAIDs, including ZYNRELEF, at about 30 weeks gestation or later in pregnancy increases the risk of premature closure of the fetal ductus arteriosus. Oligohydramnios/Neonatal Renal Impairment Use of NSAIDs at about 20 weeks gestation or later in pregnancy has been associated with cases of fetal renal dysfunction leading to oligohydramnios, and in some cases, neonatal renal impairment. Data from observational studies regarding other potential embryofetal risks of NSAID use in women in the first or second trimesters of pregnancy are inconclusive. In animal reproduction studies, embryofetal death was observed in rats and rabbits treated during the period of organogenesis with meloxicam at oral doses equivalent to 0.8 and 8 times, respectively, the meloxicam dose level of 12 mg at the MRHD of ZYNRELEF. Increased incidence of septal heart defects was observed in rabbits treated throughout embryogenesis with meloxicam at an oral dose equivalent to 97 times the MRHD. In pre- and post-natal reproduction studies, there was an increased incidence of dystocia, delayed parturition, and decreased offspring survival at 0.1 times the MRHD. No malformations were observed in rats and rabbits treated with meloxicam during organogenesis at an oral dose equivalent to 3.2 and 32 times, respectively, the MRHD (see Data ). Based on animal data, prostaglandins have been shown to have an important role in endometrial vascular permeability, blastocyst implantation, and decidualization. In animal studies, administration of prostaglandin synthesis inhibitors such as meloxicam, resulted in increased pre- and post-implantation loss. Prostaglandins also have been shown to have an important role in fetal kidney development. In published animal studies, prostaglandin synthesis inhibitors have been reported to impair kidney development when administered at clinically relevant doses. The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population(s) is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% and 15% to 20%, respectively. Clinical Considerations Fetal/Neonatal Adverse Reactions Meloxicam Premature Closure of the Fetal Ductus Arteriosus: Avoid use of NSAIDs in women at about 30 weeks gestation and later in pregnancy, because NSAIDs, including ZYNRELEF, can cause premature closure of the fetal ductus arteriosus (see Data ) . Oligohydramnios/Neonatal Renal Impairment: If an NSAID is necessary at about 20 weeks gestation or later in pregnancy, limit the use to the lowest effective dose and shortest duration possible. Because meloxicam can be detected in plasma beyond 48 hours after administration of ZYNRELEF, consider monitoring with ultrasound for oligohydramnios. If oligohydramnios occurs, follow up according to clinical practice ( see Data ). Labor or Delivery Bupivacaine Bupivacaine is contraindicated in obstetrical paracervical block anesthesia. The use of bupivacaine for obstetrical paracervical block anesthesia has resulted in fetal bradycardia and death [see Contraindications (4) ]. Bupivacaine can rapidly cross the placenta, and when used for epidural, caudal, or pudendal block anesthesia, can cause varying degrees of maternal, fetal, and neonatal toxicity [see Clinical Pharmacology (12.3) ]. The incidence and degree of toxicity depend upon the procedure performed, the type and amount of drug used, and the technique of drug administration. Adverse reactions in the parturient, fetus, and neonate involve alterations of the central nervous system, peripheral vascular tone, and cardiac function. Meloxicam There are no studies on the effects of meloxicam during labor or delivery. In animal studies, NSAIDs, including meloxicam, inhibit prostaglandin synthesis, cause delayed parturition, and increase the incidence of stillbirth. Data Human Data Meloxicam Premature Closure of Fetal Ductus Arteriosus: Published literature reports that the use of NSAIDs at about 30 weeks of gestation and later in pregnancy may cause premature closure of the fetal ductus arteriosus. Oligohydramnios/Neonatal Renal Impairment: Published studies and postmarketing reports describe maternal NSAID use at about 20 weeks gestation or later in pregnancy associated with fetal renal dysfunction leading to oligohydramnios, and in some cases, neonatal renal impairment. These adverse outcomes are seen, on average, after days to weeks of treatment, although oligohydramnios has been infrequently reported as soon as 48 hours after NSAID initiation. In many cases, but not all, the decrease in amniotic fluid was transient and reversible with cessation of the drug. There have been a limited number of case reports of maternal NSAID use and neonatal renal dysfunction without oligohydramnios, some of which were irreversible. Some cases of neonatal renal dysfunction required treatment with invasive procedures, such as exchange transfusion or dialysis. Methodological limitations of these postmarketing studies and reports include lack of a control group; limited information regarding dose, duration, and timing of drug exposure; and concomitant use of other medications. These limitations preclude establishing a reliable estimate of the risk of adverse fetal and neonatal outcomes with maternal NSAID use. Because the published safety data on neonatal outcomes involved mostly preterm infants, the generalizability of certain reported risks to the full-term infant exposed to NSAIDs through maternal use is uncertain. Animal Data Reproduction studies have not been conducted with ZYNRELEF. Bupivacaine Bupivacaine HCl was administered subcutaneously to rats at doses of 4.4, 13.3, and 40 mg/kg and to rabbits at doses of 1.3, 5.8, and 22.2 mg/kg during the period of organogenesis (implantation to closure of the hard palate). The high doses are comparable to the daily MRHD of 400 mg on a mg/m 2 (BSA) basis. No embryo-fetal effects were observed in rats at the high dose which caused increased maternal lethality. An increase in embryo-fetal deaths was observed in rabbits at the high dose in the absence of maternal toxicity with the fetal No Observed Adverse Effect Level representing approximately 0.3 times the MRHD on a BSA basis. In a rat pre- and post-natal developmental study (dosing from implantation through weaning) conducted at subcutaneous doses of 4.4, 13.3, and 40 mg/kg, decreased pup survival was observed at the high dose. The high dose is comparable to the daily MRHD of 400 mg on a BSA basis. Meloxicam Meloxicam did not cause malformations when administered to pregnant rats during fetal organogenesis at oral doses up to 4 mg/kg/day (3.2 times the meloxicam dose level of 12 mg at the MRHD of ZYNRELEF based on BSA comparison). Administration of meloxicam to pregnant rabbits throughout embryogenesis produced an increased incidence of septal defects of the heart at an oral dose of 60 mg/kg/day (97 times the MRHD based on BSA comparison). The no effect level was 20 mg/kg/day (32 times the MRHD based on BSA comparison). In rats and rabbits, embryolethality occurred at oral meloxicam doses of 1 mg/kg/day and 5 mg/kg/day, respectively (0.8 and 8 times the MRHD, respectively, based on BSA comparison) when administered throughout organogenesis. Oral administration of meloxicam to pregnant rats during late gestation through lactation increased the incidence of dystocia, delayed parturition, and decreased offspring survival at meloxicam doses of 0.125 mg/kg/day or greater (0.1 times the MRHD based on BSA comparison).

12.1 Mechanism of Action ZYNRELEF is a fixed-dose combination of bupivacaine and meloxicam. Bupivacaine Local anesthetics block the generation and the conduction of nerve impulses presumably by increasing the threshold for electrical excitation in the nerve, by slowing the propagation of the nerve impulse, and by reducing the rate of rise of the action potential. In general, the progression of anesthesia is related to the diameter, myelination, and conduction velocity of affected nerve fibers. Clinically, the order of loss of nerve function is as follows: (1) pain, (2) temperature, (3) touch, (4) proprioception, and (5) skeletal muscle tone. Meloxicam The mechanism of action of meloxicam, like that of other NSAIDs, is not completely understood but involves inhibition of cyclooxygenase (COX-1 and COX-2). Meloxicam is a potent inhibitor of prostaglandin synthesis in vitro. Prostaglandins sensitize afferent nerves and potentiate the action of bradykinin in inducing pain in animal models. Prostaglandins are mediators of inflammation. Because meloxicam is an inhibitor of prostaglandin synthesis, its mode of action may be due to a decrease of prostaglandins in peripheral tissues.

12.2 Pharmacodynamics Additional pharmacodynamic data in clinical studies Additional pharmacodynamic data for ZYNRELEF was evaluated in patients undergoing abdominoplasty, Cesarean section, total shoulder arthroplasty, and 1- to 3-level lumbar spinal surgery. Refer to Dosage and Administration for specific doses used for each study [see Dosage and Administration (2.4) ] . Contribution of Meloxicam and Bupivacaine to Activity of ZYNRELEF The contribution of each active ingredient in ZYNRELEF was demonstrated in Phase 2 double-blind, randomized, active- and placebo-controlled clinical studies in subjects undergoing herniorrhaphy or bunionectomy, utilizing ZYNRELEF and formulations of meloxicam alone or bupivacaine alone in the ZYNRELEF vehicle. In both studies, meloxicam alone demonstrated negligible local analgesia and bupivacaine alone demonstrated greater analgesia compared with placebo through 24 hours post surgery, despite exposure to bupivacaine for approximately 72 hours. Compared with bupivacaine alone in both studies, ZYNRELEF (at the same bupivacaine doses) demonstrated greater and longer analgesia through 24, 48, and 72 hours. Effect on Cardiac Repolarization The effect of ZYNRELEF on cardiac repolarization as assessed by the QTc interval was evaluated following a single administration in patients undergoing surgical procedures. ZYNRELEF, at single doses up to the maximum recommended dose, did not demonstrate an effect on the QTc interval. Bupivacaine Systemic absorption of local anesthetics, including bupivacaine, produces effects on the cardiovascular and central nervous systems (CNS), which can be serious at toxic blood concentrations [see Warnings and Precautions (5.3) ] . At blood concentrations achieved with normal therapeutic doses, manifestations of CNS stimulation and depression or changes in cardiac conduction, excitability, refractoriness, contractility, and peripheral vascular resistance are minimal. Clinical reports and animal research suggest that cardiovascular changes are more likely to occur after unintended intravascular injection of bupivacaine.

12.3 Pharmacokinetics The instillation of ZYNRELEF into the surgical site results in systemic plasma levels of bupivacaine and meloxicam for up to the duration as described in Table 7 for soft tissue surgical procedures and Table 8 for orthopedic surgical procedures. Systemic plasma levels of bupivacaine or meloxicam following application of ZYNRELEF do not correlate with local efficacy. Absorption The rate of systemic absorption of bupivacaine or meloxicam from ZYNRELEF is dependent upon the total dose of drug administered and the vascularity of the administration site. Pharmacokinetic parameters of bupivacaine and meloxicam after single dose administration by instillation of ZYNRELEF were evaluated following multiple surgical procedures. Descriptive statistics of pharmacokinetic parameters of representative ZYNRELEF doses are provided in Table 7 for soft tissue surgical procedures and Table 8 for orthopedic surgical procedures. Table 7. Summary of Pharmacokinetic Parameters for Bupivacaine and Meloxicam After Single Dose Administration of ZYNRELEF by Instillation for Soft Tissue Surgical Procedures Active Ingredient Parameter Herniorrhaphy: 300 mg/9 mg ZYNRELEF (N=16) Abdominoplasty: 400 mg/12 mg ZYNRELEF (N=22) Augmentation Mammoplasty: 400 mg/12 mg ZYNRELEF (N=49) Cesarean Section: 400 mg/12 mg ZYNRELEF (N=11) Note: Arithmetic mean (standard deviation) except T max where it is median (min, max). Doses of ZYNRELEF are shown as bupivacaine dose (mg)/meloxicam dose (mg). NS = not sampled; NR= not reported, since the terminal elimination phase was not adequately characterized in sufficient number of patients. Bupivacaine C max (ng/mL) 271 (147) 382 (149) 710 (246) 291 (70) T max (h) 18 (3, 30) 31 (20, 54) 3.6 (1.3, 35) 24 (1.1, 48) AUC (0-t) AUC (0-t) : 0 to 120 h post-dose for herniorrhaphy, augmentation mammoplasty, and Cesarean section; 0 to 144 h post-dose for abdominoplasty. (h×ng/mL) 15174 (8545) 24411 (10072) 27363 (9227) 17923 (5069) AUC (inf) (h×ng/mL) 15524 (8921) 24930 (10105) 31072 (17998) 17983 (5065) t ½ (h) 16 (9) 20 (8) 25 (20) 10 (2) C 72h (ng/mL) 96 (75) 202 (118) 149 (68) N=48; 127 (56) C 96h (ng/mL) 37 (43) 86 (52) N=21; NS 27 (16) C 144h (ng/mL) NS 16 (11) NS 0.8 (1.0) N=10 Meloxicam C max (ng/mL) 225 (96) 116 (62) 527 (149) 114 (49) T max (h) 54 (24, 96) 24 (4.0, 72) 20 (5.6, 49) 60 (8.5, 73) AUC (0-t) (h×ng/mL) 18721 (7923) 7924 (4197) 30499 (9460) 9710 (4560) AUC (inf) (h×ng/mL) NR 8304 (4422) 41809 (38414) 9778 (4592) t ½ (h) NR 21 (9) 42 (70) 21 (9) C 72h (ng/mL) 197 (95) 70 (44) 214 (105) 86 (43) C 96h (ng/mL) 146 (86) 33 (25) NS 48 (32) C 144h (ng/mL) NS 7.1 (10) NS 11 (12) Table 8. Summary of Pharmacokinetic Parameters for Bupivacaine and Meloxicam After Single Dose Administration of ZYNRELEF by Instillation for Orthopedic Surgical Procedures Active Ingredient Parameter Bunionectomy: 60 mg/1.8 mg ZYNRELEF (N=17) Total Knee Arthroplasty: 400 mg/12 mg ZYNRELEF (N=53) Total Shoulder Arthroplasty: 400 mg/12 mg ZYNRELEF (N=20) 1-Level Spinal Surgery: 92 mg/2.8 mg ZYNRELEF (N=13) 2- or 3-Level Spinal Surgery: 191 mg/5.7 mg ZYNRELEF (N=13) Note: Arithmetic mean (standard deviation) except T max where it is median (min, max). Doses of ZYNRELEF are shown as bupivacaine dose (mg)/meloxicam dose (mg). For spinal surgery, ZYNRELEF mean doses for single-level and multilevel surgeries are shown; individual doses ranged from 45 mg/1.4 mg to 248 mg/7.4 mg. NS = not sampled. Bupivacaine C max (ng/mL) 54 (33) 695 (411) 372 (165) 95 (105) 163 (67) T max (h) 3.0 (1.6, 24) 21 (4, 59) 20 (1.8, 48) 23 (1.9, 38) 24 (4.1, 69) AUC (0-t) AUC (0-t) : 0 to 120 h post-dose for bunionectomy and lumbar spinal decompression; 0 to 144 h post-dose for total knee arthroplasty and total shoulder arthroplasty. (h×ng/mL) 1681 (1154) 35889 (28399) 21132 (12331) 4467 (4977) 8488 (4086) AUC (inf) (h×ng/mL) 1718 (1211) 38173 (29401) N=50; 21193 (12329) 5535 (6091) N=12; 8659 (4288) N=11; t ½ (h) 15 (8) 17 (7) 10 (3) 25 (25) 14 (5) C 72h (ng/mL) 5.0 (5.3) 227 (283) 145 (117) 34 (48) 61 (49) C 96h (ng/mL) 1.7 (2.9) N=16; NS 30 (32) 5.2 (7.3) 24 (27) C 144h (ng/mL) NS 5.3 (21) N=32; 1.1 (2.2) N=19; NS NS Meloxicam C max (ng/mL) 26 (14) 275 (134) 248 (125) N=18; 53 (41) N=13; 90 (36) T max (h) 18 (8, 60) 36 (12, 72) 57 (12, 72) 18 (12, 72) 43 (23, 69) AUC (0-t) (h×ng/mL) 1621 (927) 19525 (12259) 22292 (12250) 3556 (2665) 6269 (3133) AUC (inf) (h×ng/mL) 2079 (1631) 25673 (17666) N=35; 24133 (15285) N=17; 3826 (3890) 8265 (5874) N=10; t ½ (h) 33 (36) 42 (37) 29 (11) 35 (15) 38 (22) C 72h (ng/mL) 13 (9) 202 (120) 228 (131) 44 (44) 69 (37) C 96h (ng/mL) 7.7 (5.8) N=15; NS 158 (126) 21 (23) 43 (28) C 144h (ng/mL) NS 28 (37) N=28 52 (56) NS NS Distribution After bupivacaine and meloxicam have been released from ZYNRELEF and are absorbed systemically, their distribution is expected to be the same as for other bupivacaine HCl solution formulations or meloxicam oral formulation. Bupivacaine Local anesthetics including bupivacaine are distributed to some extent to all body tissues, with high concentrations found in highly perfused organs such as the liver, lungs, heart, and brain. Local anesthetics are bound to plasma proteins in varying degrees. Generally, the lower the plasma concentration of drug, the higher the percentage of drug bound to plasma proteins. Local anesthetics including bupivacaine appear to cross the placenta by passive diffusion. The rate and degree of diffusion is governed by (1) the degree of plasma protein binding, (2) the degree of ionization, and (3) the degree of lipid solubility. Fetal/maternal ratios of local anesthetics appear to be inversely related to the degree of plasma protein binding, because only the free, unbound drug is available for placental transfer. Bupivacaine with a high protein binding capacity (95%) has a low fetal/maternal ratio (0.2 to 0.4). The extent of placental transfer is also determined by the degree of ionization and lipid solubility of the drug. Lipid soluble, non-ionized drugs, such as bupivacaine, readily enter the fetal blood from the maternal circulation. Meloxicam Meloxicam is ~99.4% bound to human plasma proteins (primarily albumin) within the therapeutic dose range of oral meloxicam. The fraction of protein binding is independent of drug concentration, over the clinically relevant concentration range, but decreases to ~99% in patients with renal disease. Meloxicam penetration into human red blood cells, after oral dosing, is less than 10%. Following a radiolabeled dose, over 90% of the radioactivity detected in the plasma was present as unchanged meloxicam. Meloxicam concentrations in synovial fluid, after a single oral dose, range from 40% to 50% of those in plasma. The free fraction in synovial fluid is 2.5 times higher than in plasma, due to the lower albumin content in synovial fluid as compared to plasma. The significance of this penetration is unknown. Elimination Metabolism Bupivacaine Amide-type local anesthetics such as bupivacaine are metabolized primarily in the liver via conjugation with glucuronic acid. Pipecoloxylidine is the major metabolite of bupivacaine. The elimination of drug from tissue distribution depends largely upon the ability of plasma protein binding sites in the circulation to carry it to the liver where it is metabolized [see Use in Specific Populations (8.6) ] . Meloxicam Meloxicam is extensively metabolized in the liver. Meloxicam metabolites include 5'-carboxy meloxicam (60% of dose), from P450 mediated metabolism formed by oxidation of an intermediate metabolite 5'‑hydroxymethyl meloxicam which is also excreted to a lesser extent (9% of dose). In vitro studies indicate that CYP2C9 (cytochrome P450 metabolizing enzyme) plays an important role in this metabolic pathway with a minor contribution of the CYP3A4 isozyme. Patients' peroxidase activity is probably responsible for the other two metabolites which account for 16% and 4% of the administered dose, respectively. The four metabolites are not known to have any in vivo pharmacological activity. Excretion After bupivacaine and meloxicam have been released from ZYNRELEF and are absorbed systemically, their excretion is expected to be the same as for other bupivacaine HCl solution formulations or meloxicam oral formulations. Bupivacaine The kidney is the main excretory organ for most local anesthetics and their metabolites. Urinary excretion is affected by urinary perfusion and factors affecting urinary pH. Only 6% of bupivacaine is excreted unchanged in the urine. When administered in recommended doses and concentrations, bupivacaine HCl does not ordinarily produce irritation or tissue damage. The mean apparent terminal half-life (t 1/2 ) for bupivacaine from ZYNRELEF is approximately 10 to 25 hours. Meloxicam Meloxicam excretion is predominately in the form of metabolites, and occurs to equal extents in the urine and feces. Following oral meloxicam, only traces of the unchanged parent compound are excreted in the urine (0.2%) and feces (1.6%). The extent of the urinary excretion was confirmed for unlabeled multiple 7.5 mg oral meloxicam doses: 0.5%, 6%, and 13% of the dose were found in urine in the form of meloxicam, and the 5'-hydroxymethyl and 5'-carboxy metabolites, respectively. There is significant biliary and/or enteral secretion of the drug. This was demonstrated when oral administration of cholestyramine following a single IV dose of meloxicam decreased the AUC of meloxicam by 50%. The mean apparent terminal half-life (t 1/2 ) for meloxicam from ZYNRELEF is approximately 21 to 42 hours. Specific Populations Effect of Age, Sex, Race, and Ethnicity on Pharmacokinetics Based on the population pharmacokinetic analysis, age, sex, race, and ethnicity do not have a clinically meaningful effect on the pharmacokinetics of bupivacaine and meloxicam in ZYNRELEF [see Use in Special Populations (8.5) ] . Hepatic Impairment After bupivacaine and meloxicam have been released from ZYNRELEF and are absorbed systemically, the effects of hepatic impairment are expected to be the same as for other bupivacaine and meloxicam formulations [see Warnings and Precautions (5.5) ] . Bupivacaine Various pharmacokinetic parameters of the local anesthetics can be significantly altered by the presence of hepatic disease. Patients with hepatic disease, especially those with severe hepatic disease, may be more susceptible to the potential toxicities of the amide-type local anesthetics [see Use in Specific Populations (8.6) ] . Meloxicam Following a single 15 mg dose of oral meloxicam there was no marked difference in plasma concentrations in patients with mild (Child-Pugh Class I) or moderate (Child-Pugh Class II) hepatic impairment compared to healthy volunteers. Protein binding of oral meloxicam was not affected by hepatic impairment. No dosage adjustment of ZYNRELEF is necessary in patients with mild to moderate hepatic impairment. Patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh Class III) have not been adequately studied [see Use in Specific Populations (8.6) ] . Renal Impairment After bupivacaine and meloxicam have been released from ZYNRELEF and are absorbed systemically, the effects of renal impairment are expected to be the same as for other bupivacaine and meloxicam formulations. Bupivacaine Various pharmacokinetic parameters of the local anesthetics can be significantly altered by the presence of renal disease, factors affecting urinary pH, and renal blood flow [see Warnings and Precautions (5.8) and Use in Specific Populations (8.7) ] . Meloxicam Meloxicam pharmacokinetics with oral meloxicam have been investigated in patients with mild and moderate renal impairment. Following oral meloxicam, total drug plasma concentrations of meloxicam decreased and total clearance of meloxicam increased with the degree of renal impairment while free AUC values were similar in all groups. The higher meloxicam clearance in patients with renal impairment may be due to increased fraction of unbound meloxicam which is available for hepatic metabolism and subsequent excretion. No dosage adjustment of ZYNRELEF is necessary in patients with mild to moderate renal impairment. Patients with severe renal impairment have not been adequately studied. The use of ZYNRELEF in patients with severe renal impairment is not recommended [see Warnings and Precautions (5.8) and Use in Specific Populations (8.7) ] . Hemodialysis: Following a single oral dose of meloxicam, the free C max plasma concentrations were higher in patients with renal failure on chronic hemodialysis (1% free fraction) in comparison to healthy volunteers (0.3% free fraction). Hemodialysis did not lower the total drug concentration in plasma. Meloxicam is not dialyzable [see Use in Specific Populations (8.7) ] . Drug Interaction Studies Aspirin: When NSAIDs were administered with aspirin, the protein binding of NSAIDs were reduced, although the clearance of free NSAID was not altered. The clinical significance of this interaction is not known. See Table 6 for clinically significant drug interactions of NSAIDs with aspirin [see Drug Interactions (7) ] . Cholestyramine : Pretreatment for four days with cholestyramine significantly increased the clearance of oral meloxicam by 50%. This resulted in a decrease in t 1/2 , from 19.2 hours to 12.5 hours, and a 35% reduction in AUC. This suggests the existence of a recirculation pathway for oral meloxicam in the gastrointestinal tract. The clinical relevance of this interaction has not been established. Cimetidine : Concomitant administration of 200 mg cimetidine four times daily did not alter the single-dose pharmacokinetics of 30 mg oral meloxicam. Digoxin : Oral meloxicam 15 mg once daily for 7 days did not alter the plasma concentration profile of digoxin after β-acetyldigoxin administration for 7 days at clinical doses. In vitro testing found no protein binding drug interaction between digoxin and meloxicam. Lithium : In a study conducted in healthy patients, mean pre-dose lithium concentration and AUC were increased by 21% in patients receiving lithium doses ranging from 804 to 1072 mg twice daily with oral meloxicam 15 mg QD every day as compared to patients receiving lithium alone [see Drug Interactions (7) ] . Methotrexate: A study in 13 rheumatoid arthritis (RA) patients evaluated the effects of multiple doses of meloxicam on the pharmacokinetics of methotrexate taken once weekly. Meloxicam did not have a significant effect on the pharmacokinetics of single doses of methotrexate. In vitro, methotrexate did not displace meloxicam from its human serum binding sites. Warfarin : The effect of oral meloxicam on the anticoagulant effect of warfarin was studied in a group of healthy patients receiving daily doses of warfarin that produced an INR (International Normalized Ratio) between 1.2 and 1.8. In these patients, oral meloxicam did not alter warfarin pharmacokinetics and the average anticoagulant effect of warfarin as determined by prothrombin time. However, one patient showed an increase in INR from 1.5 to 2.1. Caution should be used when administering oral meloxicam with warfarin since patients on warfarin may experience changes in INR and an increased risk of bleeding complications when a new medication is introduced.

12.5 Pharmacogenomics CYP2C9 activity is reduced in individuals with genetic variants such as CYP2C9*2 and CYP2C9*3 polymorphisms. Limited data from three published reports showed that meloxicam AUC was substantially higher in individuals with reduced CYP2C9 activity, particularly in poor metabolizers (e.g., *3/*3), compared to normal metabolizers (*1/*1). The frequency of CYP2C9 poor metabolizer genotypes varies based on racial/ethnic background but is generally present in <5% of the population.

The instillation of ZYNRELEF into the surgical site results in systemic plasma levels of bupivacaine and meloxicam for up to the duration as described in Table 7 for soft tissue surgical procedures and Table 8 for orthopedic surgical procedures. Systemic plasma levels of bupivacaine or meloxicam following application of ZYNRELEF do not correlate with local efficacy. Absorption The rate of systemic absorption of bupivacaine or meloxicam from ZYNRELEF is dependent upon the total dose of drug administered and the vascularity of the administration site. Pharmacokinetic parameters of bupivacaine and meloxicam after single dose administration by instillation of ZYNRELEF were evaluated following multiple surgical procedures. Descriptive statistics of pharmacokinetic parameters of representative ZYNRELEF doses are provided in Table 7 for soft tissue surgical procedures and Table 8 for orthopedic surgical procedures. Table 7. Summary of Pharmacokinetic Parameters for Bupivacaine and Meloxicam After Single Dose Administration of ZYNRELEF by Instillation for Soft Tissue Surgical Procedures Active Ingredient Parameter Herniorrhaphy: 300 mg/9 mg ZYNRELEF (N=16) Abdominoplasty: 400 mg/12 mg ZYNRELEF (N=22) Augmentation Mammoplasty: 400 mg/12 mg ZYNRELEF (N=49) Cesarean Section: 400 mg/12 mg ZYNRELEF (N=11) Note: Arithmetic mean (standard deviation) except T max where it is median (min, max). Doses of ZYNRELEF are shown as bupivacaine dose (mg)/meloxicam dose (mg). NS = not sampled; NR= not reported, since the terminal elimination phase was not adequately characterized in sufficient number of patients. Bupivacaine C max (ng/mL) 271 (147) 382 (149) 710 (246) 291 (70) T max (h) 18 (3, 30) 31 (20, 54) 3.6 (1.3, 35) 24 (1.1, 48) AUC (0-t) AUC (0-t) : 0 to 120 h post-dose for herniorrhaphy, augmentation mammoplasty, and Cesarean section; 0 to 144 h post-dose for abdominoplasty. (h×ng/mL) 15174 (8545) 24411 (10072) 27363 (9227) 17923 (5069) AUC (inf) (h×ng/mL) 15524 (8921) 24930 (10105) 31072 (17998) 17983 (5065) t ½ (h) 16 (9) 20 (8) 25 (20) 10 (2) C 72h (ng/mL) 96 (75) 202 (118) 149 (68) N=48; 127 (56) C 96h (ng/mL) 37 (43) 86 (52) N=21; NS 27 (16) C 144h (ng/mL) NS 16 (11) NS 0.8 (1.0) N=10 Meloxicam C max (ng/mL) 225 (96) 116 (62) 527 (149) 114 (49) T max (h) 54 (24, 96) 24 (4.0, 72) 20 (5.6, 49) 60 (8.5, 73) AUC (0-t) (h×ng/mL) 18721 (7923) 7924 (4197) 30499 (9460) 9710 (4560) AUC (inf) (h×ng/mL) NR 8304 (4422) 41809 (38414) 9778 (4592) t ½ (h) NR 21 (9) 42 (70) 21 (9) C 72h (ng/mL) 197 (95) 70 (44) 214 (105) 86 (43) C 96h (ng/mL) 146 (86) 33 (25) NS 48 (32) C 144h (ng/mL) NS 7.1 (10) NS 11 (12) Table 8. Summary of Pharmacokinetic Parameters for Bupivacaine and Meloxicam After Single Dose Administration of ZYNRELEF by Instillation for Orthopedic Surgical Procedures Active Ingredient Parameter Bunionectomy: 60 mg/1.8 mg ZYNRELEF (N=17) Total Knee Arthroplasty: 400 mg/12 mg ZYNRELEF (N=53) Total Shoulder Arthroplasty: 400 mg/12 mg ZYNRELEF (N=20) 1-Level Spinal Surgery: 92 mg/2.8 mg ZYNRELEF (N=13) 2- or 3-Level Spinal Surgery: 191 mg/5.7 mg ZYNRELEF (N=13) Note: Arithmetic mean (standard deviation) except T max where it is median (min, max). Doses of ZYNRELEF are shown as bupivacaine dose (mg)/meloxicam dose (mg). For spinal surgery, ZYNRELEF mean doses for single-level and multilevel surgeries are shown; individual doses ranged from 45 mg/1.4 mg to 248 mg/7.4 mg. NS = not sampled. Bupivacaine C max (ng/mL) 54 (33) 695 (411) 372 (165) 95 (105) 163 (67) T max (h) 3.0 (1.6, 24) 21 (4, 59) 20 (1.8, 48) 23 (1.9, 38) 24 (4.1, 69) AUC (0-t) AUC (0-t) : 0 to 120 h post-dose for bunionectomy and lumbar spinal decompression; 0 to 144 h post-dose for total knee arthroplasty and total shoulder arthroplasty. (h×ng/mL) 1681 (1154) 35889 (28399) 21132 (12331) 4467 (4977) 8488 (4086) AUC (inf) (h×ng/mL) 1718 (1211) 38173 (29401) N=50; 21193 (12329) 5535 (6091) N=12; 8659 (4288) N=11; t ½ (h) 15 (8) 17 (7) 10 (3) 25 (25) 14 (5) C 72h (ng/mL) 5.0 (5.3) 227 (283) 145 (117) 34 (48) 61 (49) C 96h (ng/mL) 1.7 (2.9) N=16; NS 30 (32) 5.2 (7.3) 24 (27) C 144h (ng/mL) NS 5.3 (21) N=32; 1.1 (2.2) N=19; NS NS Meloxicam C max (ng/mL) 26 (14) 275 (134) 248 (125) N=18; 53 (41) N=13; 90 (36) T max (h) 18 (8, 60) 36 (12, 72) 57 (12, 72) 18 (12, 72) 43 (23, 69) AUC (0-t) (h×ng/mL) 1621 (927) 19525 (12259) 22292 (12250) 3556 (2665) 6269 (3133) AUC (inf) (h×ng/mL) 2079 (1631) 25673 (17666) N=35; 24133 (15285) N=17; 3826 (3890) 8265 (5874) N=10; t ½ (h) 33 (36) 42 (37) 29 (11) 35 (15) 38 (22) C 72h (ng/mL) 13 (9) 202 (120) 228 (131) 44 (44) 69 (37) C 96h (ng/mL) 7.7 (5.8) N=15; NS 158 (126) 21 (23) 43 (28) C 144h (ng/mL) NS 28 (37) N=28 52 (56) NS NS Distribution After bupivacaine and meloxicam have been released from ZYNRELEF and are absorbed systemically, their distribution is expected to be the same as for other bupivacaine HCl solution formulations or meloxicam oral formulation. Bupivacaine Local anesthetics including bupivacaine are distributed to some extent to all body tissues, with high concentrations found in highly perfused organs such as the liver, lungs, heart, and brain. Local anesthetics are bound to plasma proteins in varying degrees. Generally, the lower the plasma concentration of drug, the higher the percentage of drug bound to plasma proteins. Local anesthetics including bupivacaine appear to cross the placenta by passive diffusion. The rate and degree of diffusion is governed by (1) the degree of plasma protein binding, (2) the degree of ionization, and (3) the degree of lipid solubility. Fetal/maternal ratios of local anesthetics appear to be inversely related to the degree of plasma protein binding, because only the free, unbound drug is available for placental transfer. Bupivacaine with a high protein binding capacity (95%) has a low fetal/maternal ratio (0.2 to 0.4). The extent of placental transfer is also determined by the degree of ionization and lipid solubility of the drug. Lipid soluble, non-ionized drugs, such as bupivacaine, readily enter the fetal blood from the maternal circulation. Meloxicam Meloxicam is ~99.4% bound to human plasma proteins (primarily albumin) within the therapeutic dose range of oral meloxicam. The fraction of protein binding is independent of drug concentration, over the clinically relevant concentration range, but decreases to ~99% in patients with renal disease. Meloxicam penetration into human red blood cells, after oral dosing, is less than 10%. Following a radiolabeled dose, over 90% of the radioactivity detected in the plasma was present as unchanged meloxicam. Meloxicam concentrations in synovial fluid, after a single oral dose, range from 40% to 50% of those in plasma. The free fraction in synovial fluid is 2.5 times higher than in plasma, due to the lower albumin content in synovial fluid as compared to plasma. The significance of this penetration is unknown. Elimination Metabolism Bupivacaine Amide-type local anesthetics such as bupivacaine are metabolized primarily in the liver via conjugation with glucuronic acid. Pipecoloxylidine is the major metabolite of bupivacaine. The elimination of drug from tissue distribution depends largely upon the ability of plasma protein binding sites in the circulation to carry it to the liver where it is metabolized [see Use in Specific Populations (8.6) ] . Meloxicam Meloxicam is extensively metabolized in the liver. Meloxicam metabolites include 5'-carboxy meloxicam (60% of dose), from P450 mediated metabolism formed by oxidation of an intermediate metabolite 5'‑hydroxymethyl meloxicam which is also excreted to a lesser extent (9% of dose). In vitro studies indicate that CYP2C9 (cytochrome P450 metabolizing enzyme) plays an important role in this metabolic pathway with a minor contribution of the CYP3A4 isozyme. Patients' peroxidase activity is probably responsible for the other two metabolites which account for 16% and 4% of the administered dose, respectively. The four metabolites are not known to have any in vivo pharmacological activity. Excretion After bupivacaine and meloxicam have been released from ZYNRELEF and are absorbed systemically, their excretion is expected to be the same as for other bupivacaine HCl solution formulations or meloxicam oral formulations. Bupivacaine The kidney is the main excretory organ for most local anesthetics and their metabolites. Urinary excretion is affected by urinary perfusion and factors affecting urinary pH. Only 6% of bupivacaine is excreted unchanged in the urine. When administered in recommended doses and concentrations, bupivacaine HCl does not ordinarily produce irritation or tissue damage. The mean apparent terminal half-life (t 1/2 ) for bupivacaine from ZYNRELEF is approximately 10 to 25 hours. Meloxicam Meloxicam excretion is predominately in the form of metabolites, and occurs to equal extents in the urine and feces. Following oral meloxicam, only traces of the unchanged parent compound are excreted in the urine (0.2%) and feces (1.6%). The extent of the urinary excretion was confirmed for unlabeled multiple 7.5 mg oral meloxicam doses: 0.5%, 6%, and 13% of the dose were found in urine in the form of meloxicam, and the 5'-hydroxymethyl and 5'-carboxy metabolites, respectively. There is significant biliary and/or enteral secretion of the drug. This was demonstrated when oral administration of cholestyramine following a single IV dose of meloxicam decreased the AUC of meloxicam by 50%. The mean apparent terminal half-life (t 1/2 ) for meloxicam from ZYNRELEF is approximately 21 to 42 hours. Specific Populations Effect of Age, Sex, Race, and Ethnicity on Pharmacokinetics Based on the population pharmacokinetic analysis, age, sex, race, and ethnicity do not have a clinically meaningful effect on the pharmacokinetics of bupivacaine and meloxicam in ZYNRELEF [see Use in Special Populations (8.5) ] . Hepatic Impairment After bupivacaine and meloxicam have been released from ZYNRELEF and are absorbed systemically, the effects of hepatic impairment are expected to be the same as for other bupivacaine and meloxicam formulations [see Warnings and Precautions (5.5) ] . Bupivacaine Various pharmacokinetic parameters of the local anesthetics can be significantly altered by the presence of hepatic disease. Patients with hepatic disease, especially those with severe hepatic disease, may be more susceptible to the potential toxicities of the amide-type local anesthetics [see Use in Specific Populations (8.6) ] . Meloxicam Following a single 15 mg dose of oral meloxicam there was no marked difference in plasma concentrations in patients with mild (Child-Pugh Class I) or moderate (Child-Pugh Class II) hepatic impairment compared to healthy volunteers. Protein binding of oral meloxicam was not affected by hepatic impairment. No dosage adjustment of ZYNRELEF is necessary in patients with mild to moderate hepatic impairment. Patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh Class III) have not been adequately studied [see Use in Specific Populations (8.6) ] . Renal Impairment After bupivacaine and meloxicam have been released from ZYNRELEF and are absorbed systemically, the effects of renal impairment are expected to be the same as for other bupivacaine and meloxicam formulations. Bupivacaine Various pharmacokinetic parameters of the local anesthetics can be significantly altered by the presence of renal disease, factors affecting urinary pH, and renal blood flow [see Warnings and Precautions (5.8) and Use in Specific Populations (8.7) ] . Meloxicam Meloxicam pharmacokinetics with oral meloxicam have been investigated in patients with mild and moderate renal impairment. Following oral meloxicam, total drug plasma concentrations of meloxicam decreased and total clearance of meloxicam increased with the degree of renal impairment while free AUC values were similar in all groups. The higher meloxicam clearance in patients with renal impairment may be due to increased fraction of unbound meloxicam which is available for hepatic metabolism and subsequent excretion. No dosage adjustment of ZYNRELEF is necessary in patients with mild to moderate renal impairment. Patients with severe renal impairment have not been adequately studied. The use of ZYNRELEF in patients with severe renal impairment is not recommended [see Warnings and Precautions (5.8) and Use in Specific Populations (8.7) ] . Hemodialysis: Following a single oral dose of meloxicam, the free C max plasma concentrations were higher in patients with renal failure on chronic hemodialysis (1% free fraction) in comparison to healthy volunteers (0.3% free fraction). Hemodialysis did not lower the total drug concentration in plasma. Meloxicam is not dialyzable [see Use in Specific Populations (8.7) ] . Drug Interaction Studies Aspirin: When NSAIDs were administered with aspirin, the protein binding of NSAIDs were reduced, although the clearance of free NSAID was not altered. The clinical significance of this interaction is not known. See Table 6 for clinically significant drug interactions of NSAIDs with aspirin [see Drug Interactions (7) ] . Cholestyramine : Pretreatment for four days with cholestyramine significantly increased the clearance of oral meloxicam by 50%. This resulted in a decrease in t 1/2 , from 19.2 hours to 12.5 hours, and a 35% reduction in AUC. This suggests the existence of a recirculation pathway for oral meloxicam in the gastrointestinal tract. The clinical relevance of this interaction has not been established. Cimetidine : Concomitant administration of 200 mg cimetidine four times daily did not alter the single-dose pharmacokinetics of 30 mg oral meloxicam. Digoxin : Oral meloxicam 15 mg once daily for 7 days did not alter the plasma concentration profile of digoxin after β-acetyldigoxin administration for 7 days at clinical doses. In vitro testing found no protein binding drug interaction between digoxin and meloxicam. Lithium : In a study conducted in healthy patients, mean pre-dose lithium concentration and AUC were increased by 21% in patients receiving lithium doses ranging from 804 to 1072 mg twice daily with oral meloxicam 15 mg QD every day as compared to patients receiving lithium alone [see Drug Interactions (7) ] . Methotrexate: A study in 13 rheumatoid arthritis (RA) patients evaluated the effects of multiple doses of meloxicam on the pharmacokinetics of methotrexate taken once weekly. Meloxicam did not have a significant effect on the pharmacokinetics of single doses of methotrexate. In vitro, methotrexate did not displace meloxicam from its human serum binding sites. Warfarin : The effect of oral meloxicam on the anticoagulant effect of warfarin was studied in a group of healthy patients receiving daily doses of warfarin that produced an INR (International Normalized Ratio) between 1.2 and 1.8. In these patients, oral meloxicam did not alter warfarin pharmacokinetics and the average anticoagulant effect of warfarin as determined by prothrombin time. However, one patient showed an increase in INR from 1.5 to 2.1. Caution should be used when administering oral meloxicam with warfarin since patients on warfarin may experience changes in INR and an increased risk of bleeding complications when a new medication is introduced.