بوپیواکائین هیدروکلراید

• برای استفاده داخل نخاعی نیست. (2.1)
• برای بیهوشی اپیدورال یا دمی از استفاده از محلول های حاوی نگهدارنده های ضد میکروبی (به عنوان مثال ویال های چند دوز) خودداری کنید. (2.1، 5.4)
• سه میلی لیتر بوپیواکائین هیدروکلراید و تزریق اپی نفرین بدون نگهدارنده ضد میکروبی (0.5٪ بوپیواکائین با 1:200000 اپی نفرین) برای استفاده به عنوان دوز آزمایشی قبل از بلوک های اپیدورال دمی و کمری توصیه می شود که شرایط بالینی اجازه می دهد. (2.4)
• اطلاعات کامل نسخه را برای موارد زیر مشاهده کنید: - غلظت ها و دوزهای توصیه شده تزریقی بوپیواکائین هیدروکلراید/ تزریق بوپیواکائین هیدروکلراید و اپی نفرین بر اساس نوع بلوک. (2.2) - اطلاعات دوز و تجویز اضافی مربوط به استفاده در بیهوشی اپیدورال، دوز آزمایش برای بلوک های اپیدورال دمی و کمری، استفاده در دندانپزشکی و استفاده در جراحی چشم. (2.3، 2.4، 2.5، 2.6)

2.1 اطلاعات مهم دوز و تجویز

• تزریق بوپیواکائین هیدروکلراید/ تزریق بوپیواکائین هیدروکلراید و اپی نفرین برای استفاده داخل نخاعی نیست.
• از استفاده از محلول های تزریقی بوپیواکائین هیدروکلراید/بوپیواکائین هیدروکلراید و محلول های تزریقی اپی نفرین حاوی مواد نگهدارنده ضد میکروبی (به عنوان مثال، ویال های چند دوز) برای بیهوشی اپیدورال یا دمی خودداری کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].
• بخش های استفاده نشده از محلول که حاوی مواد نگهدارنده نیستند، یعنی آنهایی که در ویال های تک دوز عرضه می شوند را پس از استفاده اولیه دور بریزید.
• هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، این محصول را از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ قبل از مصرف بررسی کنید. تزریق بوپیواکائین هیدروکلراید/بوپیواکائین هیدروکلراید و تزریق اپی نفرین محلول های شفاف و بی رنگ هستند. از محلول هایی که تغییر رنگ داده یا حاوی ذرات معلق هستند استفاده نکنید.
• به دلیل اطلاعات ناکافی در مورد استفاده بالینی از این مخلوط ها، مخلوط کردن یا استفاده قبلی یا همزمان هر بی حس کننده موضعی دیگری با تزریق بوپیواکائین هیدروکلراید/ تزریق بوپیواکائین هیدروکلراید و تزریق اپی نفرین توصیه نمی شود. اقدامات احتیاطی اداری
• تزریق تزریقی بوپیواکائین هیدروکلراید/ تزریق بوپیواکائین هیدروکلراید و تزریق اپی نفرین باید در دوزهای تنظیم شده با دقت توسط یا تحت نظارت پزشکان مجرب که در تشخیص و مدیریت مسمومیت های وابسته به دوز و سایر موارد اضطراری حاد که ممکن است در اثر انسداد به کار گرفته شوند، به خوبی تسلط داشته باشند.
• تزریق بوپیواکائین هیدروکلراید/ تزریق بوپیواکائین هیدروکلراید و تزریق اپی نفرین را فقط در صورتی استفاده کنید که موارد زیر فوراً در دسترس باشند: اکسیژن، تجهیزات احیای قلبی ریوی و داروها، و منابع پرسنلی مورد نیاز برای مدیریت مناسب واکنش‌های سمی و موارد اضطراری مربوطه [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مجدد، موارد اضافی، 6 مراجعه کنید. (10) ] .
• اثرات سمی بی حس کننده های موضعی افزایشی است. هنگامی که داروهای بی حس کننده موضعی اضافی با تزریق بوپیواکائین هیدروکلراید/بوپیواکائین هیدروکلراید و تزریق اپی نفرین استفاده می شود، اثرات عصبی و قلبی عروقی مربوط به سمیت سیستمیک بی حس کننده موضعی را بررسی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید.
• قبل از تزریق بوپیواکائین هیدروکلراید تزریقی/ تزریق بوپیواکائین هیدروکلراید و اپی نفرین، هم دوز اولیه و هم همه دوزهای بعدی، خون یا مایع مغزی نخاعی را (در صورت لزوم) آسپیره کنید تا از تزریق داخل عروقی یا داخل نخاعی خودداری کنید. با این حال، آسپیراسیون منفی برای خون یا مایع مغزی نخاعی در برابر تزریق داخل عروقی یا داخل نخاعی تضمین نمی کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید].
• از تزریق سریع حجم زیادی از تزریق بوپیواکائین هیدروکلراید/ تزریق بوپیواکائین هیدروکلراید و تزریق اپی نفرین خودداری کنید و در صورت امکان از دوزهای کسری (افزاینده) استفاده کنید.
• در طول بلوک‌های عصبی منطقه‌ای اصلی، مانند بلوک‌های شبکه بازویی یا اندام تحتانی، بیمار باید یک کاتتر داخل وریدی ساکن داشته باشد تا از دسترسی وریدی کافی اطمینان حاصل شود. کمترین دوز تزریقی بوپیواکائین هیدروکلراید/ تزریق بوپیواکائین هیدروکلراید و اپی نفرین که منجر به بیهوشی موثر می شود باید برای جلوگیری از سطوح بالای پلاسما و واکنش های جانبی جدی استفاده شود.
• پس از هر بار تزریق بی حسی موضعی، علائم حیاتی قلبی عروقی و تنفسی (کفایت اکسیژن و تهویه) و سطح هوشیاری بیمار را به دقت و مداوم کنترل کنید.
• از تزریق بوپیواکائین هیدروکلراید و اپی نفرین در مقادیر با دقت محدود در مناطقی از بدن که توسط شریان‌های انتهایی تامین می‌شود یا به‌طور دیگری جریان خون در آنها به خطر افتاده است مانند انگشت‌ها، بینی، گوش خارجی یا آلت تناسلی استفاده کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید].

2.2 غلظت و دوزهای توصیه شده تزریقی بوپیواکائین هیدروکلراید/تزریق بوپیواکائین هیدروکلراید و اپی نفرین دوز تزریقی بوپیواکائین هیدروکلراید/بوپیواکائین هیدروکلراید و تزریق اپی نفرین با توجه به نوع روش تجویز شده متفاوت است. از بافت ها، تعداد بخش های عصبی که باید مسدود شوند، عمق بیهوشی و درجه آرامش عضلانی مورد نیاز، مدت زمان بیهوشی مورد نظر، تحمل فردی و وضعیت فیزیکی بیمار. کمترین دوز و غلظت مورد نیاز را برای ایجاد نتیجه دلخواه تجویز کنید. انواع بلوک و غلظت های توصیه شده تزریقی بوپیواکائین هیدروکلراید/بوپیواکائین هیدروکلراید و تزریق اپی نفرین در جدول 1 نشان داده شده است. اقدامات احتیاطی (5.1) ]. نوع بلوک بوپیواکائین هیدروکلراید بوپیواکائین هیدروکلراید و اپی نفرین 0.25% (2.5 میلی گرم در میلی لیتر) 0.5% (5 میلی گرم در میلی لیتر) 0.75% (7.5 میلی گرم در میلی لیتر) تزریق بوپیواکائین هیدروکلراید 0.75% (7.5%) در روش های غیر اجباری برای حاملگی توصیه نمی شود. بیماران 0.25% (2.5 mg/ml) 0.5% (5 mg/ml) انفیلتراسیون موضعی ✓ ✓ بلوک اعصاب محیطی ✓ ✓ ✓ ✓ بلوک رتروبولبار ✓ بلوک سمپاتیک ✓ بلوک دمی ✓ از استفاده از ویال های بوپیکلورواکائین با دوز چندگانه خودداری کنید. تزریق هیدروکلراید و اپی نفرین برای بیهوشی دمی یا اپیدورال [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. ✓ ✓ ✓ ✓ بلوک اپیدورال کمری ✓ ✓ ✓ (نه برای بیهوشی زنان و زایمان) ✓ ✓ دوز تست اپیدورال ✓ بلوک دندانی ✓ در دوزهای توصیه شده، بوپیواکائین هیدروکلراید، هیدروکلراید هیدروکلراید و بوپیواکائین کامل تولید می کند. اثر بر عملکرد حرکتی در بین سه غلظت متفاوت است. جدول 2 اطلاعاتی در مورد تأثیر مورد انتظار بر عملکرد حرکتی برای سه غلظت ارائه می دهد. جدول 2. انواع بلوک و توصیه شده تزریقی بوپیواکائین هیدروکلراید/غلظت های تزریقی بوپیواکائین هیدروکلراید و اپی نفرین تزریقی بوپیواکائین هیدروکلراید عملکرد موتور 0.25% (2.5 میلی گرم در میلی لیتر) این محصولات شامل بوپیواکائین هیدروکلراید و بوپیواکائین هیدروکلراید اینهند و E. تزریق [غلظت اپی نفرین (1:200000) شامل نمی شود جدول]. هنگامی که برای بلوک عصبی دمی، اپیدورال یا محیطی استفاده می شود، بلوک حرکتی ناقص ایجاد می کند. باید برای عملیاتی استفاده شود که در آن آرامش عضلانی مهم نیست، یا زمانی که وسیله دیگری برای ایجاد آرامش عضلانی به طور همزمان استفاده می شود. شروع اثر ممکن است کندتر از محلول های 0.5٪ (5 میلی گرم در میلی لیتر) یا 0.75٪ (7.5 میلی گرم در میلی لیتر) باشد. 0.5٪ (5 میلی گرم در میلی لیتر) محاصره حرکتی را برای بلوک دمی، اپیدورال یا عصبی فراهم می کند، اما شل شدن عضلانی ممکن است برای عملیات هایی که در آن آرامش کامل عضلانی ضروری است، کافی نباشد. 0.75٪ (7.5 میلی گرم در میلی لیتر) اینها فقط محصولات تزریقی بوپیواکائین هیدروکلراید هستند [هیچ غلظت 0.75٪ (7.5 میلی گرم در میلی لیتر) برای تزریق بوپیواکائین هیدروکلراید و اپی نفرین وجود ندارد]. بلوک کامل موتور را تولید می کند. برای بلوک اپیدورال در عمل های شکمی که نیاز به آرامش کامل عضلانی دارند و برای بیهوشی رتروبولبار بسیار مفید است. نه برای بیهوشی مامایی مدت زمان بیهوشی با تزریق بوپیواکائین هیدروکلراید/ تزریق بوپیواکائین هیدروکلراید و تزریق اپی نفرین به حدی است که برای اکثر موارد، یک دوز واحد کافی است. حداکثر حد دوز در محدوده دوز توصیه شده باید در هر مورد پس از ارزیابی اندازه و وضعیت فیزیکی بیمار و همچنین میزان جذب سیستمیک پیش‌بینی‌شده از یک محل تزریق خاص مشخص شود. دوزهای جدول 3 به عنوان راهنما برای استفاده در بزرگسالان متوسط ​​توصیه می شود. این دوزها ممکن است هر سه ساعت یک بار تکرار شوند. از مجموع دوز روزانه 400 میلی گرم در 24 ساعت تجاوز نکنید. مدت اثر بیهوشی ممکن است با افزودن اپی نفرین طولانی شود. جدول 3. غلظت ها و دوزهای توصیه شده تزریق بوپیواکائین هیدروکلراید/ تزریق بوپیواکائین هیدروکلراید و اپی نفرین در بزرگسالان نوع غلظت بلوک تزریق هر دوز بلوک موتوری با تکنیک های مداوم (متناوب)، تکرار دوزها درجه بلوک حرکتی را افزایش می دهد. اولین دوز تکراری 0.5٪ (5 میلی گرم در میلی لیتر) ممکن است بلوک کامل حرکتی ایجاد کند. بلوک عصب بین دنده ای با 0.25% (2.5 میلی گرم در میلی لیتر) همچنین ممکن است بلوک حرکتی کامل را برای جراحی داخل قفسه سینه و داخل شکم فوقانی ایجاد کند. میلی‌لی‌گرم محلول‌های تزریقی بوپیواکائین هیدروکلراید نفوذ موضعی 0.25٪ (2.5 میلی‌گرم در میلی‌لیتر) محلول‌های با یا بدون اپی نفرین (یعنی برای تزریق بوپیواکائین هیدروکلراید و تزریق بوپیواکائین هیدروکلراید و اپی نفرین کاربرد دارد). محصولات بوپیواکائین هیدروکلراید و تزریق اپی نفرین شامل اپی نفرین (1:200000) است. تا 70 (بدون اپی نفرین) تا 175 (بدون اپی نفرین) - تا 90 (با اپی نفرین) تا 225 (با اپی نفرین) بلوک عصبی محیطی 0.5٪ (5 میلی گرم در میلی لیتر) 5-35 (بدون اپی نفرین 25-1 تا 7) کامل 5-45 (با اپی نفرین) 25-225 (با اپی نفرین) 0.25٪ (2.5 میلی گرم در میلی لیتر) 5-70 (بدون اپی نفرین) 12.5-175 (بدون اپی نفرین) متوسط تا کامل 5-90 (با اپی نفرین) 12.5-225 (با اپی نفرین) بلوک رتروبولبار [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.6) ] 0.75٪ (7.5 میلی گرم در میلی لیتر) 2-4 15-30 کامل بلوک سمپاتیک 0.25٪ (2.5 میلی گرم در میلی لیتر) 20-20-20-50 mg/mL بلوک تجویز (2.4) ] 0.5٪ (5 میلی گرم در میلی لیتر) 15-30 75-150 متوسط تا کامل 0.25٪ (2.5 میلی گرم در میلی لیتر) 15-30 37.5-75 بلوک اپیدورال کمری متوسط [دوز و تجویز (2.7٪) را ببینید] (7.5). mg/ml) برای استفاده تک دوز؛ نه برای تکنیک اپیدورال متناوب. نه برای بیهوشی مامایی 10-20 75-150 کامل 0.5٪ (5 میلی گرم در میلی لیتر) 10-20 50-100 متوسط تا کامل 0.25٪ (2.5 میلی گرم در میلی لیتر) 10-20 25-50 نسبی تا متوسط دوز آزمایش اپیدورال [به مقدار mg/mL مراجعه کنید و تجویز] (5٪) (5.4). اپی نفرین 2-3 10-15 (10-15 میکروگرم اپی نفرین) - دندانپزشکی [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.5) ] 0.5٪ (5 میلی گرم در میلی لیتر) با اپی نفرین 1.8-3.6 در هر محل 9-18 در هر محل - 2.3 استفاده در Epidural در طول تجویز بی‌حسی اپیدورال، توصیه می‌شود که ابتدا یک دوز آزمایشی بوپیواکائین هیدروکلراید و تزریق اپی نفرین بدون نگهدارنده ضد میکروبی (بوپیواکائین 0.5 درصد با اپی‌نفرین 1:200000) تجویز شود و اثرات آن قبل از تجویز دوز کامل بررسی شود. هنگام استفاده از روش کاتتر "پیوسته"، دوزهای آزمایش باید قبل از دوز اولیه و همه دوزهای تکمیلی داده شود، زیرا یک کاتتر در فضای اپیدورال می تواند به داخل رگ خونی یا از طریق سخت شامه مهاجرت کند. در طول تجویز اپیدورال، محلول های تزریقی بوپیواکائین هیدروکلراید/بوپیواکائین هیدروکلراید و تزریق اپی نفرین، 0.5% (5 میلی گرم در میلی لیتر) و بوپیواکائین هیدروکلراید تزریقی 0.75% (7.5 میلی گرم در میلی لیتر) را با دوزهای افزایشی بین میلی لیتر 3 تا 5 دز سمی تجویز کنید. تزریق غیر عمدی داخل عروقی یا داخل نخاعی تزریق را به آرامی و با آسپیراسیون های مکرر قبل و در حین تزریق انجام دهید تا از تزریق داخل عروقی خودداری کنید. آسپیراسیون سرنگ را قبل و در حین هر تزریق مکمل در تکنیک‌های کاتتر پیوسته (متناوب) انجام دهید. در مامایی، فقط از غلظت 0.5٪ (5 میلی گرم در میلی لیتر) و 0.25٪ (2.5 میلی گرم در میلی لیتر) تزریق بوپیواکائین هیدروکلراید/ تزریق بوپیواکائین هیدروکلراید و اپی نفرین استفاده کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. دوزهای افزایشی 3 تا 5 میلی لیتر از محلول 0.5٪ (5 میلی گرم در میلی لیتر) که از 50 میلی گرم تا 100 میلی گرم بیشتر نباشد در هر فاصله زمانی توصیه می شود. اگر از نظر بالینی منع مصرف ندارد، باید قبل از دوزهای تکراری، یک دوز آزمایشی حاوی اپی نفرین انجام شود. فقط از ویال های تک دوز برای بیهوشی دمی یا اپیدورال استفاده کنید. از استفاده از ویال های چند دوز برای این روش ها که حاوی مواد نگهدارنده هستند خودداری کنید [دوز و نحوه تجویز (2.1، 2.4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4، 5.9) را ببینید].

2.4 دوز تست برای بلوک های اپیدورال دمی و کمری سه میلی لیتر بوپیواکائین هیدروکلراید و اپی نفرین تزریقی بدون نگهدارنده ضد میکروبی (0.5٪ بوپیواکائین با اپی نفرین 1:200000) برای استفاده به عنوان دوز آزمایشی قبل از شرایط بالینی دمی و کمری توصیه می شود. این دوز آزمایشی ممکن است به عنوان هشداری در مورد تزریق داخل عروقی یا داخل نخاعی ناخواسته باشد. پس از هر دوز آزمایشی، علائم بالینی اولیه سمیت را به دقت کنترل کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. زمان کافی برای شروع بلوک نخاعی برای تشخیص تزریق احتمالی داخل نخاعی اختصاص دهید. حتی اگر نتایج دوز آزمایش منفی باشد، تزریق داخل عروقی یا داخل نخاعی همچنان امکان پذیر است. دوز آزمایش خود ممکن است یک واکنش سمی سیستمیک، اثرات بالای ستون فقرات یا قلبی عروقی از اپی نفرین ایجاد کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.9)، مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید.

2.5 استفاده در دندانپزشکی تزریق بوپیواکائین هیدروکلراید و اپی نفرین 0.5٪ (5 میلی گرم در میلی لیتر) برای انفیلتراسیون و تزریق بلوک در ناحیه فک بالا و فک پایین توصیه می شود، زمانی که مدت طولانی بی حسی موضعی مورد نظر است، مانند روش هایی که عموماً با درد قابل توجه بعد از عمل همراه هستند. دوز متوسط ​​1.8 میلی لیتر (9 میلی گرم) در هر محل تزریق معمولاً کافی است. دوز دوم گاه به گاه 1.8 میلی‌لیتر (9 میلی‌گرم) ممکن است برای ایجاد بیهوشی کافی پس از 2 تا 10 دقیقه برای شروع بلوک استفاده شود [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. از کمترین دوز موثر استفاده کنید و بین تزریق ها زمان بگذارید. توصیه می شود که دوز کل برای همه محل های تزریق، در یک جلسه دندانپزشکی پخش شود، برای یک بیمار بالغ سالم از 90 میلی گرم تجاوز نکند (ده تزریق 1.8 میلی لیتری 0.5٪ (5 میلی گرم در میلی لیتر) بوپیواکائین هیدروکلراید و تزریق اپی نفرین). به آرامی و با آسپیراسیون های مکرر تزریق کنید.

2.6 استفاده در جراحی چشم هنگامی که تزریق بوپیواکائین هیدروکلراید 0.75٪ (7.5 میلی گرم در میلی لیتر) برای بلوک رتروبولبار استفاده می شود، بیهوشی کامل قرنیه معمولاً قبل از شروع آکینزی عضله خارجی چشمی قابل قبول بالینی است. بنابراین، وجود آکینزی به جای بیهوشی به تنهایی باید میزان آمادگی بیمار را برای جراحی تعیین کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15) مراجعه کنید].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• سمیت وابسته به دوز: علائم حیاتی قلبی عروقی و تنفسی و وضعیت هوشیاری بیمار پس از تزریق بوپیواکائین هیدروکلراید تزریقی/ تزریق بوپیواکائین هیدروکلراید و اپی نفرین را بررسی کنید. (5.2)
• متهموگلوبینمی: مواردی از متهموگلوبینمی در ارتباط با استفاده از بی حسی موضعی گزارش شده است. برای جزئیات بیشتر در مورد مدیریت این خطرات، اطلاعات کامل تجویز را ببینید. (5.3)
• کندرولیز با انفوزیون داخل مفصلی: تزریق داخل مفصلی بی حس کننده های موضعی از جمله تزریق بوپیواکائین هیدروکلراید به دنبال روش های آرتروسکوپی و سایر روش های جراحی، استفاده ای تایید نشده است، و گزارش های پس از بازاریابی مبنی بر کندرولیز در بیمارانی که چنین انفوزیون هایی دریافت می کنند، گزارش شده است. (5.5)
• خطر ایست قلبی با استفاده از بی حسی منطقه ای داخل وریدی (Bier Block): گزارش هایی از ایست قلبی و مرگ در طول استفاده از بوپیواکائین برای بیهوشی منطقه ای داخل وریدی (Bier Block) گزارش شده است. (5.7)
• واکنش‌های نوع آلرژیک به سولفیت‌های موجود در تزریق بوپیواکائین هیدروکلراید و اپی نفرین: تزریق بوپیواکائین هیدروکلراید و اپی نفرین حاوی متابی سولفیت سدیم است، سولفیتی که ممکن است باعث واکنش‌های نوع آلرژیک از جمله علائم آنافیلاکسی و موارد تهدیدکننده حیات در افراد خاص شود. (5.8)
• خطر مسمومیت های سیستمیک با تزریق داخل عروقی یا داخل نخاعی ناخواسته: تزریق داخل عروقی یا داخل نخاعی ناخواسته ممکن است با مسمومیت های سیستمیک، از جمله CNS یا افسردگی قلبی تنفسی و کما همراه باشد که در نهایت به ایست تنفسی منجر می شود. قبل از هر دوز برای خون یا مایع مغزی نخاعی (در صورت لزوم) آسپیره کنید و از دوز آزمایشی بوپیواکائین هیدروکلراید و تزریق اپی نفرین استفاده کنید. (5.9)

5.1 خطر ایست قلبی با استفاده از تزریق بوپیواکائین هیدروکلراید در بیهوشی مامایی گزارش هایی از ایست قلبی همراه با احیای دشوار یا مرگ در حین استفاده از تزریق بوپیواکائین هیدروکلراید برای بیهوشی اپیدورال در بیماران مامایی گزارش شده است. در بیشتر موارد، این به دنبال استفاده از غلظت 0.75٪ (7.5 میلی گرم در میلی لیتر) بوده است. علیرغم آمادگی ظاهرا کافی و مدیریت مناسب، احیا دشوار یا غیرممکن بوده است. ایست قلبی پس از تشنج های ناشی از سمیت سیستمیک، احتمالاً به دنبال تزریق داخل عروقی ناخواسته رخ داده است. غلظت 0.75٪ (7.5 میلی گرم در میلی لیتر) تزریق بوپیواکائین هیدروکلراید برای بیهوشی زنان و زایمان توصیه نمی شود و باید برای روش های جراحی که درجات بالایی از آرامش عضلانی و اثر طولانی مدت ضروری است، استفاده شود.

5.2 سمیت وابسته به دوز ایمنی و اثربخشی تزریق بوپیواکائین هیدروکلراید/بوپیواکائین هیدروکلراید و تزریق اپی نفرین به دوز مناسب، تکنیک صحیح، اقدامات احتیاطی کافی و آمادگی برای شرایط اضطراری بستگی دارد. پس از تزریق محلول های تزریقی بوپیواکائین هیدروکلراید/بوپیواکائین هیدروکلراید و اپی نفرین باید علائم حیاتی قلبی عروقی و تنفسی (کفایت تهویه) و وضعیت هوشیاری بیمار را تحت نظارت دقیق و دائمی قرار داد. علائم هشدار دهنده اولیه احتمالی مسمومیت با سیستم عصبی مرکزی (CNS) عبارتند از بیقراری، اضطراب، گفتار نامنسجم، سبکی سر، بی حسی و گزگز دهان و لب ها، طعم فلزی، وزوز گوش، سرگیجه، تاری دید، لرزش، لرزش، افسردگی CNS، یا خواب آلودگی. تأخیر در مدیریت صحیح مسمومیت وابسته به دوز، عدم تهویه به هر علتی و/یا حساسیت تغییر یافته ممکن است منجر به ایجاد اسیدوز، ایست قلبی و احتمالاً مرگ شود. در طول بلوک‌های عصبی منطقه‌ای اصلی، مانند بلوک‌های شبکه بازویی یا اندام تحتانی، بیمار باید یک کاتتر داخل وریدی ساکن داشته باشد تا از دسترسی وریدی کافی اطمینان حاصل شود. از کمترین دوز تزریقی بوپیواکائین هیدروکلراید/ تزریق بوپیواکائین هیدروکلراید و اپی نفرین استفاده کنید که منجر به بیهوشی موثر برای جلوگیری از سطوح بالای پلاسما و عوارض جانبی جدی می شود. از تزریق سریع حجم زیاد بوپیواکائین هیدروکلراید تزریقی/بوپیواکائین هیدروکلراید و محلول تزریقی اپی نفرین خودداری کنید و در صورت امکان دوزهای کسری (افزاینده) را تجویز کنید. تزریق دوزهای مکرر بوپیواکائین هیدروکلراید تزریقی/ تزریق بوپیواکائین هیدروکلراید و اپی نفرین ممکن است باعث افزایش قابل توجهی در سطوح پلاسما با هر دوز مکرر به دلیل تجمع آهسته دارو یا متابولیت های آن یا کاهش تخریب متابولیک شود. تحمل به سطوح خونی بالا بسته به وضعیت بیمار متفاوت است. بیماران ناتوان، مسن و بیماران مبتلا به بیماری حاد باید دوزهای کاهش یافته را متناسب با سن و وضعیت جسمانی آنها تجویز کنند.

5.3 متهموگلوبینمی مواردی از متهموگلوبینمی در ارتباط با استفاده از بی حسی موضعی گزارش شده است. اگرچه همه بیماران در معرض خطر ابتلا به متهموگلوبینمی هستند، بیماران مبتلا به کمبود گلوکز-6-فسفات دهیدروژناز، متهموگلوبینمی مادرزادی یا ایدیوپاتیک، اختلالات قلبی یا ریوی، نوزادان زیر 6 ماه و مواجهه همزمان با عوامل اکسید کننده یا متابولیت‌های آنزیم‌های بالینی بیشتر تظاهر می‌کنند. (7.5) ] . اگر در این بیماران باید از بی حس کننده های موضعی استفاده شود، نظارت دقیق برای علائم و نشانه های متهموگلوبینمی توصیه می شود. علائم متهموگلوبینمی ممکن است بلافاصله رخ دهد یا ممکن است چند ساعت پس از قرار گرفتن در معرض آن به تعویق بیفتد و با تغییر رنگ پوست سیانوتیک و/یا رنگ غیر طبیعی خون مشخص می شود. سطح متهموگلوبین ممکن است به افزایش خود ادامه دهد. بنابراین، درمان فوری برای جلوگیری از عوارض جانبی جدی تر CNS و قلبی عروقی، از جمله تشنج، کما، آریتمی، و مرگ مورد نیاز است. تزریق بوپیواکائین هیدروکلراید/ تزریق بوپیواکائین هیدروکلراید و اپی نفرین و هر عامل اکسید کننده دیگر را قطع کنید. بسته به شدت علائم و نشانه ها، بیماران ممکن است به مراقبت های حمایتی، یعنی اکسیژن درمانی، هیدراتاسیون پاسخ دهند. تظاهرات بالینی شدیدتر ممکن است نیاز به درمان با متیلن بلو، تبادل خون یا اکسیژن هیپرباریک داشته باشد.

5.4 نگهدارنده های ضد میکروبی در ویال های چند دوز از استفاده از محلول های تزریقی بوپیواکائین هیدروکلراید/بوپیواکائین هیدروکلراید و محلول های تزریقی اپی نفرین حاوی مواد نگهدارنده ضد میکروبی، به عنوان مثال، آنهایی که در ویال های چند دوز عرضه می شوند، برای استفاده بی خطر برای اپیدورال خودداری کنید.

5.5 کندرولیز با انفوزیون داخل مفصلی تزریق داخل مفصلی بی حس کننده های موضعی از جمله تزریق بوپیواکائین هیدروکلراید به دنبال روش های آرتروسکوپی و سایر روش های جراحی، استفاده ای تایید نشده است و گزارش هایی از کندرولیز در بیمارانی که چنین انفوزیون هایی را دریافت کرده اند، پس از بازاریابی گزارش شده است. اکثر موارد گزارش شده از کندرولیز، مفصل شانه را درگیر کرده است. مواردی از کندرولیز گلنو-هومرال در بیماران اطفال و بزرگسالان به دنبال تزریق داخل مفصلی بی حس کننده های موضعی با و بدون اپی نفرین برای دوره های 48 تا 72 ساعته توصیف شده است. اطلاعات کافی برای تعیین اینکه آیا دوره های انفوزیون کوتاه تر با کندرولیز مرتبط است یا خیر وجود ندارد. زمان شروع علائم مانند درد مفاصل، سفتی و از دست دادن حرکت می تواند متغیر باشد، اما ممکن است از ماه دوم پس از جراحی شروع شود. در حال حاضر، هیچ درمان موثری برای کندرولیز وجود ندارد. بیمارانی که کندرولیز را تجربه کرده‌اند به اقدامات تشخیصی و درمانی اضافی و برخی از آرتروپلاستی یا تعویض شانه نیاز دارند.

5.6 خطر عوارض جانبی ناشی از تداخلات دارویی با بوپیواکائین هیدروکلراید و تزریق اپی نفرین خطر فشار خون شدید و مداوم ناشی از تداخلات دارویی بین تزریقی بوپیواکائین هیدروکلراید و تزریق اپی نفرین و داروهای ضد اکسی پرس مونوآمینوآمین بوپیواکائین هیدروکلراید و تزریق اپی نفرین (حاوی یک منقبض کننده عروق) در بیمارانی که مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAOI) یا داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای دریافت می کنند ممکن است منجر به فشار خون شدید و طولانی مدت شود. به طور کلی باید از مصرف همزمان این عوامل اجتناب شود. در شرایطی که درمان همزمان ضروری است، نظارت دقیق بر وضعیت همودینامیک بیمار ضروری است [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. خطر پرفشاری خون شدید و مداوم یا حوادث عروقی مغزی ناشی از تداخلات دارویی بین بوپیواکائین هیدروکلراید و تزریق اپی نفرین و داروهای اکسیتوسیک نوع ارگوت مصرف همزمان بوپیواکائین هیدروکلراید و اپی‌نفرین هیدروکلراید و تزریق اپی‌نفرین، می‌تواند باعث ایجاد داروی شدید و فشار خون مداوم یا حوادث عروق مغزی. از مصرف همزمان بوپیواکائین هیدروکلراید و اپی نفرین تزریقی با داروهای اکسیتوسیک نوع ارگوت خودداری کنید [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. خطر فشار خون بالا و برادی کاردی به دلیل تداخلات دارویی بین تزریق بوپیواکائین هیدروکلراید و اپی نفرین و آنتاگونیست های غیرانتخابی بتا آدرنرژیک تجویز بوپیواکائین هیدروکلراید و تزریق اپی نفرین (حاوی یک داروی بتا منقبض کننده و منقبض کننده عروقی شدید) در بیماران دریافت کننده داروی منقبض کننده عروقی شدید می شود. فشار خون بالا و برادی کاردی. به طور کلی باید از مصرف همزمان این عوامل اجتناب شود. در شرایطی که درمان همزمان ضروری است، نظارت دقیق بر فشار خون و ضربان قلب بیمار ضروری است [به تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید].

5.7 خطر ایست قلبی با استفاده از بیهوشی منطقه ای داخل وریدی (Bier Block) گزارش هایی از ایست قلبی و مرگ در طول استفاده از بوپیواکائین برای بیهوشی منطقه ای داخل وریدی (Bier Block) گزارش شده است. اطلاعات در مورد دوزها و تکنیک های ایمن تزریق بوپیواکائین هیدروکلراید در این روش وجود ندارد. بنابراین، تزریق بوپیواکائین هیدروکلراید/ تزریق بوپیواکائین هیدروکلراید و اپی نفرین برای استفاده با این روش منع مصرف دارد [منع مصرف (4) را ببینید].

5.8 واکنش‌های آلرژیک به سولفیت‌ها در تزریق بوپیواکائین هیدروکلراید و اپی‌نفرین. شیوع کلی حساسیت به سولفیت در جمعیت عمومی ناشناخته و احتمالاً کم است. حساسیت به سولفیت در افراد مبتلا به آسم بیشتر از افراد غیر مبتلا دیده می شود. تزریق بوپیواکائین هیدروکلراید بدون اپی نفرین حاوی متابی سولفیت سدیم نیست.

5.9 خطر مسمومیت های سیستمیک با تزریق ناخواسته داخل عروقی یا داخل نخاعی تزریق داخل عروقی یا داخل نخاعی ناخواسته بوپیواکائین هیدروکلراید تزریق/ تزریق بوپیواکائین هیدروکلراید و اپی نفرین ممکن است با مسمومیت های سیستمیک، از جمله مسمومیت های سیستمیک، از جمله اختلالات تنفسی پیشرونده به CNS همراه باشد. ایست تنفسی تزریق ناخواسته داخل نخاعی در طول اجرای مورد نظر بلوک اپیدورال دمی یا کمری یا بلوک‌های عصبی در نزدیکی ستون مهره‌ها منجر به تهویه کم یا آپنه ("کل یا بالا اسپینال") شده است. ستون فقرات بالا با فلج پاها، از دست دادن هوشیاری، فلج تنفسی و برادی کاردی مشخص می شود [به واکنش های نامطلوب (6) مراجعه کنید]. قبل از تزریق بوپیواکائین هیدروکلراید تزریقی/ تزریق بوپیواکائین هیدروکلراید و اپی نفرین، هم دوز اولیه و هم همه دوزهای بعدی، خون یا مایع مغزی نخاعی (در صورت لزوم) را آسپیره کنید تا از تزریق داخل عروقی یا داخل نخاعی خودداری کنید. با این حال، آسپیراسیون منفی برای خون یا مایع مغزی نخاعی در برابر تزریق داخل عروقی یا داخل نخاعی تضمین نمی کند. استفاده از دوز آزمایشی با بی‌حسی اپیدورال برای هشدار در مورد تزریق ناخواسته داخل عروقی یا داخل نخاعی، می‌توان از 3 میلی‌لیتر بوپیواکائین هیدروکلراید و تزریق اپی نفرین بدون نگهدارنده ضد میکروبی (0.5 درصد بوپیواکائین با 1:200000 دوز کامل) به عنوان دوز قبل از تزریق کامل از دوز استفاده کرد. بلوک های اپیدورال دمی و کمری [به دوز و نحوه تجویز مراجعه کنید (2.4) ] . سه میلی لیتر بوپیواکائین هیدروکلراید و تزریق اپی نفرین بدون نگهدارنده ضد میکروبی (0.5٪ بوپیواکائین با 1:200000 اپی نفرین) حاوی 15 میلی گرم بوپیواکائین و 15 میکروگرم اپی نفرین است. حتی اگر نتایج دوز آزمایش منفی باشد، تزریق داخل عروقی یا داخل نخاعی همچنان امکان پذیر است. علائم/علائم تزریق ناخواسته داخل عروقی یا داخل نخاعی دوز آزمایشی بوپیواکائین هیدروکلراید و تزریق اپی نفرین و توصیه های نظارتی در زیر توضیح داده شده است.

• تزریق داخل عروقی ناخواسته: احتمالاً در طی 45 ثانیه یک "پاسخ اپی نفرین" گذرا ایجاد می کند که شامل افزایش ضربان قلب و/یا فشار خون سیستولیک، رنگ پریدگی اطراف، تپش قلب و عصبی بودن در بیمار آرام نشده است. بیمار آرام بخش ممکن است تنها یک افزایش ضربان نبض 20 ضربه یا بیشتر در دقیقه به مدت 15 ثانیه یا بیشتر از خود نشان دهد. بنابراین، پس از دوز آزمایش، ضربان قلب باید برای افزایش کنترل شود. بیمارانی که از بتابلوکرها استفاده می کنند ممکن است تغییراتی را در ضربان قلب نشان ندهند، اما نظارت بر فشار خون می تواند افزایش گذرا در فشار خون سیستولیک را تشخیص دهد.
• تزریق داخل نخاعی ناخواسته: در عرض چند دقیقه با علائم بلوک ستون فقرات (مانند کاهش حس باسن، فلج پاها، یا در بیمار آرام‌بخش، عدم وجود تکان‌های زانو) مشخص می‌شود. خود دوز آزمایش ممکن است یک واکنش سمی سیستمیک، اثرات قلبی عروقی ناشی از نخاع یا اپی نفرین بالا ایجاد کند [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید].

5.10 خطر مسمومیت در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی از آنجایی که بی حس کننده های موضعی آمیدی مانند بوپیواکائین توسط کبد متابولیزه می شوند، کاهش دوز و افزایش نظارت بر سمیت سیستمیک بوپیواکائین را در بیماران با نارسایی کبدی متوسط تا شدید که با بوپیواکائین هیدروکلراید هیدروکلراید و بوپیواکائین هیدروکلراید اینوپینفیک درمان می شوند در نظر بگیرید. مخصوصا تزریق با دوزهای تکراری [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید].

5.11 خطر استفاده در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد قلبی عروقی تزریق بوپیواکائین هیدروکلراید/ تزریق بوپیواکائین هیدروکلراید و اپی نفرین باید در دوزهای کاهش یافته در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد قلبی عروقی (به عنوان مثال، افت فشار خون، عملکرد طولانی مدت با کاهش عملکرد AV همراه باشد) داده شود. هدایت تولید شده توسط تزریق بوپیواکائین هیدروکلراید/ تزریق بوپیواکائین هیدروکلراید و اپی نفرین. بیماران را از نظر فشار خون، ضربان قلب و تغییرات ECG از نزدیک تحت نظر بگیرید.

5.12 Risk of Ischemic Injury or Necrosis in Body Areas with Limited Blood Supply Use Bupivacaine Hydrochloride and Epinephrine Injection in carefully restricted quantities in areas of the body supplied by end arteries or having otherwise compromised blood supply such as digits, nose, external ear, or penis. Patients with hypertensive vascular disease may exhibit exaggerated vasoconstrictor response. Ischemic injury or necrosis may result.

5.13 Risk of Cardiac Arrhythmias with Concomitant Use of Potent Inhalation Anesthetics Serious dose-related cardiac arrhythmias may occur if preparations containing a vasoconstrictor such as epinephrine (e.g., Bupivacaine Hydrochloride and Epinephrine Injection) are used in patients during or following the administration of potent inhalation anesthetics [see Drug Interactions (7.6) ] . In deciding whether to concurrently use Bupivacaine Hydrochloride and Epinephrine Injection with potent inhalation anesthetics in the same patient, the combined action of both agents upon the myocardium, the concentration and volume of vasoconstrictor used, and the time since injection, when applicable, should be taken into account.

5.14 Risk of Adverse Reactions with Use in Head and Neck Area Small doses of local anesthetics (e.g., Bupivacaine Hydrochloride Injection) injected into the head and neck area, including retrobulbar, dental, and stellate ganglion blocks, may produce adverse reactions similar to systemic toxicity seen with unintentional intravascular injections of larger doses. The injection procedures require the utmost care. Confusion, convulsions, respiratory depression, and/or respiratory arrest, and cardiovascular stimulation or depression have been reported. These reactions may be due to intra-arterial injection of the local anesthetic with retrograde flow to the cerebral circulation. They may also be due to puncture of the dural sheath of the optic nerve during retrobulbar block with diffusion of any local anesthetic along the subdural space to the midbrain. Monitor circulation and respiration and constantly observe patients receiving Bupivacaine Hydrochloride Injection/Bupivacaine Hydrochloride and Epinephrine Injection blocks. Resuscitative equipment and drugs, and personnel for treating adverse reactions should be immediately available. Dosage recommendations should not be exceeded [see Dosage and Administration (2.2) ].

5.15 Risk of Respiratory Arrest with Use in Ophthalmic Surgery Clinicians who perform retrobulbar blocks should be aware that there have been reports of respiratory arrest following local anesthetic injection. Prior to retrobulbar block (e.g., with Bupivacaine Hydrochloride Injection/Bupivacaine Hydrochloride and Epinephrine Injection), as with all other regional procedures, resuscitative equipment and drugs, and personnel to manage respiratory arrest or depression, convulsions, and cardiac stimulation or depression should be immediately available [see Warnings and Precautions (5.14) ]. As with other anesthetic procedures, patients should be constantly monitored following ophthalmic blocks for signs of these adverse reactions, which may occur following relatively low total doses. A concentration of 0.75% bupivacaine is indicated for retrobulbar block; however, this concentration is not indicated for any other peripheral nerve block, including the facial nerve, and not indicated for local infiltration, including the conjunctiva [see Indications and Usage (1) ].

5.16 Risk of Inadvertent Trauma to Tongue, Lips, and Buccal Mucosa in Dental Applications Because of the long duration of anesthesia, when Bupivacaine Hydrochloride and Epinephrine Injection [0.5% (5 mg/mL) of bupivacaine] is used for dental injections, warn patients about the possibility of inadvertent trauma to tongue, lips, and buccal mucosa and advise them not to chew solid foods until sensation returns [see Patient Counseling Information (17) ] .

The following clinically significant adverse reactions have been reported and described in the Warnings and Precautions section of the labeling:

• Cardiac Arrest in Obstetrical Anesthesia [see Warnings and Precautions (5.1) ]
• Dose-Related Toxicity [see Warnings and Precautions (5.2) ]
• Methemoglobinemia [see Warnings and Precautions (5.3) ]
• Chondrolysis with Intra-Articular Infusion [see Warnings and Precautions (5.5) ]
• Severe, Persistent Hypertension, Cerebrovascular Accidents, and Bradycardia Due to Drug Interactions [see Warnings and Precautions (5.6) ]
• Cardiac Arrest with Intravenous Regional Anesthesia Use [see Contraindications (4) , Warnings and Precautions (5.7) ]
• Allergic-Type Reactions [see Warnings and Precautions (5.8) ]
• Systemic Toxicities with Unintended Intravascular or Intrathecal Injection [see Warnings and Precautions (5.9) ]
• Respiratory Arrest Following Retrobulbar Block [see Warnings and Precautions (5.15) ] The following adverse reactions from voluntary reports or clinical studies have been reported with bupivacaine or bupivacaine and epinephrine. Because many of these reactions were reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure. Adverse reactions to Bupivacaine Hydrochloride Injection/Bupivacaine Hydrochloride and Epinephrine Injection are characteristic of those associated with other amide-type local anesthetics. A major cause of adverse reactions to this group of drugs is excessive plasma levels, which may be due to overdosage, unintentional intravascular injection, or slow metabolic degradation. The most commonly encountered acute adverse reactions that demand immediate counter-measures were related to the CNS and the cardiovascular system. These adverse reactions were generally dose-related and due to high plasma levels which may have resulted from overdosage, rapid absorption from the injection site, diminished tolerance, or from unintentional intravascular injection of the local anesthetic solution. In addition to systemic dose-related toxicity, unintentional intrathecal injection of drug during the intended performance of caudal or lumbar epidural block or nerve blocks near the vertebral column (especially in the head and neck region) has resulted in underventilation or apnea ("Total or High Spinal"). Also, hypotension due to loss of sympathetic tone and respiratory paralysis or underventilation due to cephalad extension of the motor level of anesthesia have occurred. This has led to secondary cardiac arrest when untreated. Most common adverse reactions are related to the central nervous system and the cardiovascular system. ( 6 ) To report SUSPECTED ADVERSE REACTIONS, contact Pfizer Inc. at 1-800-438-1985 or FDA at 1-800-FDA-1088 or www.fda.gov/medwatch . Nervous System Disorders Adverse reactions were characterized by excitation and/or depression of the central nervous system and included restlessness, anxiety, dizziness, tinnitus, blurred vision, tremors, convulsions, drowsiness, unconsciousness, respiratory arrest, nausea, vomiting, chills, pupillary constriction. In the practice of caudal or lumbar epidural block, unintentional penetration of the subarachnoid space by the catheter or needle has occurred. Subsequent adverse effects may have depended partially on the amount of drug administered intrathecally and the physiological and physical effects of a dural puncture. A high spinal has been characterized by paralysis of the legs, loss of consciousness, respiratory paralysis, and bradycardia. Neurologic effects following epidural or caudal anesthesia have included spinal block of varying magnitude (including high or total spinal block); hypotension secondary to spinal block; urinary retention; fecal and urinary incontinence; loss of perineal sensation and sexual function; persistent anesthesia, paresthesia, weakness, paralysis of the lower extremities and loss of sphincter control, all of which had slow, incomplete, or no recovery; headache; backache; septic meningitis; meningismus; slowing of labor; increased incidence of forceps delivery; and cranial nerve palsies due to traction on nerves from loss of cerebrospinal fluid. Neurologic effects following other procedures or routes of administration have included persistent anesthesia, paresthesia, weakness, paralysis, all with slow, incomplete, or no recovery. Convulsions : Incidence varied with the procedure used and the total dose administered. In a survey of studies of epidural anesthesia, overt toxicity progressing to convulsions occurred in approximately 0.1% of local anesthetic administrations. The incidences of adverse neurologic reactions associated with the use of local anesthetics may be related to the total dose of local anesthetic administered and are also dependent upon the particular drug used, the route of administration, and the physical status of the patient. Cardiac Disorders High doses or unintentional intravascular injection have led to high plasma levels and related depression of the myocardium, decreased cardiac output, heartblock, hypotension, bradycardia, ventricular arrhythmias, including ventricular tachycardia and ventricular fibrillation, and cardiac arrest [see Warnings and Precautions (5.9) ]. Immune System Disorders Allergic-type reactions have occurred as a result of sensitivity to bupivacaine or to other formulation ingredients, such as the antimicrobial preservative methylparaben contained in multiple-dose vials or sulfites in epinephrine-containing solutions. These reactions were characterized by signs such as urticaria, pruritus, erythema, angioneurotic edema (including laryngeal edema), tachycardia, sneezing, nausea, vomiting, dizziness, syncope, excessive sweating, elevated temperature, and severe hypotension. Cross sensitivity among members of the amide-type local anesthetic group has been reported [see Warnings and Precautions (5.8) ] .

• Pediatric Use : Administration of Bupivacaine Hydrochloride Injection/Bupivacaine Hydrochloride and Epinephrine Injection in pediatric patients younger than 12 years is not recommended. ( 8.4 )
• Geriatric Use : Patients 65 years and over, particularly those with hypertension, may be at increased risk for developing hypotension while undergoing anesthesia with Bupivacaine Hydrochloride Injection/Bupivacaine Hydrochloride and Epinephrine Injection. ( 8.5 )
• Moderate to Severe Hepatic Impairment : Consider increased monitoring for bupivacaine systemic toxicity. ( 8.6 )

8.1 Pregnancy Risk Summary Bupivacaine Hydrochloride Injection/Bupivacaine Hydrochloride and Epinephrine Injection is contraindicated for obstetrical paracervical block anesthesia. Its use in this technique has resulted in fetal bradycardia and death [see Contraindications (4) , Warnings and Precautions (5.1) ]. There are no available data on use of Bupivacaine Hydrochloride Injection/Bupivacaine Hydrochloride and Epinephrine Injection in pregnant women to inform a drug-associated risk of adverse developmental outcomes. In animal studies, embryo-fetal lethality was noted when bupivacaine was administered subcutaneously to pregnant rabbits during organogenesis at clinically relevant doses. Decreased pup survival was observed in a rat pre- and post-natal developmental study (dosing from implantation through weaning) at a dose level comparable to the daily maximum recommended human dose (MRHD) on a body surface area (BSA) basis. Based on animal data, advise pregnant women of the potential risks to a fetus (see Data ). Local anesthetics rapidly cross the placenta, and when used for epidural, caudal, or pudendal block anesthesia, can cause varying degrees of maternal, fetal, and neonatal toxicity [see Clinical Pharmacology (12.3) ]. The incidence and degree of toxicity depend upon the procedure performed, the type, and amount of drug used, and the technique of drug administration. Adverse reactions in the parturient, fetus, and neonate involve alterations of the CNS, peripheral vascular tone, and cardiac function. If this drug is used during pregnancy, or if the patient becomes pregnant while taking this drug, inform the patient of the potential hazard to the fetus. The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated populations are unknown. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2–4% and 15–20%, respectively. Clinical Considerations Maternal Adverse Reactions Maternal hypotension has resulted from regional anesthesia. Local anesthetics produce vasodilation by blocking sympathetic nerves. The supine position is dangerous in pregnant women at term because of aortocaval compression by the gravid uterus. Therefore, during treatment of systemic toxicity, maternal hypotension or fetal bradycardia following regional block, the parturient should be maintained in the left lateral decubitus position if possible, or manual displacement of the uterus off the great vessels be accomplished. Elevating the patient's legs will also help prevent decreases in blood pressure. The fetal heart rate also should be monitored continuously and electronic fetal monitoring is highly advisable. Labor or Delivery Epidural, caudal, or pudendal anesthesia may alter the forces of parturition through changes in uterine contractility or maternal expulsive efforts. Epidural anesthesia has been reported to prolong the second stage of labor by removing the parturient's reflex urge to bear down or by interfering with motor function. The use of obstetrical anesthesia may increase the need for forceps assistance. The use of some local anesthetic drug products during labor and delivery may be followed by diminished muscle strength and tone for the first day or two of life. This has not been reported with bupivacaine. It is extremely important to avoid aortocaval compression by the gravid uterus during administration of regional block to parturients. To do this, the patient must be maintained in the left lateral decubitus position or a blanket roll or sandbag may be placed beneath the right hip and gravid uterus displaced to the left. Data Animal Data Bupivacaine hydrochloride produced developmental toxicity when administered subcutaneously to pregnant rats and rabbits at clinically relevant doses. Bupivacaine hydrochloride was administered subcutaneously to rats at doses of 4.4, 13.3, & 40 mg/kg and to rabbits at doses of 1.3, 5.8, & 22.2 mg/kg during the period of organogenesis (implantation to closure of the hard palate). The high doses are comparable to the daily MRHD of 400 mg/day on a mg/m 2 BSA basis. No embryo-fetal effects were observed in rats at the high dose which caused increased maternal lethality. An increase in embryo-fetal deaths was observed in rabbits at the high dose in the absence of maternal toxicity with the fetal No Observed Adverse Effect Level representing approximately 0.3 times the MRHD on a BSA basis. In a rat pre- and post-natal developmental study (dosing from implantation through weaning) conducted at subcutaneous doses of 4.4, 13.3, & 40 mg/kg, decreased pup survival was observed at the high dose. The high dose is comparable to the daily MRHD of 400 mg/day on a BSA basis.

8.2 Lactation Risk Summary Lactation studies have not been conducted with bupivacaine. Bupivacaine has been reported to be excreted in human milk suggesting that the nursing infant could be theoretically exposed to a dose of the drug. Bupivacaine Hydrochloride Injection/Bupivacaine Hydrochloride and Epinephrine Injection should be administered to lactating women only if clearly indicated. Studies assessing the effects of Bupivacaine Hydrochloride Injection/Bupivacaine Hydrochloride and Epinephrine Injection in breastfed children have not been performed. Studies to assess the effect of Bupivacaine Hydrochloride Injection/Bupivacaine Hydrochloride and Epinephrine Injection on milk production or excretion have not been performed. The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother's clinical need for bupivacaine and any potential adverse effects on the breastfed child from bupivacaine or from the underlying maternal condition.

8.4 Pediatric Use Bupivacaine Hydrochloride Injection/Bupivacaine Hydrochloride and Epinephrine Injection is approved for use in adults. Administration of Bupivacaine Hydrochloride Injection/Bupivacaine Hydrochloride and Epinephrine Injection in pediatric patients younger than 12 years is not recommended. Continuous infusions of bupivacaine in pediatric patients have been reported to result in high systemic levels of bupivacaine and seizures; high plasma levels may also be associated with cardiovascular abnormalities.

8.5 Geriatric Use Patients 65 years and over, particularly those with hypertension, may be at increased risk for developing hypotension while undergoing anesthesia with Bupivacaine Hydrochloride Injection/Bupivacaine Hydrochloride and Epinephrine Injection. In clinical studies of bupivacaine, elderly patients reached the maximal spread of analgesia and maximal motor blockade more rapidly than younger adult patients. Differences in various pharmacokinetic parameters have been observed between elderly and younger adult patients [see Clinical Pharmacology (12.3) ]. This product is known to be substantially excreted by the kidney, and the risk of adverse reactions to this drug may be greater in patients with impaired renal function. Because elderly patients are more likely to have decreased renal function, care should be taken in dose selection, and it may be useful to monitor renal function. Elderly patients may require lower doses of Bupivacaine Hydrochloride Injection/Bupivacaine Hydrochloride and Epinephrine Injection.

8.6 Hepatic Impairment Amide-type local anesthetics, such as bupivacaine, are metabolized by the liver. Patients with severe hepatic impairment, because of their inability to metabolize local anesthetics normally, are at a greater risk of developing toxic plasma concentrations, and potentially local anesthetic systemic toxicity. Therefore, consider reduced dosing and increased monitoring for local anesthetic systemic toxicity in patients with moderate to severe hepatic impairment treated with Bupivacaine Hydrochloride Injection/Bupivacaine Hydrochloride and Epinephrine Injection, especially with repeat doses [see Warnings and Precautions (5.10) ] .

8.7 Renal Impairment Bupivacaine is known to be substantially excreted by the kidney, and the risk of adverse reactions to this drug may be greater in patients with renal impairment. This should be considered when selecting the Bupivacaine Hydrochloride Injection/Bupivacaine Hydrochloride and Epinephrine Injection dosage [see Use in Specific Populations (8.5) ] .

12.1 Mechanism of Action Bupivacaine blocks the generation and the conduction of nerve impulses, presumably by increasing the threshold for electrical excitation in the nerve, by slowing the propagation of the nerve impulse, and by reducing the rate of rise of the action potential. In general, the progression of anesthesia is related to the diameter, myelination, and conduction velocity of affected nerve fibers. Clinically, the order of loss of nerve function is as follows: (1) pain, (2) temperature, (3) touch, (4) proprioception, and (5) skeletal muscle tone. Epinephrine is a vasoconstrictor added to bupivacaine to slow absorption into the general circulation and thus prolong maintenance of an active tissue concentration.

12.2 Pharmacodynamics Systemic absorption of bupivacaine produces effects on the cardiovascular system and CNS. At blood concentrations achieved with normal therapeutic doses, changes in cardiac conduction, excitability, refractoriness, contractility, and peripheral vascular resistance are minimal. However, toxic blood concentrations depress cardiac conduction and excitability, which may lead to atrioventricular block, ventricular arrhythmias, and cardiac arrest, sometimes resulting in fatalities. In addition, myocardial contractility is depressed and peripheral vasodilation occurs, leading to decreased cardiac output and arterial blood pressure. These cardiovascular changes are more likely to occur after unintended intravascular injection of bupivacaine [see Warnings and Precautions (5.9) ] . Following systemic absorption, bupivacaine can produce CNS stimulation, CNS depression, or both. Apparent central stimulation is manifested as restlessness, tremors, and shivering, progressing to convulsions, followed by CNS depression and coma progressing ultimately to respiratory arrest. However, bupivacaine has a primary depressant effect on the medulla and on higher centers. The depressed stage may occur without a prior excited state. The duration of local anesthesia after administration of Bupivacaine Hydrochloride Injection is longer than that observed after administration of other commonly used short-acting local anesthetics. There appears to be a period of analgesia that persists after the resolution of the block and return of sensation. The onset of action following dental injections is usually 2 to 10 minutes and may last up to 7 hours. The duration of anesthetic effect is prolonged by the addition of epinephrine 1:200,000.

12.3 Pharmacokinetics Systemic plasma levels of bupivacaine following administration of Bupivacaine Hydrochloride Injection do not correlate with local efficacy. Absorption The rate of systemic absorption of bupivacaine is dependent upon the total dose and concentration of drug administered, the route of administration, the vascularity of the administration site, and the presence or absence of epinephrine in the anesthetic solution. A dilute concentration of epinephrine (1:200,000) usually reduces the rate of absorption and peak plasma concentration of bupivacaine, permitting the use of moderately larger total doses and sometimes prolonging the duration of action [see Dosage and Administration (2) ] . After injection of Bupivacaine Hydrochloride Injection for caudal, epidural, or peripheral nerve block, peak levels of bupivacaine in the blood are reached in 30 to 45 minutes, followed by a decline to insignificant levels during the next three to six hours. Distribution Bupivacaine appears to cross the placenta by passive diffusion. The rate and degree of diffusion is governed by (1) the degree of plasma protein binding, (2) the degree of ionization, and (3) the degree of lipid solubility. Fetal/maternal ratios of bupivacaine appear to be inversely related to the degree of plasma protein binding, because only the free, unbound drug is available for placental transfer. Bupivacaine with a high protein binding capacity (95%) has a low fetal/maternal ratio (0.2 to 0.4). The extent of placental transfer is also determined by the degree of ionization and lipid solubility of the drug. Lipid soluble, nonionized drugs readily enter the fetal blood from the maternal circulation. Depending upon the route of administration, bupivacaine is distributed to some extent to all body tissues, with high concentrations found in highly perfused organs such as the liver, lungs, heart, and brain. Pharmacokinetic studies on the plasma profile of bupivacaine after direct intravenous injection (Bupivacaine Hydrochloride Injection is not approved for intravenous use) suggest a three-compartment open model. The first compartment is represented by the rapid intravascular distribution of the drug. The second compartment represents the equilibration of the drug throughout the highly perfused organs such as the brain, myocardium, lungs, kidneys, and liver. The third compartment represents an equilibration of the drug with poorly perfused tissues, such as muscle and fat. Elimination The half-life of bupivacaine in adults is 2.7 hours. Metabolism Amide-type local anesthetics such as bupivacaine are metabolized primarily in the liver via conjugation with glucuronic acid. Pipecoloxylidine is the major metabolite of bupivacaine. The elimination of drug from tissue distribution depends largely upon the availability of binding sites in the circulation to carry it to the liver where it is metabolized. Excretion The kidney is the main excretory organ for most local anesthetics and their metabolites. Urinary excretion is affected by urinary perfusion and factors affecting urinary pH. Only 6% of bupivacaine is excreted unchanged in the urine. Specific Populations Geriatric Patients Elderly patients exhibited higher peak plasma concentrations than younger patients following administration of Bupivacaine Hydrochloride Injection. The total plasma clearance was decreased in these patients [see Use in Specific Populations (8.5) ] . Patients with Hepatic Impairment Various pharmacokinetic parameters of the local anesthetics can be significantly altered by the presence of hepatic disease. Patients with hepatic disease, especially those with severe hepatic disease, may be more susceptible to the potential toxicities of the amide-type local anesthetics [see Use in Specific Populations (8.6) ] . Patients with Renal Impairment Various pharmacokinetic parameters of the local anesthetics can be significantly altered by the presence of renal disease, factors affecting urinary pH, and renal blood flow [see Use in Specific Populations (8.5 , 8.7) ] .