بوپیواسین هیدروکلراید

2.1 اطلاعات مهم دوز و تجویز

• MARCAINE / MARCAINE با اپی نفرین برای استفاده داخل نخاعی نیست.
• از مصرف MARCAINE/MARCAINE با محلول های اپی نفرین حاوی مواد نگهدارنده ضد میکروبی (به عنوان مثال، ویال های چند دوز) برای بیهوشی اپیدورال یا دمی خودداری کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].
• بخش‌های استفاده نشده از محلول را که حاوی مواد نگهدارنده نیستند، یعنی آنهایی که در ویال‌های تک دوز عرضه می‌شوند را پس از استفاده اولیه دور بریزید.
• هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، این محصول را از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ قبل از مصرف بررسی کنید. MARCAINE/MARCAINE با اپی نفرین محلول های شفاف و بی رنگ هستند. از محلول هایی که تغییر رنگ داده یا حاوی ذرات معلق هستند استفاده نکنید.
• به دلیل اطلاعات ناکافی در مورد استفاده بالینی از چنین مخلوط‌هایی، مخلوط کردن یا استفاده قبلی یا همزمان هر بی‌حس کننده موضعی دیگری با مارکاین / مارکاین با اپی‌نفرین توصیه نمی‌شود. اقدامات احتیاطی اداری
• MARCAINE / MARCAINE با اپی نفرین باید در دوزهای تنظیم شده دقیق توسط یا تحت نظارت پزشکان مجرب که در تشخیص و مدیریت مسمومیت مرتبط با دوز و سایر موارد اضطراری حاد که ممکن است از بلوک مورد استفاده به‌وجود آیند، به خوبی استفاده شود.
• فقط در صورتی از MARCAINE/MARCAINE WITH EPINEPHRINE استفاده کنید که موارد زیر فوراً در دسترس باشد: اکسیژن، تجهیزات احیای قلبی ریوی و داروها، و منابع پرسنلی مورد نیاز برای مدیریت مناسب واکنش‌های سمی و موارد اضطراری مرتبط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، واکنش‌های نامطلوب (10)، مصرف بیش از حد مراجعه کنید].
• اثرات سمی بی حس کننده های موضعی افزایشی است. اثرات عصبی و قلبی عروقی مربوط به سمیت سیستمیک بی حس کننده موضعی را در صورت تجویز بی حس کننده های موضعی اضافی همراه با MARCAINE/MARCAINE WITH EPINEPHRINE کنترل کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، تداخلات دارویی (7.1)، مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید.
• برای جلوگیری از تزریق داخل عروقی یا داخل نخاعی، قبل از تزریق اپی نفرین، هم دوز اولیه و هم تمام دوزهای بعدی، خون یا مایع مغزی نخاعی (در صورت لزوم) را برای خون یا مایع مغزی نخاعی آسپیره کنید. با این حال، آسپیراسیون منفی برای خون یا مایع مغزی نخاعی از تزریق داخل عروقی یا داخل نخاعی اطمینان حاصل نمی کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید].
• از تزریق سریع حجم زیادی از مارکائین / مارکاین با اپی نفرین خودداری کنید و در صورت امکان از دوزهای کسری (افزاینده) استفاده کنید.
• در طول بلوک‌های عصبی منطقه‌ای اصلی، مانند بلوک‌های شبکه بازویی یا اندام تحتانی، بیمار باید یک کاتتر داخل وریدی ساکن داشته باشد تا از دسترسی وریدی کافی اطمینان حاصل شود. برای جلوگیری از سطوح بالای پلاسمایی و عوارض جانبی جدی، باید از کمترین دوز MARCAINE/MARCAINE با اپی نفرین که منجر به بیهوشی مؤثر می شود، استفاده شود.
• پس از هر بار تزریق بی حسی موضعی، علائم حیاتی قلبی عروقی و تنفسی (کفایت اکسیژن و تهویه) و سطح هوشیاری بیمار را به دقت و مداوم کنترل کنید.
• MARCAINE با اپی نفرین را در مقادیر محدود و دقیق در مناطقی از بدن که توسط شریان‌های انتهایی تامین می‌شود یا به‌طور دیگری جریان خون در آنها مختل شده است مانند انگشت‌ها، بینی، گوش خارجی یا آلت تناسلی استفاده کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید].

2.2 غلظت ها و دوزهای توصیه شده مارکاین / مارکاین با اپی نفرین دوز مصرفی مارکاین / مارکاین با اپی نفرین با روش بیهوشی، ناحیه ای که باید بیهوش شود، عروقی بودن بافت های عصبی، درجات انسداد بافت های عصبی و تعداد انسدادهای عصبی متفاوت است. آرامش عضلانی مورد نیاز، مدت زمان بیهوشی مورد نظر، تحمل فردی و وضعیت فیزیکی بیمار. کمترین دوز و غلظت مورد نیاز را برای ایجاد نتیجه دلخواه تجویز کنید. انواع بلوک و توصیه شده MARCAINE/MARCAINE با غلظت اپی نفرین در جدول 1 نشان داده شده است. در دوزهای توصیه شده، MARCAINE/MARCAINE WITH EPINEPHRINE بلوک حسی کامل ایجاد می کند، اما تأثیر آن بر عملکرد حرکتی در بین سه غلظت متفاوت است. جدول 2 اطلاعاتی در مورد اثر مورد انتظار بر عملکرد حرکتی برای سه غلظت ارائه می دهد. مدت زمان بیهوشی با MARCAINE/MARCAINE WITH EPINEPHRINE به حدی است که برای اکثر موارد، یک دوز واحد کافی است. حداکثر حد دوز در محدوده دوز توصیه شده باید در هر مورد پس از ارزیابی اندازه و وضعیت فیزیکی بیمار و همچنین میزان جذب سیستمیک پیش‌بینی‌شده از یک محل تزریق خاص مشخص شود. دوزهای جدول 3 به عنوان راهنما برای استفاده در بزرگسالان متوسط ​​توصیه می شود. این دوزها ممکن است هر سه ساعت یک بار تکرار شوند. از مجموع دوز روزانه 400 میلی گرم در 24 ساعت تجاوز نکنید. مدت اثر بیهوشی ممکن است با افزودن اپی نفرین طولانی شود.

2.3 استفاده در بیهوشی اپیدورال در طول تجویز بیهوشی اپیدورال، توصیه می شود که یک دوز آزمایشی MARCAINE با اپی نفرین بدون نگهدارنده ضد میکروبی (0.5٪ بوپیواکائین با 1:200000 اپی نفرین) قبل از تجویز دوز کامل تجویز شود و دوز کامل تجویز شود. هنگام استفاده از روش کاتتر "پیوسته"، دوزهای آزمایش باید قبل از دوزهای اولیه و مکمل داده شوند، زیرا یک کاتتر در فضای اپیدورال می تواند به داخل رگ خونی یا از طریق سخت شامه مهاجرت کند. در طول تجویز اپیدورال، محلول های MARCAINE/MARCAINE WITH EPINEPHRINE 0.5% (5 mg/ml) و MARCAINE 0.75% (7.5 mg/mL) را در دوزهای افزایشی 3 تا 5 میلی لیتر با فاصله زمانی کافی بین دوزها برای تشخیص تظاهرات سمی در داخل رگ تجویز کنید. تزریقات را به آرامی و با آسپیراسیون های مکرر قبل و در حین تزریق انجام دهید تا از تزریق داخل عروقی خودداری کنید. آسپیراسیون سرنگ را قبل و در حین هر تزریق مکمل در تکنیک های کاتتر پیوسته (متناوب) انجام دهید. در مامایی، فقط از غلظت 0.5٪ (5 میلی گرم در میلی لیتر) و 0.25٪ (2.5 میلی گرم در میلی لیتر) مارکاین / مارکاین با اپی نفرین استفاده کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. دوزهای افزایشی 3 تا 5 میلی لیتر از محلول 0.5٪ (5 میلی گرم در میلی لیتر) که از 50 میلی گرم تا 100 میلی گرم بیشتر نباشد در هر فاصله زمانی توصیه می شود. اگر از نظر بالینی منع مصرف ندارد، باید قبل از دوزهای تکراری، یک دوز آزمایشی حاوی اپی نفرین انجام شود. فقط از ویال های تک دوز برای بیهوشی دمی یا اپیدورال استفاده کنید. از استفاده از ویال‌های چند دوز برای این روش‌ها که حاوی مواد نگهدارنده هستند خودداری کنید [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.1، 2.4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4، 5.9)].

2.4 دوز تست برای بلوک های اپیدورال دمی و کمری سه میلی لیتر مارکائین با اپی نفرین بدون نگهدارنده ضد میکروبی (0.5٪ بوپیواکائین با اپی نفرین 1:200000) برای استفاده به عنوان دوز آزمایشی قبل از شرایط بالینی دمی و کمری در شرایط بالینی اپیدورال توصیه می شود. این دوز آزمایشی ممکن است به عنوان هشداری در مورد تزریق داخل عروقی یا داخل نخاعی ناخواسته باشد. علائم بالینی اولیه سمیت پس از هر دوز آزمایشی را به دقت کنترل کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. برای تشخیص تزریق احتمالی داخل نخاعی، زمان کافی برای شروع بلوک نخاعی اختصاص دهید. حتی اگر نتایج دوز آزمایش منفی باشد، تزریق داخل عروقی یا داخل نخاعی همچنان امکان پذیر است. خود دوز آزمایش ممکن است یک واکنش سمی سیستمیک، اثرات بالای ستون فقرات یا قلبی عروقی از اپی نفرین ایجاد کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.9)، مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید.

2.5 استفاده در دندانپزشکی MARCAINE با اپی نفرین 0.5% (5 میلی گرم در میلی لیتر) برای انفیلتراسیون و تزریق بلوک در ناحیه فک بالا و فک پایین توصیه می شود، زمانی که مدت طولانی بی حسی موضعی مورد نظر است، مانند روش هایی که عموماً با درد قابل توجه بعد از عمل همراه هستند. دوز متوسط ​​1.8 میلی لیتر (9 میلی گرم) در هر محل تزریق معمولاً کافی است. دوز دوم گاه به گاه 1.8 میلی لیتر (9 میلی گرم) ممکن است برای ایجاد بیهوشی کافی پس از 2 تا 10 دقیقه برای شروع بلوک استفاده شود [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. از کمترین دوز موثر استفاده کنید و بین تزریق ها زمان بگذارید. توصیه می‌شود که دوز کل برای همه محل‌های تزریق، که در یک جلسه دندانپزشکی پخش می‌شود، برای یک بیمار بالغ سالم از 90 میلی‌گرم تجاوز نکند (ده تزریق 1.8 میلی‌لیتری 0.5 درصد (5 میلی‌گرم در میلی‌لیتر) مارکائین با اپی نفرین). به آرامی و با آسپیراسیون های مکرر تزریق کنید.

2.6 Use in Ophthalmic Surgery When MARCAINE 0.75% (7.5 mg/mL) is used for retrobulbar block, complete corneal anesthesia usually precedes onset of clinically acceptable external ocular muscle akinesia. Therefore, presence of akinesia rather than anesthesia alone should determine readiness of the patient for surgery [see Warnings and Precautions (5.15)]. Not for intrathecal use. (2.1) Avoid use of solutions containing antimicrobial preservatives (i.e., multiple-dose vials) for epidural or caudal anesthesia. (2.1, 5.4) Three mL of MARCAINE WITH EPINEPHRINE without antimicrobial preservative (0.5% bupivacaine with 1:200,000 epinephrine ) is recommended for use as a test dose prior to caudal and lumbar epidural blocks when clinical conditions permit. (2.4) See full prescribing information for: -Recommended concentrations and dosages of MARCAINE / MARCAINE WITH EPINEPHRINE according to type of block. (2.2) -Additional dosage and administration information pertaining to use in epidural anesthesia, test dose for caudal and lumbar epidural blocks, use in dentistry, and use in ophthalmic surgery. (2.3, 2.4, 2.5, 2.6) Image1.jpg Image2.jpg Image3.jpg Image4.jpg

هشدار جعبه ای هشدار: خطر ایست قلبی با استفاده از مارکائین در بیهوشی مامایی گزارش هایی از ایست قلبی همراه با احیای دشوار یا مرگ در حین استفاده از MARCAINE برای بیهوشی اپیدورال در بیماران مامایی گزارش شده است. در بیشتر موارد، این به دنبال استفاده از غلظت 0.75٪ (7.5 میلی گرم در میلی لیتر) بوده است. علیرغم آمادگی ظاهرا کافی و مدیریت مناسب، احیا دشوار یا غیرممکن بوده است. ایست قلبی پس از تشنج های ناشی از سمیت سیستمیک، احتمالاً به دنبال تزریق داخل عروقی ناخواسته رخ داده است. غلظت 0.75٪ (7.5 میلی گرم در میلی لیتر) MARCAINE برای بیهوشی زنان و زایمان توصیه نمی شود و باید برای روش های جراحی که درجه بالایی از آرامش عضلانی و اثر طولانی مدت لازم است استفاده شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. هشدار: خطر ایست قلبی با استفاده از مارکائین در بیهوشی مامایی برای هشدار کامل در جعبه به اطلاعات کامل نسخه مراجعه کنید. گزارش‌هایی مبنی بر ایست قلبی همراه با احیای سخت یا مرگ در حین استفاده از MARCAINE برای بی‌حسی اپیدورال در بیماران مامایی گزارش شده است. در بیشتر موارد، این به دنبال استفاده از غلظت 0.75٪ (7.5 میلی گرم در میلی لیتر) بوده است. علیرغم آمادگی ظاهرا کافی و مدیریت مناسب، احیا دشوار یا غیرممکن بوده است. ایست قلبی پس از تشنج های ناشی از سمیت سیستمیک، احتمالاً به دنبال تزریق داخل عروقی ناخواسته رخ داده است. غلظت 0.75٪ (7.5 میلی گرم در میلی لیتر) MARCAINE برای بیهوشی زنان و زایمان توصیه نمی شود و باید برای روش های جراحی که درجات بالایی از آرامش عضلانی و اثر طولانی مدت ضروری است، استفاده شود (5.1).

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی 5.1 خطر ایست قلبی با استفاده از MARCAINE در بیهوشی مامایی گزارش هایی از ایست قلبی همراه با احیای دشوار یا مرگ در حین استفاده از MARCAINE برای بیهوشی اپیدورال در بیماران مامایی گزارش شده است. در بیشتر موارد، این به دنبال استفاده از غلظت 0.75٪ (7.5 میلی گرم در میلی لیتر) بوده است. علیرغم آمادگی ظاهرا کافی و مدیریت مناسب، احیا دشوار یا غیرممکن بوده است. ایست قلبی پس از تشنج های ناشی از سمیت سیستمیک، احتمالاً به دنبال تزریق داخل عروقی ناخواسته رخ داده است. غلظت 0.75٪ (7.5 میلی گرم در میلی لیتر) MARCAINE برای بیهوشی زنان و زایمان توصیه نمی شود و باید برای روش های جراحی که درجات بالایی از آرامش عضلانی و اثر طولانی مدت ضروری است، استفاده شود.

5.2 سمیت وابسته به دوز ایمنی و اثربخشی MARCAINE/MARCAINE با اپی نفرین به دوز مناسب، تکنیک صحیح، اقدامات احتیاطی کافی و آمادگی برای شرایط اضطراری بستگی دارد. پس از تزریق محلول مارکاین/مارکاین با اپی نفرین باید نظارت دقیق و مداوم علائم حیاتی قلبی عروقی و تنفسی (کفایت تهویه) و وضعیت هوشیاری بیمار انجام شود. علائم هشدار دهنده اولیه احتمالی مسمومیت با سیستم عصبی مرکزی (CNS) عبارتند از بیقراری، اضطراب، گفتار نامنسجم، سبکی سر، بی حسی و گزگز دهان و لب ها، طعم فلزی، وزوز گوش، سرگیجه، تاری دید، لرزش، لرزش، افسردگی CNS، یا خواب آلودگی. تأخیر در مدیریت صحیح مسمومیت وابسته به دوز، عدم تهویه به هر علتی و/یا حساسیت تغییر یافته ممکن است منجر به ایجاد اسیدوز، ایست قلبی و احتمالاً مرگ شود. در طول بلوک‌های عصبی منطقه‌ای اصلی، مانند بلوک‌های شبکه بازویی یا اندام تحتانی، بیمار باید یک کاتتر داخل وریدی ساکن داشته باشد تا از دسترسی وریدی کافی اطمینان حاصل شود. از کمترین دوز MARCAINE/MARCAINE با اپی نفرین استفاده کنید که منجر به بیهوشی موثر برای جلوگیری از سطوح بالای پلاسما و عوارض جانبی جدی می شود. از تزریق سریع حجم زیادی از MARCAINE/MARCAINE با محلول اپی نفرین خودداری کنید و در صورت امکان دوزهای کسری (افزاینده) را تجویز کنید. تزریق دوزهای مکرر MARCAINE/MARCAINE با اپی نفرین ممکن است باعث افزایش قابل توجه سطح پلاسما با هر دوز مکرر به دلیل تجمع آهسته دارو یا متابولیت های آن یا کاهش تخریب متابولیک شود. تحمل به سطوح خونی بالا بسته به وضعیت بیمار متفاوت است. بیماران ناتوان، مسن و بیماران مبتلا به بیماری حاد باید دوزهای کاهش یافته را متناسب با سن و وضعیت جسمانی آنها تجویز کنند.

5.3 متهموگلوبینمی مواردی از متهموگلوبینمی در ارتباط با استفاده از بی حسی موضعی گزارش شده است. اگرچه همه بیماران در معرض خطر ابتلا به متهموگلوبینمی هستند، بیماران مبتلا به کمبود گلوکز-6-فسفات دهیدروژناز، متهموگلوبینمی مادرزادی یا ایدیوپاتیک، اختلالات قلبی یا ریوی، نوزادان زیر 6 ماه و مواجهه همزمان با عوامل اکسید کننده یا متابولیت‌های آنزیم‌های بالینی بیشتر تظاهر می‌کنند. (7.5)]. اگر در این بیماران باید از بی حس کننده های موضعی استفاده شود، نظارت دقیق برای علائم و نشانه های متهموگلوبینمی توصیه می شود. علائم متهموگلوبینمی ممکن است بلافاصله رخ دهد یا ممکن است چند ساعت پس از قرار گرفتن در معرض آن به تعویق بیفتد و با تغییر رنگ پوست سیانوتیک و/یا رنگ غیر طبیعی خون مشخص می شود. سطح متهموگلوبین ممکن است به افزایش خود ادامه دهد. بنابراین، درمان فوری برای جلوگیری از عوارض جانبی جدی تر CNS و قلبی عروقی، از جمله تشنج، کما، آریتمی، و مرگ مورد نیاز است. مصرف MARCAINE/MARCAINE با اپی نفرین و هر عامل اکسید کننده دیگر را قطع کنید. بسته به شدت علائم و نشانه ها، بیماران ممکن است به مراقبت های حمایتی، یعنی اکسیژن درمانی، هیدراتاسیون پاسخ دهند. تظاهرات بالینی شدیدتر ممکن است نیاز به درمان با متیلن بلو، تبادل خون یا اکسیژن هیپرباریک داشته باشد.

5.4 نگهدارنده های ضد میکروبی در ویال های چند دوز از استفاده از MARCAINE/MARCAINE با محلول های اپی نفرین حاوی مواد نگهدارنده ضد میکروبی، یعنی آنهایی که در ویال های چند دوز عرضه می شوند، برای بیهوشی اپیدورال یا دمی خودداری کنید، زیرا ایمنی با چنین استفاده ای ثابت نشده است.

5.5 کندرولیز با انفوزیون داخل مفصلی تزریق داخل مفصلی بی حس کننده های موضعی از جمله MARCAINE به دنبال روش های آرتروسکوپی و سایر روش های جراحی، استفاده تایید نشده ای است، و گزارش های پس از بازاریابی مبنی بر کندرولیز در بیمارانی که چنین انفوزیون هایی دریافت می کنند، وجود دارد. اکثر موارد گزارش شده از کندرولیز، مفصل شانه را درگیر کرده است. مواردی از کندرولیز گلنو-هومرال در بیماران اطفال و بزرگسالان به دنبال تزریق داخل مفصلی بی حس کننده های موضعی با و بدون اپی نفرین برای دوره های 48 تا 72 ساعته توصیف شده است. اطلاعات کافی برای تعیین اینکه آیا دوره های انفوزیون کوتاه تر با کندرولیز مرتبط است یا خیر وجود ندارد. زمان شروع علائم مانند درد مفاصل، سفتی و از دست دادن حرکت می تواند متغیر باشد، اما ممکن است از ماه دوم پس از جراحی شروع شود. در حال حاضر، هیچ درمان موثری برای کندرولیز وجود ندارد. بیمارانی که کندرولیز را تجربه کرده‌اند به اقدامات تشخیصی و درمانی اضافی و برخی از آرتروپلاستی یا تعویض شانه نیاز دارند.

5.6 خطر عوارض جانبی ناشی از تداخل دارویی با مارکائین با اپی نفرین خطر فشار خون شدید و مداوم به دلیل تداخل دارویی بین مارکائین با اپی نفرین و مونوآمین اکسیداز E. (حاوی یک منقبض کننده عروق) در بیمارانی که مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAOI) یا سه حلقه ای دریافت می کنند. داروهای ضد افسردگی ممکن است منجر به فشار خون شدید و طولانی مدت شوند. به طور کلی باید از مصرف همزمان این عوامل اجتناب شود. در شرایطی که درمان همزمان ضروری است، نظارت دقیق بر وضعیت همودینامیک بیمار ضروری است [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. خطر پرفشاری خون شدید و مداوم یا حوادث عروق مغزی ناشی از تداخلات دارویی بین مارکائین با اپی نفرین و داروهای اکسیتوسیک نوع ارگوت مصرف همزمان مارکاین با اپی نفرین و داروی ارگوتیک ممکن است باعث پرفشاری خون یا پرفشاری خون از نوع ارگوت شود. حوادث عروق مغزی از مصرف مارکائین با اپی نفرین همزمان با داروهای اکسیتوسیک نوع ارگوت خودداری کنید [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. خطر فشار خون بالا و برادی کاردی به دلیل تداخلات دارویی بین مارکائین با اپی نفرین و آنتاگونیست های غیرانتخابی بتا آدرنرژیک تجویز مارکائین با اپی نفرین (حاوی یک منقبض کننده عروق) در بیمارانی که بتا آدرنرژیک هایپرتانسیون شدید غیرانتخابی دریافت می کنند ممکن است باعث ایجاد آدرنرژیک بتا آدرنرژیک شدید شود. به طور کلی باید از مصرف همزمان این عوامل اجتناب شود. در شرایطی که درمان همزمان ضروری است، نظارت دقیق بر فشار خون و ضربان قلب بیمار ضروری است [به تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید].

5.7 خطر ایست قلبی با استفاده از بیهوشی منطقه ای داخل وریدی (Bier Block) گزارش هایی از ایست قلبی و مرگ در طول استفاده از بوپیواکائین برای بیهوشی منطقه ای داخل وریدی (Bier Block) گزارش شده است. اطلاعات در مورد دوزهای ایمن و تکنیک های تجویز MARCAINE در این روش وجود ندارد. بنابراین، MARCAINE/MARCAINE WITH EPINEPHRINE برای استفاده با این تکنیک منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.8 واکنش‌های آلرژیک به سولفیت‌ها در MARCAINE با اپی‌نفرین MARKAINE با اپی‌نفرین حاوی متابی سولفیت سدیم است، سولفیتی که ممکن است باعث واکنش‌های آلرژیک از جمله علائم آنافیلاکتیک و تهدید کننده زندگی یا دوره‌های مستعد آسم کم‌تر شود. شیوع کلی حساسیت به سولفیت در جمعیت عمومی ناشناخته و احتمالاً کم است. حساسیت به سولفیت در افراد مبتلا به آسم بیشتر از افراد غیر مبتلا دیده می شود. MARCAINE بدون اپی نفرین حاوی متابی سولفیت سدیم نیست.

5.9 خطر مسمومیت های سیستمیک با تزریق ناخواسته داخل عروقی یا داخل نخاعی تزریق داخل عروقی یا داخل نخاعی ناخواسته مارکاین / مارکاین با اپی نفرین ممکن است با سمیت های سیستمیک، از جمله CNS یا افسردگی قلبی-تنفسی و کما منجر به ایست تنفسی مجدد شود. تزریق ناخواسته داخل نخاعی در طول اجرای مورد نظر بلوک اپیدورال دمی یا کمری یا بلوک‌های عصبی در نزدیکی ستون مهره‌ها منجر به تهویه کم یا آپنه ("کل یا بالا اسپینال") شده است. بالا بودن ستون فقرات با فلج پاها، از دست دادن هوشیاری، فلج تنفسی و برادی کاردی مشخص می شود [به واکنش های نامطلوب (6) مراجعه کنید]. برای جلوگیری از تزریق داخل عروقی یا داخل نخاعی، قبل از تزریق اپی نفرین، هم دوز اولیه و هم تمام دوزهای بعدی، خون یا مایع مغزی نخاعی (در صورت لزوم) را آسپیره کنید. با این حال، آسپیراسیون منفی برای خون یا مایع مغزی نخاعی در برابر تزریق داخل عروقی یا داخل نخاعی تضمین نمی کند. استفاده از دوز آزمایشی با بی‌حسی اپیدورال برای هشدار در مورد تزریق ناخواسته داخل عروقی یا داخل نخاعی، می‌توان 3 میلی‌لیتر مارکائین با اپی نفرین بدون نگهدارنده ضد میکروبی (0.5 درصد بوپیواکائین با 1:200000 در دوز کامل اپی‌نفرین در زمان تجویز کامل اپی نفرین) استفاده کرد. بلوک های اپیدورال کمری [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.4)]. سه میلی لیتر MARCAINE با اپی نفرین بدون نگهدارنده ضد میکروبی (0.5٪ بوپیواکائین با 1:200000 اپی نفرین) حاوی 15 میلی گرم بوپیواکائین و 15 میکروگرم اپی نفرین است. حتی اگر نتایج دوز آزمایش منفی باشد، تزریق داخل عروقی یا داخل نخاعی همچنان امکان پذیر است. علائم/علائم تزریق ناخواسته داخل عروقی یا داخل نخاعی دوز آزمایشی MARCAINE با اپی نفرین و توصیه های نظارتی در زیر توضیح داده شده است.

• تزریق داخل عروقی ناخواسته: احتمالاً در طی 45 ثانیه یک "پاسخ اپی نفرین" گذرا ایجاد می کند که شامل افزایش ضربان قلب و/یا فشار خون سیستولیک، رنگ پریدگی اطراف، تپش قلب و عصبی بودن در بیمار آرام نشده است. بیمار آرام بخش ممکن است تنها یک افزایش ضربان نبض 20 یا بیشتر در دقیقه به مدت 15 ثانیه یا بیشتر از خود نشان دهد. بنابراین، پس از دوز آزمایش، ضربان قلب باید برای افزایش کنترل شود. بیمارانی که از بتابلوکرها استفاده می کنند ممکن است تغییراتی را در ضربان قلب نشان ندهند، اما نظارت بر فشار خون می تواند افزایش گذرا در فشار خون سیستولیک را تشخیص دهد.
• تزریق داخل نخاعی ناخواسته: در عرض چند دقیقه با علائم بلوک ستون فقرات (مانند کاهش حس باسن، فلج پاها، یا در بیمار آرام‌بخش، عدم وجود تکان‌های زانو) مشخص می‌شود. خود دوز آزمایش ممکن است یک واکنش سمی سیستمیک، اثرات قلبی عروقی ناشی از ستون فقرات یا اپی نفرین بالا ایجاد کند [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید].

5.10 خطر مسمومیت در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی از آنجایی که داروهای بی حس کننده موضعی آمید مانند بوپیواکائین توسط کبد متابولیزه می شوند، کاهش دوز و افزایش نظارت بر سمیت سیستمیک بوپیواکائین را در بیماران با نارسایی کبدی متوسط تا شدید که با MARCAINE / EHPINEPH تکرار می شوند در نظر بگیرید. جمعیت های خاص (8.6)].

5.11 خطر مصرف در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد قلبی عروقی MARCAINE/MARCAINE با اپی نفرین باید در دوزهای کاهش یافته در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد قلبی عروقی (به عنوان مثال، افت فشار خون، انسداد قلب) داده شود، زیرا ممکن است کمتر قادر به جبران عملکرد طولانی مدت تغییرات عملکردی ناشی از MARCAINE /MARCAIN باشند. مارکائین با اپی نفرین. بیماران را از نظر فشار خون، ضربان قلب و تغییرات ECG از نزدیک تحت نظر بگیرید.

5.12 خطر آسیب ایسکمیک یا نکروز در نواحی بدن با خون محدود از مارکائین همراه با اپی نفرین در مقادیر محدودی از بدن در مناطقی از بدن که توسط شریان‌های انتهایی تامین می‌شود یا به‌طور دیگری جریان خون در معرض خطر است مانند انگشتان، بینی، گوش خارجی یا آلت تناسلی استفاده کنید. بیماران مبتلا به بیماری عروقی فشار خون بالا ممکن است پاسخ منقبض کننده عروقی را نشان دهند. ممکن است آسیب ایسکمیک یا نکروز ایجاد شود.

5.13 خطر آریتمی قلبی با استفاده همزمان از داروهای بیهوشی قوی استنشاقی در صورت استفاده از داروهای حاوی داروی منقبض کننده عروقی مانند اپی نفرین (مانند MARCAINE WITH EPINEPHRINE) در بیمارانی که در حین مصرف داروها یا داروهایی که به دنبال آن تجویز می شوند، آریتمی های قلبی وابسته به دوز جدی ممکن است رخ دهد. تعاملات (7.6)]. در تصمیم گیری برای استفاده همزمان مارکائین با اپی نفرین با داروهای بی حس کننده قوی استنشاقی در یک بیمار، باید اثر ترکیبی هر دو دارو بر روی میوکارد، غلظت و حجم منقبض کننده عروق استفاده شده و زمان پس از تزریق، در صورت لزوم، در نظر گرفته شود.

5.14 خطر عوارض جانبی با استفاده در ناحیه سر و گردن دوزهای کوچک بی حس کننده های موضعی (مانند MARCAINE) که در ناحیه سر و گردن تزریق می شود، از جمله بلوک های گانگلیونی رتروبولبار، دندانی و ستاره ای، ممکن است واکنش های نامطلوبی ایجاد کند که مشابه سمیت های سیستمیک در ناحیه دوزی بزرگ دیده می شود. مراحل تزریق نیاز به حداکثر دقت دارد. گیجی، تشنج، افسردگی تنفسی و/یا ایست تنفسی و تحریک یا افسردگی قلبی عروقی گزارش شده است. این واکنش ها ممکن است به دلیل تزریق داخل شریانی بی حس کننده موضعی با جریان رتروگراد به گردش خون مغزی باشد. آنها همچنین ممکن است به دلیل سوراخ شدن غلاف دورال عصب بینایی در طول بلوک رتروبولبار با انتشار هرگونه بی حس کننده موضعی در امتداد فضای ساب دورال به مغز میانی باشند. گردش خون و تنفس را کنترل کنید و به طور مداوم بیماران دریافت کننده مارکائین/مارکائین با بلوک های اپی نفرین را مشاهده کنید. تجهیزات احیا و داروها و پرسنل برای درمان عوارض جانبی باید فوراً در دسترس باشند. از توصیه های دوز نباید تجاوز کرد [به دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید].

5.15 خطر ایست تنفسی با استفاده در جراحی چشم پزشکانی که بلوک های رتروبولبار را انجام می دهند باید بدانند که گزارش هایی از ایست تنفسی به دنبال تزریق بی حسی موضعی وجود دارد. قبل از بلوک رتروبولبار (به عنوان مثال، با MARCAINE/MARCAINE با اپی نفرین)، مانند سایر روش های منطقه ای، تجهیزات احیاگر و داروها، و پرسنل برای مدیریت ایست تنفسی یا افسردگی، تشنج، و تحریک قلبی یا افسردگی باید فوراً در دسترس باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید]. مانند سایر روش‌های بیهوشی، بیماران باید به‌دنبال بلوک‌های چشمی از نظر علائم این عوارض جانبی که ممکن است پس از دوزهای کل نسبتاً پایین رخ دهند، دائماً تحت نظر باشند. غلظت 0.75٪ بوپیواکائین برای بلوک رتروبولبار نشان داده شده است. با این حال، این غلظت برای هیچ بلوک عصبی محیطی دیگر، از جمله عصب صورت، نشان داده نمی شود، و برای ارتشاح موضعی، از جمله ملتحمه نشان داده نمی شود [به موارد مصرف و استفاده (1) مراجعه کنید].

5.16 خطر ضربه ناخواسته به زبان، لب ها و مخاط باکال در کاربردهای دندانپزشکی به دلیل طولانی بودن مدت بیهوشی، هنگامی که MARCAINE با اپی نفرین [0.5٪ (5 میلی گرم در میلی لیتر) بوپیواکائین] برای امکان تزریق لیمو به بیماران استفاده می شود. و مخاط باکال را توصیه کنید و به آنها توصیه کنید که غذاهای جامد را تا زمان بازگشت احساس نجوند [به بیمار مراجعه کنید اطلاعات مشاوره (17)]. مسمومیت وابسته به دوز: علائم حیاتی قلبی عروقی و تنفسی و وضعیت هوشیاری بیمار پس از تزریق مارکائین / مارکاین با اپی نفرین را کنترل کنید. (5.2) متهموگلوبینمی: مواردی از متهموگلوبینمی در ارتباط با استفاده از بی حسی موضعی گزارش شده است. برای جزئیات بیشتر در مورد مدیریت این خطرات، اطلاعات کامل تجویز را ببینید. (5.3) کندرولیز با انفوزیون داخل مفصلی: تزریق داخل مفصلی بی حس کننده های موضعی از جمله MARCAINE به دنبال روش های آرتروسکوپی و سایر روش های جراحی، استفاده غیرمجاز است و گزارش های پس از بازاریابی مبنی بر کندرولیز در بیمارانی که چنین انفوزیون هایی را دریافت می کنند، گزارش شده است. (5.5) خطر ایست قلبی با استفاده از بی حسی منطقه ای داخل وریدی (Bier Block): گزارش هایی از ایست قلبی و مرگ در حین استفاده از بوپیواکائین برای بیهوشی منطقه ای داخل وریدی (Bier Block) گزارش شده است. (5.7) واکنش های نوع آلرژیک به سولفیت ها در مارکائین با اپی نفرین: MARCAINE WITH EPINEPHRINE حاوی متابی سولفیت سدیم است، سولفیتی که ممکن است باعث واکنش های آلرژیک از جمله علائم آنافیلاکتیک و حملات آسم تهدید کننده زندگی یا کمتر شدید در برخی افراد مستعد شود. (5.8) خطر مسمومیت های سیستمیک با تزریق داخل عروقی یا داخل نخاعی ناخواسته: تزریق داخل عروقی یا داخل نخاعی ناخواسته ممکن است با مسمومیت های سیستمیک از جمله CNS یا افسردگی قلبی تنفسی و کما همراه باشد که در نهایت به ایست تنفسی منجر می شود. قبل از هر دوز، خون یا مایع مغزی نخاعی (در صورت لزوم) آسپیره کنید و از دوز آزمایشی مارکائین با اپی نفرین استفاده کنید. (5.9)

The following clinically significant adverse reactions have been reported and described in the Warnings and Precautions section of the labeling:

• Cardiac Arrest in Obstetrical Anesthesia [see Warnings and Precautions (5.1)]
• Dose-Related Toxicity [see Warnings and Precautions (5.2)]
• Methemoglobinemia [see Warnings and Precautions (5.3)]
• Chondrolysis with Intra-Articular Infusion [see Warnings and Precautions (5.5)]
• Severe, Persistent Hypertension, Cerebrovascular Accidents, and Bradycardia Due to Drug Interactions [see Warnings and Precautions (5.6)]
• Cardiac Arrest with Intravenous Regional Anesthesia Use [see Contraindications (4), Warnings and Precautions (5.7)]
• Allergic-Type Reactions [see Warnings and Precautions (5.8)]
• Systemic Toxicities with Unintended Intravascular or Intrathecal Injection [see Warnings and Precautions (5.9)]
• Respiratory Arrest Following Retrobulbar Block [see Warnings and Precautions (5.15)] The following adverse reactions from voluntary reports or clinical studies have been reported with bupivacaine or bupivacaine and epinephrine. Because many of these reactions were reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure. Adverse reactions to MARCAINE / MARCAINE WITH EPINEPHRINE are characteristic of those associated with other amide-type local anesthetics. A major cause of adverse reactions to this group of drugs is excessive plasma levels, which may be due to overdosage, unintentional intravascular injection, or slow metabolic degradation. The most commonly encountered acute adverse reactions that demand immediate counter-measures were related to the CNS and the cardiovascular system. These adverse reactions were generally dose-related and due to high plasma levels which may have resulted from overdosage, rapid absorption from the injection site, diminished tolerance, or from unintentional intravascular injection of the local anesthetic solution. In addition to systemic dose-related toxicity, unintentional intrathecal injection of drug during the intended performance of caudal or lumbar epidural block or nerve blocks near the vertebral column (especially in the head and neck region) has resulted in underventilation or apnea ("Total or High Spinal"). Also, hypotension due to loss of sympathetic tone and respiratory paralysis or underventilation due to cephalad extension of the motor level of anesthesia have occurred. This has led to secondary cardiac arrest when untreated. Nervous System Disorders : Adverse reactions were characterized by excitation and/or depression of the central nervous system and included restlessness, anxiety, dizziness, tinnitus, blurred vision, tremors, convulsions, drowsiness, unconsciousness, respiratory arrest, nausea, vomiting, chills, pupillary constriction. In the practice of caudal or lumbar epidural block, unintentional penetration of the subarachnoid space by the catheter or needle has occurred. Subsequent adverse effects may have depended partially on the amount of drug administered intrathecally and the physiological and physical effects of a dural puncture. A high spinal has been characterized by paralysis of the legs, loss of consciousness, respiratory paralysis, and bradycardia. Neurologic effects following epidural or caudal anesthesia have included spinal block of varying magnitude (including high or total spinal block); hypotension secondary to spinal block; urinary retention; fecal and urinary incontinence; loss of perineal sensation and sexual function; persistent anesthesia, paresthesia, weakness, paralysis of the lower extremities and loss of sphincter control, all of which had slow, incomplete, or no recovery; headache; backache; septic meningitis; meningismus; slowing of labor; increased incidence of forceps delivery; and cranial nerve palsies due to traction on nerves from loss of cerebrospinal fluid. Neurologic effects following other procedures or routes of administration have included persistent anesthesia, paresthesia, weakness, paralysis, all with slow, incomplete, or no recovery. Convulsions: Incidence varied with the procedure used and the total dose administered. In a survey of studies of epidural anesthesia, overt toxicity progressing to convulsions occurred in approximately 0.1% of local anesthetic administrations. The incidences of adverse neurologic reactions associated with the use of local anesthetics may be related to the total dose of local anesthetic administered and are also dependent upon the particular drug used, the route of administration, and the physical status of the patient. Cardiac Disorders : High doses or unintentional intravascular injection have led to high plasma levels and related depression of the myocardium, decreased cardiac output, heartblock, hypotension, bradycardia, ventricular arrhythmias, including ventricular tachycardia and ventricular fibrillation, and cardiac arrest [see Warnings and Precautions (5.9)]. Immune System Disorders : Allergic-type reactions have occurred as a result of sensitivity to bupivacaine or to other formulation ingredients, such as the antimicrobial preservative methylparaben contained in multiple-dose vials or sulfites in epinephrine-containing solutions. These reactions were characterized by signs such as urticaria, pruritus, erythema, angioneurotic edema (including laryngeal edema), tachycardia, sneezing, nausea, vomiting, dizziness, syncope, excessive sweating, elevated temperature, and severe hypotension. Cross sensitivity among members of the amide-type local anesthetic group has been reported [see Warnings and Precautions (5.8)]. Most common adverse reactions are related to the central nervous system and the cardiovascular system. (6) To report SUSPECTED ADVERSE REACTIONS, contact Pfizer Inc. at 1-800-438-1985 or FDA at 1-800-FDA-1088 or www.fda.gov/medwatch.

8.1 Pregnancy Risk Summary MARCAINE / MARCAINE WITH EPINEPHRINE is contraindicated for obstetrical paracervical block anesthesia. Its use in this technique has resulted in fetal bradycardia and death [see Contraindications (4), Warnings and Precautions (5.1)]. There are no available data on use of MARCAINE / MARCAINE WITH EPINEPHRINE in pregnant women to inform a drug-associated risk of adverse developmental outcomes. In animal studies, embryo-fetal lethality was noted when bupivacaine was administered subcutaneously to pregnant rabbits during organogenesis at clinically relevant doses. Decreased pup survival was observed in a rat pre- and post-natal developmental study (dosing from implantation through weaning) at a dose level comparable to the daily maximum recommended human dose (MRHD) on a body surface area (BSA) basis. Based on animal data, advise pregnant women of the potential risks to a fetus (see Data). Local anesthetics rapidly cross the placenta, and when used for epidural, caudal, or pudendal block anesthesia, can cause varying degrees of maternal, fetal, and neonatal toxicity [see Clinical Pharmacology (12.3)]. The incidence and degree of toxicity depend upon the procedure performed, the type, and amount of drug used, and the technique of drug administration. Adverse reactions in the parturient, fetus, and neonate involve alterations of the CNS, peripheral vascular tone, and cardiac function. If this drug is used during pregnancy, or if the patient becomes pregnant while taking this drug, inform the patient of the potential hazard to the fetus. The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated populations are unknown. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2–4% and 15–20%, respectively. Clinical Considerations Maternal Adverse Reactions Maternal hypotension has resulted from regional anesthesia. Local anesthetics produce vasodilation by blocking sympathetic nerves. The supine position is dangerous in pregnant women at term because of aortocaval compression by the gravid uterus. Therefore, during treatment of systemic toxicity, maternal hypotension or fetal bradycardia following regional block, the parturient should be maintained in the left lateral decubitus position if possible, or manual displacement of the uterus off the great vessels be accomplished. Elevating the patient's legs will also help prevent decreases in blood pressure. The fetal heart rate also should be monitored continuously and electronic fetal monitoring is highly advisable. Labor or Delivery Epidural, caudal, or pudendal anesthesia may alter the forces of parturition through changes in uterine contractility or maternal expulsive efforts. Epidural anesthesia has been reported to prolong the second stage of labor by removing the parturient's reflex urge to bear down or by interfering with motor function. The use of obstetrical anesthesia may increase the need for forceps assistance. The use of some local anesthetic drug products during labor and delivery may be followed by diminished muscle strength and tone for the first day or two of life. This has not been reported with bupivacaine. It is extremely important to avoid aortocaval compression by the gravid uterus during administration of regional block to parturients. To do this, the patient must be maintained in the left lateral decubitus position or a blanket roll or sandbag may be placed beneath the right hip and gravid uterus displaced to the left. Data Animal Data Bupivacaine hydrochloride produced developmental toxicity when administered subcutaneously to pregnant rats and rabbits at clinically relevant doses. Bupivacaine hydrochloride was administered subcutaneously to rats at doses of 4.4, 13.3, & 40 mg/kg and to rabbits at doses of 1.3, 5.8, & 22.2 mg/kg during the period of organogenesis (implantation to closure of the hard palate). The high doses are comparable to the daily MRHD of 400 mg/day on a mg/m 2 BSA basis. No embryo-fetal effects were observed in rats at the high dose which caused increased maternal lethality. An increase in embryo-fetal deaths was observed in rabbits at the high dose in the absence of maternal toxicity with the fetal No Observed Adverse Effect Level representing approximately 0.3 times the MRHD on a BSA basis. In a rat pre- and post-natal developmental study (dosing from implantation through weaning) conducted at subcutaneous doses of 4.4, 13.3, & 40 mg/kg, decreased pup survival was observed at the high dose. The high dose is comparable to the daily MRHD of 400 mg/day on a BSA basis.

8.2 Lactation Risk Summary Lactation studies have not been conducted with bupivacaine. Bupivacaine has been reported to be excreted in human milk suggesting that the nursing infant could be theoretically exposed to a dose of the drug. MARCAINE / MARCAINE WITH EPINEPHRINE should be administered to lactating women only if clearly indicated. Studies assessing the effects of MARCAINE / MARCAINE WITH EPINEPHRINE in breastfed children have not been performed. Studies to assess the effect of MARCAINE / MARCAINE WITH EPINEPHRINE on milk production or excretion have not been performed. The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother's clinical need for bupivacaine and any potential adverse effects on the breastfed child from bupivacaine or from the underlying maternal condition.

8.4 Pediatric Use MARCAINE / MARCAINE WITH EPINEPHRINE is approved for use in adults. Administration of MARCAINE / MARCAINE WITH EPINEPHRINE in pediatric patients younger than 12 years is not recommended. Continuous infusions of bupivacaine in pediatric patients have been reported to result in high systemic levels of bupivacaine and seizures; high plasma levels may also be associated with cardiovascular abnormalities.

8.5 Geriatric Use Patients 65 years and over, particularly those with hypertension, may be at increased risk for developing hypotension while undergoing anesthesia with MARCAINE / MARCAINE WITH EPINEPHRINE. In clinical studies of bupivacaine, elderly patients reached the maximal spread of analgesia and maximal motor blockade more rapidly than younger adult patients. Differences in various pharmacokinetic parameters have been observed between elderly and younger adult patients [see Clinical Pharmacology (12.3)]. This product is known to be substantially excreted by the kidney, and the risk of adverse reactions to this drug may be greater in patients with impaired renal function. Because elderly patients are more likely to have decreased renal function, care should be taken in dose selection, and it may be useful to monitor renal function. Elderly patients may require lower doses of MARCAINE / MARCAINE WITH EPINEPHRINE.

8.6 Hepatic Impairment Amide-type local anesthetics, such as bupivacaine, are metabolized by the liver. Patients with severe hepatic impairment, because of their inability to metabolize local anesthetics normally, are at a greater risk of developing toxic plasma concentrations, and potentially local anesthetic systemic toxicity. Therefore, consider reduced dosing and increased monitoring for local anesthetic systemic toxicity in patients with moderate to severe hepatic impairment treated with MARCAINE / MARCAINE WITH EPINEPHRINE, especially with repeat doses [see Warnings and Precautions (5.10)].

8.7 Renal Impairment Bupivacaine is known to be substantially excreted by the kidney, and the risk of adverse reactions to this drug may be greater in patients with renal impairment. This should be considered when selecting the MARCAINE / MARCAINE WITH EPINEPHRINE dosage [see Use in Specific Populations (8.5)]. Pediatric Use : Administration of MARCAINE / MARCAINE WITH EPINEPHRINE in pediatric patients younger than 12 years is not recommended. (8.4) Geriatric Use : Patients 65 years and over, particularly those with hypertension, may be at increased risk for developing hypotension while undergoing anesthesia with MARCAINE / MARCAINE WITH EPINEPHRINE. (8.5) Moderate to Severe Hepatic Impairment : Consider increased monitoring for bupivacaine systemic toxicity. (8.6) See 17 for PATIENT COUNSELING INFORMATION. Revised: 7/2023

12.1 Mechanism of Action Bupivacaine blocks the generation and the conduction of nerve impulses, presumably by increasing the threshold for electrical excitation in the nerve, by slowing the propagation of the nerve impulse, and by reducing the rate of rise of the action potential. In general, the progression of anesthesia is related to the diameter, myelination, and conduction velocity of affected nerve fibers. Clinically, the order of loss of nerve function is as follows: (1) pain, (2) temperature, (3) touch, (4) proprioception, and (5) skeletal muscle tone. Epinephrine is a vasoconstrictor added to bupivacaine to slow absorption into the general circulation and thus prolong maintenance of an active tissue concentration.

12.2 Pharmacodynamics Systemic absorption of bupivacaine produces effects on the cardiovascular system and CNS. At blood concentrations achieved with normal therapeutic doses, changes in cardiac conduction, excitability, refractoriness, contractility, and peripheral vascular resistance are minimal. However, toxic blood concentrations depress cardiac conduction and excitability, which may lead to atrioventricular block, ventricular arrhythmias, and cardiac arrest, sometimes resulting in fatalities. In addition, myocardial contractility is depressed and peripheral vasodilation occurs, leading to decreased cardiac output and arterial blood pressure. These cardiovascular changes are more likely to occur after unintended intravascular injection of bupivacaine [see Warnings and Precautions (5.9)]. Following systemic absorption, bupivacaine can produce CNS stimulation, CNS depression, or both. Apparent central stimulation is manifested as restlessness, tremors, and shivering, progressing to convulsions, followed by CNS depression and coma progressing ultimately to respiratory arrest. However, bupivacaine has a primary depressant effect on the medulla and on higher centers. The depressed stage may occur without a prior excited state. The duration of local anesthesia after administration of MARCAINE is longer than that observed after administration of other commonly used short-acting local anesthetics. There appears to be a period of analgesia that persists after the resolution of the block and return of sensation. The onset of action following dental injections is usually 2 to 10 minutes and may last up to 7 hours. The duration of anesthetic effect is prolonged by the addition of epinephrine 1:200,000.

12.3 Pharmacokinetics Systemic plasma levels of bupivacaine following administration of MARCAINE do not correlate with local efficacy. Absorption The rate of systemic absorption of bupivacaine is dependent upon the total dose and concentration of drug administered, the route of administration, the vascularity of the administration site, and the presence or absence of epinephrine in the anesthetic solution. A dilute concentration of epinephrine (1:200,000) usually reduces the rate of absorption and peak plasma concentration of bupivacaine, permitting the use of moderately larger total doses and sometimes prolonging the duration of action [see Dosage and Administration (2)]. After injection of MARCAINE for caudal, epidural, or peripheral nerve block, peak levels of bupivacaine in the blood are reached in 30 to 45 minutes, followed by a decline to insignificant levels during the next three to six hours. Distribution Bupivacaine appears to cross the placenta by passive diffusion. The rate and degree of diffusion is governed by (1) the degree of plasma protein binding, (2) the degree of ionization, and (3) the degree of lipid solubility. Fetal/ maternal ratios of bupivacaine appear to be inversely related to the degree of plasma protein binding, because only the free, unbound drug is available for placental transfer. Bupivacaine with a high protein binding capacity (95%) has a low fetal/maternal ratio (0.2 to 0.4). The extent of placental transfer is also determined by the degree of ionization and lipid solubility of the drug. Lipid soluble, nonionized drugs readily enter the fetal blood from the maternal circulation. Depending upon the route of administration, bupivacaine is distributed to some extent to all body tissues, with high concentrations found in highly perfused organs such as the liver, lungs, heart, and brain. Pharmacokinetic studies on the plasma profile of bupivacaine after direct intravenous injection (MARCAINE is not approved for intravenous use) suggest a three-compartment open model. The first compartment is represented by the rapid intravascular distribution of the drug. The second compartment represents the equilibration of the drug throughout the highly perfused organs such as the brain, myocardium, lungs, kidneys, and liver. The third compartment represents an equilibration of the drug with poorly perfused tissues, such as muscle and fat. Elimination The half-life of bupivacaine in adults is 2.7 hours. Metabolism Amide-type local anesthetics such as bupivacaine are metabolized primarily in the liver via conjugation with glucuronic acid. Pipecoloxylidine is the major metabolite of bupivacaine. The elimination of drug from tissue distribution depends largely upon the availability of binding sites in the circulation to carry it to the liver where it is metabolized. Excretion The kidney is the main excretory organ for most local anesthetics and their metabolites. Urinary excretion is affected by urinary perfusion and factors affecting urinary pH. Only 6% of bupivacaine is excreted unchanged in the urine. Specific Populations Geriatric Patients Elderly patients exhibited higher peak plasma concentrations than younger patients following administration of MARCAINE. The total plasma clearance was decreased in these patients [see Use in Specific Populations (8.5)]. Patients with Hepatic Impairment Various pharmacokinetic parameters of the local anesthetics can be significantly altered by the presence of hepatic disease. Patients with hepatic disease, especially those with severe hepatic disease, may be more susceptible to the potential toxicities of the amide-type local anesthetics [see Use in Specific Populations (8.6)]. Patients with Renal Impairment Various pharmacokinetic parameters of the local anesthetics can be significantly altered by the presence of renal disease, factors affecting urinary pH, and renal blood flow [see Use in Specific Populations (8.5, 8.7)].