بوپرنورفین

فقط ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی باید BRIXADI را تهیه و اجرا کنند. (2.1) BRIXADI (هفتگی) و BRIXADI (ماهانه) فرمولاسیون های متفاوتی هستند. دوزهای BRIXADI (هفتگی) را نمی توان برای ایجاد یک دوز معادل BRIXADI (ماهانه) ترکیب کرد. (2.1) BRIXADI باید به آرامی در بافت زیر جلدی باسن، ران، شکم یا بازو تزریق شود (2.1) توصیه یا تجویز یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی (مثلاً نالوکسان، نالمفن یا نالمفن) را به شدت در نظر بگیرید. اختلال مصرف مواد افیونی پتانسیل عود دارد و آنها را در معرض خطر ابتلا به مواد افیونی قرار می دهد مصرف بیش از حد ( 2.2 ) محل های تزریق برای BRIXADI (هفتگی) باید برای هر تزریق به طور متناوب/ چرخانده شوند. (2.7) برای دستورالعمل های تجویز به اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید. (2.7)

2.1 دستورالعمل های مهم دوز و تجویز فقط برای تزریق زیر جلدی. BRIXADI را به صورت داخل وریدی، عضلانی یا داخل پوستی تجویز نکنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، دستورالعمل استفاده (2.6) مراجعه کنید]. BRIXADI در دو فرمول وجود دارد. دوزهای BRIXADI (هفتگی) را نمی توان برای تولید دوز ماهانه ترکیب کرد. فقط ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی باید BRIXADI را تهیه و اجرا کنند. BRIXADI را به صورت یک تزریق تجویز کنید. تقسیم نکنید. BRIXADI باید به آرامی در بافت زیر جلدی باسن، ران، شکم یا بازو تزریق شود. در بیمارانی که در حال حاضر تحت درمان بوپرنورفین نیستند، برای BRIXADI (هفتگی)، از ناحیه بالای بازو فقط باید پس از دستیابی به حالت پایدار (4 دوز متوالی) استفاده شود [دستورالعمل مصرف (2.6) را ببینید]. تزریق در ناحیه بازو با تقریباً 10٪ سطوح پلاسمایی پایین تر از سایر نقاط همراه بود. محل‌های تزریق باید بین تزریق‌های BRIXADI (هفتگی) جایگزین/چرخش شوند [دستورالعمل‌های استفاده (2.6) را ببینید]. برای همه بیماران، دوز BRIXADI باید بر اساس تحمل بیمار و/یا اثربخشی فردی تعیین شود. BRIXADI (هفتگی) باید در فواصل 7 روزه تجویز شود. BRIXADI (ماهانه) باید در فواصل 28 روزه تجویز شود. برای بیمارانی که در حال حاضر درمان بوپرنورفین را دریافت نمی کنند، با دوز آزمایشی 4 میلی گرم بوپرنورفین از طریق مخاطی شروع کنید تا ثابت شود که بوپرنورفین بدون قطع سریع تحمل می شود و سپس به BRIXADI (هفتگی) انتقال دهید. شروع درمان با BRIXADI به عنوان اولین محصول بوپرنورفین مورد مطالعه قرار نگرفته است. شروع درمان با BRIXADI (ماهانه) در افرادی که تازه وارد درمان شده اند مورد مطالعه قرار نگرفته است [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. بیمارانی که در حال حاضر تحت درمان با سایر محصولات حاوی بوپرنورفین هستند، می توانند درمان را با BRIXADI (هفتگی) یا BRIXADI (ماهانه) شروع کنند [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. هر تزریق را فقط با استفاده از سرنگ و سوزن ایمنی همراه با محصول انجام دهید [دستورالعمل مصرف (2.6) را ببینید]. احتیاط: درپوش سوزن BRIXADI به طور مصنوعی از لاتکس لاستیک طبیعی گرفته شده است که ممکن است باعث واکنش های آلرژیک در افراد حساس به لاتکس شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]. برای جلوگیری از فراموشی دوز، دوز هفتگی ممکن است تا 2 روز قبل یا بعد از نقطه زمانی هفتگی، و دوز ماهانه ممکن است تا 1 هفته قبل یا بعد از نقطه زمانی ماهانه تجویز شود. در صورت فراموشی یک نوبت، دوز بعدی باید در اسرع وقت تجویز شود.

2.2 دسترسی بیمار به یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی برای درمان اضطراری مصرف بیش از حد مواد افیونی، بیماران و مراقبان را در مورد عوامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی (مانند نالوکسان، نالمفن) آگاه کنید و در مورد اهمیت دسترسی به یک عامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی صحبت کنید. از آنجایی که بیماران تحت درمان برای اختلال مصرف مواد افیونی پتانسیل عود را دارند و آنها را در معرض خطر مصرف بیش از حد مواد افیونی قرار می دهد، به شدت به تجویز یا توصیه یک داروی معکوس کننده بیش از حد برای درمان اورژانسی مصرف بیش از حد مواد افیونی، چه هنگام شروع و چه در تجدید درمان با BRIXADI، فکر کنید. همچنین اگر بیمار اعضای خانواده (از جمله کودکان) یا سایر تماس های نزدیک در معرض خطر بلع تصادفی یا مصرف بیش از حد مواد افیونی است، چنین دارویی را تجویز یا توصیه کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. در مورد گزینه های بدست آوردن یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی (مانند نسخه، بدون نسخه، یا به عنوان بخشی از یک برنامه مبتنی بر جامعه) بحث کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. تفاوت های مهمی بین عوامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی وجود دارد، مانند مسیر تجویز، قدرت محصول، محدوده سنی تایید شده بیمار و فارماکوکینتیک. قبل از توصیه یا تجویز چنین عاملی، همانطور که در برچسب تایید شده برای آن محصولات ذکر شده است، با این تفاوت ها آشنا باشید. به بیماران و مراقبان توصیه کنید که داروهای معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی مانند نالوکسان یا نالمفن نیز ممکن است برای مصرف بیش از حد شناخته شده یا مشکوک خود بوپرنورفین تجویز شوند. دوزهای بالاتر از حد معمول و تجویز مکرر یک عامل معکوس کننده بیش از حد مواد افیونی ممکن است به دلیل طولانی بودن اثر بوپرنورفین و میل ترکیبی آن با گیرنده مو ضروری باشد [به مقدار بیش از حد (10) مراجعه کنید]

2.3 دوز توصیه شده بیمارانی که در حال حاضر تحت درمان با بوپرنورفین نیستند، دوز هفتگی توصیه شده در بیمارانی که در حال حاضر تحت درمان با بوپرنورفین نیستند، 24 میلی گرم BRIXADI (هفتگی) است که در هفته اول درمان به شرح زیر افزایش یافته است: برای جلوگیری از تسریع سندرم ترک مواد افیونی، زمانی که علائم عینی ترک خفیف تا متوسط ​​ظاهر شد، یک دوز آزمایشی بوپرنورفین از طریق مخاط 4 میلی گرم تجویز کنید. اگر دوز بوپرنورفین از طریق مخاط بدون قطع سریع تحمل شود، اولین دوز BRIXADI (هفتگی)، 16 میلی گرم را تجویز کنید. دوز اضافی 8 میلی گرم BRIXADI (هفتگی) را در عرض 3 روز پس از اولین دوز تجویز کنید تا به دوز توصیه شده 24 میلی گرم BRIXADI (هفتگی) برسید. در صورت نیاز، در این هفته اول درمان، دوز 8 میلی گرم اضافی بریکسادی (هفتگی)، حداقل 24 ساعت پس از تزریق قبلی، برای مجموع دوز هفتگی 32 میلی گرم بریکسادی (هفتگی) تجویز کنید. تزریق های بعدی BRIXADI (هفتگی) را بر اساس دوز کل هفتگی که در هفته اول ایجاد شد، انجام دهید. تنظیم دوز را می توان در قرار ملاقات های هفتگی با حداکثر دوز BRIXADI (هفتگی) 32 میلی گرم انجام داد. بیماری که یک دوز BRIXADI (هفتگی) را فراموش کرده است، باید دوز بعدی را در اسرع وقت دریافت کند. BRIXADI (هفتگی) باید در فواصل 7 روزه تجویز شود. بیمارانی که از محصولات حاوی بوپرنورفین از طریق مخاطی به BRIXADI تغییر می کنند بیمارانی که در حال حاضر با یک محصول حاوی بوپرنورفین از طریق مخاط درمان می شوند ممکن است مستقیماً به BRIXADI (هفتگی) یا BRIXADI (ماهانه) تغییر کنند. جدول 1 دوز متناظر BRIXADI را هنگام تعویض بیمار از بوپرنورفین ترانس مخاطی به BRIXADI (هفتگی) یا BRIXADI (ماهانه) مشخص می کند، که معادل دوز مخاطی را برحسب دوزهای Subutex یا Suboxone بیان می کند. جدول 1: دوزهای روزانه بوپرنورفین زیرزبانی (Subutex، Suboxone، یا معادل های محصول عمومی) و دوزهای پیشنهادی BRIXADI (هفتگی) یا BRIXADI (ماهانه) دوز روزانه بوپرنورفین زیرزبانی BRIXADI (هفتگی) BRIXADI (ماهانه) توجه: یک قرص زیرزبانی SUBOXONE® (بوپرنورفین و نالوکسان) 8 میلی گرم در 2 میلی گرم، قرار گرفتن در معرض بوپرنورفین معادل یک قرص زیرزبانی SUBUTEX® (بوپرنورفین HCl) 8 میلی گرم یا یک قرص زیرزبانی SUBUTEX® (بوپرنورفین و نالوکسان) 5.7 میلی گرم در 1.4 میلی گرم را فراهم می کند. ≤ 6 میلی گرم 8 میلی گرم -- 8-10 میلی گرم 16 میلی گرم 64 میلی گرم 12-16 میلی گرم 24 میلی گرم 96 میلی گرم 18-24 میلی گرم 32 میلی گرم 128 میلی گرم بیماران در حال انتقال بین BRIXADI (هفتگی) و BRIXADI (ماهانه) بیماران ممکن است از دوز BRIXA به صورت ماهانه به هفتگی از BRDIIX به صورت ماهانه یا به صورت هفتگی تغییر کنند. در مورد قضاوت بالینی (جدول 2 را ببینید). جدول 2: دوز توصیه شده هنگام انتقال بین BRIXADI (هفتگی) و BRIXADI (ماهانه) BRIXADI (هفتگی) BRIXADI (ماهانه) 16 میلی گرم 64 میلی گرم 24 میلی گرم 96 میلی گرم 32 میلی گرم 128 میلی گرم بیمار که یک دوز بریکسادی را فراموش می کند باید در اسرع وقت دوز بعدی را دریافت کند. BRIXADI (هفتگی) باید در فواصل 7 روزه تجویز شود. BRIXADI (ماهانه) باید در فواصل 28 روزه تجویز شود. تنظیم دوز BRIXADI یک تزریق اضافی BRIXADI (هفتگی) 8 میلی گرم، بر اساس قضاوت بالینی در طول یک فاصله دوز، حداکثر تا حداکثر دوز 32 میلی گرم در هفته از BRIXADI (هفتگی) یا 128 میلی گرم در ماه بریکسادی (ماهانه) تجویز می شود.

2.4 انتخاب بیمار بیماران مناسب برای BRIXADI (هفتگی) عبارتند از: بزرگسالانی که یک دوز 4 میلی گرمی از یک محصول حاوی بوپرنورفین از طریق مخاط را تحمل کرده اند. دوز آزمایشی محصول حاوی بوپرنورفین از طریق مخاط باید بر اساس دستورالعمل های موجود در برچسب محصول مناسب تجویز شود. بزرگسالانی که در حال حاضر تحت درمان با یک محصول حاوی بوپرنورفین از طریق مخاط هستند. بیماران مناسب برای BRIXADI (ماهانه) بزرگسالانی هستند که در حال حاضر تحت درمان با یک محصول حاوی بوپرنورفین از طریق مخاط هستند. BRIXADI (ماهانه) برای بیمارانی که در حال حاضر تحت درمان بوپرنورفین نیستند در نظر گرفته نشده است.

2.5 نظارت بالینی ارزیابی دوره ای برای تعیین اثربخشی طرح درمان و پیشرفت کلی بیمار ضروری است. هنگام ارزیابی بیمار، محل تزریق را برای علائم عفونت یا شواهد دستکاری یا تلاش برای برداشتن دپو بررسی کنید. با توجه به ماهیت مزمن اختلال مصرف مواد افیونی، نیاز به ادامه درمان با کمک دارو باید به طور دوره ای مورد ارزیابی مجدد قرار گیرد. حداکثر مدت زمان توصیه شده برای درمان نگهدارنده وجود ندارد. برای برخی از بیماران، درمان ممکن است به طور نامحدود ادامه یابد. در صورت در نظر گرفتن توقف درمان، وضعیت بالینی بیمار باید در نظر گرفته شود. اگر BRIXADI قطع شود، باید ویژگی های طولانی رهش آن را در نظر گرفت و بیمار باید برای چندین ماه از نظر علائم و نشانه های ترک تحت نظر باشد و به طور مناسب درمان شود. پس از دستیابی به حالت پایدار، که 4 هفته برای BRIXADI (هفتگی) و 4 ماه برای BRIXADI (ماهانه) است، بیمارانی که BRIXADI را قطع می‌کنند، ممکن است سطوح پلاسمایی بوپرنورفین را برای تقریباً 1 ماه برای BRIXADI (هفته‌ای) و تقریباً 4 ماه (ماهانه برای BRLYDI) مشاهده کنند. ارتباط بین غلظت پلاسمایی بوپرنورفین و غلظت های قابل تشخیص در ادرار مشخص نیست.

2.6 دستورالعمل استفاده قبل از تزریق BRIXADI، دستورالعمل ها و همچنین اطلاعات کامل تجویز را به دقت مطالعه کنید. اطلاعات مهم: فقط برای تزریق زیر جلدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. فقط توسط یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی تهیه و اجرا شود. قبل از دست زدن به محصول، دستورالعمل ها را به دقت بخوانید. به عنوان یک اقدام احتیاطی جهانی، همیشه دستکش بپوشید و BRIXADI را در شرایط آسپتیک تزریق کنید. BRIXADI باید به آرامی در بافت زیر جلدی باسن، ران، شکم یا بازو تزریق شود. در بیمارانی که در حال حاضر تحت درمان بوپرنورفین نیستند، برای BRIXADI (هفتگی)، از ناحیه بالای بازو فقط باید پس از رسیدن به حالت پایدار (4 دوز متوالی) استفاده شود. تزریق در ناحیه بازو با تقریباً 10٪ سطوح پلاسمایی پایین تر از سایر نقاط همراه بود. اگر مایع حاوی ذرات مرئی یا کدر است، BRIXADI را دور بریزید. BRIXADI را پس از تاریخ انقضا که روی کارتن یا برچسب سرنگ ایمنی نشان داده شده دور بیندازید. قطعات سرنگ ایمنی (شکل های 1، 2، و 3 را در زیر ببینید) شکل 1. شکل 2. شکل 3. مواد مورد نیاز برای تزریق در شکل 4 نشان داده شده است. شکل 4. انتخاب محل تزریق نواحی برای تزریق زیر جلدی در شکل 5 مشخص شده است. BRIXADI نباید حداقل به مدت 8 هفته برای BRIXADI (هفتگی) در همان محل تزریق تجویز شود. برای BRIXADI (ماهانه) نیازی به چرخش محل تزریق نیست. BRIXADI باید به آرامی در بافت زیر جلدی باسن، ران، شکم یا بازو تزریق شود. در بیمارانی که در حال حاضر تحت درمان با بوپرنورفین نیستند، برای BRIXADI (هفتگی)، ناحیه بالای بازو فقط باید پس از دستیابی به حالت پایدار (پس از 4 دوز متوالی) استفاده شود [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید. شکل 5. سرنگ ایمنی را آماده کنید مرحله 1: قبل از دست زدن به سرنگ ایمنی، دست ها را کاملا با آب و صابون بشویید. مرحله 2: اجزای سرنگ ایمنی را از کارتن خارج کنید. سرنگ ایمنی را جمع آوری کنید. در حالی که بدنه محافظ سرنگ را نگه داشته اید، پیستون را داخل بدنه سرنگ قرار دهید و در جهت عقربه های ساعت بچرخانید تا همانطور که در شکل 6 نشان داده شده است به درپوش داخل سرنگ متصل شود. شکل 6. مرحله 3: سرنگ ایمنی را به دقت بررسی کنید: از سرنگ ایمنی پس از تاریخ انقضای نشان داده شده روی کارتن یا برچسب سرنگ ایمنی استفاده نکنید. مایع باید شفاف و به رنگ زرد متمایل به زرد باشد. یک حباب کوچک هوا ممکن است قابل مشاهده باشد. اگر مایع حاوی ذرات قابل مشاهده یا کدر است از سرنگ ایمنی استفاده نکنید. آماده سازی محل مرحله 4: دستکش بپوشید. محل تزریق را با یک دستمال الکلی با حرکت دایره ای تمیز کنید. قبل از تزریق دوباره به ناحیه تمیز شده دست نزنید. تزریق تزریق مرحله 5: همانطور که نشان داده شده است، سرنگ ایمنی را با سرنگ بگیرید (شکل 7 را ببینید). درپوش سوزن را با دقت بکشید. درپوش سوزن را فوراً دور بیندازید (هرگز سعی نکنید سر سوزن را دوباره ببندید). دیدن یک قطره کوچک مایع در نوک سوزن طبیعی است. شکل 7. مرحله 6: همانطور که در شکل 8 نشان داده شده است، پوست را در محل تزریق بین انگشت شست و اشاره خود فشار دهید. شکل 8. مرحله 7: سرنگ را همانطور که نشان داده شده است نگه دارید و سوزن را با زاویه تقریبا 90 درجه وارد کنید (شکل 9 را ببینید). سوزن برای تزریق به فضای زیر جلدی طراحی شده است. مهم است که سوزن را به طور کامل وارد کنید. شکل 9. مرحله 8: پس از اینکه سوزن به طور کامل در بافت زیر جلدی فرو رفت، پوستی را که در دست گرفته اید رها کنید. به آرامی سر پیستون را فشار دهید تا در "بال" دستگاه ایمنی بچسبد (شکل 10 را ببینید). این اطمینان حاصل می کند که تمام دارو تزریق شده است. در حالی که سرنگ ایمنی را برای 2 ثانیه دیگر در جای خود نگه دارید، پیستون را کاملاً به سمت پایین فشار دهید. شکل 10. مرحله 9: سوزن را به آرامی از پوست بیرون بکشید. در حالی که با دقت سوزن را مستقیماً از محل تزریق بیرون می آورید، پیستون را کاملاً فشار دهید (شکل 11 را ببینید). شکل 11. مرحله 10: به محض اینکه سوزن را به طور کامل از روی پوست خارج کردید، انگشت شست خود را به آرامی از روی پیستون بردارید. اجازه دهید محافظ سرنگ به طور خودکار سوزن در معرض دید را بپوشاند (شکل 12 را ببینید). ممکن است مقدار کمی خون در محل تزریق وجود داشته باشد. در صورت نیاز، با پنبه یا گاز پاک کنید. شکل 12. دور انداختن سرنگ ایمنی استفاده شده مرحله 11: سرنگ ایمنی استفاده شده را فوراً در یک ظرف تیز قرار دهید (شکل 13 را ببینید). مراقبت پس از تزریق محل تزریق را بررسی کنید. در صورت وجود خون، یک گلوله پنبه یا گاز را روی محل تزریق فشار دهید. محل تزریق را مالش ندهید. در صورت نیاز یک بانداژ چسب بزنید. باید به بیمار آموزش داده شود که در صورت ایجاد تورم، قرمزی، گرما یا تخلیه بیش از حد در محل تزریق، فوراً به شما اطلاع دهد. شکل 13. شكل 1 شكل 2 شكل 3 شكل 4 شكل 5 شكل 6 شكل 7 شكل 8 شكل 9 شكل 10 شكل 11 شكل 12 شكل 13 2.7 محدوديت‌هاي توزيع BRIXADI منوط به يك برنامه ارزيابي ريسك (REMS شامل ارزيابي ريسك، برنامه كاهش ساير عناصر) است. هدف از برنامه توزیع محدود این است که اطمینان حاصل شود که BRIXADI فقط توسط یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی اداره می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

2.8 برداشتن BRIXADI BRIXADI پس از تزریق یک ژل کریستالی مایع زیست تخریب پذیر تشکیل می دهد که همیشه قابل لمس نیست و ممکن است برای برداشتن جراحی مفید نباشد. بنابراین حذف توصیه نمی شود.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده: بوپرنورفین را می توان به روشی مشابه سایر مواد افیونی مورد سوء استفاده قرار داد. بیماران را از نظر شرایطی که حاکی از انحراف یا پیشرفت وابستگی به مواد افیونی و رفتارهای اعتیاد آور است، بررسی کنید. (5.3) افسردگی تنفسی: افسردگی و مرگ تنفسی تهدید کننده زندگی در ارتباط با بوپرنورفین رخ داده است. به بیماران در مورد خطر بالقوه مصرف خودسرانه بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS در حین درمان با BRIXADI هشدار دهید. (5.4، 5.5) سندرم ترک مواد افیونی نوزادان: سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان (NOWS) یک پیامد مورد انتظار و قابل درمان استفاده طولانی مدت از مواد افیونی در دوران بارداری است. (5.6) نارسایی آدرنال: در صورت تشخیص، با جایگزینی فیزیولوژیک کورتیکواستروئیدها درمان کنید و بیمار را از اوپیوئید جدا کنید. (5.7) خطر ترک مواد افیونی با قطع ناگهانی مصرف: اگر درمان با BRIXADI قطع شد، بیماران را از نظر ترک تحت نظر قرار دهید و به طور مناسب درمان کنید. (5.8) خطر هپاتیت، رویدادهای کبدی: آزمایشات عملکرد کبد را قبل و در طول درمان کنترل کنید. (5.9) حساسیت به لاتکس: بسته بندی این محصول حاوی لاتکس لاستیک طبیعی است که ممکن است باعث واکنش های آلرژیک شود. (5.10) خطر ترک در بیماران وابسته به افیونی آگونیست کامل: یک دوز آزمایشی بوپرنورفین ترانس مخاطی تجویز کنید و قبل از تزریق بریکسادی، قطع مصرف را کنترل کنید. ( 5.11 ) درمان درد حاد اضطراری: در صورت امکان درد را با یک مسکن غیرافیونی درمان کنید. در صورت نیاز به درمان با مواد افیونی، بیماران را از نزدیک تحت نظر بگیرید، زیرا ممکن است برای اثر ضد درد به دوزهای بالاتری نیاز باشد. (5.12)

5.1 خطر آسیب جدی یا مرگ با تزریق داخل وریدی تزریق داخل وریدی خطر آسیب جدی یا مرگ را به همراه دارد زیرا BRIXADI در هنگام تماس با مایعات بدن یک ژل کریستالی مایع را تشکیل می دهد. انسداد، آسیب بافتی موضعی، و رویدادهای ترومبوآمبولیک، از جمله آمبولی ریه تهدید کننده حیات، در صورت تجویز داخل وریدی می‌تواند منجر شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر (9.2) مراجعه کنید]. به صورت داخل وریدی، عضلانی یا داخل پوستی تجویز نشود.

5.2 ارزیابی خطر و استراتژی کاهش خطر BRIXADI (REMS) BRIXADI تنها از طریق یک برنامه محدود به نام BRIXADI REMS به دلیل خطر آسیب جدی یا مرگ ناشی از خود تجویز داخل وریدی در دسترس است. هدف REMS کاهش آسیب جدی یا مرگ ناشی از خود تجویز داخل وریدی با اطمینان از اینکه مراکز مراقبت بهداشتی و داروخانه ها دارای گواهی هستند و فقط BRIXADI را مستقیماً در اختیار یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی قرار می دهد تا توسط یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی تجویز شود، کاهش یابد. الزامات قابل توجه BRIXADI REMS شامل موارد زیر است: تنظیمات مراقبت‌های بهداشتی و داروخانه‌هایی که BRIXADI را سفارش و عرضه می‌کنند باید در BRIXADI REMS تأیید شده باشند. تنظیمات و داروخانه‌های معتبر مراقبت‌های بهداشتی باید فرآیندها و روش‌هایی را برای تأیید اینکه BRIXADI مستقیماً در اختیار یک ارائه‌دهنده مراقبت‌های بهداشتی قرار می‌گیرد تا توسط یک ارائه‌دهنده مراقبت‌های بهداشتی تجویز شود، و دارو در اختیار بیمار قرار نمی‌گیرد، ایجاد کنند. تنظیمات و داروخانه‌های معتبر بهداشت و درمان نباید BRIXADI را توزیع، انتقال، وام یا فروش کنند. اطلاعات بیشتر در www.BRIXADIREMS.com یا با شماره 1-833-274-9234 در دسترس است.

5.3 اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده BRIXADI حاوی بوپرنورفین است، یک ماده کنترل شده در جدول III که می تواند به شیوه ای مشابه سایر مواد افیونی مورد سوء استفاده قرار گیرد. بوپرنورفین توسط افراد مبتلا به اختلال مصرف مواد افیونی جستجو می شود و در معرض انحراف جنایی قرار می گیرد. همه بیماران را از نظر پیشرفت اختلال مصرف مواد افیونی و رفتارهای اعتیاد آور زیر نظر بگیرید [به سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر (9.2) مراجعه کنید].

5.4 افسردگي تهديد كننده حيات و سيستم عصبي مركزي بوپرنورفين با افسردگي تنفسي و مرگ تهديد كننده حيات مرتبط است. بسیاری، اما نه همه، گزارش‌های پس از بازاریابی در مورد کما و مرگ شامل استفاده نادرست از طریق تزریق خودسرانه یا با مصرف همزمان بوپرنورفین و بنزودیازپین‌ها یا سایر داروهای مضعف CNS از جمله الکل بود. به بیماران در مورد خطر بالقوه مصرف خودسرانه بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS در هنگام درمان با BRIXADI هشدار دهید [به تداخلات دارویی (7)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)، اطلاعات مشاوره بیمار (17) مراجعه کنید. در بیمارانی که عملکرد تنفسی ضعیفی دارند (مانند بیماری مزمن انسدادی ریه، کورپولمونال، کاهش ذخیره تنفسی، هیپوکسی، هیپرکاپنیا، یا دپرسیون تنفسی از قبل موجود) بریکسادی را با احتیاط مصرف کنید. با توجه به ویژگی های طولانی رهش آن، اگر BRIXADI به دلیل اختلال عملکرد تنفسی قطع شود، بیماران را از نظر اثرات مداوم بوپرنورفین به مدت تقریباً 1 ماه برای BRIXADI (هفتگی) و تقریباً 4 ماه برای BRIXADI (ماهانه) تحت نظر بگیرید. به بیماران و مراقبان در مورد چگونگی تشخیص افسردگی تنفسی آموزش دهید و بر اهمیت تماس با 911 یا دریافت فوری کمک پزشکی در صورت مصرف بیش از حد شناخته شده یا مشکوک تاکید کنید [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17) ]. مواد افیونی می توانند باعث اختلالات تنفسی مرتبط با خواب از جمله آپنه مرکزی خواب (CSA) و هیپوکسمی مرتبط با خواب شوند. مصرف مواد افیونی خطر ابتلا به CSA را به صورت وابسته به دوز افزایش می دهد. در بیمارانی که با CSA مراجعه می‌کنند، بیمار را در طول درمان تحت نظر بگیرید و با استفاده از بهترین روش‌ها برای کاهش دوز مواد افیونی، کاهش دوز را در نظر بگیرید. [نظارت بالینی (2.5) را ببینید]. دسترسی بیمار به داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی برای درمان اضطراری مصرف بیش از حد مواد افیونی، بیماران و مراقبان را در مورد عوامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی (مانند نالوکسان، نالمفن) آگاه کنید و در مورد اهمیت دسترسی به داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی صحبت کنید. از آنجایی که بیماران تحت درمان برای اختلال مصرف مواد افیونی پتانسیل عود را دارند و آنها را در معرض خطر مصرف بیش از حد مواد افیونی قرار می دهد، به شدت به تجویز یا توصیه یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی برای درمان اضطراری مصرف بیش از حد مواد افیونی، چه هنگام شروع و چه در تجدید درمان با BRIXADI، فکر کنید. همچنین در صورتی که بیمار اعضای خانواده (از جمله کودکان) یا سایر تماس های نزدیک در معرض خطر بلع تصادفی یا مصرف بیش از حد مواد افیونی است، چنین دارویی را تجویز یا توصیه کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. در مورد گزینه های بدست آوردن داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی (به عنوان مثال، نسخه، بدون نسخه، یا به عنوان بخشی از یک برنامه مبتنی بر جامعه) بحث کنید. تفاوت های مهمی بین عوامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی وجود دارد، مانند مسیر تجویز، قدرت محصول، محدوده سنی تایید شده بیمار و فارماکوکینتیک. قبل از توصیه یا تجویز چنین عاملی، همانطور که در برچسب تایید شده برای آن محصولات ذکر شده است، با این تفاوت ها آشنا باشید. به بیماران و مراقبان توصیه کنید که یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی مانند نالوکسان یا نالمفن نیز ممکن است برای مصرف بیش از حد شناخته شده یا مشکوک خود بوپرنورفین تجویز شود. دوزهای بالاتر از حد طبیعی و تجویز مکرر یک عامل معکوس کننده بیش از حد مواد افیونی ممکن است به دلیل طولانی بودن مدت اثر بوپرنورفین و تمایل آن به گیرنده مو ضروری باشد [به مقدار بیش از حد (10) مراجعه کنید]. به بیماران و مراقبان در مورد نحوه تشخیص افسردگی تنفسی و نحوه استفاده از یک عامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی برای درمان اضطراری مصرف بیش از حد مواد افیونی آموزش دهید. بر اهمیت تماس با 911 یا دریافت کمک پزشکی اورژانسی تاکید کنید، حتی اگر یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی تجویز شود.

5.5 مدیریت خطرات ناشی از مصرف همزمان بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS مصرف همزمان بوپرنورفین و بنزودیازپین ها و/یا سایر داروهای مضعف CNS (مانند الکل، آرام بخش/ خواب آور غیر بنزودیازپین، ضد اضطراب، مسکن ها، آرام بخش های عضلانی، آرام بخش ها، آرام بخش ها، آرام بخش های عضلانی عمومی). گاباپنتینوئیدها [گاباپنتین یا پره گابالین] و سایر مواد افیونی) خطر عوارض جانبی را افزایش می دهد. واکنش هایی از جمله مصرف بیش از حد، افسردگی تنفسی و مرگ. درمان اختلال مصرف مواد افیونی به کمک دارو، با این حال، نباید به طور قاطعانه از بیمارانی که این داروها را مصرف می کنند، رد کرد. منع یا ایجاد موانع برای درمان می‌تواند به تنهایی به دلیل اختلال مصرف مواد افیونی، خطر ناخوشی و مرگ و میر بیشتری را به همراه داشته باشد. به عنوان بخشی معمول از جهت گیری برای درمان بوپرنورفین، به بیماران در مورد خطرات استفاده همزمان از آرام بخش های بنزودیازپین ها، مسکن های مخدر و الکل آموزش دهید. استراتژی هایی برای مدیریت استفاده از بنزودیازپین های تجویز شده یا غیرقانونی یا سایر داروهای مضعف CNS در شروع درمان بوپرنورفین، یا اگر در طول درمان به عنوان یک نگرانی ظاهر شود، ایجاد کنید. ممکن است نیاز به تنظیم رویه های القاء و نظارت اضافی باشد. هیچ مدرکی برای حمایت از محدودیت های دوز یا درپوش های خودسرانه بوپرنورفین به عنوان یک استراتژی برای مقابله با استفاده از بنزودیازپین در بیماران تحت درمان با بوپرنورفین وجود ندارد. با این حال، اگر بیمار در زمان مصرف بوپرنورفین آرام بخش است، در صورت لزوم، دوز بوپرنورفین را به تأخیر بیندازید یا حذف کنید. در اغلب موارد مصرف همزمان با بوپرنورفین، قطع بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS ترجیح داده می شود. در برخی موارد، نظارت در سطح بالاتر مراقبت از مخروط ممکن است مناسب باشد. در برخی دیگر، قطع تدریجی بیمار از بنزودیازپین تجویز شده یا سایر داروهای مضعف CNS یا کاهش به کمترین دوز موثر ممکن است مناسب باشد. برای بیماران تحت درمان با بوپرنورفین، بنزودیازپین ها درمان انتخابی برای اضطراب یا بی خوابی نیستند. قبل از تجویز همزمان بنزودیازپین ها، اطمینان حاصل کنید که بیماران به درستی تشخیص داده شده اند و داروهای جایگزین و درمان های غیر دارویی را برای رفع اضطراب یا بی خوابی در نظر بگیرید. اطمینان حاصل کنید که سایر ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی که بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS را تجویز می کنند از درمان با بوپرنورفین بیماران آگاه هستند و مراقبت ها را برای به حداقل رساندن خطرات مرتبط با مصرف همزمان هماهنگ می کنند. اگر مصرف همزمان ضمانت دارد، توصیه یا تجویز یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی را به شدت مد نظر قرار دهید، همانطور که برای همه بیمارانی که تحت درمان با بوپرنورفین برای اختلال مصرف مواد مخدر هستند توصیه می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)، مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید. علاوه بر این، اقداماتی را برای تأیید اینکه بیماران داروهای خود را طبق تجویز مصرف می‌کنند و داروهای غیرقانونی را منحرف نمی‌کنند یا مکمل مصرف نمی‌کنند، انجام دهید. غربالگری سم شناسی باید برای بنزودیازپین های تجویز شده و غیرقانونی آزمایش شود [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

5.6 سندرم ترک مواد افیونی نوزادان سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان (NOWS) یک پیامد مورد انتظار و قابل درمان استفاده طولانی مدت از مواد افیونی در دوران بارداری است، چه از نظر پزشکی مجاز باشد و چه غیرقانونی. برخلاف سندرم محرومیت از مواد افیونی در بزرگسالان، NOWS در صورت عدم شناسایی و درمان در نوزاد ممکن است تهدید کننده زندگی باشد. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی باید نوزادان را از نظر علائم NOWS مشاهده کنند و بر اساس آن مدیریت کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. به زنان باردار دریافت کننده درمان اعتیاد به مواد افیونی با BRIXADI در مورد خطر سندرم ترک مواد مخدر نوزادان توصیه کنید و اطمینان حاصل کنید که درمان مناسب در دسترس خواهد بود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. این خطر باید با خطر اعتیاد درمان نشده به مواد افیونی که اغلب منجر به ادامه یا عود مصرف غیرقانونی مواد افیونی می شود و با پیامدهای بد بارداری همراه است، متعادل شود. بنابراین، تجویز کنندگان باید در مورد اهمیت و مزایای مدیریت اعتیاد به مواد افیونی در طول بارداری صحبت کنند.

5.7 نارسایی آدرنال مواردی از نارسایی غدد فوق کلیوی با مصرف مواد افیونی گزارش شده است که اغلب پس از مصرف بیش از یک ماه می باشد. تظاهر نارسایی آدرنال ممکن است شامل علائم و نشانه های غیر اختصاصی از جمله تهوع، استفراغ، بی اشتهایی، خستگی، ضعف، سرگیجه و فشار خون پایین باشد. در صورت مشکوک بودن به نارسایی آدرنال، در اسرع وقت با آزمایش های تشخیصی، تشخیص را تایید کنید. اگر نارسایی آدرنال تشخیص داده شد، با دوزهای جایگزین فیزیولوژیک کورتیکواستروئیدها درمان کنید. بیمار را از مواد افیونی جدا کنید تا عملکرد آدرنال بهبود یابد و درمان کورتیکواستروئید را تا بهبود عملکرد آدرنال ادامه دهید. سایر مواد افیونی ممکن است آزمایش شوند زیرا برخی موارد استفاده از یک مخدر دیگر را بدون عود نارسایی آدرنال گزارش کرده اند. اطلاعات موجود هیچ گونه افیونی خاصی را که بیشتر با نارسایی آدرنال مرتبط است شناسایی نمی کند.

5.8 خطر ترک مواد افیونی با قطع ناگهانی درمان با BRIXADI بوپرنورفین یک آگونیست نسبی در گیرنده مو مواد مخدر است و تجویز مزمن باعث ایجاد وابستگی فیزیکی از نوع اوپیوئیدی می شود که با علائم و نشانه های ترک در صورت قطع ناگهانی یا کاهش سریع آن مشخص می شود. سندرم ترک خفیف‌تر از آن است که با آگونیست‌های کامل مشاهده می‌شود و ممکن است با تأخیر شروع شود [به سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر (9.2، 9.3) مراجعه کنید]. بیمارانی که تصمیم به قطع درمان با BRIXADI دارند باید از نظر علائم و نشانه های ترک با در نظر گرفتن ویژگی های طولانی رهش محصول تحت نظر قرار گیرند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. در صورت نیاز برای درمان قطع مصرف پس از قطع مصرف بریکسادی، بوپرنورفین از طریق مخاط را در نظر بگیرید.

5.9 خطر هپاتیت، رویدادهای کبدی مواردی از هپاتیت سیتولیتیک و هپاتیت همراه با یرقان در افرادی که بوپرنورفین برای درمان اختلال مصرف مواد افیونی دریافت می‌کنند، هم در کارآزمایی‌های بالینی و هم از طریق گزارش‌های عوارض جانبی پس از فروش، مشاهده شده است. طیف ناهنجاری ها از افزایش گذرا بدون علامت در ترانس آمینازهای کبدی تا گزارش موارد مرگ، نارسایی کبدی، نکروز کبدی، سندرم کبدی و انسفالوپاتی کبدی متغیر است. در بسیاری از موارد، وجود ناهنجاری های قبلی آنزیم کبدی، عفونت با هپاتیت B یا ویروس هپاتیت C، استفاده همزمان از سایر داروهای بالقوه هپاتوتوکسیک، و سوء مصرف مداوم داروی تزریقی ممکن است نقش مسبب یا کمک کننده داشته باشد. در موارد دیگر، اطلاعات کافی برای تعیین علت ناهنجاری در دسترس نبود. قطع بوپرنورفین در برخی موارد منجر به بهبود هپاتیت حاد شده است. با این حال، در موارد دیگر هیچ کاهش دوز لازم بود. این احتمال وجود دارد که بوپرنورفین در برخی موارد نقش مسبب یا کمک کننده در ایجاد ناهنجاری کبدی داشته باشد. آزمایشات عملکرد کبد قبل از شروع درمان برای ایجاد یک خط پایه توصیه می شود. نظارت دوره ای بر عملکرد کبد در طول درمان نیز توصیه می شود. در صورت مشکوک شدن به یک رویداد کبدی، ارزیابی بیولوژیکی و علت شناسی توصیه می شود. بیماران مبتلا به کاهش عملکرد کبد را از نظر عوارض جانبی ناشی از افزایش قرار گرفتن در معرض بوپرنورفین تحت نظر بگیرید.

5.10 واکنش های حساسیت مفرط مواردی از حساسیت مفرط به محصولات حاوی بوپرنورفین هم در کارآزمایی های بالینی و هم در تجربه پس از فروش گزارش شده است. مواردی از اسپاسم برونش، ادم آنژیونورتیک و شوک آنافیلاکتیک گزارش شده است. شایع ترین علائم و نشانه ها شامل بثورات، کهیر و خارش است. سابقه حساسیت به بوپرنورفین یا سایر اجزاء منع مصرف بریکسادی است [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. آلرژی به لاتکس: درپوش سوزن BRIXADI به طور مصنوعی از لاتکس لاستیک طبیعی گرفته شده است که ممکن است باعث واکنش های آلرژیک در افراد حساس به لاتکس شود.

5.11 رسوب علائم و نشانه های ترک مواد افیونی به دلیل خاصیت آگونیستی جزئی بوپرنورفین، تزریق BRIXADI ممکن است علائم و نشانه های ترک مواد افیونی را در افرادی که از نظر فیزیکی به آگونیست های کامل مواد افیونی مانند هروئین، مورفین یا متادون وابسته هستند، قبل از اثرات جانبی فرعی اپیوئیدی تسریع کند. در بیمارانی که تازه وارد درمان شده‌اند، یک دوز آزمایشی بوپرنورفین از طریق مخاطی تجویز کنید و از نظر قطع سریع دارو نظارت کنید و به طور مناسب درمان کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.12 خطرات مرتبط با درمان درد حاد اورژانسی هنگام استفاده از بریکسادی، ممکن است شرایطی ایجاد شود که بیماران به مدیریت درد حاد نیاز داشته باشند، یا ممکن است نیاز به بیهوشی داشته باشند. در صورت امکان بیمارانی که بریکسادی دریافت می کنند با مسکن های غیرافیونی درمان کنید. بیمارانی که برای بی‌دردی به درمان با مواد افیونی نیاز دارند، ممکن است تحت نظارت یک ارائه‌دهنده مراقبت‌های بهداشتی، با توجه ویژه به عملکرد تنفسی، با یک مسکن کامل افیونی با میل ترکیبی بالا درمان شوند. دوزهای بالاتر ممکن است برای اثر ضد درد مورد نیاز باشد. بنابراین، پتانسیل بالاتری برای سمیت با تجویز مواد افیونی وجود دارد. اگر به درمان با مواد افیونی به عنوان بخشی از بیهوشی نیاز باشد، بیماران باید به طور مداوم در یک محیط مراقبت از بیهوشی توسط افرادی که در انجام عمل جراحی یا تشخیصی دخالت ندارند، تحت نظر باشند. درمان با مواد افیونی باید توسط افرادی ارائه شود که به طور خاص در استفاده از داروهای بیهوشی و مدیریت اثرات تنفسی مواد افیونی قوی آموزش دیده اند، به ویژه ایجاد و نگهداری راه هوایی و تهویه کمکی. به بیماران در مورد اهمیت آموزش اعضای خانواده خود در مواقع اضطراری توصیه کنید تا به ارائه‌دهنده مراقبت‌های بهداشتی یا کارکنان اتاق اورژانس اطلاع دهند که بیمار از نظر فیزیکی به مواد افیونی وابسته است و بیمار تحت درمان با BRIXADI است [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17) ]. لطفاً برای جزئیات بیشتر در مورد مدت زمان قرار گرفتن در معرض پس از قطع مصرف برای هر دو فرمولاسیون هفتگی و ماهانه BRIXADI به بخش 2.5 مراجعه کنید. [نگاه کنید به نظارت بالینی (2.5)].

5.13 استفاده در بیماران بی مصرف مواد افیونی مرگ و میر افراد ساده لوح گزارش شده است که دوز 2 میلی گرم بوپرنورفین را به عنوان قرص زیرزبانی دریافت کرده اند. BRIXADI برای استفاده در بیمارانی که فاقد مواد مخدر هستند مناسب نیست.

5.14 استفاده در بیماران با اختلال عملکرد کبدی در یک مطالعه فارماکوکینتیک با بوپرنورفین از طریق مخاطی، سطوح پلاسمایی بوپرنورفین بالاتر و نیمه عمر در افراد با نارسایی متوسط ​​و شدید کبدی طولانی تر بود، اما در افراد با نارسایی کبدی خفیف نه. اثر نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک BRIXADI مطالعه نشده است. به دلیل ماهیت طولانی اثر محصول، تنظیم دوزهای بریکسادی به سرعت در سطوح بوپرنورفین پلاسما منعکس نمی شود. از آنجایی که سطح بوپرنورفین را نمی توان به سرعت کاهش داد، بیمارانی که از قبل نارسایی کبدی متوسط ​​تا شدید دارند، کاندیدای درمان با BRIXADI نیستند. بیمارانی که در حین درمان با BRIXADI دچار نارسایی متوسط ​​تا شدید کبدی می‌شوند باید برای چندین ماه از نظر علائم و نشانه‌های مسمومیت یا مصرف بیش از حد ناشی از افزایش سطح بوپرنورفین تحت نظر باشند و بیماران ممکن است نیاز به تنظیم دوز داشته باشند [به مصرف در جمعیت‌های خاص (8.6) مراجعه کنید].

5.15 طولانی شدن QTc مطالعات QT کامل با فرآورده های بوپرنورفین، طولانی شدن QT ≤ 15 میلی ثانیه را نشان داده است. به نظر نمی رسد این اثر طولانی شدن QTc توسط کانال های hERG واسطه شود. بر اساس این دو یافته، زمانی که بوپرنورفین به تنهایی در بیمارانی که فاکتورهای خطر ندارند استفاده شود، بعید است که پرو آریتمی باشد. خطر ترکیب بوپرنورفین با سایر عوامل طولانی کننده QT شناخته شده نیست. این مشاهدات را در تصمیمات بالینی هنگام تجویز بریکسادی برای بیماران مبتلا به عوامل خطر مانند هیپوکالمی، برادی کاردی، تبدیل اخیر ناشی از فیبریلاسیون دهلیزی، نارسایی احتقانی قلب، درمان دیژیتال، طولانی شدن QT پایه، سندرم QT طولانی تحت بالینی، یا هیپومنیزیمی شدید در نظر بگیرید. [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید].

5.16 اختلال در توانایی رانندگی و کار با ماشین‌آلات BRIXADI ممکن است توانایی‌های ذهنی یا جسمی مورد نیاز برای انجام کارهای بالقوه خطرناک مانند رانندگی ماشین یا کار با ماشین‌آلات، به‌ویژه برای چند روز اول پس از درمان و تنظیم دوز را مختل کند. سطوح پلاسمایی بوپرنورفین در طول تزریق BRIXADI (هفتگی) یا BRIXADI (ماهانه) تجمع می یابد که در چهارمین تزریق هفتگی یا ماهانه به حالت پایدار می رسد. به بیماران در مورد رانندگی یا کار با ماشین آلات خطرناک احتیاط کنید تا زمانی که به طور منطقی مطمئن شوند که BRIXADI بر توانایی آنها برای شرکت در چنین فعالیت هایی تأثیر منفی نمی گذارد. [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

5.17 هیپوتانسیون ارتواستاتیک بوپرنورفین ممکن است افت فشار خون ارتواستاتیک را در بیماران سرپایی ایجاد کند.

5.18 افزایش فشار مایع مغزی نخاعی بوپرنورفین ممکن است فشار مایع مغزی نخاعی را افزایش دهد و در بیماران مبتلا به آسیب سر، ضایعات داخل جمجمه و سایر شرایطی که ممکن است فشار مغزی نخاعی افزایش یابد باید با احتیاط استفاده شود. بوپرنورفین می تواند باعث ایجاد میوز و تغییراتی در سطح هوشیاری شود که ممکن است در ارزیابی بیمار اختلال ایجاد کند.

5.19 افزایش فشار داخل کولدوک نشان داده شده است که بوپرنورفین مانند سایر مواد افیونی فشار داخل کولدوک را افزایش می دهد و بنابراین باید با احتیاط در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد مجاری صفراوی تجویز شود.

5.20 اثرات در شرایط حاد شکم بوپرنورفین ممکن است تشخیص یا سیر بالینی بیماران مبتلا به شرایط حاد شکمی را مخفی کند.

5.21 قرار گرفتن در معرض ناخواسته کودکان بوپرنورفین می تواند باعث افسردگی شدید و احتمالا کشنده تنفسی در کودکانی شود که به طور تصادفی در معرض آن قرار می گیرند.

جدول 7: تداخلات دارویی مهم از نظر بالینی بنزودیازپین ها و سایر داروهای مضعف سیستم عصبی مرکزی (CNS) تأثیر بالینی: به دلیل اثرات افزودنی دارویی، مصرف همزمان بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS، از جمله الکل، خطر ابتلا به افسردگی و مرگ تنفسی عمیق، افسردگی شدید، افسردگی شدید را افزایش می دهد. مداخله: در اغلب موارد مصرف همزمان، قطع بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS ترجیح داده می شود. در برخی موارد، نظارت در سطح بالاتر مراقبت از مخروط ممکن است مناسب باشد. در برخی دیگر، کاهش تدریجی بیمار از بنزودیازپین تجویز شده یا مضعف CNS یا کاهش به کمترین دوز موثر ممکن است مناسب باشد. به طور مشابه، قطع سایر داروهای مضعف CNS در صورت امکان ترجیح داده می شود. قبل از تجویز همزمان بنزودیازپین ها برای اضطراب یا بی خوابی، اطمینان حاصل کنید که بیماران به درستی تشخیص داده شده اند و داروهای جایگزین و درمان غیر دارویی را در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. اگر مصرف همزمان ضمانت دارد، توصیه یا تجویز یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی را به شدت در نظر بگیرید، همانطور که برای همه بیمارانی که تحت درمان با بوپرنورفین برای اختلال مصرف مواد مخدر هستند توصیه می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. مثال ها: الکل، آرام بخش ها/ خواب آورهای غیر بنزودیازپین، داروهای ضد اضطراب، آرام بخش ها، شل کننده های عضلانی، بیهوش کننده های عمومی، داروهای ضد روان پریشی، گاباپنتینوئیدها (گاباپنتین یا پره گابالین) و سایر مواد افیونی. مهارکننده‌های تأثیر بالینی CYP3A4: تأثیرات بر قرار گرفتن در معرض بوپرنورفین در بیماران تحت درمان با BRIXADI مورد مطالعه قرار نگرفته است و ممکن است اثرات آن به مسیر مصرف بستگی داشته باشد. بوپرنورفین عمدتاً توسط CYP3A4 به نوربوپرنورفین متابولیزه می شود. بنابراین، هنگامی که BRIXADI همزمان با داروهایی که بر فعالیت CYP3A4 تأثیر می‌گذارند تجویز می‌شود، تداخلات بالقوه ممکن است رخ دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. استفاده همزمان از بوپرنورفین و مهارکننده‌های CYP3A4 می‌تواند غلظت پلاسمایی بوپرنورفین را افزایش دهد، که منجر به افزایش یا طولانی‌مدت اثرات شبه‌افیونی می‌شود، به‌ویژه زمانی که یک مهارکننده پس از دستیابی به دوز پایدار BRIXADI اضافه شود. مداخله: بیمارانی که از یک رژیم بوپرنورفین از طریق مخاطی که همزمان با مهارکننده‌های CYP3A4 استفاده می‌شود، به درمان BRIXADI تبدیل شده‌اند: برای اطمینان از اینکه سطح بوپرنورفین پلاسما ارائه شده توسط BRIXADI کافی است، نظارت کنید. بیمارانی که قبلاً بریکسادی مصرف می‌کنند و به درمان تازه شروع شده با مهارکننده‌های CYP3A4 نیاز دارند: علائم و نشانه‌های مصرف بیش از حد دارو را کنترل کنید. اگر علائم و نشانه‌های مسمومیت بوپرنورفین یا مصرف بیش از حد آن رخ داد، اما نمی‌توان داروی همزمان را کاهش داد یا قطع کرد، دوز بریکسادی را کاهش دهید. اگر دوزهای موجود اجازه دستیابی به دوز مورد نظر را نمی دهد، ممکن است لازم باشد درمان با BRIXADI قطع شود و بیمار با فرمول بوپرنورفین درمان شود که امکان تنظیم دقیق دوز را فراهم می کند. بیماران با BRIXADI در شرایط داروی همزمان که یک مهارکننده CYP3A4 است تثبیت شدند و داروی همزمان قطع شده است: قطع مصرف را تحت نظر بگیرید و دوز BRIXADI را تنظیم کنید. اگر در غیاب داروی همزمان نمی توان دوز بریکسادی را به میزان کافی تنظیم کرد، بیمار را به فرمول بوپرنورفین برگردانید که امکان تنظیم دقیق دوز را فراهم می کند. مثال ها: ضد قارچ‌های آزول (مانند کتوکونازول)، آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولید (مانند اریترومایسین) و مهارکننده‌های پروتئاز (مانند ریتوناویر، ایندیناویر و ساکویناویر) تأثیر بالینی القاکننده‌های CYP3A4: اثرات تجویز همزمان در بیماران تحت درمان با CYP3A. BRIXADI مورد مطالعه قرار نگرفته است. بوپرنورفین عمدتاً توسط CYP3A4 به نوربوپرنورفین متابولیزه می شود. بنابراین، تداخلات بالقوه ممکن است زمانی رخ دهد که BRIXADI همزمان با داروهایی که بر فعالیت CYP3A4 تأثیر می‌گذارند داده شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. القا کننده های CYP3A4 ممکن است متابولیسم بوپرنورفین را القا کنند و بنابراین ممکن است باعث افزایش کلیرانس دارو شوند که می تواند منجر به کاهش غلظت پلاسمایی بوپرنورفین، عدم کارایی یا احتمالاً ایجاد سندرم پرهیز شود. مداخله: بیمارانی که از یک رژیم بوپرنورفین از طریق مخاطی که همزمان با القاء کننده های CYP3A4 استفاده می شود، به درمان BRIXADI تبدیل شده اند: برای اطمینان از اینکه سطح بوپرنورفین پلاسما ارائه شده توسط BRIXADI کافی است، نظارت کنید. بیمارانی که قبلاً بریکسادی مصرف می‌کردند و نیاز به درمان تازه شروع شده با یک القاء کننده CYP3A4 دارند: از نظر قطع مصرف نظارت کنید. اگر دوز بریکسادی در حضور داروی همزمان کافی نیست و نمی توان داروی همزمان را کاهش داد یا قطع کرد، دوز بریکسادی را تنظیم کنید. اگر نمی توان دوز بریکسادی را به میزان کافی تنظیم کرد، بیمار را به فرمول بوپرنورفین برگردانید که امکان تنظیم دقیق دوز را فراهم می کند. بیمارانی که در BRIXADI در شرایط داروی همزمان که یک القاء کننده CYP3A4 است تثبیت شده اند و داروی همزمان قطع شده است: علائم و نشانه های مصرف بیش از حد دارو را کنترل کنید. اگر دوز ارائه شده توسط BRIXADI در غیاب القا کننده همزمان بیش از حد است، دوز BRIXADI را کاهش دهید. اگر دوز BRIXADI را نمی توان به میزان کافی تنظیم کرد، بیمار را به فرمول بوپرنورفین برگردانید که امکان تنظیم دقیق دوز را فراهم می کند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. مثال ها: ریفامپین، کاربامازپین، فنی توئین، فنوباربیتال ضد رتروویروس‌ها: مهارکننده‌های ترانس کریپتاز معکوس غیر نوکلئوزیدی (NNRTIs) تأثیر بالینی: مهارکننده‌های ترانس کریپتاز معکوس غیر نوکلئوزیدی (NNRTIs) عمدتاً توسط CYP3A4 متابولیزه می‌شوند. Efavirenz، nevirapine و etravirine القا کننده های شناخته شده CYP3A4 هستند، در حالی که دلاویریدین یک مهار کننده CYP3A4 است. تداخلات فارماکوکینتیک قابل توجهی بین NNRTI ها (به عنوان مثال، افاویرنز و دلویرادین) و بوپرنورفین در مطالعات بالینی نشان داده شده است، اما این تداخلات فارماکوکینتیکی منجر به هیچ گونه اثر فارماکودینامیک قابل توجهی نشد. مداخله: توصیه می شود در صورتی که NNRTI به رژیم درمانی آنها اضافه شود، بیمارانی که تحت درمان BRIXADI هستند، دوز خود را برای افزایش یا کاهش اثرات درمانی کنترل کنند. مثال‌ها: Efavirenz، nevirapine، etravirine، delavirdine ضد رتروویروس‌ها: مهارکننده‌های پروتئاز (PIs) تأثیر بالینی: مطالعات نشان داده اند که برخی از مهارکننده های پروتئاز ضد رتروویروسی (PIs) با فعالیت مهاری CYP3A4 (مانند نلفیناویر، لوپیناویر/ریتوناویر، ریتوناویر) تأثیر کمی بر فارماکوکینتیک بوپرنورفین دارند و اثرات فارماکودینامیک قابل توجهی ندارند. سایر PIها با فعالیت مهاری CYP3A4 (مانند آتازاناویر و آتازاناویر/ریتوناویر) منجر به افزایش سطوح بوپرنورفین و نوربوپرنورفین شدند و بیماران در یک مطالعه افزایش آرامبخشی را گزارش کردند. علائم بیش از حد مواد افیونی در گزارش های پس از بازاریابی بیمارانی که بوپرنورفین و آتازاناویر را با و بدون ریتوناویر همزمان دریافت کرده اند، مشاهده شده است. مداخله: اگر درمان با آتازاناویر با و بدون ریتوناویر باید در بیماری که قبلاً با BRIXADI درمان شده است شروع شود، بیمار باید از نظر علائم و نشانه های مصرف بیش از حد دارو تحت نظر باشد. ممکن است لازم باشد درمان با BRIXADI قطع شود و بیمار با یک فرآورده بوپرنورفین زیرزبانی که امکان تنظیم سریع دوز را فراهم می کند، درمان شود. مثال‌ها: آتازاناویر، ریتوناویر ضد رتروویروس‌ها: مهارکننده‌های ترانس کریپتاز معکوس نوکلئوزیدی (NRTIs) تأثیر بالینی: به نظر نمی‌رسد که مهارکننده‌های رونوشت معکوس نوکلئوزیدی (NRTIs) مسیر آنزیم P450 را تحریک یا مهار کنند، بنابراین هیچ تعاملی با بوپرنورفین انتظار نمی‌رود. مداخله: هیچ داروی سروتونرژیک اثر بالینی: مصرف همزمان مواد افیونی با سایر داروهایی که بر سیستم انتقال دهنده عصبی سروتونرژیک تأثیر می گذارند منجر به سندرم سروتونین شده است. مداخله: در صورت لزوم مصرف همزمان، بیمار را به‌ویژه در زمان شروع درمان و در حین تنظیم دوز داروی سروتونرژیک به دقت تحت نظر قرار دهید. در صورت مشکوک بودن به سندرم سروتونین، مصرف BRIXADI را قطع کنید. مثال ها: مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs)، مهارکننده‌های بازجذب سروتونین و نوراپی نفرین (SNRIs)، ضد افسردگی‌های سه حلقه‌ای (TCAs)، تریپتان‌ها، آنتاگونیست‌های گیرنده S-HT3، داروهایی که بر سیستم انتقال‌دهنده عصبی سروتونین تأثیر می‌گذارند (مانند، میرتازوندول، برخی از ترازاپین‌های عضلانی)، مهارکننده های سیکلوبنزاپرین، متاکسالون و مونوآمین اکسیداز (MAO) (آنهایی که برای درمان اختلالات روانپزشکی و همچنین سایرین، مانند لینزولید و متیلن بلو داخل وریدی در نظر گرفته شده اند). مهارکننده های مونومین اکسیداز (MAOIs) تاثیر بالینی: تداخلات MAOI با مواد افیونی ممکن است به صورت سندرم سروتونین یا سمیت مواد افیونی (مانند افسردگی تنفسی، کما) ظاهر شود. مداخله: استفاده از BRIXADI برای بیمارانی که MAOI مصرف می کنند یا تا 14 روز پس از قطع چنین درمانی توصیه نمی شود. به عنوان مثال: فنلزین، ترانیل سیپرومین، لینزولید شل کننده های عضلانی تاثیر بالینی: بوپرنورفین ممکن است عملکرد مسدود کننده عصبی-عضلانی شل کننده های عضلانی اسکلتی را افزایش داده و باعث افزایش درجه ای از افسردگی تنفسی شود. مداخله: بیمارانی که شل‌کننده‌های عضلانی و بریکسادی دریافت می‌کنند از نظر علائم افسردگی تنفسی که ممکن است بیشتر از حد انتظار باشد را تحت نظر بگیرید و در صورت لزوم دوز شل‌کننده عضلانی را کاهش دهید. با توجه به خطر ابتلا به افسردگی تنفسی با مصرف همزمان شل‌کننده‌های عضلانی اسکلتی و مواد افیونی، توصیه یا تجویز یک داروی معکوس‌کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی را به شدت مدنظر قرار دهید، همانطور که برای همه بیماران تحت درمان با بوپرنورفین برای اختلال مصرف مواد افیونی توصیه می‌شود. [دوز و تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4، 5.5) را ببینید]. مثال ها: اثر بالینی دیورتیک‌های سیکلوبنزاپرین، متاکسولون: اپیوئیدها می‌توانند اثربخشی دیورتیک‌ها را با القای ترشح هورمون ضد ادرار کاهش دهند. مداخله: بیماران را از نظر علائم کاهش ادرار و/یا اثرات بر فشار خون تحت نظر بگیرید و دوز دیورتیک مورد نیاز را افزایش دهید. اثرات بالینی داروهای آنتی کولینرژیک: مصرف همزمان داروهای آنتی کولینرژیک ممکن است خطر احتباس ادرار و/یا یبوست شدید را افزایش دهد که ممکن است منجر به ایلئوس فلج شود. مداخله: در صورت مصرف همزمان بریکسادی با داروهای آنتی کولینرژیک، بیماران را از نظر علائم احتباس ادرار یا کاهش تحرک معده تحت نظر بگیرید. مهار کننده ها و القا کننده های CYP3A4: بیمارانی را که در حال شروع یا پایان دادن به مهارکننده‌ها یا القاکننده‌های CYP3A4 هستند، از نظر دوز بیش از حد یا کمتر از آن، تحت نظر بگیرید. ( 7 ) داروهای سروتونرژیک: در صورت لزوم استفاده همزمان از نظر سندرم سروتونین، به ویژه در طول شروع درمان، و در طول تنظیم دوز داروی سروتونرژیک. (7)

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتری در سایر بخش های برچسب مورد بحث قرار گرفته است: اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) ] افسردگی تنفسی و CNS [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)] سندرم ترک مواد افیونی نوزادان [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] نارسایی غدد فوق کلیوی (5.5) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8، 5.11) مراجعه کنید] هپاتیت، رویدادهای کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید] واکنش‌های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید] فشار خون پایین ارتواستاتیک [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.17)] افزایش فشار مایع مغزی نخاعی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.18)] (5.19) ] واکنش های جانبی که معمولاً با تجویز BRIXADI همراه است (در بیش از 5٪ بیماران) در محل تزریق بود. درد، سردرد، یبوست، حالت تهوع، اریتم محل تزریق، خارش محل تزریق، بی خوابی و عفونت مجاری ادراری. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Braeburn به شماره 1-833-274-9234 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی BRIXADI در 440 بیمار وابسته به مواد افیونی در دو مطالعه بالینی فاز 3 مورد ارزیابی قرار گرفت: یکی دوسوکور، کنترل فعال (213 نفر) و دیگری با برچسب باز (227 نفر). در این مطالعات، در مجموع 305 بیمار حداقل به مدت 24 هفته و 132 بیمار حداقل به مدت 48 هفته در معرض BRIXADI قرار گرفتند. در مرحله 12 هفته ای اول مطالعه دوسوکور، دوگانه ساختگی، کنترل شده فعال، بیماران BRIXADI (هفتگی) (16، 24، 32 میلی گرم) یا تزریق دارونما را پس از یک تیتراسیون یک هفته ای دریافت کردند. در مرحله 12 هفته‌ای دوم مطالعه، بیماران باقی‌مانده در مطالعه بریکسادی (ماهانه) (64، 96، 128 یا 160 میلی‌گرم) یا تزریق‌های مشابه دارونما دریافت کردند. دوز ماهانه 160 میلی گرم دوز تایید شده نیست. کسانی که به طور تصادفی برای دریافت تزریق دارونما انتخاب شدند، گروه کنترل فعال بودند و قرص های بوپرنورفین/نالوکسان زیرزبانی را در دوزهای متناظر با BRIXADI دریافت کردند. بیمارانی که تزریق‌های فعال BRIXADI را دریافت می‌کردند نیز قرص‌های زیرزبانی دارونما دریافت کردند. عوارض جانبی منجر به قطع زودرس در 10 بیمار (4.7٪) در گروه دریافت کننده BRIXADI در مقایسه با 5 (2.3٪) در گروه زیرزبانی بوپرنورفین/نالوکسون در طول مطالعه دوسوکور شد. عوارض جانبی که معمولاً پس از تجویز BRIXADI (≥5٪ بدون توجه به دوز و رژیم) در مطالعه دوسوکور گزارش شده است، درد محل تزریق (9.9٪)، سردرد (7.5٪)، یبوست (7.5٪)، تهوع (7.0٪)، اریتم در محل تزریق (6.6٪، 6.1٪، 6.1٪، تورم پری توری) بود. عفونت ادراری (5.2%). جدول 5 واکنش های نامطلوب BRIXADI را در مقایسه با گروه کنترل فعال (SL BPN/NX) در مطالعه دوسوکور نشان می دهد. جدول 5: واکنش های نامطلوب در فاز 3 مطالعه دوسوکور: ≥ 2٪ از بیمارانی که BRIXADI دریافت می کنند (به استثنای واکنش های محل تزریق). کلاس اندام سیستم (SOC) BRIXADI Total = این گروه شامل همه افراد در معرض دوزهای مختلف هر دو فرمول BRIXADI (هفتگی) و BRIXADI (ماهانه) است. SL BPN/NX = SL BPN/NX مقایسة فعال را نشان می‌دهد: بیمارانی که روزانه بوپرنورفین را با تزریقات ساختگی (دارونما) تجویز می‌کنند. بیماران تصادفی‌سازی شده در این گروه همچنین می‌توانند یک تزریق تقویت‌کننده BRIXADI (هفتگی)، 8 میلی‌گرم، در هر پروتکل دریافت کنند. همه بیماران در مطالعه 421 یک دوز آزمایشی 4 میلی گرم SL BPN/NX قبل از تصادفی سازی در هر دو بازو دریافت کردند. اصطلاح ترجیحی (PT) = گزارش واکنش‌های جانبی که در ≥ 2 درصد از بیماران تصادفی‌سازی شده به BRIXADI در مطالعه HS-11-421 رخ داده است. بیماران یک بار در هر PT (N=213) n(%) (N=215) n(%) اختلالات قلبی 6 (2.8%) 9 (4.2%) تاکی کاردی 5 (2.3) 5 (2.3) اختلالات گوارشی 43 (20.2%) 43 (20.2%) 45 (20.9%) 45 (20.9%) 16 Consti اسهال 6 (2.8) 7 (3.3) تهوع 15 (7.0) 17 (7.9) استفراغ 9 (4.2) 8 (3.7) عفونت ها و آلودگی ها 42 (19.7%) 50 (23.3%) عفونت دستگاه ادراری 11 (5.4) دستگاه تنفسی 10 عفونت 9 (4.2) 9 (4.2) اختلالات اسکلتی-عضلانی و بافت همبند 20 (9.4%) 22 (10.2%) آرترالژی 7 (3.3) 3 (1.4) اختلالات سیستم عصبی 27 (12.7%) 27 (12.6%) 27 (12.6%) 27 (12.6%) (12.6%) (12.6%) (12.6%) (16.7%) سردرد 16 (10.2%) 20 (9.4%) 20 (9.3%) اضطراب 6 (2.8) 7 (3.3) بی خوابی 12 (5.6) 6 (2.8) واکنش های محل تزریق در مطالعه دوسوکور در جدول 6 در زیر ارائه شده است. اکثر عوارض جانبی مربوط به محل تزریق از نظر شدت خفیف یا متوسط ​​بودند. هیچ واکنشی در محل تزریق به عنوان شدت شدید گزارش نشده است. جدول 6: واکنش های محل تزریق در مطالعه فاز 3 دوسوکور: ≥ 2٪ از بیماران دریافت کننده BRIXADI اصطلاح ترجیحی (PT) = واکنش های محل تزریق (ISR) که در 2٪ از بیماران دریافت کننده BRIXADI، در کارآزمایی کنترل شده، HS-11-421 رخ داد. بیماران یک بار در هر PT نشان داده می شوند. BRIXADI Total = این گروه شامل بیمارانی است که در معرض دوزهای مختلف هر دو فرمولاسیون هفتگی و ماهانه BRIXADI قرار دارند. (N=213) n(%) SL BPN/NX = SL BPN/NX مقایسة فعال را نشان می‌دهد: آزمودنی‌هایی که به بوپرنورفین روزانه با تزریق‌های ساختگی (دارونما) اختصاص داده می‌شوند. بیمارانی که به صورت تصادفی در این گروه قرار گرفتند نیز می‌توانند یک تزریق «تقویت‌کننده» مکمل BRIXADI (هفتگی)، 8 میلی‌گرم، در هر پروتکل دریافت کنند. (N = 215) n (%) واکنش های محل تجویز = ISR هایی که در ≥2٪ از بیماران تصادفی شده به BRIXADI رخ داد، تحت HGLT واکنش های محل تجویز گزارش شد. با این حال، ISRها تحت اختلالات عفونی باکتریایی HGLT نیز شناسایی شدند (که سه واکنش سلولیت مربوط به محل تزریق به ترتیب در گروه BRIXADI و یکی در گروه SL BPN/NX وجود داشت) اما این اعداد به سطح گزارش افزایش نمی‌یابد. جدول‌بندی شامل همه رویدادهایی بود که به‌عنوان واکنش‌های اورژانسی درمان و محل تزریق، بدون در نظر گرفتن پرچم‌های اورژانس درمان، کدگذاری شدند. 44 (20.7%) 49 (22.8%) درد محل تزریق 21 (9.9%) 17 (7.9%) اریتم محل تزریق 14 (6.6%) 12 (5.6%) خارش محل تزریق 13 (6.1%) 13 (6.0%) 13 (6.0%) محل تزریق (3.7%) تورم محل تزریق (7.7%). (4.2%) 7 (3.3%)

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید بوپرنورفین شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. شایع ترین عارضه جانبی گزارش شده پس از بازاریابی که با قرص های زیرزبانی بوپرنورفین مشاهده شد، به استثنای مواجهه با دارو در دوران بارداری، سوء مصرف یا سوء مصرف دارو بود. سندرم سروتونین: مواردی از سندرم سروتونین، یک وضعیت بالقوه تهدید کننده زندگی، در طول مصرف همزمان مواد افیونی با داروهای سروتونرژیک گزارش شده است. نارسایی آدرنال: مواردی از نارسایی آدرنال با مصرف مواد افیونی گزارش شده است که اغلب پس از مصرف بیش از یک ماه می باشد. آنافیلاکسی: آنافیلاکسی با بوپرنورفین گزارش شده است [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. کمبود آندروژن: مواردی از کمبود آندروژن با استفاده مزمن از مواد افیونی رخ داده است [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید یک تزریق طولانی رهش یکسان بوپرنورفین برای استفاده زیر جلدی در خارج از ایالات متحده شناسایی شده است و در جای دیگری در برچسب توضیح داده نشده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. توده محل تزریق، آبسه، زخم و نکروز: مواردی از آبسه محل تزریق، زخم و نکروز پس از شروع درمان گزارش شده است. برخی موارد نیاز به دبریدمان و درمان آنتی بیوتیکی دارند. احتمال بروز واکنش های جدی در محل تزریق ممکن است با تزریق عضلانی یا داخل جلدی سهوی افزایش یابد. دوز ناکافی: مواردی از واکنش های ترک دارو منطبق با دوز ناکافی دارو گزارش شده است که اغلب در دو هفته شروع درمان یا پس از آن رخ می دهد و با افزایش دوز برطرف می شود. هیپوگلیسمی: مواردی از هیپوگلیسمی در بیماران مصرف کننده مواد افیونی گزارش شده است. بیشتر گزارش ها در بیمارانی بود که حداقل یک عامل خطر مستعد کننده (مثلاً دیابت) داشتند. اختلال عملکرد مری ناشی از مواد افیونی (OIED): مواردی از OIED در بیماران مصرف کننده مواد افیونی گزارش شده است و ممکن است در بیمارانی که دوزهای بالاتر از مواد افیونی مصرف می کنند و/یا در بیمارانی که مدت طولانی تر از مواد افیونی مصرف می کنند، بیشتر رخ دهد.

شیردهی: بوپرنورفین وارد شیر مادر می شود. (8.2) بیماران سالمند: از نظر آرام‌بخشی یا افسردگی تنفسی نظارت کنید. (8.5) نارسایی کبدی متوسط ​​تا شدید: توصیه نمی شود. ( 5.14 , 8.6 )

8.1 خلاصه خطر بارداری داده‌های مربوط به استفاده از بوپرنورفین، ماده فعال BRIXADI در بارداری، محدود است. با این حال، این داده ها افزایش خطر ناهنجاری های عمده را به طور خاص به دلیل قرار گرفتن در معرض بوپرنورفین نشان نمی دهد. داده‌های محدودی از کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی‌شده در زنانی که روی بوپرنورفین زیرزبانی نگهداری می‌شوند، وجود دارد که به‌طور مناسب برای ارزیابی خطر ناهنجاری‌های اصلی طراحی نشده‌اند [به داده‌ها مراجعه کنید]. مرگ جنینی در موش‌ها و خرگوش‌هایی که بوپرنورفین در طول دوره اندام‌زایی در دوزهای 21 بار و برابر با میانگین دوز روزانه 4.6 میلی‌گرم بوپرنورفین دریافت شده توسط 32 میلی‌گرم BRIXADI (هفته‌ای) یا 128 میلی‌گرم (میلی‌گرم BRIXADI) در روز مشاهده شد. مطالعات رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها افزایش مرگ و میر نوزادان را در دوزهای تقریباً برابر و بالاتر و دیستوشی 11 برابر میانگین دوز روزانه 4.6 میلی‌گرم بوپرنورفین نشان داد. هنگامی که بوپرنورفین در طول ارگانوژنز با دامنه دوزهای 4 بار و بیشتر از میانگین دوز روزانه 4.6 میلی گرم بوپرنورفین تجویز شد، هیچ اثر تراتوژنیک واضحی مشاهده نشد. با این حال، افزایش ناهنجاری‌های اسکلتی در موش‌ها و خرگوش‌هایی که بوپرنورفین روزانه در طول اندام‌زایی در دوزهای 2 و 21 برابر میانگین دوز روزانه 4.6 میلی‌گرم بوپرنورفین تجویز می‌شدند، مشاهده شد. در چند مطالعه، برخی رویدادها مانند آسفالوس و امفالوسل نیز مشاهده شد، اما این یافته‌ها به وضوح به درمان مرتبط نبودند [به داده‌ها مراجعه کنید]. بر اساس داده های حیوانی، زنان باردار را در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. BRIXADI باید در دوران بارداری فقط در صورتی استفاده شود که منافع بالقوه آن خطر بالقوه برای جنین را توجیه کند. ملاحظات بالینی مرتبط با بیماری خطر مادر و جنین و جنین اعتیاد درمان نشده به مواد افیونی در بارداری با پیامدهای نامطلوب مامایی مانند وزن کم هنگام تولد، زایمان زودرس و مرگ جنین همراه است. علاوه بر این، اعتیاد درمان نشده به مواد افیونی اغلب منجر به ادامه یا عود مصرف غیرقانونی مواد افیونی می شود. تنظیم دوز در دوران بارداری و دوره پس از زایمان تنظیم دوز بوپرنورفین ممکن است در دوران بارداری مورد نیاز باشد، حتی اگر بیمار قبل از بارداری دوز ثابتی داشته باشد. علائم و نشانه های قطع مصرف باید به دقت تحت نظر گرفته شود و در صورت لزوم دوز تنظیم شود. عوارض جانبی جنین/نوزادی سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان ممکن است در نوزادان مادرانی که تحت درمان با BRIXADI هستند، رخ دهد. سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان به صورت تحریک پذیری، بیش فعالی و الگوی خواب غیرطبیعی، گریه بلند، لرزش، استفراغ، اسهال و/یا عدم افزایش وزن ظاهر می شود. علائم ترک نوزادی معمولا در روزهای اول پس از تولد رخ می دهد. مدت و شدت سندرم ترک مواد افیونی نوزادان ممکن است متفاوت باشد. نوزادان را از نظر نشانه های سندرم ترک مواد افیونی نوزادان مشاهده کنید و بر اساس آن درمان کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. زایمان یا زایمان زنان وابسته به مواد افیونی تحت درمان نگهدارنده بوپرنورفین ممکن است به بی دردی اضافی در طول زایمان نیاز داشته باشند. مانند سایر مواد افیونی، استفاده از بوپرنورفین قبل از زایمان ممکن است منجر به افسردگی تنفسی در نوزاد شود. نوزادان را از نظر علائم افسردگی تنفسی از نزدیک تحت نظر بگیرید. یک آنتاگونیست اپیوئیدی مانند نالوکسان یا نالمفن باید برای معکوس کردن افسردگی تنفسی ناشی از مواد مخدر در نوزاد در دسترس باشد. مطالعات داده های انسانی داده ها برای ارزیابی پیامدهای نوزادی در زنان در معرض بوپرنورفین در دوران بارداری انجام شده است. داده‌های محدود از کارآزمایی‌ها، مطالعات مشاهده‌ای، سری‌های موردی، و گزارش‌های موردی در مورد استفاده از بوپرنورفین در بارداری، نشان‌دهنده افزایش خطر ناهنجاری‌های اصلی به‌ویژه به دلیل بوپرنورفین نیست. عوامل متعددی ممکن است تفسیر تحقیقات فرزندان زنانی که در دوران بارداری بوپرنورفین مصرف می‌کنند را پیچیده کند، از جمله استفاده مادر از داروهای غیرقانونی، مراجعه دیرهنگام برای مراقبت‌های دوران بارداری، عفونت، تبعیت نامناسب، تغذیه نامناسب و شرایط روانی-اجتماعی. تفسیر داده ها به دلیل فقدان اطلاعات در مورد زنان باردار وابسته به مواد افیونی درمان نشده، که مناسب ترین گروه برای مقایسه هستند، پیچیده تر می شود. در عوض، زنانی که در شکل دیگری از درمان با داروهای مخدر استفاده می‌کنند، یا زنان در جمعیت عمومی معمولاً به عنوان گروه مقایسه استفاده می‌شوند. با این حال، زنان در این گروه‌های مقایسه ممکن است با زنانی که محصولات حاوی بوپرنورفین تجویز می‌کنند، با توجه به عوامل مادری که ممکن است منجر به پیامدهای بارداری ضعیف شود، متفاوت باشند. در یک کارآزمایی چند مرکزی، دوسوکور، تصادفی و کنترل شده (درمان مواد افیونی مادر: تحقیقات تجربی انسانی [MOTHER]) که اساساً برای ارزیابی اثرات ترک مواد افیونی نوزادان طراحی شده است، زنان باردار وابسته به مواد افیونی به طور تصادفی با بوپرنورفین (86=n) یا متادون (89=n) با میانگین سن حاملگی 18.7 هفته در هر دو گروه ثبت نام کردند. در مجموع 28 نفر از 86 زن در گروه بوپرنورفین (33%) و 16 نفر از 89 زن در گروه متادون (18%) درمان را قبل از پایان بارداری قطع کردند. در میان زنانی که تا زمان زایمان تحت درمان بودند، تفاوتی بین گروه‌های تحت درمان با بوپرنورفین و تحت درمان با متادون در تعداد نوزادانی که نیاز به درمان NOWS داشتند یا در اوج شدت NOWS وجود نداشت. نوزادانی که در معرض بوپرنورفین قرار گرفتند به مورفین کمتری (میانگین دوز کل، 1.1 میلی‌گرم در مقابل 10.4 میلی‌گرم)، بستری کوتاه‌تر در بیمارستان (10.0 روز در مقابل 17.5 روز) و مدت درمان کوتاه‌تر برای NOWS (4.1 روز در مقابل 9.9 روز) در مقایسه با گروه در معرض متادون نیاز داشتند. هیچ تفاوتی بین گروه ها در سایر پیامدهای اولیه (دور سر نوزاد) یا پیامدهای ثانویه (وزن و قد هنگام تولد، زایمان زودرس، سن حاملگی در هنگام زایمان و امتیاز آپگار 1 دقیقه و 5 دقیقه) یا در میزان عوارض جانبی مادر یا نوزاد وجود نداشت. نتایج در میان مادرانی که درمان را قبل از زایمان قطع کرده و ممکن است به مصرف غیرقانونی مواد افیونی بازگشته باشند، مشخص نیست. به دلیل عدم تعادل در نرخ های قطع بین گروه های بوپرنورفین و متادون، تفسیر یافته های مطالعه دشوار است. داده‌های حیوانی حاشیه‌های مواجهه زیر بر اساس میانگین دوز روزانه 4.6 میلی‌گرم بوپرنورفین است که توسط 32 میلی‌گرم BRIXADI (هفته‌ای) یا 128 میلی‌گرم BRIXADI (ماهانه) در مقایسه سطح بدن ارائه می‌شود، مگر اینکه خلاف آن ذکر شده باشد. هیچ اثر تراتوژن قطعی مرتبط با دارو در موش‌ها و خرگوش‌ها در دوزهای IM تا 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (به ترتیب 64 بار و 127 بار، بر اساس mg/m2) مشاهده نشد. سمیت مادری منجر به مرگ و میر در این مطالعات در هر دو موش و خرگوش مشاهده شد. آسفالوس در یک جنین خرگوش از گروه با دوز کم و امفالوسل در دو جنین خرگوش از همان بستر در گروه دوز متوسط ​​مشاهده شد. هیچ یافته ای در جنین های گروه با دوز بالا مشاهده نشد. سمیت مادری در گروه با دوز بالا مشاهده شد، اما در دوزهای پایین‌تر که یافته‌ها مشاهده شد، مشاهده نشد. پس از تجویز خوراکی بوپرنورفین به موش‌ها، تلفات مرتبط با دوز پس از لانه‌گزینی، که با افزایش تعداد تحلیل‌های اولیه همراه با کاهش متعاقب تعداد جنین‌ها مشهود بود، در دوزهای mg/kg/day 10 یا بیشتر (21 برابر بر اساس mg/m2) مشاهده شد. در خرگوش، افزایش تلفات پس از لانه گزینی در دوز خوراکی mg/kg/day 40 (169 بار بر اساس mg/m2) رخ داد. پس از تزریق IM در موش و خرگوش، تلفات پس از لانه گزینی، همانطور که با کاهش در جنین زنده و افزایش تحلیل مشهود است، با mg/kg/day 30 (به ترتیب 64 بار و 127 بار، بر اساس mg/m2) رخ داد. بوپرنورفین در موش‌ها و خرگوش‌ها پس از دوز زیر جلدی (SC) تا 5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (9 و 5 بار در موش صحرایی، و 12 و 7 بار در خرگوش) تراتوژن نبود. دوزهای (IM) تا mg/kg/day 5 (11 و 21 بار بر اساس mg/m 2)، پس از دوزهای IV تا 0.8 mg/kg/day (2 و 3 بار بر اساس mg/m2)، یا پس از دوزهای خوراکی تا mg/kg/day 160 در موش‌ها (338 بار بر اساس mg/m2) و mg/kg/day 25 در خرگوش (106 بار بر اساس mg/m2). افزایش قابل توجهی در ناهنجاری‌های اسکلتی (مانند مهره‌های اضافی قفسه سینه یا دنده‌های سینه‌ای-کمری) در موش‌ها پس از تجویز SC به میزان 1 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز و بالاتر (2.4 یا 1.5 برابر بالاترین قرار گرفتن در معرض روزانه از 32 میلی‌گرم BRIXADI (به‌ترتیب، 8 میلی‌گرم در هر کیلوگرم در روز) مشاهده شد. بر اساس AUC، اما در دوزهای خوراکی تا 160 mg/kg/day (338 بار بر اساس mg/m2) مشاهده نشد. افزایش ناهنجاری‌های اسکلتی در خرگوش‌ها پس از تجویز IM 5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (21 بار بر اساس میلی‌گرم بر متر مربع) در غیاب سمیت مادری یا تجویز خوراکی mg/kg/day 1 یا بیشتر (4 بار بر اساس mg/m2) از نظر آماری معنی‌دار نبود. در خرگوش ها، بوپرنورفین در دوزهای خوراکی mg/kg/day 1 یا بیشتر (4 بار بر اساس mg/m2) و پس از لانه گزینی کاهش معنی دار آماری قبل از لانه گزینی ایجاد کرد که از نظر آماری در دوزهای IV 0.2 mg/kg/day یا بیشتر (تقریباً برابر 2) معنی دار بود. در این مطالعه هیچ سمیت مادری در دوزهایی که باعث از دست دادن پس از لانه گزینی می شود، مشاهده نشد. دیستوشی در موش های باردار تحت درمان عضلانی بوپرنورفین از روز 14 بارداری تا روز 21 شیردهی با دوز 5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (11 بار بر اساس میلی گرم بر متر مربع) مشاهده شد. باروری و مطالعات رشد قبل و بعد از زایمان با بوپرنورفین در موش‌ها افزایش مرگ و میر نوزادان را پس از دوزهای خوراکی 0.8 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و بالاتر (2 بار بر اساس mg/m 2)، پس از دوزهای IM 0.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و بالاتر (تقریباً برابر با mg/kg/m2 و 0.0 میلی‌گرم بر کیلوگرم بر متر مربع) نشان داد. (0.4 یا 0.3 برابر بالاترین قرار گرفتن در معرض روزانه از 32 میلی گرم BRIXADI (هفتگی) یا 128 میلی گرم BRIXADI (ماهانه)، به ترتیب، بر اساس AUC). کمبود آشکار تولید شیر در طول این مطالعات احتمالاً به کاهش شاخص‌های زنده‌مانی و شیردهی توله‌س کمک کرده است. تأخیر در وقوع رفلکس راست و پاسخ غافلگیرانه در نوزادان موش با دوز خوراکی mg/kg/day 80 (169 بار بر اساس mg/m2) مشاهده شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی بر اساس دو مطالعه بر روی 13 زن شیرده که تحت درمان با بوپرنورفین زیر زبانی قرار داشتند، بوپرنورفین و متابولیت آن نوربوپرنورفین در سطوح پایینی در شیر انسان وجود داشت. داده های موجود، عوارض جانبی را در نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می کنند نشان نداده است. رشد و فواید سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به درمان بوپرنورفین و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از دارو یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. ملاحظات بالینی به مادر شیرده توصیه کنید که بوپرنورفین مصرف کند تا نوزاد را از نظر افزایش خواب آلودگی و مشکلات تنفسی تحت نظر بگیرد. داده‌های دو مطالعه (N=13) روی نوزادان شیردهی که مادرانشان در دوزهای زیرزبانی بوپرنورفین از 2.4 تا 24 میلی‌گرم در روز نگه داشته شده‌اند، مطابقت داشت و نشان می‌دهد که نوزادان در معرض کمتر از 1٪ از دوز روزانه مادر قرار داشتند. در مطالعه‌ای بر روی شش زن شیرده که دوز متوسط بوپرنورفین زیرزبانی 0.29 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز را 5 تا 8 روز پس از زایمان مصرف می‌کردند، شیر مادر دوز متوسط نوزاد را 0.42 میکروگرم بر کیلوگرم در روز بوپرنورفین و 0.33 میکروگرم بر کیلوگرم در روز معادل 2% و 0.2% نوربونورفین ارائه کرد. به ترتیب، از دوز تنظیم شده با وزن مادر (دوز نسبی / کیلوگرم [٪] نوربوپرنورفین از این فرض که بوپرنورفین و نوربوپرنورفین برابر هستند). داده های یک مطالعه روی هفت زن شیرده که دوز متوسط ​​(بوپرنورفین زیر زبانی) 7 میلی گرم در روز را به طور متوسط ​​1.12 ماه پس از زایمان مصرف می کردند، نشان داد که میانگین غلظت شیر ​​(C میانگین) بوپرنورفین و نوربوپرنورفین به ترتیب 3.65 میکروگرم در لیتر و 1.94 میکروگرم در لیتر بود. بر اساس داده‌های مطالعه، و با فرض مصرف شیر 150 میلی‌لیتر/کیلوگرم در روز، شیرخواری که به طور انحصاری با شیر مادر تغذیه می‌شود، میانگین دوز مطلق نوزاد (AID) 0.55 میکروگرم بر کیلوگرم در روز بوپرنورفین و 0.29 میکروگرم بر کیلوگرم در روز نوربوپرنورفین (8 درصد نسبتاً 3 درصد) یا منی را دریافت می‌کند. به ترتیب 0.18٪ از دوز تنظیم شده با وزن مادر.

8.3 ناباروری بالقوه باروری در زنان و مردان استفاده مزمن از مواد افیونی ممکن است باعث کاهش باروری در زنان و مردان بالقوه باروری شود. مشخص نیست که آیا این اثرات بر باروری برگشت پذیر هستند [به واکنش های نامطلوب (6.2)، فارماکولوژی بالینی (12.2)، سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی BRIXADI در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی BRIXADI شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله یا بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها نسبت به بیماران جوانتر به دارو پاسخ متفاوتی می دهند یا خیر را شامل نشد. سایر تجربه‌های بالینی گزارش‌شده با بوپرنورفین، تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران سالمند و جوان‌تر شناسایی نکرده است. به دلیل کاهش احتمالی عملکرد کبد، کلیه یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی در بیماران سالمند، تصمیم به تجویز بریکسادی در افراد 65 سال یا بالاتر باید با احتیاط گرفته شود و این بیماران باید از نظر علائم و نشانه های مسمومیت یا مصرف بیش از حد تحت نظارت باشند.

8.6 نارسایی کبدی اثر نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک BRIXADI مطالعه نشده است. اثر نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک بوپرنورفین زیرزبانی در یک مطالعه فارماکوکینتیک ارزیابی شده است. در حالی که هیچ تغییر بالینی قابل توجهی در افراد مبتلا به نارسایی کبدی خفیف مشاهده نشد، سطوح پلاسما بالاتر و مقادیر نیمه عمر برای بوپرنورفین در افراد با نارسایی متوسط ​​و شدید کبدی طولانی تر نشان داده شده است. به دلیل ماهیت طولانی اثر محصول، تنظیم دوزهای بریکسادی به سرعت در سطوح بوپرنورفین پلاسما منعکس نمی شود. بنابراین، بیمارانی که از قبل نارسایی کبدی متوسط ​​تا شدید دارند، کاندیدای درمان با BRIXADI نیستند. بیمارانی که در حین درمان با BRIXADI دچار نارسایی کبدی متوسط ​​تا شدید می‌شوند باید از نظر علائم و نشانه‌های مسمومیت یا مصرف بیش از حد ناشی از افزایش سطح بوپرنورفین تحت نظر باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.7 نارسایی کلیوی مطالعات بالینی BRIXADI شامل افراد مبتلا به نارسایی کلیوی نمی شد. هیچ تفاوتی در فارماکوکینتیک بوپرنورفین بین 9 بیمار وابسته به دیالیز و 6 بیمار عادی پس از تجویز IV 0.3 میلی گرم بوپرنورفین مشاهده نشد.

خلاصه خطر داده‌های مربوط به استفاده از بوپرنورفین، ماده فعال BRIXADI در بارداری، محدود است. با این حال، این داده ها افزایش خطر ناهنجاری های عمده را به طور خاص به دلیل قرار گرفتن در معرض بوپرنورفین نشان نمی دهد. داده‌های محدودی از کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی‌شده در زنانی که روی بوپرنورفین زیرزبانی نگهداری می‌شوند، وجود دارد که به‌طور مناسب برای ارزیابی خطر ناهنجاری‌های اصلی طراحی نشده‌اند [به داده‌ها مراجعه کنید]. مرگ جنینی در موش‌ها و خرگوش‌هایی که بوپرنورفین در طول دوره اندام‌زایی در دوزهای 21 بار و برابر با میانگین دوز روزانه 4.6 میلی‌گرم بوپرنورفین دریافت شده توسط 32 میلی‌گرم BRIXADI (هفته‌ای) یا 128 میلی‌گرم (میلی‌گرم BRIXADI) در روز مشاهده شد. مطالعات رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها افزایش مرگ و میر نوزادان را در دوزهای تقریباً برابر و بالاتر و دیستوشی 11 برابر میانگین دوز روزانه 4.6 میلی‌گرم بوپرنورفین نشان داد. هنگامی که بوپرنورفین در طول ارگانوژنز با دامنه دوزهای 4 بار و بیشتر از میانگین دوز روزانه 4.6 میلی گرم بوپرنورفین تجویز شد، هیچ اثر تراتوژنیک واضحی مشاهده نشد. با این حال، افزایش ناهنجاری‌های اسکلتی در موش‌ها و خرگوش‌هایی که بوپرنورفین روزانه در طول اندام‌زایی در دوزهای 2 و 21 برابر میانگین دوز روزانه 4.6 میلی‌گرم بوپرنورفین تجویز می‌شدند، مشاهده شد. در چند مطالعه، برخی رویدادها مانند آسفالوس و امفالوسل نیز مشاهده شد، اما این یافته‌ها به وضوح به درمان مرتبط نبودند [به داده‌ها مراجعه کنید]. بر اساس داده های حیوانی، زنان باردار را در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. BRIXADI باید در دوران بارداری فقط در صورتی استفاده شود که منافع بالقوه آن خطر بالقوه برای جنین را توجیه کند. ملاحظات بالینی مرتبط با بیماری خطر مادر و جنین و جنین اعتیاد درمان نشده به مواد افیونی در بارداری با پیامدهای نامطلوب مامایی مانند وزن کم هنگام تولد، زایمان زودرس و مرگ جنین همراه است. علاوه بر این، اعتیاد درمان نشده به مواد افیونی اغلب منجر به ادامه یا عود مصرف غیرقانونی مواد افیونی می شود. تنظیم دوز در دوران بارداری و دوره پس از زایمان تنظیم دوز بوپرنورفین ممکن است در دوران بارداری مورد نیاز باشد، حتی اگر بیمار قبل از بارداری دوز ثابتی داشته باشد. علائم و نشانه های قطع مصرف باید به دقت تحت نظر گرفته شود و در صورت لزوم دوز تنظیم شود. عوارض جانبی جنین/نوزادی سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان ممکن است در نوزادان مادرانی که تحت درمان با BRIXADI هستند، رخ دهد. سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان به صورت تحریک پذیری، بیش فعالی و الگوی خواب غیرطبیعی، گریه بلند، لرزش، استفراغ، اسهال و/یا عدم افزایش وزن ظاهر می شود. علائم ترک نوزادی معمولا در روزهای اول پس از تولد رخ می دهد. مدت و شدت سندرم ترک مواد افیونی نوزادان ممکن است متفاوت باشد. نوزادان را از نظر نشانه های سندرم ترک مواد افیونی نوزادان مشاهده کنید و بر اساس آن درمان کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. زایمان یا زایمان زنان وابسته به مواد افیونی تحت درمان نگهدارنده بوپرنورفین ممکن است به بی دردی اضافی در طول زایمان نیاز داشته باشند. مانند سایر مواد افیونی، استفاده از بوپرنورفین قبل از زایمان ممکن است منجر به افسردگی تنفسی در نوزاد شود. نوزادان را از نظر علائم افسردگی تنفسی از نزدیک تحت نظر بگیرید. یک آنتاگونیست اپیوئیدی مانند نالوکسان یا نالمفن باید برای معکوس کردن افسردگی تنفسی ناشی از مواد مخدر در نوزاد در دسترس باشد. مطالعات داده های انسانی داده ها برای ارزیابی پیامدهای نوزادی در زنان در معرض بوپرنورفین در دوران بارداری انجام شده است. داده‌های محدود از کارآزمایی‌ها، مطالعات مشاهده‌ای، سری‌های موردی، و گزارش‌های موردی در مورد استفاده از بوپرنورفین در بارداری، نشان‌دهنده افزایش خطر ناهنجاری‌های اصلی به‌ویژه به دلیل بوپرنورفین نیست. عوامل متعددی ممکن است تفسیر تحقیقات فرزندان زنانی که در دوران بارداری بوپرنورفین مصرف می‌کنند را پیچیده کند، از جمله استفاده مادر از داروهای غیرقانونی، مراجعه دیرهنگام برای مراقبت‌های دوران بارداری، عفونت، تبعیت نامناسب، تغذیه نامناسب و شرایط روانی-اجتماعی. تفسیر داده ها به دلیل فقدان اطلاعات در مورد زنان باردار وابسته به مواد افیونی درمان نشده، که مناسب ترین گروه برای مقایسه هستند، پیچیده تر می شود. در عوض، زنانی که در شکل دیگری از درمان با داروهای مخدر استفاده می‌کنند، یا زنان در جمعیت عمومی معمولاً به عنوان گروه مقایسه استفاده می‌شوند. با این حال، زنان در این گروه‌های مقایسه ممکن است با زنانی که محصولات حاوی بوپرنورفین تجویز می‌کنند، با توجه به عوامل مادری که ممکن است منجر به پیامدهای بارداری ضعیف شود، متفاوت باشند. در یک کارآزمایی چند مرکزی، دوسوکور، تصادفی و کنترل شده (درمان مواد افیونی مادر: تحقیقات تجربی انسانی [MOTHER]) که اساساً برای ارزیابی اثرات ترک مواد افیونی نوزادان طراحی شده است، زنان باردار وابسته به مواد افیونی به طور تصادفی با بوپرنورفین (86=n) یا متادون (89=n) با میانگین سن حاملگی 18.7 هفته در هر دو گروه ثبت نام کردند. در مجموع 28 نفر از 86 زن در گروه بوپرنورفین (33%) و 16 نفر از 89 زن در گروه متادون (18%) درمان را قبل از پایان بارداری قطع کردند. در میان زنانی که تا زمان زایمان تحت درمان بودند، تفاوتی بین گروه‌های تحت درمان با بوپرنورفین و تحت درمان با متادون در تعداد نوزادانی که نیاز به درمان NOWS داشتند یا در اوج شدت NOWS وجود نداشت. نوزادانی که در معرض بوپرنورفین قرار گرفتند به مورفین کمتری (میانگین دوز کل، 1.1 میلی‌گرم در مقابل 10.4 میلی‌گرم)، بستری کوتاه‌تر در بیمارستان (10.0 روز در مقابل 17.5 روز) و مدت درمان کوتاه‌تر برای NOWS (4.1 روز در مقابل 9.9 روز) در مقایسه با گروه در معرض متادون نیاز داشتند. هیچ تفاوتی بین گروه ها در سایر پیامدهای اولیه (دور سر نوزاد) یا پیامدهای ثانویه (وزن و قد هنگام تولد، زایمان زودرس، سن حاملگی در هنگام زایمان و امتیاز آپگار 1 دقیقه و 5 دقیقه) یا در میزان عوارض جانبی مادر یا نوزاد وجود نداشت. نتایج در میان مادرانی که درمان را قبل از زایمان قطع کرده و ممکن است به مصرف غیرقانونی مواد افیونی بازگشته باشند، مشخص نیست. به دلیل عدم تعادل در نرخ های قطع بین گروه های بوپرنورفین و متادون، تفسیر یافته های مطالعه دشوار است. داده‌های حیوانی حاشیه‌های مواجهه زیر بر اساس میانگین دوز روزانه 4.6 میلی‌گرم بوپرنورفین است که توسط 32 میلی‌گرم BRIXADI (هفته‌ای) یا 128 میلی‌گرم BRIXADI (ماهانه) در مقایسه سطح بدن ارائه می‌شود، مگر اینکه خلاف آن ذکر شده باشد. هیچ اثر تراتوژن قطعی مرتبط با دارو در موش‌ها و خرگوش‌ها در دوزهای IM تا 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (به ترتیب 64 بار و 127 بار، بر اساس mg/m2) مشاهده نشد. سمیت مادری منجر به مرگ و میر در این مطالعات در هر دو موش و خرگوش مشاهده شد. آسفالوس در یک جنین خرگوش از گروه با دوز کم و امفالوسل در دو جنین خرگوش از همان بستر در گروه دوز متوسط ​​مشاهده شد. هیچ یافته ای در جنین های گروه با دوز بالا مشاهده نشد. سمیت مادری در گروه با دوز بالا مشاهده شد، اما در دوزهای پایین‌تر که یافته‌ها مشاهده شد، مشاهده نشد. پس از تجویز خوراکی بوپرنورفین به موش‌ها، تلفات مرتبط با دوز پس از لانه‌گزینی، که با افزایش تعداد تحلیل‌های اولیه همراه با کاهش متعاقب تعداد جنین‌ها مشهود بود، در دوزهای mg/kg/day 10 یا بیشتر (21 برابر بر اساس mg/m2) مشاهده شد. در خرگوش، افزایش تلفات پس از لانه گزینی در دوز خوراکی mg/kg/day 40 (169 بار بر اساس mg/m2) رخ داد. پس از تزریق IM در موش و خرگوش، تلفات پس از لانه گزینی، همانطور که با کاهش در جنین زنده و افزایش تحلیل مشهود است، با mg/kg/day 30 (به ترتیب 64 بار و 127 بار، بر اساس mg/m2) رخ داد. بوپرنورفین در موش‌ها و خرگوش‌ها پس از دوز زیر جلدی (SC) تا 5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (9 و 5 بار در موش صحرایی، و 12 و 7 بار در خرگوش) تراتوژن نبود. دوزهای (IM) تا mg/kg/day 5 (11 و 21 بار بر اساس mg/m 2)، پس از دوزهای IV تا 0.8 mg/kg/day (2 و 3 بار بر اساس mg/m2)، یا پس از دوزهای خوراکی تا mg/kg/day 160 در موش‌ها (338 بار بر اساس mg/m2) و mg/kg/day 25 در خرگوش (106 بار بر اساس mg/m2). افزایش قابل توجهی در ناهنجاری‌های اسکلتی (مانند مهره‌های اضافی قفسه سینه یا دنده‌های سینه‌ای-کمری) در موش‌ها پس از تجویز SC به میزان 1 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز و بالاتر (2.4 یا 1.5 برابر بالاترین قرار گرفتن در معرض روزانه از 32 میلی‌گرم BRIXADI (به‌ترتیب، 8 میلی‌گرم در هر کیلوگرم در روز) مشاهده شد. بر اساس AUC، اما در دوزهای خوراکی تا 160 mg/kg/day (338 بار بر اساس mg/m2) مشاهده نشد. افزایش ناهنجاری‌های اسکلتی در خرگوش‌ها پس از تجویز IM 5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (21 بار بر اساس میلی‌گرم بر متر مربع) در غیاب سمیت مادری یا تجویز خوراکی mg/kg/day 1 یا بیشتر (4 بار بر اساس mg/m2) از نظر آماری معنی‌دار نبود. در خرگوش ها، بوپرنورفین در دوزهای خوراکی mg/kg/day 1 یا بیشتر (4 بار بر اساس mg/m2) و پس از لانه گزینی کاهش معنی دار آماری قبل از لانه گزینی ایجاد کرد که از نظر آماری در دوزهای IV 0.2 mg/kg/day یا بیشتر (تقریباً برابر 2) معنی دار بود. در این مطالعه هیچ سمیت مادری در دوزهایی که باعث از دست دادن پس از لانه گزینی می شود، مشاهده نشد. دیستوشی در موش های باردار تحت درمان عضلانی بوپرنورفین از روز 14 بارداری تا روز 21 شیردهی با دوز 5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (11 بار بر اساس میلی گرم بر متر مربع) مشاهده شد. باروری و مطالعات رشد قبل و بعد از زایمان با بوپرنورفین در موش‌ها افزایش مرگ و میر نوزادان را پس از دوزهای خوراکی 0.8 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و بالاتر (2 بار بر اساس mg/m 2)، پس از دوزهای IM 0.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و بالاتر (تقریباً برابر با mg/kg/m2 و 0.0 میلی‌گرم بر کیلوگرم بر متر مربع) نشان داد. (0.4 یا 0.3 برابر بالاترین قرار گرفتن در معرض روزانه از 32 میلی گرم BRIXADI (هفتگی) یا 128 میلی گرم BRIXADI (ماهانه)، به ترتیب، بر اساس AUC). کمبود آشکار تولید شیر در طول این مطالعات احتمالاً به کاهش شاخص‌های زنده‌مانی و شیردهی توله‌س کمک کرده است. تأخیر در وقوع رفلکس راست و پاسخ غافلگیرانه در نوزادان موش با دوز خوراکی mg/kg/day 80 (169 بار بر اساس mg/m2) مشاهده شد.

12.1 مکانیسم اثر BRIXADI حاوی بوپرنورفین است که یک آگونیست جزئی در گیرنده مو-اپیوئیدی و یک آنتاگونیست در گیرنده کاپا-افیونی است.

12.2 محاصره مواد افیونی فارماکودینامیک مطالعه محاصره مواد افیونی انسداد اثرات سوبژکتیو دوستدار مواد مخدر و فارماکوکینتیک (PK) BRIXADI (هفتگی) را در 47 بیمار با وابستگی متوسط ​​یا شدید به مواد افیونی ارزیابی کرد. نقطه پایانی اولیه حداکثر امتیاز (E max) در مقیاس آنالوگ بصری (VAS) برای علاقه به دارو بود. پس از تثبیت مورفین با رهش فوری، همه بیماران یک جلسه چالشی 3 روزه واجد شرایط/پایه هیدرومورفون شامل 3 دوز عضلانی هیدرومورفون (0 میلی گرم، [دارونما]، 6 میلی گرم و 18 میلی گرم) را یک بار در روز به مدت 3 روز متوالی به صورت تصادفی، دوسوکور، متقاطع تکمیل کردند. پس از مرحله صلاحیت، بیماران واجد شرایط 2 تزریق BRIXADI (هفتگی) به مدت دو هفته در سطح 24 میلی گرم یا 32 میلی گرم دریافت کردند. دو جلسه چالش هیدرومورفون (هر سه روز متوالی) در طول هفته پس از هر تزریق هفتگی BRIXADI (هفتگی) انجام شد. به طور متوسط، اثرات ذهنی (به عنوان مثال، علاقه به دارو [E max]) 6 میلی گرم یا 18 میلی گرم هیدرومورفون پس از تزریق BRIXADI (هفتگی) در سطوح 24 میلی گرم یا 32 میلی گرم مسدود شد. تنوع در نمرات دوست داشتن دارو برای 18 میلی گرم بیشتر از سطح دوز هیدرومورفون 6 میلی گرم بود. علاوه بر این، برای چالش دوز هیدرومورفون 18 میلی‌گرمی، تنوع نمره علاقه‌مندی به دارو در پایان فاصله دوز BRIXADI (هفتگی) در مقایسه با فاصله زمانی قبلی بیشتر بود (به عنوان مثال، روزهای 4-6 در مقابل روزهای 1-3؛ روز 11-13 در مقابل روز 8-10). تنوع نمره علاقه به دارو برای سطح دوز 24 میلی گرم BRIXADI (هفتگی) در مقایسه با 32 میلی گرم بیشتر بود [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. شکل 14 رابطه بین سطح پلاسمایی بوپرنورفین و علاقه به دارو پس از 18 میلی گرم هیدرومورفون را نشان می دهد که در آن داده های بازوی 24 میلی گرم BRIXADI (هفتگی) با داده های بازوی 32 میلی گرم BRIXADI (هفتگی) ترکیب می شود. فلات مشاهده شده برای حداکثر پاسخ علاقه به دارو در غلظت بوپرنورفین تقریباً 1.5-2 نانوگرم در میلی لیتر پلاسما بدست آمد. شکل 14: تمایل دارویی تصحیح شده با دارونما VAS در مقابل غلظت بوپرنورفین پلاسما به دنبال چالش های هیدرومورفون 18 میلی گرمی برای بازوهای 24 میلی گرم و 32 میلی گرم. ناتوانی جنسی، اختلال نعوظ، آمنوره یا ناباروری. نقش علّی مواد افیونی در سندرم بالینی هیپوگنادیسم ناشناخته است زیرا استرس‌های مختلف پزشکی، فیزیکی، سبک زندگی و روان‌شناختی که ممکن است بر سطوح هورمون غدد جنسی تأثیر بگذارند، در مطالعات انجام‌شده تا به امروز به اندازه کافی کنترل نشده‌اند. بیمارانی که با علائم کمبود آندروژن مراجعه می کنند باید تحت ارزیابی آزمایشگاهی قرار گیرند. الکتروفیزیولوژی قلب مطالعات QT کامل با فرآورده های بوپرنورفین، طولانی شدن QT متوسط ​​≤15 میلی ثانیه را نشان داده است. دو تجزیه و تحلیل طبقه بندی شده از عوارض جانبی خاص قلبی عروقی در بین بیمارانی که در معرض بوپرنورفین قرار گرفتند، هیچ پتانسیل پیش آریتمی را نشان ندادند. یک مطالعه مانیتورینگ هولتر هیچ آریتمی را نشان نداد. تجزیه و تحلیل ادبیات پزشکی هیچ مدرکی برای ارتباط علی بین بوپرنورفین و Torsades de Pointes ارائه نکرد. اثرات فیزیولوژیکی بوپرنورفین در دوزهای IV (2، 4، 8، 12 و 16 میلی‌گرم) و زیرزبانی (12 میلی‌گرم) برای افراد دارای مواد افیونی که از نظر فیزیکی وابسته به بررسی اثرات قلبی عروقی، تنفسی، و ذهنی در دوزهای قابل مقایسه با موارد استفاده شده برای درمان اختلالات مخدر نبودند، تجویز شده است. در مقایسه با دارونما، هیچ تفاوت آماری معنی داری بین هیچ یک از شرایط درمانی برای فشار خون، ضربان قلب، تعداد تنفس، اشباع O 2 یا دمای پوست در طول زمان وجود نداشت. فشار خون سیستولیک در گروه 8 میلی گرم بیشتر از دارونما (مقادیر AUC 3 ساعته) بود. حداقل و حداکثر اثرات در تمام تیمارها مشابه بود. آزمودنی ها به صدای کم پاسخ می دهند و به درخواست های رایانه پاسخ می دهند. برخی از افراد تحریک پذیری نشان دادند، اما هیچ تغییر دیگری مشاهده نشد. اثرات تنفسی بوپرنورفین زیرزبانی با اثرات متادون در یک گروه موازی دوسوکور، مقایسه محدوده دوز دوزهای تک محلول زیرزبانی بوپرنورفین (1، 2، 4، 8، 16، یا 32 میلی گرم) و متادون خوراکی (15، 30 یا 605 میلی گرم غیر وابسته، 605، 605-15) مقایسه شد. داوطلبان در این مطالعه، هیپوونتیلاسیون بدون نیاز به مداخله پزشکی پس از دوزهای 4 میلی گرمی بوپرنورفین و بیشتر از متادون بیشتر گزارش شد. هر دو دارو اشباع O 2 را به همان درجه کاهش دادند. در مطالعات بالینی انجام شده با BRIXADI در دوزهای مختلف از 7.5 تا 32 میلی گرم برای BRIXADI هفتگی و 64 تا 192 میلی گرم برای BRIXADI ماهانه، هیچ گونه افزایش دما یا کاهش قابل توجه بالینی اشباع اکسیژن مشاهده نشد.

12.3 فارماکوکینتیک جذب BRIXADI یک فرمول طولانی رهش بوپرنورفین است که برای تجویز زیر جلدی طراحی شده است. BRIXADI در دو رژیم هفتگی و ماهانه موجود است. به دنبال دوزهای منفرد BRIXADI (هفتگی) یا BRIXADI (ماهانه)، بوپرنورفین C max و AUC inf متناسب با دوز افزایش می یابد. PK حالت پایدار بوپرنورفین به دنبال BRIXADI (هفتگی)، BRIXADI (ماهانه) و مقایسه آنها با SUBUTEX زیر زبانی در سه مطالعه در جدول 8 نشان داده شده است. در این مطالعات، BRIXADI (هفتگی) برای 4 یا 4 تا 7 دوز هفتگی، BRIXADI (ماهانه) برای 4 دوز ماهانه و SUBUTEX برای 7 دوز روزانه تجویز شد. پس از تزریق زیر جلدی BRIXADI، غلظت پلاسمایی بوپرنورفین با زمان متوسط ​​به حداکثر غلظت پلاسمایی (t max) حدود 24 ساعت برای BRIXADI (هفتگی) و 6-10 ساعت برای BRIXADI (ماهانه) افزایش می یابد. بر اساس سطوح پایین پس از هر دوز، قرار گرفتن در معرض حالت پایدار با تجویز چهارمین دوز هفتگی یا ماهانه حاصل می شود. پس از چهار دوز مکرر BRIXADI (هفتگی) (16 میلی گرم) AUCτ (0-7 روز)، مقادیر Cmax و C در مقایسه با دوز اول ~40٪ بیشتر در معرض قرار می گیرند. بر اساس مقایسه‌های مطالعات متقابل، چهار دوز مکرر BRIXADI (ماهانه) (128 میلی‌گرم) به‌ترتیب 68، 65 درصد و 124 درصد AUCτ (0-28d)، C max و C را در مقایسه با دوز اول بالاتر نشان می‌دهد. جدول 8: خلاصه ای از پارامترهای PK حالت پایدار بوپرنورفین پس از تزریق زیر جلدی BRIXADI (هفتگی) و BRIXADI (ماهانه) و زیرزبانی (SL) داروی SUBUTEX دوز C av (ng/ml) C max (ng/mL) C max (ng/mL) C 8hDIX 1th BR برای 4 C (هفتگی)، C 28d بعد از چهارمین دوز برای BRIXADI (ماهانه) و C 24 ساعت بعد از هفتمین دوز روزانه برای Subutex (ng/mL) SL BPN Brixadi (هفتگی) Brixadi (ماهانه) SL BPN میانگین ارزش دو مطالعه Brixadi (هفتگی) Brixadi (ماهانه) SL BPN Brixadi (هفتگی) Brixadi (ماهانه) SL BPN Brixadi (هفتگی) Brixadi (ماهانه) 8 میلی گرم 16 میلی گرم 64 میلی گرم 1.2 07.4 Simulated 1.2.2. 0.7 0.8 1.3 16 mg 24 mg 96 mg 1.8 2.9 2.9 6.5 5.5 6.0 1.0 1.4 2.0 24 mg 32 mg 128 mg 2.5 4.2 3.9 8.2 6.9 6.5 5.5 11. در PK از BRIXADI After تزریق زیر جلدی با دوزهای متعدد 32 میلی گرم محصول BRIXADI در هفته در محل های مختلف تزریق (شکم، ران، باسن یا بازو)، قرار گرفتن در معرض PK قابل مقایسه مشاهده شد. با این حال، تزریق در ناحیه بازو با تقریباً 10٪ سطوح پلاسما کمتر از سایر نقاط همراه بود. توزیع: بوپرنورفین تقریباً 96٪ پروتئین، عمدتاً به گلوبولین آلفا و بتا متصل است. دفع: بوپرنورفین متابولیزه می شود و از طریق ادرار و مدفوع دفع می شود. نیمه عمر پایانی ظاهری پلاسمایی بوپرنورفین پس از تزریق زیر جلدی BRIXADI بین 3 تا 5 روز برای BRIXADI (هفتگی) و 19 تا 26 روز برای BRIXADI (ماهانه) در نتیجه آزاد شدن آهسته بوپرنورفین از انبار زیر جلدی بود. متابولیسم: بوپرنورفین هم تحت دآلکیلاسیون N به نوربوپرنورفین و هم گلوکورونیداسیون می شود. مسیر N-dealkylation در درجه اول توسط CYP3A4 واسطه می شود. نوربوپرنورفین، متابولیت اصلی، می تواند بیشتر تحت گلوکورونیداسیون قرار گیرد. نوربوپرنورفین در شرایط آزمایشگاهی به گیرنده های مواد افیونی متصل می شود. با این حال، از نظر بالینی برای فعالیت شبه مواد افیونی مورد مطالعه قرار نگرفته است. غلظت پلاسمایی حالت پایدار نوربوپرنورفین در انسان پس از تزریق زیر جلدی BRIXADI (هفتگی یا ماهانه) در مقایسه با بوپرنورفین پایین است (نسبت نوربوپرنورفین به بوپرنورفین AUC 0.35). دفع: مطالعه تعادل توده بوپرنورفین نشان داد که برچسب رادیویی در ادرار (30٪) و مدفوع (69٪) جمع آوری شده تا 11 روز پس از دوز بهبودی کامل پیدا کرد. تقریباً تمام دوز از نظر بوپرنورفین، نوربوپرنورفین و دو متابولیت ناشناس بوپرنورفین در نظر گرفته شد. در ادرار، بیشتر بوپرنورفین و نوربوپرنورفین کونژوگه بود (بوپرنورفین، 1٪ آزاد و 9.4٪ کونژوگه؛ نوربوپرنورفین، 2.7٪ آزاد و 11٪ کونژوگه). در مدفوع، تقریباً تمام بوپرنورفین و نوربوپرنورفین آزاد بودند (بوپرنورفین، 33٪ آزاد و 5٪ کونژوگه؛ نوربوپرنورفین، 21٪ آزاد و 2٪ کونژوگه). مطالعات تداخل دارویی: مهارکننده‌ها و محرک‌های CYP3A4 اثرات مهارکننده‌ها و القاکننده‌های CYP3A4 روی قرار گرفتن در معرض بوپرنورفین در افراد تحت درمان با BRIXADI مطالعه نشده است. با این حال، چنین فعل و انفعالاتی در مطالعات با استفاده از بوپرنورفین transmucosal ایجاد شده است. اثرات بوپرنورفین ممکن است به مسیر مصرف بستگی داشته باشد. بوپرنورفین عمدتاً توسط سیتوکروم CYP3A4 به نوربوپرنورفین متابولیزه می شود. بنابراین، هنگامی که BRIXADI همزمان با داروهایی که بر فعالیت CYP3A4 تأثیر می‌گذارند تجویز شود، ممکن است تداخلات بالقوه رخ دهد. اثرات القاکننده ها یا مهارکننده های CYP3A4 همزمان در مطالعاتی که بوپرنورفین از طریق مخاطی استفاده می شود ثابت شده است. بیمارانی که از رژیم بوپرنورفین از طریق مخاطی که همزمان با مهارکننده‌های CYP3A4 استفاده می‌شوند (مانند کتوکونازول، آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولید (مانند اریترومایسین) یا مهارکننده‌های پروتئاز HIV، یا القاءکننده CYP3A4، p. فنی توئین، ریفامپیسین) باید برای اطمینان از اینکه سطح بوپرنورفین پلاسما ارائه شده توسط BRIXADI کافی است نظارت شود. و نه بیش از حد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. بوپرنورفین یک مهارکننده CYP2D6 و CYP3A4 است و متابولیت اصلی آن، نوربوپرنورفین، در مطالعات آزمایشگاهی با استفاده از میکروزوم‌های کبدی انسانی، یک مهارکننده متوسط ​​CYP2D6 است. با این حال، انتظار نمی رود که غلظت پلاسمایی بوپرنورفین و نوربوپرنورفین حاصل از دوزهای درمانی BRIXADI تأثیر قابل توجهی بر متابولیسم (قرار گرفتن در معرض سیستمیک) سایر داروهای تجویز شده همزمان بگذارد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. جمعیت های خاص بر اساس آنالیزهای فارماکوکینتیک جمعیت، سن، جنس و نژاد اثر بالینی معنی داری بر PK BRIXADI ندارند. نارسایی کبدی اثر نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک BRIXADI مطالعه نشده است. در یک مطالعه فارماکوکینتیک، وضعیت بوپرنورفین پس از تجویز یک قرص زیرزبانی 2.0/0.5 میلی گرمی سوباکسون (بوپرنورفین/نالوکسان) در افراد با درجات مختلف نارسایی کبدی که با معیارهای Child-Pugh نشان داده شده است، تعیین شد. وضعیت بوپرنورفین در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی با وضعیت در افراد با عملکرد طبیعی کبد مقایسه شد. در افراد با نارسایی خفیف کبدی، تغییرات در مقادیر میانگین Cmax، AUC 0 آخرین و نیمه عمر بوپرنورفین از نظر بالینی معنی دار نبود. برای افراد با نارسایی متوسط ​​و شدید کبدی، میانگین Cmax، AUC 0 آخرین و مقادیر نیمه عمر بوپرنورفین افزایش یافت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید. نارسایی کلیوی اثر نارسایی کلیوی بر فارماکوکینتیک BRIXADI مطالعه نشده است. مطالعات بالینی BRIXADI شامل افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی نمی شد. کمتر از 1٪ به صورت بوپرنورفین بدون تغییر در ادرار پس از تجویز IV بوپرنورفین دفع می شود. هیچ تفاوتی در فارماکوکینتیک بوپرنورفین بین 9 بیمار وابسته به دیالیز و 6 بیمار عادی پس از تجویز IV 0.3 میلی گرم بوپرنورفین مشاهده نشد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. تجزیه و تحلیل PK جمعیت نشان داد که هیچ رابطه قابل توجهی بین کلیرانس کراتینین و غلظت پلاسمایی بوپرنورفین حالت پایدار وجود ندارد. عفونت HCV در افراد مبتلا به عفونت HCV اما بدون نشانه ای از اختلال کبدی، تغییرات در مقادیر میانگین C max، AUC 0-آخرین و نیمه عمر بوپرنورفین در مقایسه با افراد سالم بدون عفونت HCV از نظر بالینی معنی دار نبود.

Absorption BRIXADI is an extended-release formulation of buprenorphine designed for subcutaneous administration. BRIXADI is available in two regimens: weekly and monthly. Following single doses of BRIXADI (weekly) or BRIXADI (monthly), the buprenorphine C max and AUC inf increase dose-proportionally. The steady-state PK of buprenorphine following BRIXADI (weekly), BRIXADI (monthly) and their comparison to sublingual SUBUTEX across three studies are shown in Table 8 . In these studies, BRIXADI (weekly) was administered for 4 or 4 to 7 weekly doses, BRIXADI (monthly) was administered for 4 monthly doses, and SUBUTEX was administered for 7 daily doses. After BRIXADI subcutaneous injection, the buprenorphine plasma concentration increases with a median time to maximum plasma concentration (t max ) of about 24 hours for BRIXADI (weekly) and 6-10 hours for BRIXADI (monthly). Based on trough levels after each dose, steady-state exposure is reached at administration of the fourth weekly or monthly dose. After four repeated doses of BRIXADI (weekly) (16 mg) AUCτ (0-7d), C max and C trough values are ~40% higher exposure compared to the first dose. Based on cross-study comparisons, four repeated doses of BRIXADI (monthly) (128 mg) results in 68%, 65%, and 124% higher AUCτ (0-28d), C max and C trough values, respectively compared to the first dose. Table 8: Summary of steady-state PK parameters of buprenorphine after subcutaneous buttock injections of BRIXADI (weekly) and BRIXADI (monthly) and sublingual (SL) administration of SUBUTEX Drug product dose C av (ng/mL) C max (ng/mL) C trough C 168h after 4 th dose for BRIXADI (weekly), C 28d after 4 th dose for BRIXADI (monthly) and C 24h after 7 th daily dose for Subutex (ng/mL) SL BPN Brixadi (weekly) Brixadi (monthly) SL BPN Average value of two studies Brixadi (weekly) Brixadi (monthly) SL BPN Brixadi (weekly) Brixadi (monthly) SL BPN Brixadi (weekly) Brixadi (monthly) 8 mg 16 mg 64 mg 1.2 2.1 2.0 Simulated 4.7 4.3 4.0 0.7 0.8 1.3 16 mg 24 mg 96 mg 1.8 2.9 2.9 6.5 5.5 6.0 1.0 1.4 2.0 24 mg 32 mg 128 mg 2.5 4.2 3.9 8.2 6.9 11.1 1.4 2.6 2.1 Effect of injection Site on PK of BRIXADI After multiple dose subcutaneous injections of 32 mg BRIXADI weekly product at different injection sites (abdomen, thigh, buttock or upper arm), a comparable PK exposure was observed. However, injection in the arm site was associated with approximately 10% lower plasma levels than other sites. Distribution: Buprenorphine is approximately 96% protein bound, primarily to alpha and beta globulin. Elimination : Buprenorphine is metabolized and eliminated in urine and feces. The apparent terminal plasma half-life of buprenorphine following subcutaneous injection of BRIXADI ranged between 3 to 5 days for BRIXADI (weekly) and 19 to 26 days for BRIXADI (monthly) as a result of the slow release of buprenorphine from the subcutaneous depot. Metabolism: Buprenorphine undergoes both N-dealkylation to norbuprenorphine and glucuronidation. The N-dealkylation pathway is mediated primarily by the CYP3A4. Norbuprenorphine, the major metabolite, can further undergo glucuronidation. Norbuprenorphine has been found to bind opioid receptors in vitro; however, it has not been studied clinically for opioid-like activity. Norbuprenorphine steady-state plasma concentrations in humans after subcutaneous injection of BRIXADI (weekly or monthly) are low compared to buprenorphine (AUC norbuprenorphine/ buprenorphine ratio of 0.35). Excretion: A mass balance study of buprenorphine showed complete recovery of radiolabel in urine (30%) and feces (69%) collected up to 11 days after dosing. Almost all of the dose was accounted for in terms of buprenorphine, norbuprenorphine, and two unidentified buprenorphine metabolites. In urine, most of the buprenorphine and norbuprenorphine was conjugated (buprenorphine, 1% free and 9.4% conjugated; norbuprenorphine, 2.7% free and 11% conjugated). In feces, almost all of the buprenorphine and norbuprenorphine were free (buprenorphine, 33% free and 5% conjugated; norbuprenorphine, 21% free and 2% conjugated). Drug Interaction Studies: CYP3A4 Inhibitors and Inducers The effects of co-administered CYP3A4 inhibitors and inducers on buprenorphine exposure in subjects treated with BRIXADI have not been studied; however, such interactions have been established in studies using transmucosal buprenorphine. The effects of buprenorphine may be dependent on the route of administration. Buprenorphine is metabolized to norbuprenorphine primarily by cytochrome CYP3A4; therefore, potential interactions may occur when BRIXADI is given concurrently with agents that affect CYP3A4 activity. The effects of co-administered CYP3A4 inducers or inhibitors have been established in studies using transmucosal buprenorphine. Patients who switch to BRIXADI treatment from a regimen for transmucosal buprenorphine used concomitantly with CYP3A4 inhibitors (e.g., ketoconazole, macrolide antibiotics (e.g., erythromycin) or HIV protease inhibitors, or CYP3A4 inducer (e.g., phenobarbital, carbamazepine, phenytoin, rifampicin) should be monitored to ensure that the plasma buprenorphine level provided by BRIXADI is adequate and not excessive [see Drug Interactions (7) ]. Buprenorphine has been found to be a CYP2D6 and CYP3A4 inhibitor and its major metabolite, norbuprenorphine, has been found to be a moderate CYP2D6 inhibitor in in vitro studies employing human liver microsomes. However, plasma concentrations of buprenorphine and norbuprenorphine resulting from therapeutic BRIXADI doses are not expected to significantly affect the metabolism (systemic exposure) of other concomitantly administered medications [see Drug Interactions (7) ]. Specific Populations Based on population pharmacokinetic analyses, age, sex and race do not have a clinically meaningful effect on PK of BRIXADI. Hepatic Impairment The effect of hepatic impairment on the pharmacokinetics of BRIXADI has not been studied. In a pharmacokinetic study, the disposition of buprenorphine was determined after administering a 2.0/0.5 mg Suboxone (buprenorphine/naloxone) sublingual tablet in subjects with varied degrees of hepatic impairment as indicated by Child-Pugh criteria. The disposition of buprenorphine in patients with hepatic impairment was compared to disposition in subjects with normal hepatic function. In subjects with mild hepatic impairment, the changes in mean C max, AUC 0-last , and half-life values of buprenorphine were not clinically significant. For subjects with moderate and severe hepatic impairment, mean C max , AUC 0-last , and half-life values of buprenorphine were increased [see Warnings and Precautions (5.14) and Use in Specific Populations (8.6) ]. Renal Impairment The effect of renal impairment on the pharmacokinetics of BRIXADI has not been studied. Clinical studies of BRIXADI did not include subjects with severe renal impairment. Less than 1% is excreted as unchanged buprenorphine in urine following IV buprenorphine administration. No differences in buprenorphine pharmacokinetics were observed between 9 dialysis-dependent and 6 normal patients following IV administration of 0.3 mg buprenorphine [ see Use in Specific Populations (8.7) ]. Population PK analyses indicated no notable relationship between creatinine clearance and steady-state buprenorphine plasma concentrations. HCV infection In subjects with HCV infection but no sign of hepatic impairment, the changes in the mean C max , AUC 0-last , and half-life values of buprenorphine were not clinically significant in comparison to healthy subjects without HCV infection.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide). Instruct patients to read the Medication Guide each time BRIXADI is administered because new information may be available. Safe Use Before initiating treatment with BRIXADI, explain the points listed below to patients and caregivers. BRIXADI Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS) Advise patients that because of the risk of serious harm or death due to intravenous self-administration, BRIXADI is available only through a restricted distribution program called the BRIXADI REMS. Healthcare settings and pharmacies are certified and only dispense BRIXADI directly to a healthcare provider for administration by a healthcare provider [see Warnings and Precautions (5.2) ] . Life Threatening Respiratory Depression Educate patients and caregivers on how to recognize respiratory depression and emphasize the importance of calling 911 or getting emergency medical help right away in the event of a known or suspected overdose [see Warnings and Precautions 5.4) ] . Patient Access to an Opioid Overdose Reversal Agent for the Emergency Treatment of Opioid Overdose Inform patients and caregivers about opioid overdose reversal agents (e.g., naloxone, nalmefene) and discuss the importance of having access to an opioid overdose reversal agent. Because patients being treated for opioid use disorder are at risk for relapse, discuss the importance of having access to an opioid overdose reversal agent. Also discuss the importance of having access to an opioid overdose reversal agent if there are householdmembers (including children) or other close contacts at risk for accidental ingestion or opioid overdose. Discuss with the patient the options for obtaining an opioid overdose reversal agent (e.g., prescription, over-the-counter (some products), or as part of a community-based program) [see Dosage and Administration (2.2) , Warnings and Precautions (5.4) ]. There are important differences among the opioid overdose reversal agents, such as route of administration, product strength, approved patient age range, and pharmacokinetics. Be familiar with these differences, as outlined in the approved labeling for those products, prior to recommending or prescribing such an agent. Educate patients and caregivers on how to recognize the signs and symptoms of an opioid overdose. Explain to patients and caregivers that effects of opioid overdose reversal agents like naloxone and nalmefene are temporary, and that they must call 911 or get emergency medical help right away in all cases of known or suspected opioid overdose, even if an opioid overdose reversal agent is administered. Repeat administration may be necessary, particularly for overdose involving buprenorphine. [see Dosage and Administration (2.2) , Warnings and Precautions (5.4) , Overdosage (10) ]. Advise patients and caregivers: how to treat with an opioid overdose reversal agent in the event of an opioid overdose to tell family and friends about their opioid overdose reversal agent and to keep it in a place where family and friends can easily access it in an emergency to read the Patient Information (or other educational material) that will come with their opioid overdose reversal agent. Emphasize the importance of doing this before an opioid emergency happens, so the patient and caregiver will know what to do. Interaction with Benzodiazepines and other CNS Depressants Inform patients and caregivers that potentially fatal additive effects may occur if BRIXADI is used with benzodiazepines or other CNS depressants, including alcohol, and not to use these concomitantly unless supervised by a healthcare provider [see Warnings and Precautions (5.5) and Drug Interactions (7) ]. Serotonin Syndrome Inform patients that BRIXADI could cause a rare but potentially life-threatening condition resulting from concomitant administration of serotonergic drugs. Warn patients of the symptoms of serotonin syndrome and to seek medical attention right away if symptoms develop. Instruct patients to inform their physicians if they are taking, or plan to take serotonergic medications [see Drug Interactions (7) ]. Adrenal Insufficiency Inform patients that BRIXADI could cause adrenal insufficiency, a potentially life-threatening condition. Adrenal insufficiency may present with non-specific symptoms and signs such as nausea, vomiting, anorexia, fatigue, weakness, dizziness, and low blood pressure. Advise patients to seek medical attention if they experience a constellation of these symptoms [see Warnings and Precautions (5.7) ]. Anaphylaxis Inform patients that anaphylaxis has been reported with buprenorphine. Advise patients how to recognize such a reaction and when to seek medical attention [see Warnings and Precautions (5.10) ] . Latex Allergy The BRIXADI needle cap is synthetically derived from natural rubber latex which may cause allergic reactions in latex-sensitive individuals [see Warnings and Precautions (5.10) ] . Dependence and Withdrawal Inform patients that BRIXADI can cause drug dependence and that withdrawal signs and symptoms may occur when the medication is discontinued [see Warnings and Precautions (5.11) ]. Driving or Operating Heavy Machinery Caution patients that BRIXADI may impair the mental or physical abilities required for the performance of potentially dangerous tasks such as driving or operating hazardous machinery. Instruct patients not to drive or operate hazardous machinery until they are reasonably certain that BRIXADI therapy does not adversely affect their ability to engage in such activities [see Warnings and Precautions (5.16) ]. Orthostatic Hypotension Inform patients that, like other opioids, BRIXADI may produce orthostatic hypotension in ambulatory individuals [see Warnings and Precautions (5.17) ]. Long Duration of Action Inform patients that they may have detectable levels of buprenorphine for a prolonged period of time after treatment with BRIXADI. Considerations of drug-drug interactions, buprenorphine effects, and analgesia may continue to be relevant for several months after the last injection [see Clinical Pharmacology (12.3) ]. Drug Interactions Instruct patients to inform their healthcare providers of any other prescription medications, over-the-counter medications, or herbal preparations that are prescribed or currently being used [see Drug Interactions (7) ]. Pregnancy Neonatal Opioid Withdrawal Syndrome Advise women that if they are pregnant while being treated with BRIXADI, the baby may have signs of withdrawal at birth and that withdrawal is treatable [see Warnings and Precautions (5.6) , Use in Specific Populations (8.1) ] . Embryofetal Toxicity Advise women of childbearing potential who become pregnant or are planning to become pregnant to consult their healthcare provider regarding the possible effects of using BRIXADI during pregnancy [see Use in Specific Populations (8.1) ]. Lactation Warn patients that buprenorphine passes into breast milk. Advise the nursing mother taking buprenorphine to monitor the infant for increased drowsiness and breathing difficulties [see Use in Specific Populations (8.2) ]. Infertility Inform patients that chronic use of opioids may cause reduced fertility. It is not known whether these effects on fertility are reversible [see Infertility (8.3) ]. Emergency Analgesia Advise patients to instruct their family members to, in the event of emergency, inform the treating physician or emergency room staff that the patient is physically dependent on an opioid and that the patient is being treated with BRIXADI [see Warnings and Precautions (5.12) ]. Clinical Monitoring Tell your patients to seek emergency attention if they have signs or symptoms of respiratory or CNS depression or overdose [see Warnings and Precautions (5.4 , 5.5) ]. Tell your patients not to tamper with or try to remove their depot [see Dosage and Administration (2.5) ].