بوپرنورفین

سیستم ترانس درمال بوپرنورفین باید فقط توسط متخصصان مراقبت های بهداشتی تجویز شود که در مورد استفاده از مواد افیونی طولانی رهش/طولانی اثر و نحوه کاهش خطرات مرتبط با آن آگاهی دارند. (2.1) سیستم ترانس درمال بوپرنورفین دوزهای 7.5، 10، 15 و 20 میکروگرم در ساعت فقط برای بیمارانی است که به مدت یک هفته یا بیشتر، دوزهای روزانه شبه افیونی تا 80 میلی گرم در روز مورفین خوراکی یا یک دوز ضد درد از مواد مخدر دیگر دریافت می کنند. (2.1) از کمترین دوز مؤثر برای کوتاه ترین مدت زمان مطابق با اهداف درمانی فردی بیمار استفاده کنید. برای بیمارانی که دوزهای پایین‌تر در آن‌ها مؤثر نیست و مزایای مورد انتظار استفاده از دوز بالاتر مواد افیونی در آنها به وضوح از خطرات قابل توجه آن بیشتر است، تیتراسیون را به دوزهای بالاتر سیستم ترانس درمالی بوپرنورفین رزرو کنید. (2.1، 5) رژیم دوز را برای هر بیمار به طور جداگانه با در نظر گرفتن علت زمینه ای و شدت درد بیماران، درمان و پاسخ ضد درد قبلی و عوامل خطر اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده شروع کنید. (2.1، 5.1) دپرسیون تنفسی می تواند در هر زمانی در طول درمان با مواد افیونی رخ دهد، به ویژه هنگامی که شروع و پس از آن دوز با سیستم ترانس درمال بوپرنورفین افزایش می یابد. این خطر را هنگام انتخاب دوز اولیه و هنگام تنظیم دوز در نظر بگیرید. (2.1، 5.1) برای بیمارانی که تحمل مواد مخدر را ندارند، درمان را با پچ 5 میکروگرم در ساعت شروع کنید. (2.1) به بیماران دستور دهید که سیستم ترانس درمال بوپرنورفین را به مدت 7 روز بپوشند و قبل از اعمال در همان محل حداقل 3 هفته صبر کنند. (2.1) در مورد عوامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی و گزینه های مربوط به دریافت آنها با بیمار و/یا مراقب، هم در هنگام شروع و هم در تجدید درمان با سیستم ترانس درمال بوپرنورفین، به خصوص اگر بیمار دارای عوامل خطر اضافی برای مصرف بیش از حد یا تماس های نزدیک در معرض خطر قرار گرفتن در معرض و مصرف بیش از حد باشد، بحث کنید. (2.2، 5.1، 5.2، 5.3) به‌طور دوره‌ای بیماران دریافت‌کننده سیستم ترانس درمال بوپرنورفین را برای ارزیابی نیاز مداوم به مسکن‌های اپیوئیدی برای حفظ کنترل درد، برای علائم یا نشانه‌های واکنش‌های جانبی، و برای ایجاد اعتیاد، سوء استفاده یا استفاده نادرست ارزیابی کنید. (2.3) سیستم ترانس درمال بوپرنورفین را در یک بیمار وابسته به فیزیکی به سرعت کاهش ندهید یا ناگهان قطع نکنید زیرا کاهش سریع یا قطع ناگهانی مسکن های مخدر منجر به علائم جدی ترک، درد کنترل نشده و خودکشی شده است. (2.5، 5.19)

2.1 اطلاعات مهم درباره دوز و تجویز سیستم ترانس درمال بوپرنورفین فقط باید توسط متخصصان مراقبت های بهداشتی تجویز شود که در مورد استفاده از مواد افیونی طولانی رهش/طولانی اثر و نحوه کاهش خطرات مرتبط با آن آگاه هستند. سیستم ترانس درمال بوپرنورفین دوزهای 7.5، 10، 15 و 20 میکروگرم در ساعت فقط برای بیمارانی است که به مدت یک هفته یا بیشتر، دوزهای روزانه شبه افیونی تا 80 میلی گرم در روز مورفین خوراکی یا دوز همدردی از مواد افیونی دیگر دریافت می کنند. از کمترین دوز موثر برای کوتاه ترین مدت زمان مطابق با اهداف درمانی هر بیمار استفاده کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید]. از آنجایی که خطر مصرف بیش از حد با افزایش دوز مواد افیونی افزایش می‌یابد، تیتراسیون سیستم ترانس درمال بوپرنورفین را به دوزهای بالاتر برای بیمارانی که دوزهای پایین‌تر در آن‌ها به اندازه کافی مؤثر نیستند و مزایای مورد انتظار استفاده از دوز بالاتر مواد افیونی در آنها به وضوح بیشتر از خطرات قابل‌توجه است، ذخیره کنید. رژیم دوز را برای هر بیمار جداگانه شروع کنید، با در نظر گرفتن علت زمینه‌ای بیمار و شدت درد، درمان و پاسخ ضد درد قبلی، و عوامل خطر اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. دپرسیون تنفسی می تواند در هر زمانی در طول درمان با مواد افیونی رخ دهد، به ویژه هنگامی که شروع و پس از آن دوز با سیستم ترانس درمال بوپرنورفین افزایش می یابد. این خطر را هنگام انتخاب دوز اولیه و هنگام تنظیم دوز در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. سیستم ترانس درمال بوپرنورفین فقط برای استفاده از طریق پوست (روی پوست سالم) است. هر پچ سیستم ترانس درمال بوپرنورفین برای 7 روز در نظر گرفته شده است. به بیماران دستور دهید در صورت شکستن مهر و موم کیسه یا بریدگی، آسیب دیدگی یا تغییر چسبنده به هر طریقی از سیستم ترانس درمال بوپرنورفین استفاده نکنند و سیستم ترانس درمال بوپرنورفین را قطع نکنند. به بیماران آموزش دهید که از قرار دادن سیستم ترانس درمال بوپرنورفین در معرض منابع گرمای خارجی، آب داغ یا نور مستقیم خورشید طولانی مدت خودداری کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید].

2.2 دسترسی بیمار به یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی برای درمان اضطراری مصرف بیش از حد مواد افیونی، بیماران و مراقبان را در مورد عوامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی (مانند نالوکسان، نالمفن) آگاه کنید. در مورد اهمیت دسترسی به یک عامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی بحث کنید، به خصوص اگر بیمار دارای عوامل خطر برای مصرف بیش از حد اوردوز باشد (مانند مصرف همزمان داروهای مضعف CNS، سابقه اختلال مصرف مواد افیونی یا مصرف بیش از حد مواد مخدر) یا اگر اعضای خانواده (از جمله کودکان) یا سایر تماس های نزدیک در معرض خطر مصرف بیش از حد یا مصرف تصادفی مواد افیونی باشند. وجود عوامل خطر برای مصرف بیش از حد نباید از مدیریت درد در هیچ بیمار جلوگیری کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2، 5.3) مراجعه کنید]. در مورد گزینه‌های دریافت داروی معکوس‌کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی (مانند نسخه، بدون نسخه، یا به عنوان بخشی از یک برنامه مبتنی بر جامعه) بحث کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. تفاوت های مهمی بین عوامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی وجود دارد، مانند مسیر تجویز، قدرت محصول، محدوده سنی تایید شده بیمار و فارماکوکینتیک. قبل از توصیه یا تجویز چنین عاملی، همانطور که در برچسب تایید شده برای آن محصولات ذکر شده است، با این تفاوت ها آشنا باشید.

2.3 دوز اولیه کمتر برآورد کردن دوز 24 ساعته بوپرنورفین خوراکی بیمار و ارائه داروی نجات (مثلاً مواد افیونی با رهش فوری) نسبت به تخمین بیش از حد دوز 24 ساعته بوپرنورفین و مدیریت واکنش نامطلوب ناشی از مصرف بیش از حد، ایمن تر است. در حالی که جداول مفید معادل های اپیوئیدی به آسانی در دسترس هستند، تنوع بین بیماران در قدرت داروهای مخدر و فرمول های اپیوئیدی وجود دارد. پس از تبدیل بیماران به سیستم ترانس درمال بوپرنورفین، اغلب بیماران را از نظر علائم و نشانه‌های ترک مواد افیونی و نشانه‌های تسکین بیش از حد یا سمیت مجدد ارزیابی کنید. استفاده از سیستم ترانس درمال بوپرنورفین در بیمارانی که تحمل مواد افیونی ندارند، مگر اینکه در زیر ذکر شده باشد، درمان را با سیستم ترانس درمال بوپرنورفین با پچ 5 میکروگرم در ساعت شروع کنید. تبدیل سایر مسکن‌های اپیوئیدی به سیستم ترانس درمال بوپرنورفین هنگامی که درمان سیستم ترانس درمال بوپرنورفین شروع شد، سایر مسکن‌های مخدر غیر از آن‌هایی که بر حسب نیاز برای درد ناگهانی استفاده می‌شوند را قطع کنید. این احتمال وجود دارد که بوپرنورفین در بیمارانی که قبلاً از مواد افیونی استفاده می‌کردند، قطع مصرف را تسریع کند. دوز کلی روزانه اوپیوئید کمتر از 30 میلی گرم معادل های مورفین خوراکی در روز: درمان را با سیستم ترانس درمال بوپرنورفین 5 میکروگرم در ساعت در فواصل دوز بعدی شروع کنید (جدول 1 زیر، ستون میانی را ببینید). دوز کلی روزانه مواد مخدر بین 30 میلی گرم تا 80 میلی گرم معادل مورفین خوراکی در روز: قبل از شروع درمان با سیستم ترانس درمال بوپرنورفین، میزان مصرف شبانه روزی فعلی بیمار را تا 7 روز به حداکثر 30 میلی گرم مرفین یا معادل آن در روز کاهش دهید. سپس درمان را با سیستم ترانس درمال بوپرنورفین 10 میکروگرم در ساعت در فواصل دوز بعدی شروع کنید (به جدول 1 زیر، ستون سمت راست مراجعه کنید). بیماران ممکن است در صورت نیاز از مسکن های کوتاه اثر استفاده کنند تا زمانی که اثر ضد درد با سیستم ترانس درمال بوپرنورفین حاصل شود. دوز کل روزانه قبلی اوپیوئید بیش از 80 میلی گرم معادل های مورفین خوراکی در روز: سیستم ترانس درمال بوپرنورفین 20 میکروگرم در ساعت ممکن است برای بیمارانی که به بیش از 80 میلی گرم در روز معادل مورفین خوراکی نیاز دارند، بی دردی کافی ارائه نکند. استفاده از یک مسکن جایگزین را در نظر بگیرید. جدول 1: دوز اولیه سیستم ترانس درمال بوپرنورفین قبلی دوز روزانه ضددرد شبه افیونی (معادل مورفین خوراکی) <30 میلی گرم 30 تا 80 میلی گرم ↓ ↓ سیستم ترانس درمال بوپرنورفین توصیه شده دوز شروع 5 میکروگرم در ساعت، 10 میکروگرم در ساعت، 10 میکروگرم در ساعت، تبدیل منظم بوپرنورفین به سیستم بوپرنورفین است. هنگام تبدیل از متادون به سایر آگونیست های اپیوئیدی اهمیت ویژه ای دارد. نسبت بین متادون و سایر آگونیست های اپیوئیدی ممکن است به طور گسترده ای به عنوان تابعی از قرار گرفتن در معرض دوز قبلی متفاوت باشد. متادون نیمه عمر طولانی دارد و می تواند در پلاسما انباشته شود.

2.4 تیتراسیون و حفظ درمان سیستم ترانس درمال بوپرنورفین را به صورت جداگانه تیتر کنید تا دوزی که بی دردی کافی ایجاد کند و عوارض جانبی را به حداقل برساند. بیماران دریافت کننده سیستم ترانس درمال بوپرنورفین را به طور مداوم مورد ارزیابی مجدد قرار دهید تا حفظ کنترل درد، علائم و نشانه های ترک مواد افیونی و سایر واکنش های نامطلوب، و همچنین ارزیابی مجدد برای ایجاد اعتیاد، سوء استفاده یا سوء استفاده را ارزیابی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.19) مراجعه کنید]. ارتباط مکرر بین تجویز کننده، سایر اعضای تیم مراقبت های بهداشتی، بیمار، و مراقب/خانواده در طول دوره های تغییر نیازهای مسکن، از جمله تیتراسیون اولیه، مهم است. در طول استفاده طولانی مدت از درمان با مواد افیونی، به طور دوره ای نیاز مداوم به مسکن های مخدر را ارزیابی کنید. حداقل فاصله تیتراسیون سیستم ترانس درمال بوپرنورفین بر اساس مشخصات فارماکوکینتیک و زمان رسیدن به سطوح پایدار 72 ساعت است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. حداکثر دوز سیستم ترانس درمال بوپرنورفین 20 میکروگرم در ساعت است. به دلیل خطر طولانی شدن فاصله QTc، از دوز 20 میکروگرم در ساعت سیستم ترانس درمال بوپرنورفین تجاوز نکنید. در یک کارآزمایی بالینی، سیستم ترانس درمال بوپرنورفین 40 میکروگرم در ساعت (که به عنوان دو سیستم ترانس درمال بوپرنورفین 20 میکروگرم در ساعت داده می شود) منجر به طولانی شدن فاصله QTc شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.17)، فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید. بیمارانی که درد ناگهانی را تجربه می کنند ممکن است به افزایش تنظیم دوز سیستم ترانس درمال بوپرنورفین نیاز داشته باشند یا ممکن است به داروی نجات با دوز مناسب مسکن با رهش فوری نیاز داشته باشند. اگر سطح درد پس از تثبیت دوز افزایش یافت، سعی کنید قبل از افزایش دوز سیستم ترانس درمال بوپرنورفین، منبع درد افزایش یافته را شناسایی کنید. اگر پس از افزایش دوز، عوارض جانبی غیرقابل قبول مرتبط با مواد افیونی مشاهده شد (از جمله افزایش درد پس از افزایش دوز)، دوز را کاهش دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید]. دوز را برای به دست آوردن تعادل مناسب بین مدیریت درد و عوارض جانبی مرتبط با مواد افیونی تنظیم کنید. از آنجایی که غلظت پلاسمایی حالت پایدار در طی 72 ساعت حاصل می شود، دوز بوپرنورفین در سیستم ترانس درمال ممکن است هر 3 روز یکبار تنظیم شود. تنظیم دوز ممکن است با افزایش 5 میکروگرم در ساعت، 7.5 میکروگرم در ساعت، یا 10 میکروگرم در ساعت با استفاده از حداکثر دو تکه از سیستم(های) 5 میکروگرم در ساعت، یا 7.5 میکروگرم در ساعت، یا 10 میکروگرم در ساعت انجام شود. دوز کل هر دو پچ نباید از 20 میکروگرم در ساعت تجاوز کند. برای استفاده از دو پچ، به بیماران دستور دهید تا پچ فعلی خود را حذف کنند و دو پچ جدید را همزمان، در مجاورت یکدیگر در یک محل کاربرد متفاوت اعمال کنند [دوز و نحوه تجویز (2.7) را ببینید].

2.5 کاهش بی خطر یا قطع سیستم ترانس درمال بوپرنورفین در بیمارانی که ممکن است از نظر فیزیکی به مواد افیونی وابسته باشند، سیستم ترانس درمال بوپرنورفین را به سرعت کاهش ندهید یا به طور ناگهانی آن را قطع نکنید. کاهش سریع یا قطع ناگهانی مسکن های مخدر در بیمارانی که از نظر جسمی به مواد افیونی وابسته هستند منجر به علائم جدی ترک، درد کنترل نشده و خودکشی شده است. کاهش سریع یا قطع ناگهانی مصرف نیز با تلاش‌هایی برای یافتن منابع دیگر مسکن‌های افیونی مرتبط است که ممکن است با جستجوی مواد مخدر برای سوء مصرف اشتباه گرفته شود. بیماران همچنین ممکن است سعی کنند درد یا علائم ترک خود را با مواد افیونی غیرقانونی مانند هروئین و سایر مواد درمان کنند. هنگامی که تصمیمی برای کاهش دوز یا قطع درمان در یک بیمار وابسته به مواد افیونی که سیستم ترانس درمال بوپرنورفین مصرف می‌کند، گرفته می‌شود، عوامل مختلفی باید در نظر گرفته شود، از جمله دوز کل روزانه تریاک (از جمله سیستم ترانس درمال بوپرنورفین) که بیمار مصرف کرده است، مدت زمان درمان، نوع درد تحت درمان، و درد فیزیکی و فیزیکی ویژگی های روانی بیمار حصول اطمینان از مراقبت مداوم از بیمار و توافق بر سر برنامه و برنامه پیگیری مناسب به طوری که اهداف و انتظارات بیمار و ارائه دهنده روشن و واقع بینانه باشد، مهم است. هنگامی که داروهای ضد درد اپیوئیدی به دلیل مشکوک به اختلال مصرف مواد قطع می شوند، بیمار را ارزیابی و درمان کنید یا برای ارزیابی و درمان اختلال مصرف مواد مراجعه کنید. درمان باید شامل رویکردهای مبتنی بر شواهد باشد، مانند درمان با کمک دارو برای اختلال مصرف مواد افیونی. بیماران پیچیده با درد همراه و اختلالات مصرف مواد ممکن است از ارجاع به متخصص سود ببرند. هیچ برنامه استانداردی برای کاهش مواد افیونی وجود ندارد که برای همه بیماران مناسب باشد. عملکرد بالینی خوب یک برنامه خاص بیمار را برای کاهش تدریجی دوز مواد افیونی دیکته می کند. برای بیمارانی که از سیستم ترانس درمال بوپرنورفین استفاده می کنند و از نظر فیزیکی وابسته به مواد افیونی هستند، کاهش را با یک افزایش به اندازه کافی کوچک (به عنوان مثال، بیش از 10٪ تا 25٪ از کل دوز روزانه) شروع کنید تا از علائم ترک جلوگیری کنید، و کاهش دوز را با فاصله هر 2 تا 4 هفته ادامه دهید. بیمارانی که برای دوره های کوتاه تری از مواد افیونی استفاده کرده اند ممکن است کاهش سریع تری را تحمل کنند. ممکن است لازم باشد که دوزهای قوت کمتری به بیمار داده شود تا یک کاهش موفقیت آمیز انجام شود. برای مدیریت درد و علائم ترک، در صورت بروز، بیمار را مرتباً ارزیابی کنید. علائم رایج ترک شامل بی قراری، اشک ریزش، رینوره، خمیازه کشیدن، تعریق، لرز، میالژی و میدریازیس است. علائم و نشانه های دیگری نیز ممکن است ایجاد شود، از جمله تحریک پذیری، اضطراب، کمردرد، درد مفاصل، ضعف، گرفتگی شکم، بی خوابی، حالت تهوع، بی اشتهایی، استفراغ، اسهال، یا افزایش فشار خون، تعداد تنفس یا ضربان قلب. در صورت بروز علائم ترک، ممکن است لازم باشد که تاپر را برای مدتی مکث کنید یا دوز ضددرد اپیوئیدی را به دوز قبلی افزایش دهید و سپس با کاهش آهسته‌تری ادامه دهید. علاوه بر این، بیماران را از نظر هرگونه تغییر در خلق و خو، ظهور افکار خودکشی یا استفاده از مواد دیگر ارزیابی کنید. هنگام مدیریت بیمارانی که مسکن های مخدر مصرف می کنند، به ویژه آنهایی که برای مدت طولانی تحت درمان قرار گرفته اند، و/یا با دوزهای بالا برای درد مزمن، اطمینان حاصل کنید که یک رویکرد چندوجهی برای مدیریت درد، از جمله حمایت از سلامت روان (در صورت نیاز)، قبل از شروع یک کاهش درد ضددرد اپیوئیدی وجود دارد. یک رویکرد چندوجهی برای مدیریت درد ممکن است درمان درد مزمن را بهینه کند، و همچنین به کاهش موفقیت آمیز مسکن مخدر کمک کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.19)، سوء مصرف و وابستگی به مواد (9.3) مراجعه کنید].

2.6 بیماران مبتلا به نارسایی کبدی سیستم ترانس درمال بوپرنورفین در بیماران با نارسایی شدید کبدی ارزیابی نشده است. از آنجایی که سیستم ترانس درمال بوپرنورفین فقط برای کاربرد 7 روزه در نظر گرفته شده است، استفاده از یک مسکن جایگزین را در نظر بگیرید که ممکن است در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی، انعطاف پذیری بیشتری را با دوز ایجاد کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14)، استفاده در جمعیت های خاص (8.6)، فارماکولوژی بالینی (1.23) مراجعه کنید.

2.7 تجویز سیستم ترانس درمال بوپرنورفین به بیماران دستور دهید بلافاصله پس از خارج کردن از کیسه بسته شده استفاده کنند. به بیماران آموزش دهید که در صورت شکستن مهر و موم کیسه یا بریدگی، آسیب دیدگی یا تغییر به هر طریقی، از سیستم ترانس درمال بوپرنورفین استفاده نکنند. دستورالعمل های استفاده را برای دستورالعمل های گام به گام برای اعمال سیستم ترانس درمال بوپرنورفین ببینید. سیستم ترانس درمال بوپرنورفین را در قسمت بیرونی بازو، بالای قفسه سینه، قسمت بالایی پشت یا کناره سینه اعمال کنید. این 4 سایت (هر کدام در هر دو طرف بدن وجود دارند) 8 سایت ممکن کاربردی را ارائه می دهند. سیستم ترانس درمال بوپرنورفین را در بین 8 محل پوستی توصیف شده بچرخانید. پس از برداشتن سیستم ترانس درمال بوپرنورفین، حداقل 21 روز قبل از استفاده مجدد در همان محل پوست صبر کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. سیستم ترانس درمال بوپرنورفین را روی پوست بدون مو یا تقریباً بدون مو بمالید. اگر هیچ کدام در دسترس نیستند، موهای محل باید کوتاه شوند، نه تراشیده شوند. سیستم ترانس درمال بوپرنورفین را روی پوست تحریک شده استفاده نکنید. اگر محل برنامه باید تمیز شود، محل را فقط با آب تمیز کنید. از صابون، الکل، روغن، لوسیون یا وسایل ساینده استفاده نکنید. قبل از استفاده از سیستم ترانس درمال بوپرنورفین، اجازه دهید پوست خشک شود. قرار گرفتن تصادفی پچ سیستم ترانس درمال بوپرنورفین با آب، مانند هنگام حمام کردن یا دوش گرفتن، بر اساس تجربه در طول مطالعات بالینی قابل قبول است. در صورت بروز مشکل در چسبندگی سیستم ترانس درمال بوپرنورفین، ممکن است لبه ها با نوار کمک های اولیه چسبانده شوند. اگر مشکلات عدم چسبندگی ادامه یابد، ممکن است پچ با پانسمان های چسب ضد آب یا نیمه تراوا مناسب برای 7 روز استفاده پوشانده شود. اگر سیستم ترانس درمال بوپرنورفین در فاصله زمانی 7 روزه از بین برود، سیستم ترانس درمال را به درستی دور بیندازید و یک پچ جدید سیستم ترانس درمال بوپرنورفین را در محل دیگری روی پوست قرار دهید. هنگام تعویض سیستم، به بیماران دستور دهید که سیستم ترانس درمال بوپرنورفین را حذف کرده و آن را به درستی دفع کنند [دوز و نحوه تجویز (2.8) را ببینید]. اگر ماتریکس چسب حاوی بوپرنورفین به طور تصادفی با پوست تماس پیدا کرد، به بیماران یا مراقبان دستور دهید که محل را با آب بشویید و از صابون، الکل یا سایر حلال ها برای برداشتن چسب استفاده نکنند زیرا ممکن است جذب دارو را افزایش دهند.

2.8 دستورالعمل دفع بیماران باید برای دفع صحیح سیستم ترانس درمال بوپرنورفین به دستورالعمل استفاده مراجعه کنند. با پیروی از دستورالعمل‌های روی واحد دفع پچ که با پچ‌های سیستم ترانس درمال بوپرنورفین بسته‌بندی شده است، تکه‌های استفاده‌شده و استفاده نشده را دور بیندازید. از طرف دیگر، بیماران می‌توانند چسب‌های استفاده‌شده را با تا کردن قسمت چسبنده چسب به خودش دور بریزند و بلافاصله پس از برداشتن وصله، آن را در توالت بریزند. تکه‌های استفاده نشده باید از کیسه‌هایشان جدا شوند، آسترهای محافظ برداشته شوند، وصله‌ها طوری تا شوند که قسمت چسبنده وصله به خودش بچسبد، و بلافاصله در توالت ریخته شود. بیماران باید هر چسب باقیمانده از نسخه را به محض اینکه دیگر مورد نیاز نیستند دور بریزند.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی پردردی و آلوداینیا ناشی از مواد افیونی: پردردی ناشی از مواد افیونی (OIH) زمانی رخ می دهد که یک ضد درد اپیوئیدی به طور متناقضی باعث افزایش درد یا افزایش حساسیت به درد شود. در صورت مشکوک بودن به OIH، کاهش مناسب دوز مسکن فعلی یا چرخش مواد افیونی را به دقت در نظر بگیرید. (5.9) افسردگي تنفسي تهديد كننده حيات در بيماران مبتلا به بيماري مزمن ريوي يا در بيماران سالخورده، كاككتيك يا ناتوان: به طور منظم به ويژه در طول شروع و تيتراسيون ارزيابي كنيد. (5.10) نارسایی آدرنال: در صورت تشخیص، با جایگزینی فیزیولوژیک کورتیکواستروئیدها درمان کنید و بیمار را از اوپیوئید جدا کنید. (5.11) هیپوتانسیون شدید: در طول شروع و تیتراسیون دوز به طور منظم ارزیابی شود. از استفاده از سیستم ترانس درمال بوپرنورفین در بیماران مبتلا به شوک گردش خون خودداری کنید (5.12) خطرات استفاده در بیماران با افزایش فشار داخل جمجمه، تومورهای مغزی، آسیب سر، یا اختلال هوشیاری: برای آرامبخشی و افسردگی تنفسی نظارت کنید. از مصرف سیستم ترانس درمال بوپرنورفین در بیماران مبتلا به اختلال هوشیاری یا کما خودداری کنید. (5.13)

5.1 اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده سیستم ترانس درمال بوپرنورفین حاوی بوپرنورفین است که یک ماده کنترل شده در جدول III است. سیستم ترانس درمال بوپرنورفین به عنوان یک اپیوئید، کاربران را در معرض خطرات اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده قرار می دهد [به سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر (9) مراجعه کنید. اگرچه خطر اعتیاد در هر فردی ناشناخته است، اما می تواند در بیمارانی که به طور مناسب سیستم ترانس درمال بوپرنورفین تجویز می شود، رخ دهد. اعتیاد می تواند در دوزهای توصیه شده و در صورت سوء استفاده یا سوء استفاده از دارو رخ دهد. خطر مصرف بیش از حد مواد افیونی یا مرگ ناشی از مصرف بیش از حد با دوزهای بالاتر مواد افیونی افزایش می یابد و این خطر در طول دوره درمان ادامه می یابد. در مطالعات پس از بازاریابی، اعتیاد، سوء استفاده، استفاده نادرست و مصرف بیش از حد مواد مخدر کشنده و غیرکشنده در بیماران با مصرف طولانی مدت مواد افیونی مشاهده شد [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. قبل از تجویز سیستم ترانس درمال بوپرنورفین، خطر اعتیاد، سوء مصرف یا سوء مصرف هر بیمار را ارزیابی کنید و همه بیمارانی که سیستم ترانس درمال بوپرنورفین دریافت می‌کنند را برای ایجاد این رفتارها و شرایط ارزیابی کنید. خطرات در بیماران با سابقه شخصی یا خانوادگی سوء مصرف مواد (از جمله سوء مصرف مواد مخدر یا الکل یا اعتیاد) یا بیماری روانی (مانند افسردگی اساسی) افزایش می یابد. با این حال، پتانسیل این خطرات نباید از مدیریت صحیح درد در هر بیمار ممانعت کند. ممکن است برای بیماران در معرض خطر، مواد افیونی مانند سیستم ترانس درمال بوپرنورفین تجویز شود، اما استفاده در چنین بیمارانی مستلزم مشاوره شدید در مورد خطرات و استفاده صحیح از سیستم ترانس درمال بوپرنورفین، همراه با ارزیابی مجدد مکرر برای علائم اعتیاد، سوء استفاده یا سوء استفاده است. توصیه یا تجویز یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی را در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. سوء استفاده یا استفاده نادرست از سیستم ترانس درمال بوپرنورفین با قرار دادن آن در دهان، جویدن، بلعیدن آن، یا استفاده از آن به روش هایی غیر از موارد ذکر شده ممکن است باعث خفگی، مصرف بیش از حد و مرگ شود [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید. مواد افیونی برای استفاده غیرپزشکی جستجو می شوند و در معرض انحراف از استفاده قانونی تجویز شده هستند. این خطرات را هنگام تجویز یا توزیع سیستم ترانس درمال بوپرنورفین در نظر بگیرید. راهبردهای کاهش این خطرات شامل تجویز دارو در کمترین مقدار مناسب و توصیه به بیمار برای نگهداری دقیق دارو در طول دوره درمان و دفع صحیح داروی استفاده نشده است. برای اطلاع از نحوه جلوگیری و تشخیص سوء استفاده یا انحراف از این محصول، با هیئت صدور مجوز حرفه ای ایالتی یا مرجع مواد تحت کنترل دولتی تماس بگیرید.

5.2 افسردگي تنفسي تهديد كننده حيات، افسردگي تنفسي شديد، تهديد كننده يا كشنده حتي در صورت استفاده از مواد افيوني گزارش شده است. افسردگی تنفسی، اگر فورا تشخیص داده نشود و درمان نشود، ممکن است منجر به ایست تنفسی و مرگ شود. مدیریت افسردگی تنفسی بسته به وضعیت بالینی بیمار ممکن است شامل مشاهده دقیق، اقدامات حمایتی و استفاده از داروهای معکوس کننده مصرف بیش از حد تریاک باشد [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید] احتباس دی اکسید کربن (CO 2) ناشی از دپرسیون تنفسی ناشی از مواد افیونی می تواند اثرات آرام بخشی مواد افیونی را تشدید کند. در حالی که افسردگی شدید، تهدید کننده حیات یا کشنده تنفسی می تواند در هر زمانی در طول استفاده از سیستم ترانس درمال بوپرنورفین رخ دهد، این خطر در طول شروع درمان یا پس از افزایش دوز بیشتر است. برای کاهش خطر افسردگی تنفسی، دوز مناسب و تیتراسیون سیستم ترانس درمال بوپرنورفین ضروری است [دوز و نحوه تجویز (2) را ببینید]. تخمین بیش از حد دوز سیستم ترانس درمال بوپرنورفین هنگام تبدیل بیماران از یک فرآورده مخدر دیگر می تواند منجر به مصرف بیش از حد دوز کشنده در اولین دوز شود. مواجهه تصادفی با سیستم ترانس درمال بوپرنورفین، به ویژه در کودکان، می تواند منجر به افسردگی تنفسی و مرگ ناشی از مصرف بیش از حد بوپرنورفین شود. به بیماران و مراقبان در مورد نحوه تشخیص افسردگی تنفسی آموزش دهید و بر اهمیت تماس با 911 یا دریافت فوری کمک پزشکی اورژانسی در صورت مصرف بیش از حد شناخته شده یا مشکوک تاکید کنید. مواد افیونی می توانند باعث اختلالات تنفسی مرتبط با خواب از جمله آپنه مرکزی خواب (CSA) و هیپوکسمی مرتبط با خواب شوند. مصرف مواد افیونی خطر ابتلا به CSA را به صورت وابسته به دوز افزایش می دهد. در بیمارانی که با CSA مراجعه می‌کنند، کاهش دوز مواد افیونی را با استفاده از بهترین روش‌ها برای کاهش اپیوئیدها در نظر بگیرید [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید]. دسترسی بیمار به داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی برای درمان اضطراری مصرف بیش از حد مواد افیونی، بیماران و مراقبان را در مورد عوامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی (مانند نالوکسان، نالمفن) آگاه کنید. در مورد اهمیت دسترسی به یک عامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی بحث کنید، به خصوص اگر بیمار دارای عوامل خطر برای مصرف بیش از حد اوردوز باشد (مانند مصرف همزمان داروهای مضعف CNS، سابقه اختلال مصرف مواد افیونی یا مصرف بیش از حد مواد مخدر) یا اگر اعضای خانواده (از جمله کودکان) یا سایر تماس های نزدیک در معرض خطر مصرف بیش از حد یا مصرف تصادفی مواد افیونی باشند. وجود عوامل خطر برای مصرف بیش از حد نباید از مدیریت درد در هیچ بیمار جلوگیری کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.3) مراجعه کنید]. در مورد گزینه های بدست آوردن یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی (به عنوان مثال، نسخه، بدون نسخه، یا به عنوان بخشی از یک برنامه مبتنی بر جامعه) بحث کنید. تفاوت های مهمی بین عوامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی وجود دارد، مانند مسیر تجویز، قدرت محصول، محدوده سنی تایید شده بیمار و فارماکوکینتیک. قبل از توصیه یا تجویز چنین عاملی، همانطور که در برچسب تایید شده برای آن محصولات ذکر شده است، با این تفاوت ها آشنا باشید. به بیماران و مراقبان در مورد نحوه تشخیص افسردگی تنفسی و نحوه استفاده از یک عامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی برای درمان اورژانسی مصرف بیش از حد مواد افیونی آموزش دهید. بر اهمیت تماس با 911 یا دریافت کمک پزشکی اورژانسی تاکید کنید، حتی اگر یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی تجویز شود [دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.3)، مصرف بیش از حد (10) را ببینید.

5.3 خطرات ناشی از مصرف همزمان با بنزودیازپین‌ها یا سایر مضعف‌کننده‌های CNS آرام‌بخشی عمیق، افسردگی تنفسی، کما و مرگ ممکن است ناشی از مصرف همزمان سیستم ترانس درمال بوپرنورفین با بنزودیازپین‌ها و/یا سایر داروهای مضعف CNS، از جمله الکل (مانند داروهای غیر بنزودیازتیو، داروهای ضداکسیدیازپین) باشد. آرام بخش ها، شل کننده های عضلانی، بیهوش کننده های عمومی، داروهای ضد روان پریشی، گاباپنتینوئیدها [گاباپنتین و پره گابالین] و سایر مواد افیونی). به دلیل این خطرات، تجویز همزمان این داروها را برای استفاده در بیمارانی که گزینه های درمانی جایگزین برای آنها ناکافی است، رزرو کنید. مطالعات مشاهده‌ای نشان داده‌اند که مصرف همزمان مسکن‌های اپیوئیدی و بنزودیازپین‌ها خطر مرگ و میر ناشی از مصرف دارو را در مقایسه با استفاده از مسکن‌های مخدر به تنهایی افزایش می‌دهد. به دلیل خواص دارویی مشابه، منطقی است که خطر مشابهی را با استفاده همزمان از سایر داروهای مضعف CNS با داروهای ضد درد اپیوئیدی انتظار داشته باشیم [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. اگر تصمیم به تجویز بنزودیازپین یا سایر داروهای مضعف CNS به همراه مسکن مخدر گرفته شده است، کمترین دوز موثر و حداقل مدت زمان مصرف همزمان را تجویز کنید. در بیمارانی که قبلاً مسکن اپیوئیدی دریافت می‌کنند، دوز اولیه بنزودیازپین یا سایر داروهای مضعف CNS را کمتر از آنچه در غیاب یک اپیوئید نشان داده شده است تجویز کنید و بر اساس پاسخ بالینی آن را تیتر کنید. اگر در بيماري كه قبلاً بنزوديازپين يا ساير داروهاي مضعف CNS مصرف مي‌كند، داروي ضددرد شبه افيوني شروع شود، دوز اوليه كمتري از مسكن اپيوييدي را تجويز كنيد و بر اساس پاسخ باليني آن را تيتر كنيد. بیماران و مراقبان را از این تعامل بالقوه آگاه کنید و آنها را در مورد علائم و نشانه های افسردگی تنفسی (از جمله آرام بخش) آموزش دهید. در صورت لزوم استفاده همزمان، توصیه یا تجویز یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی را در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید. به بیماران و مراقبان در مورد خطرات افسردگی تنفسی و آرامبخشی هنگام استفاده از سیستم ترانس درمال بوپرنورفین با بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS (از جمله الکل و داروهای غیرقانونی) توصیه کنید. به بیماران توصیه کنید تا زمانی که اثرات مصرف همزمان بنزودیازپین یا سایر داروهای مضعف CNS مشخص نشده است، از رانندگی یا کار با ماشین آلات سنگین خودداری کنند. بیماران را از نظر خطر اختلالات مصرف مواد، از جمله سوء مصرف و سوء استفاده از مواد افیونی، غربال کنید و به آنها در مورد خطر مصرف بیش از حد و مرگ مرتبط با استفاده از داروهای مضعف CNS اضافی از جمله الکل و داروهای غیرقانونی هشدار دهید [به تداخلات دارویی (7)، اطلاعات مشاوره بیمار (17) مراجعه کنید.

5.4 سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان استفاده از سیستم ترانس درمال بوپرنورفین برای مدت طولانی در دوران بارداری می تواند منجر به ترک اعتیاد در نوزاد شود. سندرم ترک مواد افیونی نوزادان، بر خلاف سندرم ترک مواد افیونی در بزرگسالان، در صورت عدم شناسایی و درمان ممکن است تهدید کننده زندگی باشد و نیاز به مدیریت بر اساس پروتکل های توسعه یافته توسط متخصصان نوزادان دارد. نوزادان را از نظر علائم سندرم ترک مواد افیونی نوزادی مشاهده کنید و بر اساس آن مدیریت کنید. به زنان باردار که برای مدت طولانی از مواد افیونی استفاده می کنند، در مورد خطر سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادی توصیه کنید و اطمینان حاصل کنید که درمان مناسب در دسترس خواهد بود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

5.5 استراتژی ارزیابی و کاهش خطر ضددرد مواد افیونی (REMS) برای اطمینان از اینکه مزایای مسکن های مخدر بر خطرات اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده بیشتر است، سازمان غذا و دارو (FDA) به یک استراتژی ارزیابی و کاهش خطر (REMS) برای این محصولات نیاز دارد. بر اساس الزامات REMS، شرکت‌های دارویی دارای محصولات ضددرد اپیوئیدی تایید شده باید برنامه‌های آموزشی مطابق با REMS را در اختیار ارائه‌دهندگان مراقبت‌های بهداشتی قرار دهند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی به شدت تشویق می شوند تا همه موارد زیر را انجام دهند: یک برنامه آموزشی مطابق با REMS ارائه شده توسط یک ارائه دهنده معتبر آموزش مداوم (CE) یا برنامه آموزشی دیگری که شامل تمام عناصر طرح آموزشی FDA برای ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی درگیر در مدیریت یا حمایت از بیماران مبتلا به درد است را تکمیل کنید. در مورد استفاده ایمن، خطرات جدی، و نگهداری و دفع مناسب مسکن های مخدر با بیماران و/یا مراقبان آنها هر بار که این داروها تجویز می شوند، بحث کنید. راهنمای مشاوره بیمار (PCG) را می توان در این پیوند دریافت کرد: www.fda.gov/OpioidAnalgesicREMSPCG. به بیماران و مراقبان آنها بر اهمیت خواندن راهنمای دارویی که هر بار که یک مسکن مخدر برای آنها تجویز می شود از داروساز خود دریافت می کنند، تأکید کنید. استفاده از ابزارهای دیگر را برای بهبود ایمنی بیمار، خانواده و جامعه در نظر بگیرید، مانند توافق نامه های بیمار و تجویز کننده که مسئولیت های بیمار و تجویز کننده را تقویت می کند. برای به دست آوردن اطلاعات بیشتر در مورد ضددرد اپیوئیدی REMS و برای لیستی از REMS CME/CE معتبر، با شماره 1-800-503-0784 تماس بگیرید یا به www.opioidanalgesicrems.com وارد شوید. طرح FDA را می توان در www.fda.gov/OpioidAnalgesicREMSBlueprint یافت.

5.6 خطرات استفاده با استفاده از گرمای خارجی به بیماران و مراقبان آنها توصیه کنید که از قرار دادن محل استعمال سیستم ترانس درمال بوپرنورفین و ناحیه اطراف آن در معرض منابع گرمای خارجی مستقیم مانند پدهای گرمایشی یا پتوهای برقی، لامپ های گرما یا برنزه کننده، سونا، جکوزی و تخت های آب گرم شده در حین استفاده از این سیستم جلوگیری کنند، زیرا ممکن است در هنگام استفاده از سیستم، جذب پره نورفین افزایش یابد. رخ می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. به بیماران توصیه کنید که از قرار گرفتن محل استفاده از سیستم ترانس درمال بوپرنورفین و نواحی اطراف آن با آب داغ یا قرار گرفتن طولانی مدت در معرض نور مستقیم خورشید جلوگیری کنند. احتمال افزایش وابسته به دما در بوپرنورفین آزاد شده از سیستم وجود دارد که منجر به مصرف بیش از حد و مرگ می شود.

5.7 خطر مصرف در بیماران مبتلا به تب بیمارانی که از سیستم ترانس درمال بوپرنورفین استفاده می کنند و به دلیل فعالیت شدید دچار تب یا افزایش دمای مرکزی بدن می شوند را برای عوارض جانبی مواد افیونی به طور منظم ارزیابی کنید و در صورت بروز علائم دپرسیون تنفسی یا سیستم عصبی مرکزی، دوز سیستم ترانس درمال بوپرنورفین را تنظیم کنید.

5.8 واکنش های پوستی محل استفاده در موارد نادر، واکنش های پوستی شدید در محل استعمال با علائم التهاب مشخص از جمله "سوختگی"، "ترشح" و "وزیکول" رخ داده است. زمان شروع آن متفاوت است و از روزها تا ماه ها پس از شروع درمان سیستم ترانس درمال بوپرنورفین متغیر است. به بیماران آموزش دهید که فوراً ایجاد واکنش های شدید در محل مصرف را گزارش کنند و درمان را قطع کنند.

5.9 پردردی ناشی از مواد افیونی و آلودینیا پردردی ناشی از مواد افیونی (OIH) زمانی رخ می دهد که یک مسکن مخدر به طور متناقضی باعث افزایش درد یا افزایش حساسیت به درد شود. این شرایط با تحمل متفاوت است، یعنی نیاز به افزایش دوز مواد افیونی برای حفظ اثر تعریف شده [به سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر (9.3) مراجعه کنید]. علائم OIH عبارتند از (اما ممکن است محدود به آن نباشد) افزایش سطح درد با افزایش دوز مواد افیونی، کاهش سطح درد پس از کاهش دوز مواد افیونی، یا درد ناشی از محرک های معمولی غیر دردناک (آلوداینیا). این علائم تنها در صورتی ممکن است OIH را نشان دهند که هیچ مدرکی دال بر پیشرفت بیماری زمینه ای، تحمل به مواد افیونی، ترک مواد افیونی یا رفتار اعتیادآور وجود نداشته باشد. موارد OIH گزارش شده است، هم با استفاده کوتاه مدت و هم طولانی مدت از مسکن های مخدر. اگرچه مکانیسم OIH به طور کامل شناخته نشده است، مسیرهای بیوشیمیایی متعددی دخیل هستند. ادبیات پزشکی وجود یک معقول بیولوژیکی قوی بین مسکن های مخدر و OIH و آلوداینیا را نشان می دهد. اگر بیمار مشکوک به تجربه OIH است، به دقت کاهش دوز ضددرد یا چرخش اپیوئیدی فعلی را به دقت در نظر بگیرید (به طور ایمن بیمار را به یک گروه دیگر از مواد افیونی تغییر دهید) [به دوز و تجویز (2.5)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.19) مراجعه کنید.

5.10 افسردگي تنفسي تهديد كننده حيات در بيماران مبتلا به بيماري مزمن ريوي يا در بيماران مسن، كاككتيك يا ناتوان استفاده از سيستم ترانس درمال بوپرنورفين در بيماران مبتلا به آسم برونشيال حاد يا شديد در يك محيط نظارت نشده يا در غياب تجهيزات ضداحيا مي باشد. بیماران مبتلا به بیماری مزمن ریوی: بیماران تحت درمان با سیستم ترانس درمال بوپرنورفین مبتلا به بیماری انسدادی مزمن ریوی یا کور ریوی، و افرادی که دارای ذخیره تنفسی قابل ملاحظه کاهش یافته، هیپوکسی، هیپرکاپنیا، یا افسردگی تنفسی از قبل موجود هستند، در معرض افزایش خطر کاهش نیروی تنفسی از جمله آپنه، حتی در دوزهای توصیه شده سیستم واردرمال بوپرنورفین هستند. اقدامات احتیاطی (5.2) ]. بیماران مسن، کشکتیک یا ناتوان: افسردگی تنفسی تهدید کننده زندگی بیشتر در بیماران مسن، کشکتیک یا ناتوان رخ می دهد، زیرا ممکن است در مقایسه با بیماران جوانتر و سالم تر، فارماکوکینتیک یا کلیرانس آنها تغییر کرده باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. به طور منظم بیماران را به ویژه هنگام شروع و تیتراسیون سیستم ترانس درمال بوپرنورفین و هنگامی که سیستم ترانس درمال بوپرنورفین همزمان با سایر داروهایی که تنفس را کاهش می دهند تجویز می شود، ارزیابی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.3) تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. روش دیگر، استفاده از مسکن های غیر مخدر در این بیماران را در نظر بگیرید.

5.11 نارسایی آدرنال مواردی از نارسایی آدرنال با مصرف مواد افیونی گزارش شده است، که اغلب پس از مصرف بیش از یک ماه می باشد. تظاهر نارسایی آدرنال ممکن است شامل علائم و نشانه های غیر اختصاصی از جمله تهوع، استفراغ، بی اشتهایی، خستگی، ضعف، سرگیجه و فشار خون پایین باشد. در صورت مشکوک بودن به نارسایی آدرنال، در اسرع وقت با آزمایش های تشخیصی، تشخیص را تایید کنید. اگر نارسایی آدرنال تشخیص داده شد، با دوزهای جایگزین فیزیولوژیک کورتیکواستروئیدها درمان کنید. بیمار را از مواد افیونی جدا کنید تا عملکرد آدرنال بهبود یابد و درمان کورتیکواستروئید را تا بهبود عملکرد آدرنال ادامه دهید. سایر مواد افیونی ممکن است آزمایش شوند زیرا برخی موارد استفاده از یک مخدر دیگر را بدون عود نارسایی آدرنال گزارش کرده اند. اطلاعات موجود هیچ گونه افیونی خاصی را که بیشتر با نارسایی آدرنال مرتبط است شناسایی نمی کند.

5.12 فشار خون شدید سیستم ترانس درمال بوپرنورفین ممکن است باعث افت فشار خون شدید از جمله افت فشار خون ارتواستاتیک و سنکوپ در بیماران سرپایی شود. در بیمارانی که توانایی آنها در حفظ فشار خون قبلاً به دلیل کاهش حجم خون یا تجویز همزمان برخی از داروهای مضعف CNS (مانند فنوتیازین ها یا بیهوش کننده های عمومی) به خطر افتاده است، وجود دارد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. پس از شروع یا تیتر کردن دوز سیستم ترانس درمال بوپرنورفین، این بیماران را به طور منظم از نظر علائم افت فشار خون ارزیابی کنید. در بیماران مبتلا به شوک گردش خون، سیستم ترانس درمال بوپرنورفین ممکن است باعث اتساع عروق شود که می تواند برون ده قلبی و فشار خون را بیشتر کاهش دهد. از مصرف سیستم ترانس درمال بوپرنورفین در بیماران مبتلا به شوک گردش خون خودداری کنید.

5.13 خطرات مصرف در بیماران با افزایش فشار داخل جمجمه، تومورهای مغزی، آسیب سر یا اختلال هوشیاری در بیمارانی که ممکن است مستعد اثرات داخل جمجمه ای احتباس CO 2 باشند (مثلاً کسانی که شواهدی از افزایش فشار داخل جمجمه ای دارند یا تومورهای مغزی را کاهش می دهد، ممکن است سیستم ترانس پیراتیو را کاهش دهد. حفظ می تواند بیشتر افزایش یابد فشار داخل جمجمه این بیماران را از نظر علائم آرامبخشی و افسردگی تنفسی، به ویژه در هنگام شروع درمان با سیستم ترانس درمال بوپرنورفین، تحت نظر بگیرید. مواد افیونی همچنین ممکن است سیر بالینی را در بیمار مبتلا به آسیب سر پنهان کند. از مصرف سیستم ترانس درمال بوپرنورفین در بیماران مبتلا به اختلال هوشیاری یا کما خودداری کنید.

5.14 سمیت کبدی مواردی از هپاتیت سیتولیتیک و هپاتیت همراه با یرقان در افرادی که بوپرنورفین زیرزبانی برای درمان وابستگی به مواد افیونی دریافت می‌کنند، هم در کارآزمایی‌های بالینی و هم در گزارش‌های عوارض جانبی پس از بازاریابی مشاهده شده است. طیف ناهنجاری ها از افزایش گذرا بدون علامت در ترانس آمینازهای کبدی تا گزارش موارد نارسایی کبدی، نکروز کبدی، سندرم کبدی و انسفالوپاتی کبدی متغیر است. در بسیاری از موارد، وجود ناهنجاری های قبلی آنزیم کبدی، عفونت با هپاتیت B یا ویروس هپاتیت C، استفاده همزمان از سایر داروهای بالقوه هپاتوتوکسیک، و سوء مصرف مداوم داروی تزریقی ممکن است نقش مسبب یا کمک کننده داشته باشد. برای بیمارانی که در معرض خطر سمیت کبدی هستند (به عنوان مثال، بیمارانی که سابقه مصرف بیش از حد الکل، سوء مصرف وریدی مواد مخدر یا بیماری کبدی دارند)، سطح پایه آنزیم های کبدی را به دست آورید و به طور دوره ای و در طول درمان با سیستم ترانس درمال بوپرنورفین کنترل کنید.

5.15 خطرات بیماری های گوارشی سیستم ترانس درمال بوپرنورفین در بیماران مبتلا به انسداد شناخته شده یا مشکوک دستگاه گوارش، از جمله ایلئوس فلج، منع مصرف دارد. بوپرنورفین موجود در سیستم ترانس درمال بوپرنورفین ممکن است باعث اسپاسم اسفنکتر اودی شود. مواد افیونی ممکن است باعث افزایش آمیلاز سرم شوند. بیماران مبتلا به بیماری مجاری صفراوی، از جمله پانکراتیت حاد، را برای تشدید علائم به طور منظم ارزیابی کنید. مواردی از اختلال عملکرد مری ناشی از مواد افیونی (OIED) در بیماران مصرف کننده مواد افیونی گزارش شده است. خطر OIED ممکن است با افزایش دوز و/یا مدت مواد افیونی افزایش یابد. به طور منظم بیماران را از نظر علائم و نشانه‌های OIED (مانند دیسفاژی، نارسایی، درد قفسه سینه غیرقلبی) ارزیابی کنید و در صورت لزوم، درمان با مواد افیونی را مطابق بالینی مناسب تنظیم کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید.

5.16 افزایش خطر تشنج در بیماران مبتلا به اختلالات تشنج بوپرنورفین موجود در سیستم ترانس درمال بوپرنورفین ممکن است دفعات تشنج را در بیماران مبتلا به اختلالات تشنج افزایش دهد و ممکن است خطر تشنج را در سایر محیط های بالینی مرتبط با تشنج افزایش دهد. در طول درمان با سیستم ترانس درمال بوپرنورفین، بیماران با سابقه اختلالات تشنج را به طور منظم برای کنترل تشنج ارزیابی کنید.

5.17 طولانی شدن QTc مطالعات QT کامل با فرآورده های بوپرنورفین، طولانی شدن QT ≤ 15 میلی ثانیه را نشان داده است. به نظر نمی رسد این اثر طولانی شدن QTc توسط کانال های hERG واسطه شود. بر اساس این دو یافته، زمانی که بوپرنورفین به تنهایی در بیماران بدون فاکتورهای خطر استفاده شود، بعید به نظر می رسد که پرو آریتمی باشد. خطر ترکیب بوپرنورفین با سایر عوامل طولانی کننده QT شناخته شده نیست. این مشاهدات را در تصمیمات بالینی هنگام تجویز سیستم ترانس درمال بوپرنورفین برای بیماران مبتلا به عوامل خطر مانند هیپوکالمی، برادی کاردی، تبدیل اخیر ناشی از فیبریلاسیون دهلیزی، نارسایی احتقانی قلب، درمان دیجیتالی، طولانی شدن QT پایه، سندرم طولانی QT تحت بالینی، یا هیپومنیزیمی شدید در نظر بگیرید.

5.18 واکنش های آنافیلاکتیک/آلرژیک مواردی از حساسیت حاد و مزمن به بوپرنورفین هم در کارآزمایی های بالینی و هم در تجربه پس از بازاریابی گزارش شده است. شایع ترین علائم و نشانه ها شامل بثورات، کهیر و خارش است. مواردی از اسپاسم برونش، ادم آنژیونورتیک و شوک آنافیلاکتیک گزارش شده است. سابقه حساسیت به بوپرنورفین منع مصرف سیستم ترانس درمال بوپرنورفین است.

5.19 قطع مصرف بوپرنورفین را در بیمارانی که از نظر جسمی به مواد افیونی وابسته هستند، به سرعت کاهش ندهید یا به طور ناگهانی قطع نکنید. هنگام قطع سیستم ترانس درمال بوپرنورفین در یک بیمار وابسته به جسم، به تدریج دوز را کاهش دهید. کاهش سریع بوپرنورفین در یک بیمار وابسته به مواد افیونی ممکن است منجر به سندرم ترک و بازگشت درد شود [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.5)، سوء مصرف دارو و وابستگی (9.3)]. علاوه بر این، استفاده از سیستم ترانس درمال بوپرنورفین، یک ضددرد افیونی آگونیست جزئی، در بیمارانی که یک مسکن آگونیست کامل اوپیوئیدی دریافت می‌کنند، ممکن است اثر ضد درد را کاهش دهد و/یا علائم ترک را تسریع کند. از مصرف همزمان سیستم ترانس درمال بوپرنورفین با یک ضددرد آگونیست کامل اپیوئیدی خودداری کنید.

5.20 خطرات ناشی از رانندگی و کار با ماشین آلات سیستم ترانس درمال بوپرنورفین ممکن است توانایی های ذهنی و فیزیکی مورد نیاز برای انجام فعالیت های بالقوه خطرناک مانند رانندگی ماشین یا کار با ماشین آلات را مختل کند. به بیماران هشدار دهید که از رانندگی یا کار با ماشین آلات خطرناک خودداری کنند، مگر اینکه نسبت به اثرات سیستم ترانس درمال بوپرنورفین تحمل کنند و بدانند که چگونه به دارو واکنش نشان خواهند داد.

5.21 استفاده در درمان اعتیاد سیستم ترانس درمال بوپرنورفین مورد مطالعه قرار نگرفته است و برای استفاده در مدیریت اختلالات اعتیاد تایید نشده است.

جدول 5 شامل تداخلات دارویی مهم با سیستم ترانس درمال بوپرنورفین است. جدول 5: تداخلات دارویی مهم بالینی با بنزودیازپین های سیستم ترانس درمال بوپرنورفین تأثیر بالینی: تعدادی گزارش در مورد کما و مرگ مرتبط با سوء استفاده و سوء استفاده از ترکیب بوپرنورفین و بنزودیازپین ها وجود دارد. در بسیاری از موارد، اما نه همه این موارد، بوپرنورفین با تزریق خود قرص های خرد شده بوپرنورفین مورد سوء استفاده قرار گرفت. مطالعات پیش‌بالینی نشان داده‌اند که ترکیب بنزودیازپین‌ها و بوپرنورفین اثر سقفی معمول را بر افسردگی تنفسی ناشی از بوپرنورفین تغییر می‌دهد و باعث می‌شود که اثرات تنفسی بوپرنورفین مشابه اثرات آگونیست‌های کامل مواد افیونی باشد. مداخله: بیماران با استفاده همزمان از سیستم ترانس درمال بوپرنورفین و بنزودیازپین ها را به طور منظم ارزیابی کنید. به بیماران هشدار دهید که مصرف خودسرانه بنزودیازپین ها در حین مصرف سیستم ترانس درمال بوپرنورفین بسیار خطرناک است و به بیماران هشدار دهید که از بنزودیازپین ها همزمان با سیستم ترانس درمال بوپرنورفین فقط طبق دستور پزشک استفاده کنند. بنزودیازپین ها و سایر داروهای مضعف سیستم عصبی مرکزی (CNS) تأثیر بالینی: به دلیل اثرات افزایشی فارماکولوژیک، مصرف همزمان بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS، از جمله الکل، می تواند خطر افت فشار خون، افسردگی تنفسی، آرامبخشی عمیق، کما و مرگ را افزایش دهد. مداخله: تجویز همزمان این داروها را برای استفاده در بیمارانی که گزینه های درمانی جایگزین برای آنها ناکافی است، رزرو کنید. دوزها و مدت زمان را به حداقل مورد نیاز محدود کنید. بیماران و مراقبان را از این تعامل بالقوه آگاه کنید و آنها را در مورد علائم و نشانه های افسردگی تنفسی (از جمله آرام بخش) آموزش دهید. در صورت لزوم استفاده همزمان، توصیه یا تجویز یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی را در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2، 5.3) مراجعه کنید]. به عنوان مثال: بنزودیازپین ها و سایر آرام بخش ها/ خواب آورها، ضد اضطراب ها، آرام بخش ها، شل کننده های عضلانی، داروهای بیهوشی عمومی، داروهای ضد روان پریشی، گاباپنتینوئیدها (گاباپنتین یا پره گابالین)، سایر مواد افیونی، الکل. مهارکننده‌های تأثیر بالینی CYP3A4: استفاده همزمان از بوپرنورفین و مهارکننده‌های CYP3A4 می‌تواند غلظت پلاسمایی بوپرنورفین را افزایش دهد، که منجر به افزایش یا طولانی‌مدت اثرات شبه‌افیونی می‌شود، به‌ویژه زمانی که یک مهارکننده پس از دستیابی به دوز پایدار بوپرنورفین در سیستم ترانس پوستی اضافه شود. پس از قطع یک مهارکننده CYP3A4، با کاهش اثرات مهارکننده، غلظت بوپرنورفین در پلاسما کاهش می یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که به طور بالقوه منجر به کاهش اثربخشی مواد افیونی یا سندرم ترک در بیمارانی می شود که وابستگی فیزیکی به بوپرنورفین ایجاد کرده بودند. مداخله: اگر مصرف همزمان ضروری است، کاهش دوز سیستم ترانس درمال بوپرنورفین را تا زمانی که اثرات دارویی پایدار حاصل شود در نظر بگیرید. بیماران را در فواصل زمانی مکرر از نظر افسردگی و آرامبخشی تنفسی ارزیابی کنید. اگر یک مهارکننده CYP3A4 قطع شد، دوز سیستم ترانس درمال بوپرنورفین را تا زمانی که اثرات دارویی پایدار حاصل شود افزایش دهید. علائم ترک مواد افیونی را ارزیابی کنید. مثال‌ها: آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولید (مانند اریترومایسین)، عوامل ضد قارچ آزول (مانند کتوکونازول)، مهارکننده‌های پروتئاز (مانند ریتوناویر) تأثیر بالینی القاء کننده‌های CYP3A4: استفاده همزمان از بوپرنورفین و القاکننده‌های CYP3A4 می‌تواند غلظت پلاسمایی بوپرنورفین را کاهش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که به طور بالقوه منجر به کاهش اثربخشی یا شروع سندرم ترک در بیمارانی می‌شود که وابستگی فیزیکی به بوپرنورفین ایجاد کرده‌اند. پس از قطع یک القاکننده CYP3A4، با کاهش اثرات القاکننده، غلظت بوپرنورفین در پلاسما افزایش می‌یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که می‌تواند هم اثرات درمانی و هم واکنش‌های جانبی را افزایش داده یا طولانی کند و ممکن است باعث افسردگی جدی تنفسی شود. مداخله: در صورت لزوم مصرف همزمان، افزایش دوز سیستم ترانس درمال بوپرنورفین را تا زمانی که اثرات دارویی پایدار حاصل شود، در نظر بگیرید. علائم ترک مواد افیونی را ارزیابی کنید. اگر القا کننده CYP3A4 قطع شود، کاهش دوز سیستم ترانس درمال بوپرنورفین را در نظر بگیرید و بیماران را در فواصل زمانی مکرر از نظر علائم دپرسیون تنفسی و آرامبخشی ارزیابی کنید. مثال ها: اثرات بالینی داروهای سروتونرژیک ریفامپین، کاربامازپین، فنی توئین: مصرف همزمان مواد افیونی با سایر داروهایی که بر سیستم انتقال دهنده عصبی سروتونرژیک اثر می گذارند منجر به سندرم سروتونین شده است. مداخله: اگر مصرف همزمان ضروری است، بیمار را به طور مکرر بررسی کنید، به ویژه در زمان شروع درمان و تنظیم دوز. در صورت مشکوک بودن به سندرم سروتونین، سیستم ترانس درمال بوپرنورفین را قطع کنید. مثال ها: مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs)، مهارکننده‌های بازجذب سروتونین و نوراپی‌نفرین (SNRIs)، داروهای ضد افسردگی سه حلقه‌ای (TCAs)، تریپتان‌ها، آنتاگونیست‌های گیرنده 5-HT3، داروهایی که بر سیستم انتقال‌دهنده عصبی سروتونین تأثیر می‌گذارند (مانند، ترامادولادون عضلانی خاص، ترامادولادازپین، عضلانی خاص، میرتازاپین). سیکلوبنزاپرین، متاکسالون)، مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (آنهایی که برای درمان در نظر گرفته شده اند اختلالات روانپزشکی و همچنین سایر موارد، مانند لینزولید و متیلن بلو داخل وریدی). مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAOIs) تاثیر بالینی: تداخلات MAOI با مواد افیونی ممکن است به صورت سندرم سروتونین یا سمیت مواد افیونی (مانند افسردگی تنفسی، کما) ظاهر شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] مداخله: استفاده از سیستم ترانس درمال بوپرنورفین برای بیمارانی که MAOI مصرف می کنند یا تا 14 روز پس از قطع چنین درمانی توصیه نمی شود. مثالها: فنلزین، ترانیل سیپرومین، لینزولید مخلوط آگونیست/آنتاگونیست ضددردهای اپیوئیدی تأثیر بالینی: ممکن است اثر ضددردی سیستم ترانس درمال بوپرنورفین را کاهش دهد و/یا علائم ترک را تسریع کند. مداخله: از مصرف همزمان خودداری شود. مثال ها: بوتورفانول، نالبوفین، پنتازوسین شل‌کننده‌های عضلانی تأثیر بالینی: بوپرنورفین ممکن است عملکرد انسداد عصبی-عضلانی شل‌کننده‌های عضلانی اسکلتی را افزایش داده و باعث افزایش درجه افسردگی تنفسی شود. مداخله: از آنجایی که افسردگی تنفسی ممکن است بیشتر از حد انتظار باشد، در صورت لزوم دوز سیستم ترانس درمال بوپرنورفین و/یا شل کننده عضلانی را کاهش دهید. با توجه به خطر ابتلا به افسردگی تنفسی با استفاده همزمان از شل‌کننده‌های عضلانی اسکلتی و مواد افیونی، توصیه یا تجویز یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی را در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.3) مراجعه کنید. مثال‌ها: اثر بالینی دیورتیک‌های سیکلوبنزاپرین، متاکسالون: مواد افیونی می توانند اثربخشی دیورتیک ها را با تحریک ترشح هورمون ضد ادرار کاهش دهند. مداخله: بیماران را از نظر علائم کاهش ادرار و/یا اثرات بر فشار خون ارزیابی کنید و در صورت نیاز دوز دیورتیک را افزایش دهید. اثرات بالینی داروهای آنتی کولینرژیک: استفاده همزمان از مسکن های مخدر، از جمله بوپرنورفین، و داروهای آنتی کولینرژیک ممکن است خطر احتباس ادرار و/یا یبوست شدید را افزایش دهد که ممکن است منجر به ایلئوس فلج شود. مداخله: هنگام استفاده همزمان از سیستم ترانس درمال بوپرنورفین با داروهای آنتی کولینرژیک، بیماران را از نظر علائم احتباس ادرار یا کاهش تحرک معده ارزیابی کنید. بنزودیازپین ها: ممکن است افسردگی تنفسی ناشی از بوپرنورفین را افزایش دهد. اغلب بیماران تحت درمان همزمان را از نزدیک ارزیابی کنید. (7) مهارکننده‌ها/القاکننده‌های CYP3A4: شروع مهارکننده‌های CYP3A4 یا قطع کردن القاکننده‌های CYP3A4 ممکن است منجر به افزایش غلظت پلاسمایی بوپرنورفین شود. بیمارانی را که مهارکننده‌های CYP3A4 را شروع می‌کنند یا القاکننده‌های CYP3A4 را در فواصل زمانی مکرر از نظر افسردگی تنفسی متوقف می‌کنند، ارزیابی کنید. (7) داروهای سروتونرژیک: مصرف همزمان ممکن است منجر به سندرم سروتونین شود. در صورت مشکوک بودن به سندرم سروتونین، سیستم ترانس درمال بوپرنورفین را قطع کنید. (7) ضددردهای مختلط آگونیست/آنتاگونیست: از مصرف با سیستم ترانس درمال بوپرنورفین خودداری کنید زیرا ممکن است اثر ضد دردی سیستم ترانس درمال بوپرنورفین را کاهش دهند یا علائم ترک را تسریع کنند. (7)

عوارض جانبی جدی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) ] افسردگی تنفسی تهدید کننده زندگی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) ] تداخلات با بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) با Syndroedrae اقدامات احتیاطی (5.4) ] واکنش های پوستی در محل استفاده [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید] اپیوئید هایپرآلژزی و آلوداینیا ناشی از [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9)] نارسایی آدرنال [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11)] فشار خون شدید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12 مراجعه کنید)] سمیت کبدی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی در مورد 1. [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15) ] تشنج [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.16) مراجعه کنید] ] طولانی شدن QTc [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.17) ] واکنش های آنافیلاکسی/آلرژیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.18) مراجعه کنید] شایع ترین عوارض جانبی (≥ 5%) عبارتند از: تهوع، سردرد، خارش محل مصرف، سرگیجه، یبوست، خواب آلودگی، استفراغ، خشکی محل مصرف. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Amneal Pharmaceuticals به شماره 1-877-835-5472 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی بالینی از آنجا که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. در مجموع 5415 بیمار با سیستم ترانس درمال بوپرنورفین در کارآزمایی‌های بالینی درد مزمن کنترل‌شده و برچسب باز تحت درمان قرار گرفتند. نهصد و بیست و چهار نفر به مدت تقریباً شش ماه و 183 نفر به مدت تقریباً یک سال تحت درمان قرار گرفتند. جامعه کارآزمایی بالینی شامل بیماران با درد مداوم متوسط ​​تا شدید بود. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی جدی دارویی (همه <0.1٪) که در طول کارآزمایی‌های بالینی با سیستم ترانس درمال بوپرنورفین رخ می‌دهد عبارت بودند از: درد قفسه سینه، درد شکم، استفراغ، کم آبی بدن، و افزایش فشار خون/فشار خون. شایع ترین عوارض جانبی (≥ 2%) که منجر به قطع شد عبارتند از: تهوع، سرگیجه، استفراغ، سردرد و خواب آلودگی. شایع‌ترین عوارض جانبی (≥ 5%) که توسط بیماران در کارآزمایی‌های بالینی با مقایسه سیستم ترانس درمال بوپرنورفین 10 میکروگرم در ساعت یا 20 میکروگرم در ساعت با دارونما گزارش شده است در جدول 2 نشان داده شده است، و مقایسه سیستم ترانس درمال بوپرنورفین 20 میکروگرم در ساعت با بوپرنورفین در سیستم ترانس درمال T2 قابل‌توجه زیر5 نشان داده شده است: عوارض جانبی گزارش شده در ≥ 5٪ از بیماران در طول دوره تیتراسیون برچسب باز و دوره درمان دوسوکور: بیمارانی که دوره تیتراسیون برچسب باز تحمل مواد مخدر نداشتند دوره درمان دوسوکور بوپرنورفین سیستم ترانس درمال بوپرنورفین سیستم ترانس درمال دارونما MedDRA اصطلاح ترجیحی (N = 1,024) (N = 256) (N = 283) تهوع 23% 10% 13% سردرد 9% 5% 5% خارش محل مصرف 8% 4% 7% خواب آلودگی 8% 2% 2% استفراغ 7% 4% 1% یبوست 6% 4% 1% جدول 3: عوارض جانبی گزارش شده در ≥ 5٪ از بیماران در طول دوره تیتراسیون برچسب باز و دوره درمان دوسوکور: دوره تیتراسیون برچسب باز بیماران با تجربه مواد مخدر دوره درمان دوسوکور بوپرنورفین سیستم ترانس درمال بوپرنورفین سیستم ترانس درمال بوپرنورفین 20 میکروگرم در ساعت سیستم ترانس درمال بوپرنورفین 5 میکروگرم در ساعت مدت ترجیحی MedDRA (N = 1,160) (N = 2) (N = 2) 11% 6% خارش محل مصرف 9% 13% 5% سردرد 9% 8% 3% خواب آلودگی 6% 4% 2% سرگیجه 5% 4% 2% یبوست 4% 6% 3% اریتم محل مصرف 3% 10% 5% راش محل مصرف 3% 8% 6% تحریک محل مصرف 2% 6% 2% جدول زیر عوارض جانبی را که در حداقل 2.0% بیماران در چهار کارآزمایی تیتراسیون به اثر کنترل شده با دارونما/کنترل شده با فعال گزارش شده است فهرست می کند. جدول 4: واکنش‌های نامطلوب گزارش‌شده در کارآزمایی‌های بالینی تیتراسیون به اثر دارونما/کنترل‌شده فعال با بروز ≥ 2% سیستم ترانس درمال بوپرنورفین ترجیحی MedDRA (N = 392) دارونما (N = 261) تهوع 21% 6% 15% 15% 15% در محل استفاده سردرد 14% 9% خواب آلودگی 13% 4% یبوست 13% 5% استفراغ 9% 1% اریتم محل مصرف 7% 2% بثورات موضعی 6% 6% خشکی دهان 6% 2% خستگی 5% 1% هیپرهیدروزیس 4% 1% ادم محیطی 3% 1% خارش 3% 0% ناراحتی معده 2% 0% عوارض جانبی مشاهده شده در مطالعات کنترل شده و برچسب باز به صورت زیر ارائه شده است: شایع ترین (≥ 5% کمتر، کمتر از 5%)، شایع ترین (≥ 5% < 5%)، 1 درصد. شایع ترین عوارض جانبی (≥ 5٪) گزارش شده توسط بیماران تحت درمان با سیستم ترانس درمال بوپرنورفین در کارآزمایی های بالینی عبارت بودند از تهوع، سردرد، خارش محل مصرف، سرگیجه، یبوست، خواب آلودگی، استفراغ، اریتم محل مصرف، خشکی دهان و راش محل مصرف. عوارض جانبی رایج (≥ 1٪ تا < 5٪) که توسط بیماران تحت درمان با سیستم ترانس درمال بوپرنورفین در کارآزمایی‌های بالینی سازمان‌دهی شده توسط MedDRA (فرهنگ لغت پزشکی برای فعالیت‌های تنظیمی) گزارش شده‌اند، عبارت بودند از: اختلالات گوارشی: اسهال، سوء هاضمه، و ناراحتی‌های عمومی محل تجویز و درد در قسمت فوقانی شکم: خستگی، ادم محیطی، تحریک محل مصرف، درد، تب، درد قفسه سینه و آستنی عفونت ها و هجوم: عفونت ادراری، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، نازوفارنژیت، آنفولانزا، سینوزیت و برونشیت آسیب، مسمومیت و عارضه های متابولیسمی: اختلالات تغذیه ای و تشنجی. اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: کمردرد، آرترالژی، درد اندام، اسپاسم عضلانی، درد اسکلتی عضلانی، تورم مفاصل، گردن درد و میالژی اختلالات سیستم عصبی: هیپوستزی، لرزش، میگرن و پارستزی اختلالات روانپزشکی: بی خوابی، اضطراب و افسردگی، اختلالات تنفسی و مدیای اسپری، t. درد حلق و حلق و سرفه اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: خارش، هیپرهیدروزیس، بثورات پوستی و خارش عمومی اختلالات عروقی: فشار خون سایر واکنش‌های جانبی کمتر شایع، از جمله آنهایی که با درمان مواد افیونی رخ می‌دهند، که در کمتر از 1 درصد از بیماران در کارآزمایی‌های سیستم ترانس درمال بوپرنورفین مشاهده شد، به ترتیب حروف الفبا عبارتند از: اتساع شکم، درد شکم، آسیب تصادفی، ناتوانی، بیقراری، افزایش آلانین آمینوترانسفراز، آنژین صدری، آنژیوادم، بی تفاوتی، درماتیت محل مصرف، تشدید آسم، برادی کاردی، لرز، حالت گیجی، درماتیت تماسی، هماهنگی، کمبود فشار، کمبود فشار، کم‌آبی خلق و خو، سرگردانی، اختلال در توجه، دیورتیکولیت، حساسیت دارویی، سندرم ترک دارو، خشکی چشم، خشکی پوست، دیس آرتری، دیسگوزی، دیسفاژی، خلق سرخوشی، ادم صورت، نفخ، گرگرفتگی، اختلال در راه رفتن، توهم، سکسکه، گرگرفتگی، تهویه بیش از حد، کاهش فشار خون، کاهش فشار خون کاهش، از دست دادن هوشیاری، بی حالی، اختلال حافظه، اختلال ذهنی، ذهنی تغییر وضعیت، میوز، ضعف عضلانی، عصبی بودن، کابوس، افت فشار خون ارتواستاتیک، تپش قلب، اختلال روان پریشی، تنفس غیر طبیعی، افسردگی تنفسی، دیسترس تنفسی، نارسایی تنفسی، بی قراری، رینیت، آرامبخش، اختلال عملکرد جنسی، سنکوپ، تاکی کاردی، وزوز گوش، وزوز گوش کهیر، اتساع عروق، سرگیجه، بینایی تار، اختلال بینایی، کاهش وزن و خس خس سینه.

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید بوپرنورفین شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. سندرم سروتونین: مواردی از سندرم سروتونین، یک وضعیت بالقوه تهدید کننده زندگی، در طول مصرف همزمان مواد افیونی با داروهای سروتونرژیک گزارش شده است. نارسایی آدرنال: مواردی از نارسایی غدد فوق کلیوی با مصرف مواد افیونی گزارش شده است که اغلب پس از مصرف بیش از یک ماه می باشد. آنافیلاکسی: آنافیلاکسی با ترکیبات موجود در سیستم ترانس درمال بوپرنورفین گزارش شده است. کمبود آندروژن: موارد کمبود آندروژن با استفاده از مواد افیونی برای مدت زمان طولانی رخ داده است [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. پردردی و آلوداینیا: مواردی از پردردی و آلوداینیا با درمان با مواد افیونی با هر مدت زمانی گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. هیپوگلیسمی: مواردی از هیپوگلیسمی در بیماران مصرف کننده مواد افیونی گزارش شده است. بیشتر گزارش ها در بیمارانی بود که حداقل یک عامل خطر مستعد کننده (مثلاً دیابت) داشتند. اختلال عملکرد مری ناشی از مواد افیونی (OIED): مواردی از OIED در بیماران مصرف کننده مواد افیونی گزارش شده است و ممکن است در بیمارانی که دوزهای بالاتری از مواد افیونی مصرف می کنند و/یا در بیمارانی که مدت طولانی تر از مواد افیونی مصرف می کنند، بیشتر رخ دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15) مراجعه کنید]. واکنش‌های نامطلوب ناشی از مطالعات مشاهده‌ای یک مطالعه کوهورت مشاهده‌ای آینده‌نگر خطرات اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده را در بیمارانی که شروع به استفاده طولانی‌مدت از مسکن‌های افیونی Schedule II بین سال‌های 2017 تا 2021 کرده‌اند، برآورد کرد. شرکت کنندگان در مطالعه که در یک یا چند تجزیه و تحلیل گنجانده شده بودند حداقل به مدت یک سال در برنامه های بیمه یا سیستم های بهداشتی انتخاب شده ثبت نام کرده بودند، حداقل یک پیامد را در ابتدا نداشتند، حداقل تعداد ارزیابی های بعدی را تکمیل کردند، و یا: 1) نسخه های ضددرد اپیوئیدی طولانی مدت/طولانی اثر را طی یک دوره 90 روزه پر کردند (978=n). یا 2) هر گونه نسخه ضددرد مواد افیونی جدول II را که حداقل 70 روز از 90 روز را پوشش می دهد (1244=n) پر کرده است. آنهایی که شامل می شوند نیز در 6 ماه گذشته هیچ گونه مواد افیونی واجد شرایط را توزیع نکرده بودند. بیش از 12 ماه: تقریباً 1٪ تا 6٪ از شرکت کنندگان در دو گروه به تازگی معیارهای اعتیاد را برآورده کردند، همانطور که با دو معیار مبتنی بر مصاحبه معتبر اختلال مصرف مواد افیونی متوسط ​​تا شدید بر اساس معیارهای راهنمای تشخیصی و آماری اختلالات روانی، نسخه پنجم (DSM-5) معیارها، و تقریباً 9٪ و 22٪ از شرکت کنندگان در معیارهای همگام با معیارهای جدید ارزیابی شد. سوء مصرف و سوء مصرف مواد افیونی [تعریف شده در سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر (9.2)]، به ترتیب، همانطور که با یک ابزار خود گزارش معتبر اندازه گیری شد. یک مطالعه کوهورت مشاهده‌ای گذشته‌نگر خطر مصرف بیش از حد مواد مخدر یا مرگ ناشی از مصرف بیش از حد مواد مخدر را در بیمارانی که استفاده طولانی‌مدت جدید از مسکن‌های اپیوئیدی Schedule II از سال 2006 تا 2016 داشتند، تخمین زد (n=220249). بیماران شامل حداقل 9 ماه در یکی از دو برنامه بیمه تجاری، یک برنامه مراقبت مدیریت شده، یا یک برنامه مدیکید ثبت نام کرده بودند. استفاده طولانی‌مدت جدید به‌عنوان داشتن نسخه‌های ضددرد مواد افیونی برنامه دوم که حداقل 70 روز را در 3 ماه قبل از ورود به مطالعه پوشش می‌دهد و هیچ‌یک در طول 6 ماه قبل تعریف نشده است. بیماران در صورت مصرف بیش از حد مواد افیونی در 9 ماه قبل از ورود به مطالعه از مطالعه حذف شدند. اوردوز با استفاده از یک الگوریتم معتبر مبتنی بر کد پزشکی با پیوند به پایگاه داده شاخص ملی مرگ اندازه گیری شد. برآوردهای وقوع تجمعی 5 ساله برای مصرف بیش از حد مواد افیونی یا مرگ ناشی از مصرف بیش از حد مواد افیونی از حدود 1.5٪ تا 4٪ در سراسر سایت های مورد مطالعه متغیر بود، که تنها اولین رویداد در طول پیگیری است. تقریباً 17٪ از اولین مصرف بیش از حد مواد افیونی مشاهده شده در کل دوره مطالعه (5 تا 11 سال، بسته به محل مطالعه) کشنده بود. دوز پایه بالاتر مواد افیونی قوی‌ترین و ثابت‌ترین پیش‌بینی‌کننده مصرف بیش از حد ناشی از مواد افیونی یا مرگ ناشی از مصرف بیش از حد مواد مخدر بود. معیارهای خروج از مطالعه ممکن است بیمارانی را انتخاب کرده باشد که در معرض خطر کمتر اوردوز قرار دارند و از دست دادن قابل توجه پیگیری (تقریباً 80٪) نیز ممکن است تخمین های جانبدارانه داشته باشد. تخمین خطر از مطالعاتی که در بالا توضیح داده شد ممکن است برای همه بیمارانی که داروهای ضددرد اپیوئیدی دریافت می کنند، قابل تعمیم نباشد، مانند بیمارانی که قرار گرفتن در معرض آنها کمتر یا بیشتر از مدت زمان ارزیابی شده در مطالعات است.

9.1 ماده کنترل شده سیستم ترانس درمال بوپرنورفین حاوی بوپرنورفین، یک ماده کنترل شده در جدول III است.

9.2 سوء استفاده سیستم ترانس درمال بوپرنورفین حاوی بوپرنورفین است، ماده ای با پتانسیل بالا برای سوء استفاده و سوء استفاده، که می تواند منجر به ایجاد اختلال مصرف مواد، از جمله اعتیاد شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. استفاده نادرست عبارت است از استفاده عمدی، برای اهداف درمانی، از یک دارو توسط یک فرد به روشی غیر از تجویز یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی یا افرادی که برای آنها تجویز نشده است. سوء استفاده عبارت است از استفاده عمدی و غیر درمانی از یک دارو، حتی یک بار، برای اثرات روانی یا فیزیولوژیکی مطلوب آن. اعتیاد به مواد مخدر مجموعه ای از پدیده های رفتاری، شناختی و فیزیولوژیکی است که ممکن است شامل میل شدید به مصرف دارو، مشکلات در کنترل مصرف مواد مخدر (مثلاً ادامه مصرف مواد مخدر با وجود پیامدهای مضر، اولویت دادن به مصرف مواد مخدر نسبت به سایر فعالیت ها و تعهدات) و تحمل یا وابستگی فیزیکی احتمالی باشد. استفاده نادرست و سوء استفاده از سیستم ترانس درمال بوپرنورفین خطر مصرف بیش از حد را افزایش می دهد که ممکن است به سیستم عصبی مرکزی و افسردگی تنفسی، افت فشار خون، تشنج و مرگ منجر شود. این خطر با سوء مصرف همزمان سیستم ترانس درمال بوپرنورفین با الکل و/یا سایر داروهای مضعف CNS افزایش می یابد. سوء مصرف و اعتیاد به مواد افیونی در برخی افراد ممکن است با تحمل همزمان و علائم وابستگی فیزیکی همراه نباشد. علاوه بر این، سوء مصرف مواد افیونی می تواند در غیاب اعتیاد رخ دهد. همه بیماران تحت درمان با مواد افیونی نیاز به ارزیابی مجدد دقیق و مکرر از نظر علائم سوء استفاده، سوء مصرف و اعتیاد دارند، زیرا استفاده از محصولات ضددرد اپیوئیدی حتی در صورت استفاده پزشکی مناسب خطر اعتیاد را به همراه دارد. بیمارانی که در معرض خطر بالای سوء استفاده از سیستم ترانس درمال بوپرنورفین قرار دارند شامل کسانی هستند که سابقه استفاده طولانی مدت از هر گونه مواد افیونی، از جمله محصولات حاوی بوپرنورفین، کسانی که سابقه سوء مصرف مواد مخدر یا الکل دارند، یا کسانی که از سیستم ترانس درمال بوپرنورفین در ترکیب با سایر مواد مخدر استفاده می کنند. رفتار «مصرف مواد» در افراد مبتلا به اختلالات مصرف مواد بسیار رایج است. تاکتیک‌های جستجوی مواد مخدر شامل تماس‌های اضطراری یا ملاقات‌ها در نزدیکی پایان ساعات اداری، امتناع از انجام معاینه، آزمایش یا ارجاع مناسب، «از دست دادن» مکرر نسخه‌ها، دستکاری در نسخه‌ها، و عدم تمایل به ارائه سوابق پزشکی قبلی یا اطلاعات تماس برای سایر ارائه‌دهندگان مراقبت‌های بهداشتی درمانی است. "خرید دکتر" (بازدید از چندین نسخه برای دریافت نسخه های اضافی) در بین افرادی که مواد مخدر مصرف می کنند و افراد مبتلا به اختلال مصرف مواد رایج است. اشتغال ذهنی برای دستیابی به تسکین درد کافی می تواند رفتار مناسبی در بیمار با کنترل ناکافی درد باشد. سیستم ترانس درمال بوپرنورفین، مانند سایر مواد افیونی، می تواند برای استفاده غیرپزشکی به کانال های توزیع غیرقانونی هدایت شود. اکیداً توصیه می‌شود که ثبت دقیق اطلاعات تجویز، از جمله مقدار، دفعات، و درخواست‌های تمدید، همانطور که در قوانین ایالتی و فدرال الزامی است. ارزیابی مناسب بیمار، شیوه های مناسب تجویز، ارزیابی مجدد دوره ای درمان، و توزیع و نگهداری مناسب اقدامات مناسبی هستند که به محدود کردن سوء مصرف داروهای مخدر کمک می کنند. خطرات خاص سوء استفاده از سیستم ترانس درمال بوپرنورفین سوء استفاده از سیستم ترانس درمال بوپرنورفین خطر مصرف بیش از حد و مرگ را به همراه دارد. این خطر با استفاده همزمان از سیستم ترانس درمال بوپرنورفین با الکل و/یا مواد دیگر از جمله سایر مواد افیونی و بنزودیازپین ها افزایش می یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.3)، تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. سیستم ترانس درمال بوپرنورفین فقط برای استفاده از طریق پوست تایید شده است. به خطر افتادن عمدی سیستم تحویل پوستی منجر به تحویل کنترل‌نشده بوپرنورفین می‌شود و خطر قابل‌توجهی برای سوء مصرف‌کننده ایجاد می‌کند که می‌تواند منجر به مصرف بیش از حد و مرگ شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. سوء استفاده ممکن است با اعمال سیستم ترانس درمال در غیاب هدف قانونی یا با جویدن، بلعیدن، خروپف کردن، یا تزریق بوپرنورفین استخراج شده از سیستم ترانس درمال رخ دهد. سوء مصرف تزریقی مواد مخدر معمولاً با انتقال بیماری های عفونی مانند هپاتیت و HIV مرتبط است.

9.3 وابستگی هم تحمل و هم وابستگی فیزیکی می توانند در طول استفاده از درمان با مواد افیونی ایجاد شوند. تحمل یک حالت فیزیولوژیکی است که با کاهش پاسخ به یک دارو پس از تجویز مکرر مشخص می شود (یعنی دوز بالاتری از یک دارو برای ایجاد همان اثری که زمانی با دوز پایین تر به دست می آمد مورد نیاز است). وابستگی فیزیکی حالتی است که در نتیجه سازگاری فیزیولوژیکی در پاسخ به مصرف مکرر دارو ایجاد می شود و با علائم و نشانه های ترک پس از قطع ناگهانی یا کاهش قابل توجه دوز دارو نمایان می شود. ترک ممکن است از طریق تجویز داروهایی با فعالیت آنتاگونیست مواد افیونی (مانند نالوکسان، نالمفن)، ضددردهای آگونیست/آنتاگونیست مختلط (مانند پنتازوسین، بوتورفانول، نالبوفین) یا آگونیست های جزئی (مانند بوپرنورفین) تسریع شود. وابستگی فیزیکی ممکن است تا پس از چند روز تا چند هفته ادامه مصرف به میزان قابل توجهی از نظر بالینی رخ ندهد. سیستم ترانس درمال بوپرنورفین را در بیمارانی که از نظر فیزیکی به مواد افیونی وابسته هستند، به سرعت کاهش ندهید یا به طور ناگهانی آن را قطع نکنید. کاهش سریع سیستم ترانس درمال بوپرنورفین در یک بیمار وابسته به مواد افیونی ممکن است منجر به علائم جدی ترک، درد کنترل نشده و خودکشی شود. قطع سریع دارو همچنین با تلاش برای یافتن منابع دیگر مسکن های مخدر همراه است که ممکن است با جستجوی مواد مخدر برای سوء مصرف اشتباه گرفته شود. هنگام قطع سیستم ترانس درمال بوپرنورفین، به تدریج دوز را با استفاده از یک برنامه خاص بیمار که موارد زیر را در نظر می گیرد کاهش دهید: دوز سیستم ترانس درمال بوپرنورفین که بیمار مصرف کرده است، مدت زمان درمان و ویژگی های فیزیکی و روانی بیمار. برای بهبود احتمال کاهش موفقیت آمیز و به حداقل رساندن علائم ترک، مهم است که برنامه کاهش مواد افیونی توسط بیمار توافق شود. در بیمارانی که مواد افیونی را برای مدت طولانی در دوزهای بالا مصرف می‌کنند، اطمینان حاصل کنید که یک رویکرد چندوجهی برای مدیریت درد، از جمله حمایت از سلامت روان (در صورت نیاز)، قبل از شروع یک داروی ضددرد مخدر [نگاه کنید به دوز و تجویز (2.1)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.19)]. نوزادانی که از مادرانی که به طور فیزیکی وابسته به مواد افیونی هستند متولد می شوند، از نظر جسمی نیز وابسته خواهند بود و ممکن است مشکلات تنفسی و علائم ترک را نشان دهند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

• بارداری: ممکن است به جنین آسیب برساند. (8.1)
• شیردهی: توصیه نمی شود. (8.2)
• نارسایی شدید کبدی: استفاده از یک مسکن جایگزین را در نظر بگیرید که ممکن است انعطاف پذیری بیشتری در دوز داشته باشد. (8.6)

8.1 Pregnancy Risk Summary Use of opioid analgesics for an extended period of time during pregnancy may cause neonatal opioid withdrawal syndrome [see Warnings and Precautions (5.4) ]. Available data with buprenorphine transdermal system in pregnant women are insufficient to inform a drug-associated risk for major birth defects and miscarriage. In animal reproduction studies, buprenorphine caused an increase in the number of stillborn offspring, reduced litter size, and reduced offspring growth in rats at maternal exposure levels that were approximately 10 times that of human subjects who received one buprenorphine transdermal system 20 mcg/hour, the maximum recommended human dose (MRHD) [see Data ]. Based on animal data, advise pregnant women of the potential risk to a fetus. The background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% and 15% to 20%, respectively. Clinical Considerations Fetal/neonatal adverse reactions Use of opioid analgesics for an extended period of time during pregnancy for medical or nonmedical purposes can result in physical dependence in the neonate and neonatal opioid withdrawal syndrome shortly after birth. Neonatal opioid withdrawal syndrome presents as irritability, hyperactivity and abnormal sleep pattern, high pitched cry, tremor, vomiting, diarrhea, and failure to gain weight. The onset, duration, and severity of neonatal opioid withdrawal syndrome vary based on the specific opioid used, duration of use, timing and amount of last maternal use, and rate of elimination of the drug by the newborn. Observe newborns for symptoms of neonatal opioid withdrawal syndrome and manage accordingly [see Warnings and Precautions (5.4) ]. Labor and Delivery Opioids cross the placenta and may produce respiratory depression and psychophysiologic effects in neonates. An opioid overdose reversal agent, such as naloxone or nalmefene, must be available for reversal of opioid-induced respiratory depression in the neonate. Buprenorphine transdermal system is not recommended for use in women immediately prior to labor, when shorter acting analgesics or other analgesic techniques are more appropriate. Opioid analgesics, including buprenorphine transdermal system, can prolong labor through actions that temporarily reduce the strength, duration, and frequency of uterine contractions. However, this effect is not consistent and may be offset by an increased rate of cervical dilatation, which tends to shorten labor. Data Animal Data Studies in rats and rabbits demonstrated no evidence of teratogenicity following buprenorphine transdermal system or subcutaneous (SC) administration of buprenorphine during the period of organogenesis. Rats were administered up to one buprenorphine transdermal system 20 mcg/hour every 3 days (Gestation Days 6, 9, 12, & 15) or received daily SC buprenorphine up to 5 mg/kg (Gestation Days 6 to 17). Rabbits were administered four buprenorphine transdermal systems 20 mcg/hour every 3 days (Gestation Days 6, 9, 12, 15, 18, and 19) or received daily SC buprenorphine up to 5 mg/kg (Gestation Days 6 to 19). No teratogenicity was observed at any dose. AUC values for buprenorphine with buprenorphine transdermal system application and SC injection were approximately 110 and 140 times, respectively, that of human subjects who received the MRHD of one buprenorphine transdermal system 20 mcg/hour. In a pre- and post-natal study conducted in pregnant and lactating rats, administration of buprenorphine either as buprenorphine transdermal system or SC buprenorphine was associated with toxicity to offspring. Buprenorphine was present in maternal milk. Pregnant rats were administered 1/4 of one buprenorphine transdermal system 5 mcg/hour every 3 days or received daily SC buprenorphine at doses of 0.05, 0.5, or 5 mg/kg from Gestation Day 6 to Lactation Day 21 (weaning). Administration of buprenorphine transdermal system or SC buprenorphine at 0.5 or 5 mg/kg caused maternal toxicity and an increase in the number of stillborns, reduced litter size, and reduced offspring growth at maternal exposure levels that were approximately 10 times that of human subjects who received the MRHD of one buprenorphine transdermal system 20 mcg/hour. Maternal toxicity was also observed at the no observed adverse effect level (NOAEL) for offspring.

8.2 Lactation Risk Summary Because of the potential for serious adverse reactions, including excess sedation and respiratory depression in a breastfed infant, advise patients that breastfeeding is not recommended during treatment with buprenorphine transdermal system. Clinical Considerations Monitor infants exposed to buprenorphine transdermal system through breast milk for excess sedation and respiratory depression. Withdrawal symptoms can occur in breastfed infants when maternal administration of buprenorphine is stopped or when breast-feeding is stopped.

8.3 Females and Males of Reproductive Potential Infertility Use of opioids for an extended period of time may cause reduced fertility in females and males of reproductive potential. It is not known whether these effects on fertility are reversible [see Adverse Reactions (6.2) , Clinical Pharmacology (12.2) , Nonclinical Toxicology (13.1) ] .

8.4 Pediatric Use The safety and efficacy of buprenorphine transdermal system in patients under 18 years of age has not been established. Buprenorphine transdermal system has been evaluated in an open-label clinical trial in pediatric patients. However, definitive conclusions are not possible because of the small sample size.

8.5 Geriatric Use Of the total number of subjects in the clinical trials (5,415), buprenorphine transdermal system was administered to 1,377 patients aged 65 years and older. Of those, 457 patients were 75 years of age and older. In the clinical program, the incidences of selected buprenorphine transdermal system-related AEs were higher in older subjects. The incidences of application site AEs were slightly higher among subjects < 65 years of age than those ≥ 65 years of age for both buprenorphine transdermal system and placebo treatment groups. In a single-dose study of healthy elderly and healthy young subjects treated with buprenorphine transdermal system 10 mcg/hour, the pharmacokinetics were similar. In a separate dose-escalation safety study, the pharmacokinetics in the healthy elderly and hypertensive elderly subjects taking thiazide diuretics were similar to those in the healthy young adults. In the elderly groups evaluated, adverse event rates were similar to or lower than rates in healthy young adult subjects, except for constipation and urinary retention, which were more common in the elderly. Although specific dose adjustments on the basis of advanced age are not required for pharmacokinetic reasons, use caution in the elderly population to ensure safe use [see Clinical Pharmacology (12.3) ] . Respiratory depression is the chief risk for elderly patients treated with opioids and has occurred after large initial doses were administered to patients who were not opioid-tolerant or when opioids were co-administered with other agents that depress respiration. Titrate the dosage of buprenorphine transdermal system slowly in geriatric patients and frequently reevaluate the patient for signs of central nervous system and respiratory depression [see Warnings and Precautions (5.10) ] .

8.6 Hepatic Impairment In a study utilizing intravenous buprenorphine, peak plasma levels (C max ) and exposure (AUC) of buprenorphine in patients with mild and moderate hepatic impairment did not increase as compared to those observed in subjects with normal hepatic function. Buprenorphine transdermal system has not been evaluated in patients with severe hepatic impairment. As buprenorphine transdermal system is intended for 7-day dosing, consider the use of alternate analgesic therapy in patients with severe hepatic impairment [see Dosage and Administration (2.6) and Clinical Pharmacology (12.3) ].

12.1 Mechanism of Action Buprenorphine is a partial agonist at the mu-opioid receptor and an antagonist at the kappa-opioid receptors, an agonist at delta-opioid receptors, and a partial agonist at ORL-1 (nociceptin) receptors. The contributions of these actions to its analgesic profile are unclear.

12.2 Pharmacodynamics Effects on the Central Nervous System Buprenorphine produces respiratory depression by direct action on brainstem respiratory centers. The respiratory depression involves a reduction in the responsiveness of the brainstem respiratory centers to both increases in carbon dioxide tension and electrical stimulation. Buprenorphine causes miosis, even in total darkness. Pinpoint pupils are a sign of opioid overdose but are not pathognomonic (e.g., pontine lesions of hemorrhagic or ischemic origins may produce similar findings). Marked mydriasis rather than miosis may be seen with worsening hypoxia in overdose situations. Effects on the Gastrointestinal Tract and Other Smooth Muscle Buprenorphine causes a reduction in motility associated with an increase in smooth muscle tone in the antrum of the stomach and duodenum. Digestion of food in the small intestine is delayed and propulsive contractions are decreased. Propulsive peristaltic waves in the colon are decreased, while tone is increased to the point of spasm, resulting in constipation. Other opioid-induced effects may include a reduction in biliary and pancreatic secretions, spasm of sphincter of Oddi, and transient elevations in serum amylase, and opioid-induced esophageal dysfunction (OIED). Effects on the Cardiovascular System Buprenorphine produces peripheral vasodilation, which may result in orthostatic hypotension or syncope. Manifestations of histamine release and/or peripheral vasodilation may include pruritus, flushing, red eyes, sweating, and/or orthostatic hypotension. Effects on Cardiac Electrophysiology The effect of buprenorphine transdermal system 10 mcg/hour and 2 x buprenorphine transdermal system 20 mcg/hour on QTc interval was evaluated in a double-blind (buprenorphine transdermal system vs. placebo), randomized, placebo and active-controlled (moxifloxacin 400 mg, open label), parallel-group, dose-escalating, single-dose study in 132 healthy male and female subjects aged 18 to 55 years. The dose escalation sequence for buprenorphine transdermal system during the titration period was: buprenorphine transdermal system 5 mcg/hour for 3 days, then buprenorphine transdermal system 10 mcg/hour for 3 days, then buprenorphine transdermal system 20 mcg/hour for 3 days, then 2 x buprenorphine transdermal system 20 mcg/hour for 4 days. The QTc evaluation was performed during the third day of buprenorphine transdermal system 10 mcg/hour and the fourth day of 2 x buprenorphine transdermal system 20 mcg/hour when the plasma levels of buprenorphine were at steady-state for the corresponding doses [see Warnings and Precautions (5.17) ] . There was no clinically meaningful effect on mean QTc with a buprenorphine transdermal system dose of 10 mcg/hour. A buprenorphine transdermal system dose of 40 mcg/hour (given as two 20 mcg/hour buprenorphine transdermal systems) prolonged mean QTc by a maximum of 9.2 (90% CI: 5.2 to 13.3) msec across the 13 assessment time points. Effects on the Endocrine System Opioids inhibit the secretion of adrenocorticotropic hormone (ACTH), cortisol, and luteinizing hormone (LH) in humans [see Adverse Reactions (6.2) ] . They also stimulate prolactin, growth hormone (GH) secretion, and pancreatic secretion of insulin and glucagon. Use of opioids for an extended period of time may influence the hypothalamic-pituitary-gonadal axis, leading to androgen deficiency that may manifest as low libido, impotence, erectile dysfunction, amenorrhea, or infertility. The causal role of opioids in the clinical syndrome of hypogonadism is unknown because the various medical, physical, lifestyle, and psychological stressors that may influence gonadal hormone levels have not been adequately controlled for in studies conducted to date [see Adverse Reactions (6.2) ] . Effects on the Immune System Opioids have been shown to have a variety of effects on components of the immune system in in vitro and animal models. The clinical significance of these findings is unknown. Overall, the effects of opioids appear to be modestly immunosuppressive. Concentration–Efficacy Relationships The minimum effective analgesic concentration will vary widely among patients, especially among patients who have been previously treated with opioid agonists. The minimum effective analgesic concentration of buprenorphine for any individual patient may increase over time due to an increase in pain, the development of a new pain syndrome, and/or the development of analgesic tolerance [see Dosage and Administration (2.1, 2.4) ] . Concentration–Adverse Reaction Relationships There is a relationship between increasing buprenorphine plasma concentration and increasing frequency of dose-related opioid adverse reactions such as nausea, vomiting, CNS effects, and respiratory depression. In opioid-tolerant patients, the situation may be altered by the development of tolerance to opioid-related adverse reactions [see Dosage and Administration (2.1, 2.3, 2.4) ] .

12.3 Pharmacokinetics Absorption Each buprenorphine transdermal system provides delivery of buprenorphine for 7 days. Steady-state was achieved during the first application by Day 3 (see Figure 2). Figure 2 Mean (SD) Buprenorphine Plasma Concentrations Following Three Consecutive Applications of Buprenorphine Transdermal System 10 mcg/hour (N = 36 Healthy Subjects) Buprenorphine transdermal system 5, 10, and 20 mcg/hour provide dose-proportional total buprenorphine exposures (AUC) following 7-day applications. Buprenorphine transdermal system single 7-day application and steady-state pharmacokinetic parameters are summarized in Table 7. Plasma buprenorphine concentrations after titration showed no further change over the 60-day period studied. Table 7: Pharmacokinetic Parameters of Buprenorphine Transdermal System in Healthy Subjects, Mean (%CV) Single 7-day Application AUC inf (pg.h/mL) C max (pg/mL) Buprenorphine transdermal system 5 mcg/hour 12,087 (37) 176 (67) Buprenorphine transdermal system 10 mcg/hour 27,035 (29) 191 (34) Buprenorphine transdermal system 20 mcg/hour 54,294 (36) 471 (49) Multiple 7-day Applications AUC tau,ss (pg.h/mL) C max,ss (pg/mL) Buprenorphine transdermal system 10 mcg/hour, steady-state 27,543 (33) 224 (35) Transdermal delivery studies showed that intact human skin is permeable to buprenorphine. In clinical pharmacology studies, the median time for buprenorphine transdermal system 10 mcg/hour to deliver quantifiable buprenorphine concentrations (≥ 25 pg/mL) was approximately 17 hours. The absolute bioavailability of buprenorphine transdermal system relative to IV administration, following a 7-day application, is approximately 15% for all doses (buprenorphine transdermal system 5, 10, and 20 mcg/hour). Effects of Application Site A study in healthy subjects demonstrated that the pharmacokinetic profile of buprenorphine delivered by buprenorphine transdermal system 10 mcg/hour is similar when applied to the upper outer arm, upper chest, upper back, or the side of the chest [see Dosage and Administration (2.7) ] . The reapplication of buprenorphine transdermal system 10 mcg/hour after various rest periods to the same application site in healthy subjects showed that the minimum rest period needed to avoid variability in drug absorption is 3 weeks (21 days) [see Dosage and Administration (2.7) ] . Effects of Heat In a study of healthy subjects, application of a heating pad directly on the buprenorphine transdermal system 10 mcg/hour system caused a 26% to 55% increase in blood concentrations of buprenorphine. Concentrations returned to normal within 5 hours after the heat was removed. For this reason, instruct patients not to apply heating pads directly to the buprenorphine transdermal system during system wear [see Warnings and Precautions (5.6) ]. Fever may increase the permeability of the skin, leading to increased buprenorphine concentrations during buprenorphine transdermal system treatment. As a result, febrile patients are at increased risk for the possibility of buprenorphine transdermal system-related reactions during treatment with buprenorphine transdermal system. Monitor patients with febrile illness for adverse effects and consider dose adjustment [see Warnings and Precautions (5.7) ] . In a crossover study of healthy subjects receiving endotoxin or placebo challenge during buprenorphine transdermal system 10 mcg/hour wear, the AUC and C max were similar despite a physiologic response of mild fever to endotoxin. Distribution Buprenorphine is approximately 96% bound to plasma proteins, mainly to alpha- and beta-globulin. Studies of IV buprenorphine have shown a large volume of distribution (approximately 430 L), implying extensive distribution of buprenorphine. CSF buprenorphine concentrations appear to be approximately 15% to 25% of concurrent plasma concentrations. Elimination Metabolism Buprenorphine metabolism in the skin following buprenorphine transdermal system application is negligible. Buprenorphine primarily undergoes N -dealkylation by CYP3A4 to norbuprenorphine and glucuronidation by UGT-isoenzymes (mainly UGT1A1 and 2B7) to buprenorphine 3β- O -glucuronide. Norbuprenorphine, the major metabolite, is also glucuronidated (mainly UGT1A3) prior to excretion. Norbuprenorphine is the only known active metabolite of buprenorphine. It has been shown to be a respiratory depressant in rats, but only at concentrations at least 50-fold greater than those observed following application to humans of buprenorphine transdermal system 20 mcg/hour. Excretion Following IV administration, buprenorphine and its metabolites are secreted into bile and excreted in urine. Following intramuscular administration of 2 mcg/kg dose of buprenorphine, approximately 70% of the dose was excreted in feces within 7 days. Approximately 27% was excreted in urine. Following transdermal application, buprenorphine is eliminated via hepatic metabolism, with subsequent biliary excretion and renal excretion of soluble metabolites. After removal of buprenorphine transdermal system, mean buprenorphine concentrations decrease approximately 50% within 10 to 24 hours, followed by decline with an apparent terminal half-life of approximately 26 hours. Since metabolism and excretion of buprenorphine occur mainly via hepatic elimination, reductions in hepatic blood flow induced by some general anesthetics (e.g., halothane) and other drugs may result in a decreased rate of hepatic elimination of the drug, leading to increased plasma concentrations. The total clearance of buprenorphine is approximately 55 L/hour in postoperative patients. Drug Interaction Studies Effect of CYP3A4 Inhibitors In a drug-drug interaction study, buprenorphine transdermal system 10 mcg/hour (single dose x 7 days) was co-administered with 200 mg ketoconazole, a strong CYP3A4 inhibitor or ketoconazole placebo twice daily for 11 days and the pharmacokinetics of buprenorphine and its metabolites were evaluated. Plasma buprenorphine concentrations did not accumulate during co-medication with ketoconazole 200 mg twice daily. Based on the results from this study, metabolism during therapy with buprenorphine transdermal system is not expected to be affected by co-administration of CYP3A4 inhibitors [see Drug Interactions (7) ]. Antiretroviral agents have been evaluated for CYP3A4 mediated interactions with sublingual buprenorphine. Nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) and non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) do not appear to have clinically significant interactions with buprenorphine. However, certain protease inhibitors (PIs) with CYP3A4 inhibitory activity such as atazanavir and atazanavir/ritonavir resulted in elevated levels of buprenorphine and norbuprenorphine when buprenorphine and naloxone were administered sublingually. C max and AUC for buprenorphine increased by up to 1.6 and 1.9 fold, and C max and AUC for norbuprenorphine increased by up to 1.6 and 2.0 fold respectively, when sublingual buprenorphine was administered with these PIs. Patients in this study reported increased sedation, and symptoms of opiate excess have been found in post-marketing reports of patients receiving buprenorphine and atazanavir with and without ritonavir concomitantly. It should be noted that atazanavir is both a CYP3A4 and UGT1A1 inhibitor. As such, the drug-drug interaction potential for buprenorphine with CYP3A4 inhibitors is likely to be dependent on the route of administration as well as the specificity of enzyme inhibition [see Drug Interactions (7) ]. Effect of CYP3A4 Inducers The interaction between buprenorphine and CYP3A4 inducers has not been studied. Specific Populations Age: Geriatric Patients Following a single application of buprenorphine transdermal system 10 mcg/hour to 12 healthy young adults (mean age 32 years) and 12 healthy elderly subjects (mean age 72 years), the pharmacokinetic profile of buprenorphine transdermal system was similar in healthy elderly and healthy young adult subjects, though the elderly subjects showed a trend toward higher plasma concentrations immediately after buprenorphine transdermal system removal. Both groups eliminated buprenorphine at similar rates after system removal [see Use in Specific Populations (8.5) ] . In a study of healthy young subjects, healthy elderly subjects, and elderly subjects treated with thiazide diuretics, buprenorphine transdermal system at a fixed dose-escalation schedule (buprenorphine transdermal system 5 mcg/hour for 3 days, followed by buprenorphine transdermal system 10 mcg/hour for 3 days and buprenorphine transdermal system 20 mcg/hour for 7 days) produced similar mean plasma concentration vs. time profiles for each of the three subject groups. There were no significant differences between groups in buprenorphine C max or AUC [see Use in Specific Populations (8.5) ]. Sex In a pooled data analysis utilizing data from several studies that administered buprenorphine transdermal system 10 mcg/hour to healthy subjects, no differences in buprenorphine C max and AUC or body-weight normalized C max and AUC were observed between males and females treated with buprenorphine transdermal system. Hepatic Impairment The pharmacokinetics of buprenorphine following an IV infusion of 0.3 mg of buprenorphine were compared in 8 patients with mild impairment (Child-Pugh A), 4 patients with moderate impairment (Child-Pugh B) and 12 subjects with normal hepatic function. Buprenorphine and norbuprenorphine exposure did not increase in the mild and moderate hepatic impairment patients. Buprenorphine transdermal system has not been evaluated in patients with severe (Child-Pugh C) hepatic impairment [see Warnings and Precautions (5.14) , Use in Specific Populations (8.6) ] . Renal Impairment No studies in patients with renal impairment have been performed with buprenorphine transdermal system. In an independent study, the effect of impaired renal function on buprenorphine pharmacokinetics after IV bolus and after continuous IV infusion administrations was evaluated. It was found that plasma buprenorphine concentrations were similar in patients with normal renal function and in patients with impaired renal function or renal failure. In a separate investigation of the effect of intermittent hemodialysis on buprenorphine plasma concentrations in chronic pain patients with end-stage renal disease who were treated with a transdermal buprenorphine product (marketed outside the US) up to 70 mcg/hour, no significant differences in buprenorphine plasma concentrations before or after hemodialysis were observed. No notable relationship was observed between estimated creatinine clearance rates and steady-state buprenorphine concentrations among patients during buprenorphine transdermal system therapy. LK

Absorption Each buprenorphine transdermal system provides delivery of buprenorphine for 7 days. Steady-state was achieved during the first application by Day 3 (see Figure 2). Figure 2 Mean (SD) Buprenorphine Plasma Concentrations Following Three Consecutive Applications of Buprenorphine Transdermal System 10 mcg/hour (N = 36 Healthy Subjects) Buprenorphine transdermal system 5, 10, and 20 mcg/hour provide dose-proportional total buprenorphine exposures (AUC) following 7-day applications. Buprenorphine transdermal system single 7-day application and steady-state pharmacokinetic parameters are summarized in Table 7. Plasma buprenorphine concentrations after titration showed no further change over the 60-day period studied. Table 7: Pharmacokinetic Parameters of Buprenorphine Transdermal System in Healthy Subjects, Mean (%CV) Single 7-day Application AUC inf (pg.h/mL) C max (pg/mL) Buprenorphine transdermal system 5 mcg/hour 12,087 (37) 176 (67) Buprenorphine transdermal system 10 mcg/hour 27,035 (29) 191 (34) Buprenorphine transdermal system 20 mcg/hour 54,294 (36) 471 (49) Multiple 7-day Applications AUC tau,ss (pg.h/mL) C max,ss (pg/mL) Buprenorphine transdermal system 10 mcg/hour, steady-state 27,543 (33) 224 (35) Transdermal delivery studies showed that intact human skin is permeable to buprenorphine. In clinical pharmacology studies, the median time for buprenorphine transdermal system 10 mcg/hour to deliver quantifiable buprenorphine concentrations (≥ 25 pg/mL) was approximately 17 hours. The absolute bioavailability of buprenorphine transdermal system relative to IV administration, following a 7-day application, is approximately 15% for all doses (buprenorphine transdermal system 5, 10, and 20 mcg/hour). Effects of Application Site A study in healthy subjects demonstrated that the pharmacokinetic profile of buprenorphine delivered by buprenorphine transdermal system 10 mcg/hour is similar when applied to the upper outer arm, upper chest, upper back, or the side of the chest [see Dosage and Administration (2.7) ] . The reapplication of buprenorphine transdermal system 10 mcg/hour after various rest periods to the same application site in healthy subjects showed that the minimum rest period needed to avoid variability in drug absorption is 3 weeks (21 days) [see Dosage and Administration (2.7) ] . Effects of Heat In a study of healthy subjects, application of a heating pad directly on the buprenorphine transdermal system 10 mcg/hour system caused a 26% to 55% increase in blood concentrations of buprenorphine. Concentrations returned to normal within 5 hours after the heat was removed. For this reason, instruct patients not to apply heating pads directly to the buprenorphine transdermal system during system wear [see Warnings and Precautions (5.6) ]. Fever may increase the permeability of the skin, leading to increased buprenorphine concentrations during buprenorphine transdermal system treatment. As a result, febrile patients are at increased risk for the possibility of buprenorphine transdermal system-related reactions during treatment with buprenorphine transdermal system. Monitor patients with febrile illness for adverse effects and consider dose adjustment [see Warnings and Precautions (5.7) ] . In a crossover study of healthy subjects receiving endotoxin or placebo challenge during buprenorphine transdermal system 10 mcg/hour wear, the AUC and C max were similar despite a physiologic response of mild fever to endotoxin. Distribution Buprenorphine is approximately 96% bound to plasma proteins, mainly to alpha- and beta-globulin. Studies of IV buprenorphine have shown a large volume of distribution (approximately 430 L), implying extensive distribution of buprenorphine. CSF buprenorphine concentrations appear to be approximately 15% to 25% of concurrent plasma concentrations. Elimination Metabolism Buprenorphine metabolism in the skin following buprenorphine transdermal system application is negligible. Buprenorphine primarily undergoes N -dealkylation by CYP3A4 to norbuprenorphine and glucuronidation by UGT-isoenzymes (mainly UGT1A1 and 2B7) to buprenorphine 3β- O -glucuronide. Norbuprenorphine, the major metabolite, is also glucuronidated (mainly UGT1A3) prior to excretion. Norbuprenorphine is the only known active metabolite of buprenorphine. It has been shown to be a respiratory depressant in rats, but only at concentrations at least 50-fold greater than those observed following application to humans of buprenorphine transdermal system 20 mcg/hour. Excretion Following IV administration, buprenorphine and its metabolites are secreted into bile and excreted in urine. Following intramuscular administration of 2 mcg/kg dose of buprenorphine, approximately 70% of the dose was excreted in feces within 7 days. Approximately 27% was excreted in urine. Following transdermal application, buprenorphine is eliminated via hepatic metabolism, with subsequent biliary excretion and renal excretion of soluble metabolites. After removal of buprenorphine transdermal system, mean buprenorphine concentrations decrease approximately 50% within 10 to 24 hours, followed by decline with an apparent terminal half-life of approximately 26 hours. Since metabolism and excretion of buprenorphine occur mainly via hepatic elimination, reductions in hepatic blood flow induced by some general anesthetics (e.g., halothane) and other drugs may result in a decreased rate of hepatic elimination of the drug, leading to increased plasma concentrations. The total clearance of buprenorphine is approximately 55 L/hour in postoperative patients. Drug Interaction Studies Effect of CYP3A4 Inhibitors In a drug-drug interaction study, buprenorphine transdermal system 10 mcg/hour (single dose x 7 days) was co-administered with 200 mg ketoconazole, a strong CYP3A4 inhibitor or ketoconazole placebo twice daily for 11 days and the pharmacokinetics of buprenorphine and its metabolites were evaluated. Plasma buprenorphine concentrations did not accumulate during co-medication with ketoconazole 200 mg twice daily. Based on the results from this study, metabolism during therapy with buprenorphine transdermal system is not expected to be affected by co-administration of CYP3A4 inhibitors [see Drug Interactions (7) ]. Antiretroviral agents have been evaluated for CYP3A4 mediated interactions with sublingual buprenorphine. Nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) and non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) do not appear to have clinically significant interactions with buprenorphine. However, certain protease inhibitors (PIs) with CYP3A4 inhibitory activity such as atazanavir and atazanavir/ritonavir resulted in elevated levels of buprenorphine and norbuprenorphine when buprenorphine and naloxone were administered sublingually. C max and AUC for buprenorphine increased by up to 1.6 and 1.9 fold, and C max and AUC for norbuprenorphine increased by up to 1.6 and 2.0 fold respectively, when sublingual buprenorphine was administered with these PIs. Patients in this study reported increased sedation, and symptoms of opiate excess have been found in post-marketing reports of patients receiving buprenorphine and atazanavir with and without ritonavir concomitantly. It should be noted that atazanavir is both a CYP3A4 and UGT1A1 inhibitor. As such, the drug-drug interaction potential for buprenorphine with CYP3A4 inhibitors is likely to be dependent on the route of administration as well as the specificity of enzyme inhibition [see Drug Interactions (7) ]. Effect of CYP3A4 Inducers The interaction between buprenorphine and CYP3A4 inducers has not been studied. Specific Populations Age: Geriatric Patients Following a single application of buprenorphine transdermal system 10 mcg/hour to 12 healthy young adults (mean age 32 years) and 12 healthy elderly subjects (mean age 72 years), the pharmacokinetic profile of buprenorphine transdermal system was similar in healthy elderly and healthy young adult subjects, though the elderly subjects showed a trend toward higher plasma concentrations immediately after buprenorphine transdermal system removal. Both groups eliminated buprenorphine at similar rates after system removal [see Use in Specific Populations (8.5) ] . In a study of healthy young subjects, healthy elderly subjects, and elderly subjects treated with thiazide diuretics, buprenorphine transdermal system at a fixed dose-escalation schedule (buprenorphine transdermal system 5 mcg/hour for 3 days, followed by buprenorphine transdermal system 10 mcg/hour for 3 days and buprenorphine transdermal system 20 mcg/hour for 7 days) produced similar mean plasma concentration vs. time profiles for each of the three subject groups. There were no significant differences between groups in buprenorphine C max or AUC [see Use in Specific Populations (8.5) ]. Sex In a pooled data analysis utilizing data from several studies that administered buprenorphine transdermal system 10 mcg/hour to healthy subjects, no differences in buprenorphine C max and AUC or body-weight normalized C max and AUC were observed between males and females treated with buprenorphine transdermal system. Hepatic Impairment The pharmacokinetics of buprenorphine following an IV infusion of 0.3 mg of buprenorphine were compared in 8 patients with mild impairment (Child-Pugh A), 4 patients with moderate impairment (Child-Pugh B) and 12 subjects with normal hepatic function. Buprenorphine and norbuprenorphine exposure did not increase in the mild and moderate hepatic impairment patients. Buprenorphine transdermal system has not been evaluated in patients with severe (Child-Pugh C) hepatic impairment [see Warnings and Precautions (5.14) , Use in Specific Populations (8.6) ] . Renal Impairment No studies in patients with renal impairment have been performed with buprenorphine transdermal system. In an independent study, the effect of impaired renal function on buprenorphine pharmacokinetics after IV bolus and after continuous IV infusion administrations was evaluated. It was found that plasma buprenorphine concentrations were similar in patients with normal renal function and in patients with impaired renal function or renal failure. In a separate investigation of the effect of intermittent hemodialysis on buprenorphine plasma concentrations in chronic pain patients with end-stage renal disease who were treated with a transdermal buprenorphine product (marketed outside the US) up to 70 mcg/hour, no significant differences in buprenorphine plasma concentrations before or after hemodialysis were observed. No notable relationship was observed between estimated creatinine clearance rates and steady-state buprenorphine concentrations among patients during buprenorphine transdermal system therapy. LK

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling ( Medication Guide and Instructions for Use ). Storage and Disposal Because of the risks associated with accidental ingestion, misuse, and abuse, advise patients to store buprenorphine transdermal system securely, out of sight and reach of children, and in a location not accessible by others, including visitors to the home. Inform patients that leaving buprenorphine transdermal systems unsecured can pose a deadly risk to others in the home [see Warnings and Precautions (5.1 , 5.2) , Drug Abuse and Dependence (9.2 ) ] . Advise patients and caregivers that when medicines are no longer needed, they should be disposed of promptly. Buprenorphine transdermal system patches can be disposed of by using the Patch-Disposal Unit [see Instructions for Use ]. Alternatively, expired, unwanted, or unused buprenorphine transdermal systems should be disposed of by folding the patch in half and flushing the unused medication down the toilet if a drug take-back option is not readily available. Inform patients that they can visit www.fda.gov/drugdisposal for a complete list of medicines recommended for disposal by flushing, as well as additional information on disposal of unused medicines. Addiction, Abuse, and Misuse Inform patients that the use of buprenorphine transdermal system, even when taken as recommended, can result in addiction, abuse, and misuse, which could lead to overdose and death [see Warnings and Precautions (5.1) ]. Instruct patients not to share buprenorphine transdermal system with others and to take steps to protect buprenorphine transdermal system from theft or misuse. Life-Threatening Respiratory Depression Inform patients of the risk of life-threatening respiratory depression, including information that the risk is greatest when starting buprenorphine transdermal system or when the dosage is increased, and that it can occur even at recommended doses. Educate patients and caregivers on how to recognize respiratory depression and emphasize the importance of calling 911 or getting emergency medical help right away in the event of a known or suspected overdose [see Warnings and Precautions (5.2) , Overdosage (10) ] . Accidental Exposure Inform patients that accidental exposure, especially in children, may result in respiratory depression or death [see Warnings and Precautions (5.2) ] . Interaction with Benzodiazepines Warn patients that it is extremely dangerous to self-administer benzodiazepines while taking buprenorphine transdermal system, and warn patients to use benzodiazepines concurrently with buprenorphine transdermal system only as directed by their physician [see Drug Interactions (7) ] . Interaction with Benzodiazepines and Other CNS Depressants Inform patients and caregivers that potentially fatal additive effects may occur if buprenorphine transdermal system is used with benzodiazepines or other CNS depressants, including alcohol (e.g., non-benzodiazepine sedative/hypnotics, anxiolytics, tranquilizers, muscle relaxants, general anesthetics, antipsychotics, gabapentinoids [gabapentin or pregabalin], and other opioids), and not to use these concomitantly unless supervised by a healthcare provider [see Warnings and Precautions (5.3) ] . Patient Access to an Opioid Overdose Reversal Agent for the Emergency Treatment of Opioid Overdose Inform patients and caregivers about opioid overdose reversal agents (e.g., naloxone, nalmefene). Discuss the importance of having access to an opioid overdose reversal agent, especially if the patient has risk factors for overdose (e.g., concomitant use of CNS depressants, a history of opioid use disorder, or prior opioid overdose) or if there are household members (including children) or other close contacts at risk for accidental ingestion or opioid overdose. Discuss with the patient the options for obtaining an opioid overdose reversal agent (e.g., prescription, over-the-counter, or as part of a community-based program) [see Dosage and Administration (2.2) , Warnings and Precautions (5.1) ] . Educate patients and caregivers on how to recognize the signs and symptoms of an overdose. Explain to patients and caregivers that effects of opioid overdose reversal agents like naloxone and nalmefene are temporary, and that they must call 911 or get emergency medical help right away in all cases of known or suspected opioid overdose, even if an opioid overdose reversal agent is administered [see Overdosage (10) ] . Advise patients and caregivers: how to treat with the overdose reversal agent in the event of an opioid overdose. to tell family and friends about the opioid overdose reversal agent and to keep it in a place where family and friends can access it in an emergency. to read the Patient Information (or other educational material) that will come with their opioid overdose reversal agent. Emphasize the importance of doing this before an opioid emergency happens, so the patient and caregiver will know what to do. Hyperalgesia and Allodynia Inform patients and caregivers not to increase opioid dosage without first consulting a clinician. Advise patients to seek medical attention if they experience symptoms of hyperalgesia, including worsening pain, increased sensitivity to pain, or new pain [see Warnings and Precautions (5.9) , Adverse Reactions (6.2) ] . Serotonin Syndrome Inform patients that opioids could cause a rare but potentially life-threatening condition called serotonin syndrome resulting from concomitant administration of serotonergic drugs. Warn patients of the symptoms of serotonin syndrome and to seek medical attention right away if symptoms develop. Instruct patients to inform their physicians if they are taking, or plan to take serotonergic medications [see Drug Interactions (7) ] . MAOI Interaction Inform patients to avoid taking buprenorphine transdermal system while using any drugs that inhibit monoamine oxidase. Patients should not start MAOIs while taking buprenorphine transdermal system [see Drug Interactions (7) ] . Important Administration Instructions Instruct patients how to properly use buprenorphine transdermal system, including the following: To carefully follow instructions for the application, removal, and disposal of buprenorphine transdermal system. Each week, apply buprenorphine transdermal system to a different site based on the 8 described skin sites, with a minimum of 3 weeks between applications to a previously used site [see Dosage and Administration (2.7) ] . To apply buprenorphine transdermal system to a hairless or nearly hairless skin site. If none are available, instruct patients to clip the hair at the site and not to shave the area. Instruct patients not to apply to irritated skin. If the application site must be cleaned, use clear water only. Soaps, alcohol, oils, lotions, or abrasive devices should not be used. Allow the skin to dry before applying buprenorphine transdermal system [see Dosage and Administration (2.7) ] . To avoid exposing the buprenorphine transdermal system application site to external heat sources, hot water, or prolonged direct sunlight [see Warnings and Precautions (5.6) ]. Important Discontinuation Instructions In order to avoid developing withdrawal symptoms, instruct patients not to discontinue buprenorphine transdermal system without first discussing a tapering plan with the prescriber [see Dosage and Administration (2.5) ]. Driving or Operating Heavy Machinery Inform patients that buprenorphine transdermal system may impair the ability to perform potentially hazardous activities such as driving a car or operating heavy machinery. Advise patients not to perform such tasks until they know how they will react to the medication [see Warnings and Precautions (5.20) ] . Constipation Advise patients of the potential for severe constipation, including management instructions and when to seek medical attention [see Adverse Reactions (6) , Clinical Pharmacology (12.2) ] . Adrenal Insufficiency Inform patients that buprenorphine transdermal system could cause adrenal insufficiency, a potentially life-threatening condition. Adrenal insufficiency may present with non-specific symptoms and signs such as nausea, vomiting, anorexia, fatigue, weakness, dizziness, and low blood pressure. Advise patients to seek medical attention if they experience a constellation of these symptoms [see Warnings and Precautions (5.11) ] . Hypotension Inform patients that buprenorphine transdermal system may cause orthostatic hypotension and syncope. Instruct patients how to recognize symptoms of low blood pressure and how to reduce the risk of serious consequences should hypotension occur (e.g., sit or lie down, carefully rise from a sitting or lying position) [see Warnings and Precautions (5.12) ] . Anaphylaxis Inform patients that anaphylaxis has been reported with ingredients contained in buprenorphine transdermal system. Advise patients how to recognize such a reaction and when to seek medical attention [see Warnings and Precautions (5.18) , Contraindications (4) , Adverse Reactions (6) ]. Pregnancy Neonatal Opioid Withdrawal Syndrome Inform female patients of reproductive potential the use of buprenorphine transdermal system for an extended period of time during pregnancy can result in neonatal opioid withdrawal syndrome, which may be life-threatening if not recognized and treated [see Warnings and Precautions (5.4) , Use in Specific Populations (8.1) ]. Embryofetal Toxicity Inform female patients of reproductive potential that buprenorphine transdermal system can cause fetal harm and to inform their healthcare provider of a known or suspected pregnancy [see Use in Specific Populations (8.1) ] . Lactation Advise patients that breastfeeding is not recommended during treatment with buprenorphine transdermal system [see Use in Specific Populations (8.2) ]. Infertility Inform patients that use of opioids for an extended period of time may cause reduced fertility. It is not known whether these effects on fertility are reversible [see Use in Specific Populations (8.3) ]. Healthcare professionals can telephone Amneal Pharmaceuticals (1-877-835-5472) for information on this product. A Schedule III Narcotic Manufactured by: Amneal Pharmaceuticals LLC Piscataway, NJ 08854 Distributed by: Amneal Pharmaceuticals LLC Glasgow, KY 42141 Rev. 01-2026-06